DK159116B

DK159116B - 2h-(1)benzoxepino(5,4-b)-1,4-oxazinderivater

Info

Publication number: DK159116B
Application number: DK066184A
Authority: DK
Inventors: Jules Freedman
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1983-02-15
Filing date: 1984-02-14
Publication date: 1990-09-03
Also published as: ES529722A0; GR81512B; KR900004147B1; EP0116372B1; NO840536L; AU575553B2; AU2454084A; IL70942A; NO167030B; ES8602005A1; CA1236100A; NO167030C; PT78107B; PH21961A; KR840007728A; PT78107A; DK159116C; DK66184D0; DE3462138D1; DK66184A

Description

O

DK 159116 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazinderivater, nærmere betegnet cis- og trans-(4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-—2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazinderivater med den al-5 mene formel _W^-R2 (I) hvori R og hver især er valgt blandt hydrogen, fluor, chlor og lavere alkyl, R2 er valgt blandt hydrogen, lavere alkyl, 15 phenyl-lavere alkyl, lavere alkoxy-lavere alkyl, cyclopropyl- methyl, 2-furanylmethyl og låvere alkyl, hvori R^ og R.

Xr4 hver især er hydrogen eller lavere alkyl, samt de farmaceutisk 20 acceptable salte deraf. Disse derivater udviser nyttig analge-sisk og muskelafspændende aktivitet. Ifølge opfindelsen beskrives endvidere en fremgangsmåde, hvorved disse derviater kan fremstilles bekvemt og i godt udbytte.

Således som det fremgår af ovenstående almene formel I, 25 kan benzenoidringdelen af benzoxepinodelen eventuelt være substitueret således som antydet ved symbolerne R og R^. Når der tale om substitution, kan de forskellige substituenter være lokaliseret i en hvilken som helst af de fire stillinger på benzenoiddelen, dvs. i stillingerne 8, 9, 10 eller 11. De for-30 skellige substituenter, som omfattes af definitionen ifølge opfindelsen, indbefatter fluor, chlor og lavere alkylgrupper, enten alene eller i kombination.

Desuden kan ringnitrogenatomet eventuelt være substitueret således som antydet ved symbolet R2· De forskellige 35 substituenter under betydningen for R2 ifølge opfindelsen er

O

2

DK 159116 B

lavere alkyl, phenyl-lavere alkyl, lavere alkoxy-lavere al- 3 kyl, cyclopropylmethyl, 2-f.uranylmethyl, lavere alkyl-N.

Xr4 5 og ækvivalenter hertil, som er kendt inden for teknikken. Symbolerne Rg og betegner enten hydrogen eller en lavere alkylgruppe. Den Ν,Ν-dilavere alkylgruppe kan være substitueret med samme lavere alkylgruppe i begge stillinger eller kan være substitueret med to forskellige lavere al-10 kylgrupper, således at der fås en blandet disubstituering.

Udtrykket lavere alkyl således som her anvendt henfører til simple lavere alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert.butyl. Udtrykket phenyl-lavere alkyl i forbindelse 15 med substitueringen af 1,4-oxazinringens nitrogen henfører til en lavere alkylgruppe, der ender i en phenylgruppe, f.eks. benzyl, phenethyl, phenpropyl, phenbutyl osv.

Udtrykket lavere alkoxy-lavere alkyl henfører til de grupper, hvormed 1,4-oxazinringens nitrogen er substitueret, 20 nemlig en lavere alkylgruppe, der ender i en lavere alkyl- ether med 1-4 carbonatomer, f.eks. 2-methoxyethyl, 3-ethoxy-propyl og 4-propoxybutylgrupper.

/R3

Udtrykket lavere alkyl-N-f således som her benyttet 25 X . . . ...

henfører til de lavere alkylgrupper, der er knyttet til 1,4--oxazinringens nitrogenatom, og som afsluttes med enten en primær, en sekundær eller en tertiær aminogruppe. Illustrativ for sådanne grupper er ethanamin, 2-propånamin, N-ethyl-30 ethanamin, Ν,Ν-dimethylethanamin eller N-methyl-N-propyl-3--propanamingrupper.

Udtrykket farmaceutisk acceptable salte henfører til de ugiftige organiske eller uorganiske syreadditionssalte, der er ækvivalente med ovenstående aminer til opfindelsens 35 formål. Illustrative uorganiske syrer, der danner hensigts-

O

3

DK 159116 B

mæssige salte, er saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre og phos-phorsyre samt syremetalsalte såsom natriummonohydrogenortho-phosphat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative organiske syrer, der danner hensigtsmæssige salte, indbefatter mono- og 5 di-tricarboxylsyrer, f.eks. eddikesyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymalein-syre, benzoesyre, hydroxybenzoesyre, phenyleddikesyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-phenoxybenzoesyre og sulfonsyrer såsom methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. Enten mono- el-10 ler di-syresaltene kan dannes, og sådanne salte kan bestå i enten hydratiseret eller praktisk talt vandfri form.

Illustrative forbindelser ifølge opfindelsen indbefatter følgende: (4a,11b)-10-ethyl-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-4-propyl-2H-[ 1] -15 benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin, (4a,11b)-8-butyl-9-fluor-4-(3-ethoxypropyl)-3,4,4a,5,6,11b--hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin, (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-9-(2-methylpropyl)-4-phen-ethyl-10-propyl-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin, 20 (4a,11b)-4-(2-furanylmethyl)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-9-pro- pyl-2H-[1]benzoxepin[5,4-b]-1,4-oxazin, (4a,11b)-4-dimethylaminoethyl-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-8,9--diethyl-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin, (4a,11b)-4-cyclopropylmethyl-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-25 [I]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin og (4a,lib)-3,4,5,6,llb-hexahydro-8,9-dichlor-4-(2-methylpropyl)--2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin, hvilke forbindelser foreligger i enten cis- eller trans-konfiguration .

30 De nye (4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[l]benz- oxepino[5,4-b]-l,4-oxaziner med formlen (I) kan let fremstilles således som illustreret i det følgende reaktionsskema, hvori R og R1 er således som ovenfor defineret, og R2' har samme betydning som R2, dog ikke hydrogen, men indehol-35 der én CH2-gruppe mindre end denne.

O

4

DK 159116 B

Reaktionsskema A

O

o

HO NH2 HO NHC-CH2C1 \ N-H

5 RR1CO -»RRpC3 (II) (III) (IV) 10 20 (VII) (VI) (V) Således kan en substitueret 4-amino-2,3,4,5-tetrahy-dro-l-benzoxepin-5-ol med formlen II acylares med chlorace-. tylchlorid i nærværelse af en trialkylamin såsom triethylamin, 25 hvilket giver det tilsvarende substituerede 2'-chlor-N-(2,3f4,- 5-tetrahydro-5-hydroxy-l-benzoxepin-4-yl)acetamid med formlen III. Acyleringen kan gennemføres i et indifferent halogenefet opløsningsmiddel såsom chloroform eller methylenchlorid ved en temperatur i området fra ca. 10°C til ca. 30°C.

30 Chloracetamidoalkoholen med formlen III kan krystalli seres med stærk alkali i vandig alkoholisk opløsning. Specielt kan cyclisering ske under anvendelse af en koncentreret (50%'s) opløsning af natriumhydroxid i isopropanol eller vandig iso-propanol ved stuetemperatur i et tidsrum fra 8-24 timer.

35

O

5

DK 159116 B

Den således opnåede substituerede (4a,11b)-4a,5,6,11b--tetrahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-3-(4H)on med formlen IV reduceres under anvendelse af et hydridreagens eller diboran i et indifferent organisk opløsningsmiddel. Især 5 kan lithiumaluminiumhydrid med fordel anvendes i et opløsningsmiddel under tilbagesvaling såsom tetrahydrofuran eller diethylether i et tidsrum fra 3-12 timer. Når symbolet R2 betegner hydrogen i ovenstående formel I, fås den substituerede (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-10 -1,4-oxazin med formlen V.

Alternativt acyleres de fremkomne substituerede (4a,11b1 -3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazi-ner med formlen V, når symbolet R2 er hydrogen eller methyl i ovenstående formel I, med et syrechlorid eller et syreanhy-15 drid i nærværelse af en trialkylamin. Igen kan acyleringen gennemføres i nærværelse af et indifferent halogeneret opløsningsmiddel såsom chloroform eller methylenchlorid under tilvejebringelse af de tilsvarende substituerede N-acyl-(4a,llb)- -3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazi-on ner med formlen VI.

Reduktion af disse N-acyl-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]--1,4-oxaziner med formlen VI under anvendelse af et hydrid-eller et diboranreagens tilvejebringer de ønskede (4a, 11b)--3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazi-25 ner med formlen VII. Mere specielt kan lithiumaluminiumhydrid med fordel anvendes i et indifferent opløsningsmiddel ved kogning under tilbagesvaling såsom tetrahydrofuran eller diethylether i et tidsrum fra ca. 3 til ca. 12 timer.

Hvor symbolet R0 i formlen I repræsenterer en me-30 Δ thylgruppe, kan det alternativt foretrækkes at reducere N- -carboxylsyreesteren i stedet for N-acylderivatet i det sidste trin ved den ovenfor angivne reaktionsrækkefølge. Således kan de substituerede (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro- -2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-l,4-oxaziner med formlen V omsæt-35

O

6

DK 159116 B

tes med et alkylchlorformiat i nærværelse af en trialkylamin og et opløsningsmiddel såsom chloroform eller methylenchlo-rid, hvorved tilvejebringes de tilsvarende substituerede (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-4-carboalkoxy-2H-[1]benz-5 oxepino[5,4-b]-1,4-oxazinderivater med nedenstående almene formel cOj -COOAlkyl 10 (VIII) hvori R og R^ har den ovenfor anførte betydning. Reduktion af det 4-carboalkoxyderivat med et hydrid- eller med et di-15 boranreagens, idet der i det væsentlige anvendes samme metode som beskrevet for reduktionen af N-acyl-(4a,11b)-3,4,4a,-5,6,llb-hexahydro-2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazinen med formlen VI tilvejebringer det ønskede 4-methylderivat.

Det skal bemærkes, at de som mellemprodukt anvendte 20 4-amino-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol-forbindelser med formlen II kan foreligge i enten deres cis- eller trans-geometriske isomere former, som hver især er enantiomere blandinger, der kan adskilles i individuelle enantiomere ved inden for teknikken kendte metoder såsom ved dannelse af dia-25 stereomere salte. Alternativt kan hver enantiomer syntetiseres ud fra et optisk rent udgangsmateriale. Alle sådanne isomere henhører under den foreliggende opfindelse, men ud fra hensyn til det endelige anvendelsesformål med forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen foretrækkes det at benytte 30 trans-isomerene.

De substituerede 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l-benz-oxepin-5-ol forbindelser med formlen II, der kan anvendes som udgangsmaterialer, er enten kendte forbindelser eller kan let fremstilles ud fra kendte phenoler eller substitue-rede phenoler ifølge nedenstående reaktionsskema:

O

7

DK 159116 B

ggajsSissaskewa B

* -£\ _* R^i

Rl'^^OH Ri^OCH2CH2CH2COOH

5 (IX) (X) Ψ ' ;-€cT«- \φ (xii) (xi) is J, r^V-cNH^CH3 r^V^NH2 rrtCO —/ \ΐΟ —> RiXov Λ1 K1 Ri 20 (XIII) (XIV) (II) Således kan en phenol eller en substitueret phenol 25 med formlen IX omdannes til de tilsvarende phenyloxysmør- syrer med formlen X ved at opvarme det tilsvarende natrium-phenolat med et lille overskud af butyrolacton til en temperatur på ca. 150-155°C. Disse phenyloxysmørsyrer kan cy-cliseres ved opvarmning med polyphosphorsyre til temperatu-30 rer fra ca. 55°C til ca. 100°C, hvilket giver de tilsvarende 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-oner med formlen XI. De således opnåede 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-oner med formlen XI kan opløses i en opløsning af natriumethoxid i ethanol og behandles med isoamylnitrit ved isbadstempera-35 tyrer til dannelse af 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-4,5- o 8

DK 159116 B

-dion-4-oxj.jnejrne med formlen XII.

Oximinoketonerne med formlen XII, som fås på denne måde, kan reduceres med zinkpulver i en eddikesyre/eddike-syreanhydridblanding ved temperaturer på ca. 55-65°C til 5 dannelse af de tilsvarende 2,3,4,5-tetrahydro-4-acetamido--l-benzoxepin-5-oner med formlen XIII. Yderligere reduktion af disse forbindelser ved hjælp af natriumborhydrid i ethanol ved temperaturer i området fra ca. 10°C til ca.

30°C resulterer i dannelsen af en blanding af de tilsvaren-10 de cis- og trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-acetamido-l-benzoxe- pin-5-oler med formlen XIV. Omkrystallisation af denne blanding fra et opløsningsmiddel såsom- ethylacetat eller aceto-nitril fører til isolationen af de ønskede trans-isomere. Hydrolyse af disse isomere med formlen XIV ved hjælp af en 15 tilbagesvalende opløsning af vandig natriumhydroxid i ethanol tilvejebringer de ønskede cis- eller trans-isomere (eller blandinger deraf) af 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l-benz-oxazepin-5-olerne med formlen II, der kan anvendes som udgangsmaterialer til fremstillingen af forbindelserne ifølge 20 opfindelsen.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse formindsker eller nedsætter skeletmuskelspænding således som demonstreret ved, at de antagoniserer den såkaldte morfinfremkaldte Straub-halevirkning, jfr. K.O. Ellis og J.F.

25 Carpenter i Neuropharmacology 13, 211-214 (1974). I overensstemmelse hermed har forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse nyttig muskelafspændende aktivitet og kan anvendes ved behandling af varmblodede dyr på samme måde som kendte muskelafspændingsmidler såsom diazepam eller mephen-30 esin, idet der tages passende hensyn til den rette indstilling af doserne i overensstemmelse med disse forbindelsers varierende aktiviteter.

Hertil kommer, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse også har vist sig nyttige til at lindre 35 smerte hos varmblodede dyr således som målt ved "vridnings-

DK 159116B

9

O

syndromprøven" for analgesisk aktivitet således som beskrevet B.A. Whittle i Brit. J. Pharmacol. 22, 2246 (1964).

Ved den endelige anvendelse enten som muskelafspændingsmidler eller som analgesiske midler anvendes de fle-5 ste forbindelser fortrinsvis i deres trans-isomere form, selv om det dog ikke er essentielt, at indgivelsen af denne foretrukne form sker således, at den er helt fri for noget som helst af cis-formen.

Udtrykket "varmblodede dyr" således som her anvendt 10 omfatter sådanne arter som mus, rotter, marsvin, kaniner, fritter, katte, hunde, køer, heste og primater, herunder mennesker.

Disse forbindelsers indgivelse kan ske enten via parenteral vej eller ved intravenøs, intramuskulær eller in-15 traperitoneal injektion'. Alternativt kan de her omhandlede forbindelser indføres i mave-tarm-vejen via oral indgivelse for så det pågældende sted at absorberes i blodstrømmen. Alternativt kan disse forbindelser indføres i pattedyr, som har behov herfor, via intratracheal indgivelse såsom ved in-20 halation af en opløsning af medikamentet i form af en spray.

En effektiv muskelafspændende eller analgesisk mængde er en sådan mængde af medikamentstoffet, som er tilstrækkelig til at sænke skeletmuskelspænding eller bevirke analgesisk reaktion hos patienter med behov herfor. Den særlige 25 mængde anvendt forbindelse vil variere bredt, hvilket afhænger af forskellige faktorer såsom størrelse, type, køn og alder for det pattedyr, der behandles,samt i henhold til den måde og hyppighed, hvormed forbindelserne indgives, samt den anvendte særlige forbindelse eller de særlige farmaceutisk 30 acceptable salte heraf, såvel som af graden af hypertension, der skal behandles. I særlige tilfælde kan den dosis, som skal indgives, bestemmes via konventionel teknik til intervalbestemmelse, f.eks. ved overvågning af sænkningen af blodtryk, der opnås ved forskellige dosisniveauer.

35 De her beskrevne forbindelser kan indgives i doser i 0

DK 159116B

10 intervallet fra ca. 3 mg til ca. 3.000 mg 2H-[l]benzoxepino-[5,4-b]-l,4-oxazinderivat, der kan indgives fra 1-4 gange daglig. Mere specielt kan orale doser fra ca. 1 til ca.

20 mg/kg legemsvægt for det pågældende dyr anvendes. Endvi-5 dere kan en lille smule lavere parenterale doser fra ca.

0,1 mg til ca. 10 mg/kg legemsvægt for det pågældende dyr anvendes med fordel.

Det er almindeligvis ønskeligt at indgive forbindelserne ifølge opfindelsen i dosisenhedsform. En enhedsdosis 10 kan indeholde fra ca. 1 til ca. 500 mg aktiv bestanddel, men fortrinsvis fra 5 til 150 mg aktiv bestanddel, og kan indtages en eller flere gange pr. dag. Hensigtsmæssige dosisenheder til oral indgivelse indbefatter tabletter, kapsler, halspastiller, eliksirer, siruper og lignende.

15 Den aktive forbindelse kan bringes på præparatf orm via.

konventionelle metoder eller kan tilvejebringes i form af tidsindstillede kapsler med forsinket frigivelse eller tabletpræparater under anvendelse af i og for sig inden for teknikken velkendte metoder. Når der ønskes hurtig virkning, kan 20 de aktive bestanddele præpareres som injicerbare sammensætninger, spraypræparater eller aerosoler til inhalationsterapi.

Ved den praktiske udøvelse af den foreliggende opfindelse bringes den aktive bestanddel fortrinsvis på præparatform som sammensætninger omfattende fra ca. 5% til ca. 90 vægt% 25 af den særlige 2H-[l]benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, som søges indgivet i kombination med en farmaceutisk bærer.

Udtrykket "farmaceutisk bærer" henfører til de inden for teknikken kendte farmaceutiske strækkemidler, der er ugif-30 tige og anvendelige ved præparationen af farmaceutiske sammensætninger. Sådanne midler kan fremstilles via i og for sig kendt teknik vedrørende præparationen af tabletter, kapsler, halspastiller, drageer, suppositorier, eliksirer, siruper, emulsioner, dispersioner, fugtelige og brusende pulvere, ste-35 rile injicerbare midler og opløsninger til spray, og de kan

O

DK 159116 B

11 indeholde hensigtsmæssige strækkemidler, der vides at være anvendelige ved præparationen af den særlige type ønskede sammensætning. Hensigtsmæssige farmaceutiske bærere og præparationsteknik findes i øvrigt beskrevet i lærebøger såsom 5 Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. udgave (1980), udgivet på Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA og i lignende standardværker.

Følgende eksempler tjener endvidere til yderligere at belyse den foreliggende opfindelse ved gennemgang af vis-10 se foretrukne udførelsesformer og repræsentative eksempler.

Eksempel 1 15 Trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[l]benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin-hydrochlorid

Til en opløsning af 8,07 g trans-4-amino-2,3,4,5-te-trahydro-l-benzoxepin-5-ol og 9 ml triethylamin i 400 ml chloroform tilsættes langsomt en opløsning af 5,58 g chloracetyl-20 chlorid i 50 ml chloroform. Blandingen tillades at henstå natten over ved stuetemperatur, vaskes med en fortyndet saltsyreopløsning og filtreres gennem et leje af magnesiumsulfat. Inddampning af filtratet og omkrystallisation af remanensen fra toluen giver 8,43 g trans-2'-chlor-N-(2,3,4,5-tetrahydro-25 -5-hydroxy-l-benzoxepin-4-yl)acetamid med smp. 141-144°C.

En opløsning af 8,3 g af det ovenfor anførte amid opløst i 460 ml isopropanol behandles med 7,2 g af et 50%'s vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Opløsningen koncentreres og for-3° tyndes med vand. Det uopløselige materiale, som herved dannes, fjernes ved filtrering og omkrystalliseres fra acetonitril, hvilket giver 4,31 g trans-(4a,11b)-4a,5,6,llb-tetrahydro-2H--[l]benzoxepino[5,4-b]-l,4-oxazin-3(4H)on med smp. 246-248°C. Til en suspension af 1,5 g lithiumaluminiumhydrid i 35 100 ml tetrahydrofuran tilsættes portionsvis 4,18 g (4a,11b)-

O

DK 159116B

12 -tetrahydro-2H[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-3-[4H]on. Blandingen holdes under tilbagesvaling i 5 timer, afkøles i is, og overskud dekomponeres ved tilsætning af 6 ml 10%1 s natrium-hydroxidopløsning. Den fremkomne blanding omrøres natten over, 5 de faste stoffer fjernes ved filtrering, og opløsningsmidler fjernes ved Inddampning. Remanensen opløses i ether og behandles med etherisk hydrogenchlorid. Den i overskriften anførte forbindelse, der udfældes, omkrystalliseres fra methanol/ace-tonitrilopløsning, hvilket giver 2,69 g materiale med smp.

10 259-260°C.

Ved at følge i det væsentlige samme metode, men i stedet benytte følgende trans-4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l-benz-oxepin-5-oler som reagenser fås følgende produkter.

15 Reaktant Produkt Smp.

trans-4-amino-7- (4a,11b)-10-chlor- chlor-tetrahydro- -3,4,4a,5,6,11b- -l-benzoxepin-5-ol hexahydro-2H-[l]- benzoxepino[5,4-b]--1,4-oxazin-hydro- chlorid 283-284°C (sønd.) 20 trans-4-amino-7- (4a,11b)-10-fluor- -fluor-2,3,4,5- -3,4,4a,5,6,11b- -tetrahydro-1- -hexahydro-2H-[1]- -benzoxepin-5-ol benzoxepino-[5,4-b]- -1,4-oxazin-hydro- chlorid 245-250°C (sønd.) 25 trans-4-amino-8- (4a,llb)-9-chlor- -chlor-2,3,4,5- -3,4,4a,5,6,11b- -tetrahydro-1- -hexahydro-2H-[1]- -benzoxepin-5-ol benzoxepino[5,4-b]- -1,4-oxa z in-hydro- chlorid 296-298°C (sønd.) trans-4-amino-7- (4a,11b)-lO-(tert.- 30 -(tert.butyl)- butyl)-3,4,4a,5,6,llb- 2,3,4,5-tetrahy- -hexahydro-2H[l]benz- dro-l-benzoxepin- oxepino [5 ,.4-b] -1,4- -5-ol -oxazin-hydrochlorid 293-297°C (sønd.) trans-4-amino-7- (4a,11b)-10-methyl- -methyl-2,3,4,5- -3,4,4a,5,6,llb-hexa- -tetrahydro-1- hydro-2H-[1]benzoxe- 35 -benzoxepin-5-ol pino[5,4-b]-1,4-oxa- zin-hydrochlorid 302-303°C (sønd.)

O

13

DK 15-9116 B

Eksempel 2

Trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-4-methyl-2H-[1]-benzoxepinQ[5,3,b]-1,4-oxazinmaleat

En blanding af (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-5 -[l]benzoxepino[5,4-b]l,4-oxazin fremstillet som i det foregående eksempel, 3,0 ml triethylamin og 25 ml methylenchlorid omrøres, og en opløsning af 1,0 ml ethylchlorformiat opløst i 25 ml methylenchlorid tilsættes dråbevis hertil. Blandingen omrøres natten over, vaskes med en fortyndet saltsyreopløs-10 ning efterfulgt af vask med mættet natriumchlorid og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen opløses i 25 ml tetrahydrofuran.

Denne opløsning sættes dråbevis til en suspension af 1,0 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran. Den 15 herved fremkomne blanding koges under tilbagesvaling i 6 timer, afkøles på isbad, og overskud af hydrid dekomponeres ved forsigtig tilsætning af 4,0 ml af en 10%'s vandig opløsning af natriumhydroxid. Blandingen omrøres natten over, filtreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i ether, 20 behandles med en etherisk opløsning af maleinsyre til dannelse af maleatsalte. Omkrystallisation af dette salt fra metha-nol/ethylacetatblanding giver forbindelsen trans-(4a,11b)--3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-4-methyl-2H-[1]benzoxepino[ 5,4 -b ] --1,4-oxazinmaleat med smp. 153-154°C.

25 Ved at følge i det væsentlige samme metode, men an vende trans-(4a,11b)-10-chlor-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H[1]-benzoxepino[5,4-b]-l,4-oxazin i stedet for trans-(4a,11b)--3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxa-zin således som ovenfor fås dannelsen af trans-(4a,11b)-10-30 -chlor-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-4-methyl-2H-[1]benzoxepino- [5,4-b]-1,4-oxazinmaleat med smp. 142-143°C.

35

O

14

DK 159116 B

Eksempel 3

Trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-N,N-dimethyl-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]1/4-oxazin-4-ethanaminmaleat

En opløsning af 1,21 g trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-5 -hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-hydrochlorid fremstilles ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1, og 1,65 ml triethylamin i 25 ml methylenchlorid behandles dråbevis med en opløsning af 0,70 ml chloracetylchlorid opløst i 10 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved 10 stuetemperatur, vaskes med en fortyndet opløsning af saltsyre efterfulgt af vask med vand, vask med fortyndet natrium-hydroxidopløsning og til slut en vask med en mættet opløsning af natriumchlorid. Reaktionsblandingen tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved fås 15 1,44 g trans-N-chloracetyl-(4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro- -2H-(1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin.

Ovennævnte N-chloracetylderivat opløses i 50 ml ethanol indeholdende 1,5 g dimethylamin, og opløsningen holdes under tilbagesvaling i ca. 4 timer. Reaktionsblandingen inddam-20 pes til tørhed, og remanensen optages i ether. Etheropløsnin-gen vaskes med vand, efterfulgt af en mættet vandig saltvandsopløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Behandling af den tørrede opløsning med etherisk hydrogenchlorid fører til dannelsen af N-dimethylaminoacetylderivatet i form af hy-25 drochloridsaltet.

Til en omrørt opløsning af 1,0 g lithiumaluminiumhy-drid i 50 ml tetrahydrofuran sættes det ovenfor omtalte hydro-chloridsalt af N-dimethylaminoacetylderivatet i små portioner. Blandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer og under in-30 different argonatmosfære, afkøles i isbad og dekomponeres forsigtigt ved tilsætning af 1,5 ml vand. Blandingen omrøres natten over, filtreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i ether og behandles med en opløsning af malein-syre i ether til dannelse af maleatsaltet. Omkrystallisation 35 af dette salt fra en methanol/ethylacetatblandingen giver for-

DK 159116 B

O

15 bindeisen trans-(4a,11b)-3,4,43,5,6,llb-hexahydro-N,N-dime-thyl-2H-[l]benzoxepino[5,4-b]1,4-oxazin-4-ethanamin som ma-leatsaltet, hvis smp. er 116-121°C.

5 Eksempel 4

Trans-(4a,11b)-4-ethyl-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benz-oxeplno[5,4-b]-1,4-oxazin

Til en omrørt opløsning af 2,41 g trans-(4a,11b)--3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxa-10 zin fremstillet ifølge eksempel 1 og 3,5 ml triethylamin opløst i 50 ml methylenchlorid sættes dråbevis en opløsning af 0,85 ml acetylchlorid opløst i 25 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres natten over, vaskes med en fortyndet saltsyreopløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. De flygtige 15 stoffer fjernes ved inddampning, hvorved efterlades en olie, der giver forbindelsen trans-(4a,llb)-4-acetyl-3,4,4a,5,6,llb--hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin med smp.

97-98°C.

Til 1,38 g af dette 4-acetylderivat opløst i 15 ml 20 tetrahydrofuran sættes dråbevis en suspension af 0,44 g li-thiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen holdes under tilbagesvaling i et tidsrum på ca. 5 timer, afkøles i isbad, dekomponeres forsigtigt under anvendelse af 1,2 ml af en 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning og 25 omrøres natten over. Reaktionsblandingen filtreres, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum, så der fås en olie, der efter vakuumdestillation giver 1,13 g trans-(4a,11b)-4-ethyl-3,4,-4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin som ' en olie med kgp. 110-115°C/0,1 mm Hg.

30 Ved at følge i det væsentlige samme metode, men idet følgende acetylchlorider anvendes i stedet for det ovenfor anførte acetylchlorid, fås følgende produkter og/eller disses salte som resultat, jfr. nedenstående skema.

35

O

16

DK 159116 B

Reaktant Produkt Smp.

benzoylchlorid (4a,11b)-3,4,4a,- 5,6,llb-hexahydro--4-(phenylmethyl)--2H-[l]benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin-

5 -hydrochlorid 244-245°C

propionylchlorid (4a,11b)-3,4,4a,5,-

6,llb-hexahydro-4--propyl-2H-[1]benzoxepino [5,4-b]-1,4--oxazin-4-methylben-zensulfonat 181-185°C

10 isobutyrylchlorid (4a,11b)-3,4,4a,5,- 6,llb-hexahydro-4- -(2-methylpropyl)- -2H-[1]benzoxepino- [5,4-b]-1,4-oxazin- -4-methylbenzensul-

fonat 190-198°C

15 2-furoylchlorid (4a,11b)-4-(2-fura-

nylmethyl)-3,4,4a,5,-6,llb-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino[5,4-b]-1,4--oxazin-hydrochlorid 254-256°C

methoxyacetyl- (4a,11b)-3,4,4a,5,6,- 20 chlorid llb-hexahydro-4-(2- -methoxyethyl)-2H-[1]-benzoxepino[5,4-b]-1,4- -oxazin 110-115 C/0,6 mm Hg cyclopropancarb- (4a,11b)-4-cyclopro- oxylsyrechlorid pylmethyl-3,4,4a,5,6,- llb-hexahydro-2H-[1]- 25 benzoxepino[5,4-b]-1,4-

-oxazin-hydrochlorid 254-256°C

Eksempel 5

Cis- og trans-4-amino-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol 30 En omrørt suspension af 43,84 g (0,2 M) 4-acetamido- -2,3-dihydrobenzoxepin-5(4H)on i 60 ml ethanol afkøles i isbad, og 10 g natriumborhydrid tilsættes portionsvis. Efter 5 timer fjernes opløsningsmidlet, og remanensen opløses i 800 ml vand. Ekstraktion med CHCI3 giver en blanding af cis-35 og trans-4-acetamido-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol som en olie.

O

17

DK 159116 B

En blanding af ovenstående olie (10,76 g), 25 g 50%’s natriumhydroxid og 50 ml ethanol holdes under tilbagesvaling i 5 timer, afkøles og fortyndes til 400 ml med vand. Efter henstand natten over udfælder trans-4-amino-5 -2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol med smp. 144-146°C. En analytisk prøve omkrystalliseret fra toluen har smp. 146--148°C.

Koncentrering af filtratet giver rå cis-4-amino--2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol. Adskillige omkrystalli-10 sationer fra ethylacetat giver den rene cis-aminoalkohol med smp. 136-138°C.

Eksempel 6 4a,5,6,llb-Tetrahydro(4a,11b)-2H[1]benzoxepino[5,4b]-1,4-15 -oxazin-3(4H)on

En opløsning af 0,1 M cis-4-amino-2,3,4,5-tetrahy-drobenzoxepin-5-ol og 0,11 M triethylamin i 200 ml methy-lenchlorid afkøles i is, og der tilsættes dråbevis 0,1 M chloracetylchlorid i 50 ml methylenchlorid. Efter omrøring 20 natten over ved stuetemperatur ekstraheres opløsningen med fortyndet saltsyre, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen omrøres med 250 ml isopropanol, og der tilsættes natriumhydroxid (2 ækvivalenter som 50%'s vandig opløsning). Blandingen omrøres natten over, koncentreres og fortyndes 25 med vand, hvilket giver det i overskriften angivne produkt.

En analytisk prøve omkrystalliseret fra ethylacetat har smeltepunkt 156-164°C.

Eksempel 7 30 3,4,4a,5,6,llb-Hexahydro(4a,llb)2H[1]benzoxepino[5,4b]-1,4--oxaxinmaleat 0,01 M 4a,5,6,llb-tetrahydro(4a,11b)-2H[1]benzoxepino [5,4b] -l,4-oxazin-3 (4H) on sættes via opløsningstragt til en suspension af 0,005 M lithiumaluminiumhydrid i 100 ml tørt 35 tetrahydrofuran. Blandingen holdes under tilbagesvaling i o 18

DK 159116 B

5 timer, afkøles i is og dekomponeres med 15% NaOH. Efter omrøring natten over filtreres blandingen, og opløsningsmidlet fjernes fra filtratet. Remanensen opløses i ether og behandles med en opløsning af maleinsyre i ether, hvilket giver den 5 i overskriften anførte forbindelse. En analytisk prøve omkrystalliseret fra ethylacetat har smp. 187-198°C (dekomponering).

Eksempel 8 4-Ethyl-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro(4a,lib)2H[1]benzoxepino-10 [5,4b]-1,4-oxazin

En opløsning af 0,01 M 3,4,4a,5,6,llb-hexahydro--(4a,11b)2H[l]benzoxepino[5,4b]-1,4-oxazin og 0,011 M tri-ethylamin i 25 ml methylenchlorid afkøles i is og behandles dråbevis med 0,01 M acetylchlorid i 10 ml methylenchlorid.

15 Efter omrøring ved stuetemperatur natten over ekstraheres opløsningen med fortyndet saltsyre og tørres over magnesiumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet efterlader en olie, som opløses i 10 ml tør tetrahydrofuran, og denne opløsning sættes dråbevis til en suspension af 0,01 M lithiumaluminium-20 hydrid i 25 ml tetrahydrofuran. Efter kogning under tilbagesvaling i 5 timer afkøles blandingen i is og dekomponeres med 15%'s natriumhydroxid. Efter omrøring natten over filtreres de faste stoffer fra, og opløsningsmidlet fjernes fra filtratet. Destillation af remanensen på kuglerørsapparat 25 ved 110-116°C/0,2 mm Hg giver den i overskriften anførte forbindelse som en olie.

På lignende måde kan man ved at anvende den ovenfor beskrevne teknik fås cis- eller cis/trans-formerne af blandingerne af en hvilken som helst af de ovenfor specifikt om-30 talte forbindelser såvel som af en hvilken som helst af de under formlen I henhørende forbindelser.

35 19

O

DK 159116 B

Eksempel 9

Fremstilling af et tabletpræparat 1000 tabletter til oral anvendelse, som hver især indeholder 125 mg (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[l]benz-5 oxepino[5,4-b]-l,4-oxazin-hydrochlorid, fremstilles ifølge nedenstående recept: _Ingredienser_ (a) (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro- 10 -2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-l,4-oxazin- -hydrochlorid 125 g (b) dicalciumphosphat 150 g (c) methylcellulose, U.S.O. (15 cps) 6,5 g (d) talkum 20 g (e) calciumstearat 2,5 g 15 (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino-[5,4-b]-l,4-oxazin-hydrochlorid og dicalciumphosphat blandes grundigt, granuleres med en 7,5%'s vandig opløsning af methylcellulose, sendes gennem en sigte nr. 8 og tørres for- 20 sigtigt. De tørrede granuler sendes gennem en sigte nr. 12, blandes med talkum og calciumstearat og presses til tabletter.

Eksempel 10 25 -

Fremstilling af et kapselpræparat 1000 to-styks hårde gelatinekapsler til oral brug, som hver især indeholder 200 mg (4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexa- hydro-4-methyl-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazinmaleat, fremstilles ud fra følgende ingredienser: 30 35 0 20

DK 159116 B

_Ingredienser_ (a) (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro- -4-methyl-2H-[libenzoxepino[5,4-b]--1,4-oxazinmaleat 200 g (b) lactose, U.S.P. 100 g 5 (c) stivelse U.S.P. 10 g (d) talkum, U.S.P. 5 g (e) calciumsteatat_1 g

De fintpulveriserede materialer blandes, indtil de 10 er dispergeret ensartet, og fyldes i gelatinekapsler med hård skal og af passende størrelse.

På lignende måde kan et-styks bløde gelatinekapsler fremstilles, hvori ovenstående præparat kan være granuleret, slået eller presset direkte i en roterende matrice eller pla-15 deform, hvori kapslen dannes. Alternativt kan ovenstående strækkemidler udelades, og det aktive ingrediens dispergeres som et pulver direkte i kapslen.

Eksempel 11 20 Følgende eksempel illustrerer den rauskelafspændende aktivitet, som fås med forbindelserne ifølge opfindelsen.

Antagonisme af morfinfremkaldt Straub-halevirkning

Den karakteristiske hæven af halen, som mus udviser (Straub's halevirkning) som følge af morfinindgivelse, skyl-25 des en forsinket, via centralnervesystemet formidlet reflekssammentrækning af rygmusklen ved halebenet. Der anvendes 5-10 mus ved hver prøve, som hver især vejer fra 18 til 30 g, og de anbringes i et plexiglasobservationskammer i 2-3 minutter før injektion. Dyrene behandles med prøveforbindelsen i 30 logaritmiske doser på ca. 10 ml/kg baseret på det ED^0, som fås ved en prøve med roterende stang (reduktion af motorisk evne). 15 Minutter senere injiceres den ønskede dosis morfinsulfat (ca. 10 mg/kg) subcutant, og musene iagttages i et tidsrum på 30 minutter efter morfinindgivelse for tilstede-35 værelse eller fraværelse af Straub's halevirkning (der defi

DK 159116B

O

21 neres som en løftning af halen på 90° eller derover).

Reduktion af motorisk evne

Idet man følger en metode beskrevet af iCinnard og Carr i J. Pharmacol. Exp. Terap. 121, 354 (1957) udvælges 5 i forvejen grupper på 10 mus på grundlag af deres evne til at forblive på en vandret roterende (15 omdr./minut) stang i 120 sekunder. Musene indgives en dosis af prøveforbindelsen og afprøves til forskellige tider. Den procentvise ændring i den gennemsnitstid, som musene kan tilbringe på 10 den roterende stang, i forhold til kontroltiden på 120 sekunder før medikamentindgivelse beregnes for hver enkelt dosisgruppe. Disse data analyseres på computer under anvendelse af et lineært regressionsprogram til at fastslå ED^q med 95%'s pålidelighedsgrænser og med tilsvarende hældning.

15 ED5o defineres som en dosis forbindelse, der frembringer en 50%'s nedgang i den gennemsnitlige opholdstid på den roterende stang.

Resultater: 20 Straub hale Roterende stang ED50 ED50

Forbindelse x_ (mg/kg i.p.) (mg/kg i.p.) (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b--hexahydro-2H-[1]benz-oxepino[5,4-b]-1,4-oxazin- 25 -hydrochlorid 1,03 23,9 (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b--hexahydro-4-methyl-2H-[1]-benzoxepino[5,4-b]-1,4-ox- azinmaleat 2,89 12,4 x trans-isomere 30

Eksempel 12 Følgende eksempel illustrerer den analgesiske aktivitet, som opnås med forbindelserne ifølge opfindelsen.

Grupper på 5-10 mus indgives en eller flere doser 35 af prøveforbindelsen ad den ønskede vej (men ikke intraperi-

O

DK 159116B

22 tonealt). Til et udvalgt tidspunkt indgives musene i.p.

0,4 ml (0,25%'s opløsning efter rumfang/rumfang) eddikesyre.

5 Minutter senere iagttages musene over et tidsrum på 15 minutter for at fastslå forekomst af vridning (vridning af un-5 derkroppen), og antallet af vridninger for hver mus fastslås.

Analgesi anses for signifikant hos de mus, der ikke vrider sig i løbet af 15 minutters observationsperiode. Til bestemmelse af ED^0 afprøves fire eller flere doser af forbindelsen i grupper på 10 mus. Herved iagttages og bestem-10 mes følgende værdier for ED^0 vedrørende analgesisk aktivitet.

Forbehandlingstid ED50

Forbindelse_ _(minutter) Subkutan oral 15 (4a,11b)-3,4,4a,- 30 4,35 42,8 5,6,llb-hesahydro- -4-methyl-2H-[1]— 60 13,8 52,2 benzoxepino[5,4-b]- -1,4-oxazinmaleat 120 26,6 [50%@ 256 mg/kg] (4a,11b)-4-ethyl- 30 1,5 6,8 20 3,4,4a,5,6,11b- -hexahydro-2H-[1]- 60 8,8 --- benzoxepino[5,4-b]- -1,4-oxazin 120 >128 --- x Trans-isomere 25 30 35

Claims

10 R (I) *1 hvori R og R-^ hver især er valgt blandt hydrogen, fluor, chlor og C-^-C^ alkyl, R2 er valgt blandt C-^-C^ alkyl, phenyl-C^-C^ 15 alkyl, C^-C4 alkoxy-C-j^-C^j alkyl, cyclopropylmethyl, 2-fura- /R3 nylmethyl og C-^-C4 alkyl-N ^ , hvor Rg og R^ hver især er Nr4 hydrogen eller C^-C4 alkyl, eller de farmaceutisk acceptable 20 salte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 er hydrogen.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 er C^-C4 alkyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R og R1 hver især er hydrogen. 30

5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H--[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin eller farmaceutisk acceptable salte deraf. 35 DK 159116B O

6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-4--methyl-2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-l,4-oxazin eller farmaceutisk acceptable salte deraf. 5

7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er trans-(4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-4- -(phenylmethyl)-2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin eller farmaceutisk acceptable salte deraf. 10 15 20 25 30 35