NO146359B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO146359B NO146359B NO764188A NO764188A NO146359B NO 146359 B NO146359 B NO 146359B NO 764188 A NO764188 A NO 764188A NO 764188 A NO764188 A NO 764188A NO 146359 B NO146359 B NO 146359B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- dibenzo
- formula
- cyclohepten
- cyclopropylmethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- -1 methylenecyclopropylmethyl Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- BCCLDZVXWYCMMP-UHFFFAOYSA-M copper(1+);trifluoromethanethiolate Chemical compound [Cu+].FC(F)(F)[S-] BCCLDZVXWYCMMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- GCRUXZKMBCLCMN-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-4-[2-(trifluoromethylsulfanyl)dibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulen-11-ylidene]piperidine Chemical compound C12=CC(SC(F)(F)F)=CC=C2C=CC2=CC=CC=C2C1=C(CC1)CCN1CC1CC1 GCRUXZKMBCLCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N homovanillic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- QHACEJBZGFEEJE-UHFFFAOYSA-L bis(trifluoromethylsulfanyl)mercury Chemical compound [Hg+2].FC(F)(F)[S-].FC(F)(F)[S-] QHACEJBZGFEEJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVWIFTGDWIRTIB-UHFFFAOYSA-M [Cl-].C1CC([Mg+])CCN1CC1CCC1 Chemical compound [Cl-].C1CC([Mg+])CCN1CC1CCC1 MVWIFTGDWIRTIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical group C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPJBZIPPEYYPPI-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethylsulfanyl)dibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulen-11-one Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(SC(F)(F)F)=CC=C21 ZPJBZIPPEYYPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- NLXGHSZDAYFJLI-UHFFFAOYSA-M [Cl-].C1CC([Mg+])CCN1CC1CC1 Chemical compound [Cl-].C1CC([Mg+])CCN1CC1CC1 NLXGHSZDAYFJLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- DBIYSCYMSMBEDP-UHFFFAOYSA-N 2-aminodibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulen-11-one Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(N)=CC=C21 DBIYSCYMSMBEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYFGTGOZKQLLH-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CC1CC1 IWYFGTGOZKQLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWQYJEMTYJVZEA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-2-(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)CBr MWQYJEMTYJVZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMOJJUDKSYXHAH-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethenylcyclopropane Chemical compound BrC(=C)C1CC1 QMOJJUDKSYXHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQLJEKVADNHWIN-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethylsulfanyl)-10H-anthracen-9-one Chemical compound FC(SC1=CC=2C(C3=CC=CC=C3CC=2C=C1)=O)(F)F CQLJEKVADNHWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGVGNPKRFNFLET-UHFFFAOYSA-N 2-iododibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulen-11-one Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(I)=CC=C21 HGVGNPKRFNFLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDDLQFQETMZSEW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethylsulfanyl)dibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulen-11-ylidene]piperidine Chemical compound C12=CC(SC(F)(F)F)=CC=C2C=CC2=CC=CC=C2C1=C1CCNCC1 XDDLQFQETMZSEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSBXLPOZUYSFH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(cyclopropylmethyl)piperidine Chemical compound C1CC(Cl)CCN1CC1CC1 KFSBXLPOZUYSFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIURDPRFWBLREG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(cyclopropylmethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(Cl)CCN1CC1CC1 PIURDPRFWBLREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N (2s,3s)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- WZMJXLPRINPVGL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodo-2-(iodomethyl)propane Chemical compound ICC(CI)CI WZMJXLPRINPVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOWAAVPJNOLUDA-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropanecarbonyl)piperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(=O)C1CC1 WOWAAVPJNOLUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSACTPSEUXHIES-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-4-(2-iododibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulen-11-ylidene)piperidine Chemical compound C12=CC(I)=CC=C2C=CC2=CC=CC=C2C1=C(CC1)CCN1CC1CC1 NSACTPSEUXHIES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFKOFTRKIKGMSH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(trifluoromethylsulfonyl)dibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulen-11-ylidene]piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(C(O)C)CCC1=C1C2=CC(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 OFKOFTRKIKGMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCRQQQUHRPKCRV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylidenecyclopropane Chemical compound BrC1CC1=C JCRQQQUHRPKCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKWWCABRCCCTR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[2-(trifluoromethylsulfanyl)dibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulen-11-ylidene]piperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC(SC(F)(F)F)=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 OOKWWCABRCCCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSXXRQOSDOIGIV-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;(2,2,2-trifluoroacetyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QSXXRQOSDOIGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMCFRFSUHRUHLI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-methyldibenzo[1,2-a:1',3'-e][7]annulen-11-one Chemical compound C1=CC2=CC=C(N)C=C2C(=O)C2=CC(C)=CC=C21 SMCFRFSUHRUHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYKKSGGCBKGVQG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5,6-dihydrodibenzo[3,1-[7]annulen-11-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 HYKKSGGCBKGVQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGHPVKBVZDHGTO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-fluorodibenzo[1,3-a:1',3'-e][7]annulen-11-one Chemical compound C1=CC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=CC(F)=CC=C21 QGHPVKBVZDHGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVCLCDTZZWKCIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-methyldibenzo[1,2-a:1',3'-e][7]annulen-11-one Chemical compound C1=CC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=CC(C)=CC=C21 UVCLCDTZZWKCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYXBCVWIECUMDW-UHFFFAOYSA-N 2-bromoanthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(Br)=CC=C3C=C21 PYXBCVWIECUMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMQWZPAZBQXMX-UHFFFAOYSA-N 2-bromodibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulen-11-one Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 RYMQWZPAZBQXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQDFITRQVPPUFP-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-11h-dibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulen-11-ol Chemical compound C1=CC2=CC=C(I)C=C2C(O)C2=CC=CC=C21 BQDFITRQVPPUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDOTUNJZHDVLNU-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-9-methyldibenzo[1,2-a:1',3'-e][7]annulen-11-one Chemical compound C1=CC2=CC=C(I)C=C2C(=O)C2=CC(C)=CC=C21 WDOTUNJZHDVLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3,2$l^{5}-diazaphosphonan-2-amine Chemical compound NP1(=O)NCCCCCCN1 QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEVQEMAQERHDNT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethylsulfonyl)dibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulen-11-ylidene]piperidine Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C2C=CC2=CC=CC=C2C1=C1CCNCC1 JEVQEMAQERHDNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPCFGTAYNKZIEQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-2-iododibenzo[1,3-a:1',3'-e][7]annulen-11-one Chemical compound C1=CC2=CC=C(I)C=C2C(=O)C2=CC(F)=CC=C21 OPCFGTAYNKZIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNBDJQXXMTVPL-UHFFFAOYSA-N C=C1CC1CN2CCC(=C3C4=CC=CC=C4C=CC5=C3C=C(C=C5)S(=O)(=O)C(F)(F)F)CC2 Chemical compound C=C1CC1CN2CCC(=C3C4=CC=CC=C4C=CC5=C3C=C(C=C5)S(=O)(=O)C(F)(F)F)CC2 XWNBDJQXXMTVPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXKKVDCUKQTGHA-UHFFFAOYSA-N C=C1CC1CN2CCC(=C3C4=CC=CC=C4C=CC5=C3C=C(C=C5)SC(F)(F)F)CC2 Chemical compound C=C1CC1CN2CCC(=C3C4=CC=CC=C4C=CC5=C3C=C(C=C5)SC(F)(F)F)CC2 JXKKVDCUKQTGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241001000171 Chira Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000551249 Piptospatha loi Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- TVWHTOUAJSGEKT-UHFFFAOYSA-N chlorine trioxide Chemical compound [O]Cl(=O)=O TVWHTOUAJSGEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRPMREPGSFVNAQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1CC1 WRPMREPGSFVNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008508 dibenzocycloheptenes Chemical class 0.000 description 1
- SAUMVKNLVQDHMJ-UHFFFAOYSA-N dichlorine trioxide Inorganic materials ClOCl(=O)=O SAUMVKNLVQDHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- QLHZECDNPPYKFB-UHFFFAOYSA-L potassium sodium hydrogen carbonate hydrogen sulfate Chemical compound [Na+].[K+].OC(O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O QLHZECDNPPYKFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- AEXDMFVPDVVSQJ-UHFFFAOYSA-N trifluoro(trifluoromethylsulfonyl)methane Chemical class FC(F)(F)S(=O)(=O)C(F)(F)F AEXDMFVPDVVSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQYLOOVORNJDQX-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl thiohypochlorite Chemical compound FC(F)(F)SCl RQYLOOVORNJDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic System
- C07F3/02—Magnesium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte veJ fremstilling av nye, terapeutisk aktive cyproheptadinderivater substituert med en trifluormethylthio- eller trifluormethyl-sulfonyl-gruppe på en av benzoringene og har en 2-hydroxyethyl-, cyclopropylmethyl-, cyclobutylmethyl- eller methylencyclopropylmethyl-gruppe på piperidin-nitrogenet.
Tradisjonelt har i dibenzocycloheptenrekken av forbindelser,
de med en piperidinyliden-gruppe i 5-stillingen vært ansett for å
være uten særlig antipsykotisk virkning. Nylig ble det imidlertid funnet at 3-cyanocyproheptadin, og særlig den venstredreiende enantiomer derav, har antipsykotisk aktivitet.
Forbausende nok har det vist seg at trifluormethylthio-
og trifluormethylsulfon-derivater av cyproheptadin med en 2-hydroxyethyl-, cyclopropylmethyl-, cyclobutylmethyl- eller methylencyclopropylmethyl-gruppe på piperidin-nitrogenet også er sterke antipsykotiske midler, med en lav tilbøyelighet til å be-
virke extrapyramidale bivirkninger. Den antipsykotiske aktivitet foreligger overveiende i de venstredreiende enantiomerer, mens de høyredreiende enantiomerer, skjønt de mangler antipsykotisk aktivitet, er anticholinerge midler. Begge enantiomerer er dessuten nyttige som en kilde til den annen ved en racemiserings-prosess.
Det er således et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe nye forbindelser som er sterke antipsykotiske midler med en meget lav tilbøyelighet til å bevirke extrapyramidale bivirkninger som finnes hos de fleste sterke ataraxika, og å fremskaffe nye forbindelser med anticholinerg aktivitet.
De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har følgende strukturformel:
eller farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor: eller
En særlig foretrukken gruppe av de nye fremgangsmåtefor-bindelser er den hvor R er -SCF^.
Den mest foretrukne fremgangsmåteforbindelse er den hvor
R<1> er -SCF3 og R2 er -CH2-<3
De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, og de foretrukne utførelsesformer derav, foreligger som (-), eller venstredreiende enantiomerer, og som ( + ), eller høyredreiende enantiomerer, og blandinger derav. Innbefattet i oppfinnelsen er fremstillingen av de venstre- og høyredreiende enantiomerer og en hvilken som helst blanding derav innbefattende de racemiske blandinger .
Et mere foretrukket trekk ved fremgangsmåteforbindelsene og de foretrukne utførelsesformer derav er den eller venstredreiende enantiomer .
De farmasøytisk godtagbare salter av fremgangsmåteforbind - eisene er syreaddisjonssalter dannet fra en ny forbindelse og en organisk eller uorganisk syre som er kjent i faget for å gi et farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalt, som hydroklorid, hydro-bromid, dihydrogenfosfat, sulfat, citrat , pamoat, pyruvat , napsylat, isethionat, maleat , fumarat eller lignende.
Disse salter fremstilles lett ved å blande oppløsninger av ekvimolekylære mengder av den frie baseforbindelse og den ønskede syre i passende oppløsningsmidler som vann, alkoholer, ether eller kloroform, fulgt av utvinning av produktet ved å oppsamle det felte salt eller fordampe oppløsningsmidlet.
Innføringen av ringsubstituenter på aromatiske ringer av cyproheptadin-derivater og analoger fører ikke bare til betrakte-lige forandringer i de biologiske spektra av disse forbindelser, men fører også til innføringen av optisk isomeri. Optisk isomeri på grunn av begrenset rotasjon er kjent som atropisomeri. De resulterende enantiomerer eller optiske isomerer er også kjent som atropisomerer. (Ebnother et al., Heiv. Chira. Acta, 48, 1237-1249
(1965)). I tilfelle av cyproheptadin-derivater og analoger som er usymmetrisk substituert, som de 3-substituerte analoger og derivater, skyldes atropisomeri de ikke-bindings-intervirkninger mellom de aromatiske protoner i 4" og 6-stUlingene og de allyliske protoner av piperidinringen. Disse ikke-bindings-intervirkninger begrenser inversjonen av den 7-leddede ring i cyproheptadin-derivatene og analogene og fører således til atropisomeri. I tilfelle av disse cyproheptadin-analoger og derivater er de fri-energi-barrierer mot inversjon tilstrekkelig høye til å tillate isoleringen og identifiseringen av atropisomerene.
En viktig fremgangsmåte for fremstilling av visse av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter innføring av trifluormethylthiogruppen ved å behandle den tilsvarende jod- eller bromforbindelse med et overskudd av bis-(trifluormethylthio)-kvikksølv og kobberpulver i et inert organisk oppløsningsmiddel som dimethylformamid, hexamethylfosforamid, eller lignende ved 50° til 200°C i fra 2 til 24 timer.
Temperaturer over 100°C og reaksjonstider lengre enn ca.
12 timer er imidlertid ikke tilrådelig hvis utgangsmaterialet er anriket på den ene eller den annen optiske isomer, da slike høye temperaturer kan bevirke racemisering og således nedsette isomer-renheten av produktet. Hvis den optiske renhet av produktet ikke er viktig, er temperaturer så høye som 200°C og tider, så lange som 24 timer ikke urimelige. I den tidligere angitte kjemiske ligning hvor x<1>er brom, anbefales temperaturer over 150°C.
I det ovenstående er reagensene angitt å være bis-(trifluormethylthio)-kvikksølv og kobber. Reagenset som er ansvarlig for innføringen av trifluormethylthiogruppen i denne fremgangsmåte, er imidlertid i virkeligheten trifluormethylthiokobber dannet in situ fra de ovennevnte reagenser.
En annen nyttig fremgangsmåte for å få noen av de nye frem-gangsmåteforbindelser, kan vises skjematisk som følger:
2 hvor R er a eller
Denne fremgangsmåte omfatter å oppvarme utgangsmaterialet med et dehydratiseringsmiddel som saltsyre eller en blanding av trifluoreddiksyre og trifluoreddiksyreanhydrid, fortrinnsvis det sistnevnte ved 50°C til tilbakeløpstemperaturen i fra 10 til lOO t imer .
En tredje fremgangsmåte for å få racemater av de nye forbind-eiser ifølge oppfinnelsen hvor R+ 1 er som ovenfor angitt, og R 2 er 2-hydroxyethyH :
utføres ved å behandle sekundæramin-utgangsmaterialet med et overskudd av ethylen-
oxyd i en lavere alkanol som methanol eller ethanol, ved ca. -80°C og tillate reaksjonsblandingen å oppvarmes spontant til værelsetemperatur og holde den ved værelsetemperatur i 10-24 timer.
En fremgangsmåte for å få enantiomerene av de nye jod-utgangsmaterialer omfatter spaltning av de racemiske jod-utgangs-materialer. Denne fremgangsmåte omfatter å danne diastereomere salter av en blanding av de ønskede enantiomerer med en enantiomer av en optisk aktiv syre som di-(p-toluoyl)-vinsyre, eller malein-syre eller lignende, i et passende oppløsningsmiddel som en lavere alkanol, som methanol, ethanol, propanol, eller benzen, acetonitril, nitromethan, aceton ei: >ir lignende, og isolere ved krystallisasjon det minst oppløselige diastereomere salt. Det isolerte diastereomere salt kan eventuelt så omkrystalliseres inntil ytterligere omkrystallisasjon ikke bevirker noen forandring i optisk dreining. Det ønskede optisk aktive produkt som den frie base fåes så ved
å behandle det diastereomere salt derav med en base.
Den annen enantiomer fåes fra morlutene erholdt ovenfor ved krystallisasjon av det diastereomere salt derfra, og om ønskes, gjentatt omkrystallisasjon til konstant optisk dreining, fulgt av frigjøring av den optisk aktive frie base.
Alternativt inndampes innholdet av de ovenfor beskrevne mor-luter til tørrhet, residuet behandles med en base for å frigjøre den optisk urene frie base. Denne behandles så med den optiske antipode av den tidligere anvendte optisk aktive syre for å danne det diastereomere salt. Om ønskes, kan dette salt så renses ved gjentatt omkrystallisasjon til konstant optisk dreining. Den frie base på den ønskede forbindelse frigjøres så fra det diastereomere salt ved behandling med en base.
Et hvilket som helst av de optisk anrikede frie baseprodukter erholdt som beskrevet ovenfor, kan racemiseres ved å oppvarme en oppløsning av produktet i et inert oppløsningsmiddel inntil en prøve ikke viser noen optisk aktivitet. Det er bekvemt å koke en toluenoppløsning under tilbakeløp i 10-30 timer. På denne måte kan ytterligere mengder av racematene erholdes.
Utgangsmaterialene som kreves for utførelse av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, er enten kjente, eller erholdes lett ved én eller flere av de nedenfor antydede fremgangsmåter. Detaljer for de illustrerte kjemiske overføringer fremgår av eks-emplene .
Anvendelsen av fremgangsmåteforbindelsene omfatter administrasjon av en av de nye forbindelser til en psykotisk pasient. Administrasjonsveien kan være oral, rektal, intravenøs, intra-muskulær eller subkutan. Doser på 0,1 til 20 mg/kg pr. dag og fortrinnsvis fra 0,5 til 10 mg/kg pr. dag aktiv bestanddel er i alminnelighet tilstrekkelig, og den kan om ønskes, administreres i oppdelte doser gitt 2 til 4 ganger daglig.
Det bør merkes at den anvendte enhetsdoseform og dosemengde avhenger av behovene hos individet som behandles, og må følgelig overlates til den behandlende leges bestemmelse.
Til anticholinerge formål administreres forbindelsen, fortrinnsvis en høyredreiende form, i en kapsel, tablett, flytende suspensjon eller oppløst form i en mengde på 0,5 til 1000 mg pr. dose tatt 2 til 4 ganger daglig.
Eksempel 1
(-)-1-cyclopropylmet hyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin
Trinn A: Fremstilling av 1-cyclopropylmethy1-4-piperidy1-magnesium-klorid
Til en isavkjølt oppløsning av 21,97 g (0,143 mol) 4-piperi-don-hydroklorid-hydrat i 80 ml vann tilsettes dråpevis 15,0 g (0,143 mol) cyclopropancarboxylsyreklorid. Samtidig med tilsetningen av ovenstående syreklorid tilsettes 37,53 g (0,286 mol)
fast kaliumcarbonat i små porsjoner med en slik hastighet at blandingen er alkalisk. Når tilsetningene er avsluttet, omrøres opp-løsningen i ytterligere 1 time mens den mettes med fast kaliumcarbonat. Blandingen ekstraheres med 5 x 100 ml benzen. De forenede benzenfaser tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og benzenet fjernes på en roterende fordamper. Produktet krystalliseres, hvorved man får 20,78 g (87%) 1-(cyclopropancarbonyl)-4-piperidon med smp. 69 - 72°C.
En oppløsning av 20,10 g (0,120 mol) 1 -(cyclopropanearbony1)-4-piperidon i 75 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis i løpet av 1 time til en oppslemning av 9,12 g (0,240 mol) lithium-aluminiumhydrid i lOO ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen får lov til å oppvarmes spontant, og den omrøres over natten ved værelsetemperatur. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen i et isbad tilsettes 40%-ig vandig natriumhydroxyd dråpevis inntil man får en klar, farveløs organisk fase over en halvgranulær, fast vandig fase. Den organiske fase fradekanteres, og residuet vaskes med varmt tetrahydrofuran. Inndampning av de forenede tetrahydrofuranfraksjoner gir 17,81 g l-cyclopropylmethyl-4-piperidinol.
En oppløsning av 16,78 9 (0,l4l mol) thionylklorid i l6o ml benzen avkjøles i et isbad, og under omrøring tilsettes en oppløs-ning av 17,55 g 1-cyclopropylmethyl-4-piperidinol i 100 ml benzen dråpevis i løpet av 30 minutter. Blandingen omrøres i 1 time i isbadet, 3 timer ved værelsetemperatur, 2,5 timer under tilbakeløp og over natten ved værelsetemperatur. Det krystallinske bunnfall fjernes ved filtrering og vaskes omhyggelig med ether. Efter tørring ved 65°C fås 19,6l g (83%) 1-cyclopropylmethyl-4~klor-piperidin-hydroklorid.
En oppløsning av 39,71 g 1-cyclopropylmethyl-4-klorpiperidin-hydroklorid i 10.0 ml vann avkjøles i et isbad og behandles med fast kaliumcarbonat inntil oppløsningen er mettet. Denne blanding ekstraheres med 3 x 300 ml ether. De forenede etherekstrakter tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og etheren fjernes på en roterende fordamper. Residuet underkastes fraksjonert destillasjon i vakuum, hvorved man får 28,64 g l-cyclopropylmethyl-4-klorpiperidin, kokepunkt 93 - 109°C/17-18 mm.
I en flammetørret , nitrogenfylt kolbe forsynt med rører, kjøler og dråpetrakt, innføres 4,Ol g (0,165 mol) magnesiumspon og 20 ml tetrahydrofuran. Kolben oppvarmes ved 50 - 6o°C, og under omrøring tilsettes en oppløsning av 28,64 g (0,l65 mol)
l-cyclopropylmethyl-4-klorpiperidin i 60 ml tetrahydrofuran dråpevis med en slik hastighet at når den utvendige oppvarmning fjernes,
inntrer rolig tilbakeløpskokning. Efter at Grignard-reagenset er dannet, kokes blandingen under tilbakeløp i ytterligere 1 time. Titrering av den dannede oppløsning viser at den er 1,20 M 1-cyclopropylmethyl -4-piperidyl-magnesiumklorid i tet rahydrofuranoppløs-ning.
Trinn B: Fr em still i ng av 3 - amino- 5H- dibenzo - [ a , d ] - cyclohept en-.^ori 25 g (0,088 mol) 3-brom-5H-dibenzo-[ a,d]-cyclohepten-5-on. 1,14 g (0,018 mol) kobberspon, 0,94 9 (O,009 mol) cuproklorid oc 50 ml konsentrert vandig ammoniakk omrøres sammen ved 195°C i en stålbombe i 24 timer.
Den avkjølte blanding taes ut av karet, den store faste masse brekkes opp mekanisk og oppløses i ca. 150 ml varm kloroform. Det vandige residuum fra reaksjonen ekstraheres 1 gang med kloroform, og de forenede kloroformfraksjoner vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum, hvorved man får 18,9 g rått, gult, fast stoff.
Råproduktet males i en morter og omkrystalliseres fra ca. 200 ml ethanol. Det erholdte faste stoff oppløses i varm kloroform, behandles med ca. 8 g silicagel, filtreres og inndampes i vakuum, hvorved man får 16 g 3-amino-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5 -on.
Ved å følge fremgangsmåten i trinn B, men ved å erstatte
det der anvendte 3 -brom-5H-dibenzo-|_ a , d] -cyclohept en-5-on med en ekvimolekylær mengde 3-brom-7-fluor-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on og 3-brom-7-methyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on, fåes hhv. 3-araino-7-fluor-5H-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten-5-on og 3-amino-7-methyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on.
Trinn C: Fremstilling av 3- jod- 5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten-5-on
50 g (0,226 mol) 3-amino-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on oppslemmes i 150 ml konsentrert saltsyre. 150 ml is tilsettes, og 4den omrørte blanding avkjøles i et isbad og diazoteres ved dråpevis tilsetning av 17 g (0,248 mol) nat riumnitrit oppløst i 80 ml vann, i løpet av 45 minutter. Temperaturen holdes under 5°c under tilsetningen. Blandingen omrøres i ytterligere 15 minutter og helles langsomt i en omrørt oppløsning av l6o g (1 mol) kaliumjodid i 100 ml vann. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 1 time, og hensettes så over natten i et kjøleskap.
Den dannede suspensjon filtreres, og filtratet ekstraheres
1 gang med kloroform. De faste stoffer ekstraheres flere ganger
med varm kloroform, og de forenede kloroformfraksjoner vaskes med fortynnet natriumbisulfit og med vann, og tørres over natriumsulfat. Det gjenværende faste stoff fra kloroformekstraksjonen kastes.
Kloroformoppløsningen forenes med 100 g silicagel, inndampes i vakuum, omrøres så med 1:1 kloroform/hexan og tilsettes til en kolonne av 1 kg silicagel. Kolonnen pakkes og elueres med 1:1 kloroform/hexan. Produktfraksjonen, som elueres efter ca. 3,5 1 forløp, inndampes i vakuum, hvorved man får 39,7 g (53%) 3~jod-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on som et hvitt, fast stoff med smp. 97,5 - 99°C.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel C, men ved å erstatte 3-amino-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on anvendt der med en ekvimolekylær mengde 3-amino-7~fluor-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on og 3"amino-7-methyl-5H-dibenzo-[a,dj-cyclohepten-5-on, fåes hhv. 3-jod-7-fluor-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on og 3-jod-7-methyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on.
Trinn D : Fremstilling av (t)-1-cyclopropyImethyl-4-(3-jod-5H- dibenzo -[ a , d ]- cyclohepten - 5 - yliden )- piperidin
Til en isavkjølt oppløsning av 10,00 g (0,030 mol) 3~jod-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on i 60 ml tørt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis 30 ml 1,20 M l-cyclopropylmethyl-4-piperidyl-magnesiumklorid i tetrahydrofuran. Oppløsningen omrøres i 2 timer,
og derpå fjernes tetrahydrofuranet på en roterende inndamper. Det røde oljeaktige residuum som blir igjen, oppløses i benzen og vann tilsettes dråpevis inntil en klar overstående benzenfase og en gelatinøs vannfase fåes. Benzenfasen fradekanteres, og den gelatinøse vannfase ekstraheres med 2 x 100 ml varm benzen. De forenede benzenekstrakter vaskes med 5 x 200 ml vann, tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og benzenet fjernes på en roterende fordamper. Residuet som blir igjen, anbringes på en silicagelkolonne pakket i kloroform. Kolonnen elueres med kloroform, hvilket bevirker at et biprodukt av reaksjonen, 3-jod-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-ol, elueres. (Dette biprodukt kan oxyderes
til utgangsmaterialet, 3-jod-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on). Når alt biprodukt er eluert, elueres kolonnen med 1% methanol i kloroform. Eluatet inndampes, hvorved man får 6,03 9 av en olje som hovedsakelig er l-cyclopropylmethyl-4-(3-jod-5-hydroxy-5H-dibenzo-1 a,d]-cyclohepten-5-yl)-piperidin.
En oppløsning av 4,67 9 av ovenstående olje i 45 ml trifluoreddiksyre og 35 ml trifluoreddiksyreanhydrid kokes under tilbakeløp i 20 timer. Oppløsningen inndampes på en roterende fordamper, og residuet gjøres alkalisk med 20%-ig natriumhydroxyd. Oljen som utfelles, ekstraheres i benzen, og denne benzenfase vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og benzenet fjernes på en roterende fordamper. Residuet, som krystalliserer hurtig, tritureres med acetonitril og oppsamles ved filtrering. Der fåes 2,58 g produkt, som når det krystalliseres fra acetonitril, gir 2,54 g (t)-1-cyclopropylmethyl-4-(3-jod-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo-hepten-5-yliden)-piperidin, smp. 139 - l4l°C.
Anal. Beregn, for C^H^IN: C 63,58; H 5,34; N 3,09; I 27,99 Funnet: C 63,78; H 5,57; N 3,02; I 28,08
Trinn E: Spaltning av ( ±)-1-cyclopropylmethyl-4-(3-jod-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin
1) Venstredreiende isomer :
Til en oppløsning av 11,57 9 (0,0255 mol) (t)-1-cyclopropylmethyl -4-(3~jod-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en-5-yliden)-piperidin i 245 ml varm absolutt ethanol tilsettes 9,86 g (0,0255 mol) di-p-toluoyl-d-vinsyre oppløst i 60 ml varm absolutt ethanol. Oppløs-ningen omrøres og inndampes ved kokning til 150 ml. Det krystallinske bunnfall som dannes ved avkjøling, fjernes ved filtrering, vaskes med kold absolutt ethanol og tørres ved 100°C i vakuum, hvorved man får 8,4l 9 materiale som betegnes med A. Det klare ethanolfilt rat og vaskinger betegnes med B.
De 8,41 g av A omkrystalliseres fra absolutt ethanol 4 ganger for a få et produkt som har en konstant dreining, smp. 147 - 149°C; [ af5859 <=><-1>28°; [a]|<5> = -136°, [a]^ = _l6i°, [a]^ <=><.3>^<0>
(C = 0,003l4 g/ml pyridin). Dette materiale, 3,70 g, suspenderes i en liten mengde vann og behandles med 5%-ig natriumhydroxydopp-løsning. Den frie base som felles, ekstraheres i ether, vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Efter filtrering fjernes etheren på en roterende fordamper. Det hvite, faste stoff som blir
tilbake, tørres ved 100°C, hvorved man får 1,89 g (-)-1-cyclopropyl-methyi-4- (3-jod-5H-dibenzo-[a ,d] -cyclohepten-5-y liden) -piperidin, smp. 135 - 136,5°C; [a]^ -141°, Wyf% -150°, [a]^6 = -180°, [a]^6= -431°, (C = 0,0041 g/10 ml chci3).
2. Høyredreiende isomer
Ethanolfilt ratet og vaskingene betegnet med B, inndampes på
en roterende fordamper. Residuet behandles med 5%-ig natrium-hydroxydoppløsning. Den frie base som felles, ekstraheres i kloroform. Fordampning av kloroformen gir 10,09 g 1-cyclopropylmethyl-4-(3-j°d-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin som er rikt på høyredreiende isomer. Dette materiale oppløses i 240 ml varm absolutt ethanol og behandles med 9,02 g di-p-toluoyl-£-vinsyre-monohydrat oppløst i 60 ml varm absolutt ethanol. Opp-løsningen omrøres og inndampes ved kokning til 125 ml. Det krystallinske bunnfall som dannes ved avkjøling, fjernes ved filtrering, vaskes med kold absolutt ethanol og tørres ved 100°C i vakuum hvorved man får 9,86 g materiale. Dette materiale omkrystalliseres fra absolutt ethanol 3 ganger for å få et produkt som har en konstant dreining, smp. 146 - l47°C;
[ af5589 =<+>128°, [ a] 255?8 = +135°; [a]<g>6 +l6l°, [a]^ = +365°,
(C = 0,00309 g/ml pyridin). Dette materiale, 5,29 g, suspenderes
i en liten mengde vann og behandles med 5%-ig nat riumhydroxydopp-løsning. Den frie base som felles, ekstraheres i ether, vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Efter filtrering fjernes etheren på en roterende fordamper. Det hvite, faste stoff som blir igjen, tørres ved 100°C, hvorved man får 2,65 g (+)-l-cyclo-propylraethyl-4-(3-jod-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin, smp. 135 - 136,5°C; [a]||9 = +138°, O^g <+> 147°, [ct]2^ = +176°, [a]^6 = +422°, (C = 0,00433 g/ml CHCI3) .
Trinn F: Fremstilling av (-)-l-cyclopropy lmethy 1 -4 - ( 3-t r if luormet hy 1 -
thio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin
En blanding av 2,88 g (0,0454 mol) kobberstøv, 4,32 g
(0,0107 mol) bis-(trifluormethylthio)-kvikksølv, 1,89 g (O,004l7mol)
(-)-1-cyclopropylmethyl-4~(3-jod-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en-5-yliden)-piperidin og 20 ml dimethylformamid omrøres og oppvarmes på dampbad i 6 timer. Blandingen avkjøles i is og 40 ml kloroform og 25 ml konsentrert ammoniumhydroxyd tilsettes. Blandingen omrøres over natten ved værelsetemperatur og filtreres så gjennom
en plate av "Filter-Cel" . Filtratet og kloroformvaskingene forenes og skilles fra den dypblå vandige fase. Kloroformfa sen vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og kloroformen fjernes på en roterende fordamper. Residuet krystalliserer hurtig. Det tritureres med koldtacetonitril og oppsamles ved filtrering. Dette materiale omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 1,20 g (67%) (-)-1-cyclopropylmethy1-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin,
smp. 143 - 144°C; [a]259 = -64,1°, [a]<2.>^ -68,0°, [a]^ -82,8°, [a]^|6 = -212°, (C = 0,00513 g/ml CHClg).
Anal. Beregn, for C^H^<F>^S<:> C 70,23; H 5,66; N 3,28; F 13,33 Funnet: c 7o,40; H 5,81; N 3,29; F 13 ,04
Eksempel 2
( + ) -1 -cyclopropylmethyl -4 - (3-"t r if luormet hylthio-5H-dibenzo - [ a , d] - cyclohepten- 5- yliden)- piperidin
En blanding av 4,05 g (0,0637 mol) kobberstøv, 6,05 9
(0,0150 mol) bis-(trifluormethylthio)-kvikksølv, 2,65 g (0,00584 mol)
(+)-1-cyclopropylmethyl-4-(3~jod-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin og 30 ml dimethylformamid omrøres og oppvarmes på dampbad i 6 timer. Blandingen avkjøles i is, og 40 ml kloroform og 25 ml konsentrert ammoniumhydroxyd tilsettes. Blandingen omrøres over natten ved værelsetemperatur og filtreres så gjennom en plate "Filter-Cel". Filtratet og kloroformvaskingene forenes og skilles fra den dypblå vandige fase. Kloroformfasen vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og kloroform fjernes på en roterende fordamper. Residuet krystalliserer hurtig. Det tritureres med koldt acetonitril og oppsamles ved filtrering.
Dette materiale omkrystalliseres fra acetonitril hvorved man får 1,37 g (55%) (+)-l-cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin, smp. 143-144°C; [a]||9=<+6>4,2°; [ af55J8 <+>68,9°; [a]g6 = +83,5°; [a]^ = +213°
(c) = 0,00515 g/mi chci3.
Anal. Beregn, for C^H^F NS: C 70,23; H 5,66; N 3,28; F 13,33 Funnet: c 70,85; h 5,78; n 3,33; F 13,55.
liks em pel 3
+ )- 1-cyc LopropyImet hy 1-4~(3-t rif Luormet hy] thio-5H-r li benzo-| a , d ] - cyc I ohept en- 5- y li den) - piperidin
Trinn A: Fremstilling av 3-t r i f 1 uormet hyl t hi o-5H-di benzo-| a , d | -
cyc.1 ohepten- 5- on
En blanding av 42,56 b i s - (t r i f 1 uormethy .11 hio )-kvikksøl v , 17,27 g '5-brom-5H-dibenz(j-| a ,fi I-cyclohept en-5-on , 28 g elektrolytisk kobberstøv, 98 ml kino!in og 84 ml pyridin omrøres og oppvarmes fra 100°C til L95°C og holdes ved 195°C i 18 timer. Blandingen rystes med 400 ml 6 N saltsyre og 400 ml benzen. Den organiske fase vaskes med 5 x 300 ml 3 N saltsyre og 5 x 300 ml vann, tørres over rnagnesiumsu1 fat, filtreres og inndampes til tørrhet. Det krystallinske residuum omkrysta11 i seres fra 100 ml methanol, hvorved man får 14,83 g (78%) 3~trifiuormethyIthio-5H-dibenzo-I a,d I-cyclohepten-5-on, smp. 87 - 88°C.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3, trinn A, men ved å erstatte det der anvendte utgangsmater ia1e med en ekvimolar mengde 3-brom-7-methy 1-5H-di benzo-1a,d ] -cyc1ohepten-5-on og 3-brom-7-fluor-5H-dibenzo-[ a,d I-cyclohepten-5-on, fåes hhv. 3_iri-f1uormet hy11 hio-7-met hy 1 - (og 7-f 1uor-)-5H-di benzo-| a,d | -cyclo - hept en-5-on.
Trinn B: Fremstilling av (t)-1-cyc1opropy1methy1-4-(3-trifluor-met hy 11 h io - 5'1-di benzo -1 a , d | -cyclohept en - 5 -y li den) - pi. per id in
Til en isavkjølt oppløsning av 10,0 g (0,0326 mol) 3-tri-f 1 uormet hy 1 th i o-5d-d i benzo-| a , d |-cyc lohopt en-5-on 1 60 ml tørt let rahydrof uran 1 ilsettes dråpevis 29 ml 1 ,14 M 1 -cyc1opropy1 - met hy 1 -4-pi per ''(*V1 magnes i umk 1 or id i t et ra hyr! ro f u ra n . Oppi øs - ni ngpri omrøres i 2 t imer mens den får lov til å oppvarmes til vær-el setemperatur , og derpå fjernes 1. et ra hydrof u ra net på en roterende fordamper. Det røde oljeaktige residuum som blir tilbake, opp-løses i benzen og vann tilsettes dråpevis inntil man får en klar overstående benzenfase og en nelatinøs vannfase. Benzenfasen f ra - dekanteres , og den nelal inøse vannfase ekstraheres med 2 x 100 ml va rirt benzen. De forenede lien/enekst rakler vaskes med 4 x 1 50 ml vann, tørres over mannes iumsu1 fat , filtreres, on benzenet fjernes
på en roterende fordamper. |)ot gjenværende residuum anbringes på en sil icagelko 1 onne pakket i kloroform. Kolonnen elueres med
kloroform, hvilket bevirker at et biprodukt fra reaksionen, 3-tri-
fluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-ol, elueres. (Dette biprodukt kan oxyderes til utgangsmateria let , 3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on) . Når alt biprodukt er eluert , elueres kolonnen med 2% methanol i kloroform. Eluatet inndampes hvorved man får 7,0 g av en olje som er hovedsakelig 1-cyclopropy Imet hyl -4- (3-t r if luo rmet hy lt hio -5 -hydroxy -5H-dibenzo -| a , d | - cyclohepten-5-yl)-piperidin.
En oppløsning av 7,0 g av ovenstående olje i 40 ml trifluoreddiksyre og 50 ml trifluoreddiksyreanhydrid kokes under tilbake-løp over natten. Oppløsningen inndampes på en roterende fordamper, og residuet gjøres alkalisk med natriumhydroxydoppløsning. Oljen som felles, ekstraheres i ether, og denne etherfase vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og etheren fjernes på en roterende fordamper. Residuet som krystalliserer lett, tritureres med acetonitril og oppsamles ved filtrering. Materialet omkrystalliseres fra acetonitril, oppsamles og tørres ved 100°c, hvorved man får 4,26 g ( t)-1-cyclopropylmethyl~4~(3-t rifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin, smp. 122 - 123°C.
Anal. Beregn, for C^<H>^F^S: C 70,23; H 5,66; N 3,28; S 7,50 Funnet: c 70,07; h 5,31; N 3,04; s 7,38
Eksempel 4
(t)-1-cyclopropylmethyl-4-(3_trifluormethy1sulfonyl-5H-dibenzo-[ a , d ]- cyclohepten - 5 - yliden )- piperidin Trinn A: Fremstilling av 3-trifluormethylsulfonyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en-5-on
En oppløsning av 6,00 g 3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on i 240 ml eddiksyre ved 17 - 18°C behandles dråpevis med 54 ml 30%-ig hydrogenperoxyd under omrøring. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 192 timer. Blandingen helles i 1,5 1 vann og ekstraheres med 5 x 125 ml kloroform. De forenede kloroformekstrakter vaskes med 4 x 200 ml vann og 200 ml mettet natriumcarbonat og 3 x 200 ml vann. Kloroformen tørres over magnes-iumsulf at , filtreres og inndampes til tørrhet. Residuet tritureres med ethanol. De faste stoffer oppsamles på et filter og tørres, hvorved man får 3,90 g råprodukt. Dette materiale kroma-tograferes på en 300 g silicagelkolonne med eluering med benzen.
De passende fraksjoner forenes og inndampes til tørrhet, hvorved man får 2,5 g 3-trifluormethylsulfony1-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo-hepten-5-on, smp. 145 - 149°C.
Trinn B : Fremstilling av (t) -1 -cyclopropylmethy 1 -4_ (3_"t r if luor -
methylsulfonyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin
Ved å anvende fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 3, trinn B, men ved å erstatte 3~trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on anvendt der med en ekvimolar mengde 3-t rifluormet hylsulfony1-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en-5-on, fåes (i)-1-cyclopropyImethy1-4-(3-trifluormethylsulfony1-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin, smp. 125 - 127°C.
Ved å følge fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 4> trinn B, men ved å erstatte 1-cyclopropylmethyl-4-piperidylmagnesiumklorid anvendt der med en ekvimolar mengde 1-cyclobutylmethyl-4-piperidylmagnesiumklorid, fåes (t)-1-cyclobutylmethyl-4-(3-trifluormethylsulfonyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin, smp. loi - lo6°c.
Eksempel 5
( t)-i-cyclobutylmethy1-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten- 5- yliden)- piperidin
Trinn A: Fremstilling av l-cyclobutylmethyl-4-piperidyl-magnesium-klorid
Ved å anvende fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet
i eksempel 1, trinn A, men ved å erstatte cyclopropancarboxylsyre-kloridet anvendt der med en ekvimolar mengde cyclobutancarboxyl-syreklorid, fåes en tetrahydrofuranoppløsning av 1-cyclobutylmethyl -4-piperidyImagnesiumklorid.
Trinn B : Fremstilling av (t)-1-cyclobutylmethyl-4~(3~trifluor- met hylthio - 5H - dibenzo -[ a , d ]- cyclohept en - 5 - yliden )- piperidin Ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 3» trinn B, men ved å erstatte l-cyclopropylmethyl-4-piperidylmagnesiumklofid anvendt der, med en ekvivalent mengde 1-cyclobutylmethy1-4-piperidyl-magnesiumklorid , fåes (_)-1-cyclobutylmet hy1-4~(3-trifluormet hy1-thio-5H-dibenzo-[a,dj-cyclohepten-5-yliden)-piperidin, smp. 114,5 - ll6°c efter omkrystallisasjon fra acetonitril.
Eksempel 6
/1) -i-Cyclobutylmethyl-4-(3-trifluormethylsulfonyl-5H-dibenzo-[ a , d ]- cyclohepten - 5 - yliden )- piperidin
Ved å følge fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 4, trinn B, men ved å erstatte l-cyclopropylmethyl-4-piperidylmagnesiumklorid med en ekvimolekylær mengde 1-cyclobutylmethyl-4-piperidylmagnesiumklorid, fåes ( _)-1-cyclobutylmethyl-4-(3-trifluormethylsulfonyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin, smp. 126 - 128°C.
Eksempel 7
lt)-1-methylencyclopropylmethyl-(±)-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin
Trinn A: Fremstilling av 4~(3~trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en- 5- yliden)- piperidin
En oppløsning av 3,78 g 1-methyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin i 35 ml benzen tilsettes dråpevis i løpet av 45 minutter til en omrørt oppløs-ning av 1,3 g cyanogenbromid i 35 ml benzen. Efter omrøring ved værelsetemperatur over natten inndampes oppløsningen til tørrhet og fordampes samtidig med acetonitril.
Til det oljeaktige residuum tilsettes 100 ml eddiksyre,
12 ml konsentrert saltsyre og 50 ml vann. Denne blanding kokes under tilbakeløp i 16 timer. Blandingen inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet oppløses i kloroform og gjøres alkalisk ved tilsetning av natriumbicarbonatoppløsning. Vannfasen ekstraheres godt med kloroform, og de forenede organiske skikt vaskes med vann, tørres og filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet i vakuum, hvorved man får 3,73 g 4-(3-trif luormethy lthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin, smp. 151,5 - 154,5°C.
Trinn B: Fremstilling av (t)-1-methylencyclopropylmethyl-( t)-4_(3~
t rif luormet hylt hio-5H-dibenzo - [ a , d ] -cyclohept en-5-yli den)-piperidin
En blanding av 2 g av produktet fra trinn A, 0,5 g natriumbicarbonat og 0,778 g ( t)-methylencyclopropylmethylbromid i 60 ml absolutt ethanol kokes under tilbakeløp over natten. En ytterligere mengde på 0,132 g av bromidet tilsettes, og tilbakeløps-kokningen fortsettes i ytterligere 6 timer da nok 0,132 g av bromidet tilsettes fulgt av tilbakeløpskokning over natten. Den avkjølte blanding filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet fordeles mellom vann og kloroform. Den fra-skilte vannfase ekstraheres igjen med kloroform. De forenede kloroformekstrakter vaskes godt med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Omkrystallisasjon av residuet fra acetonitril gir (t) -1-methylencyclopropylmethyl-(t) -4~(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin, smp. 86 - 89°C.
Ved å anvende fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet
i eksempel 7, trinn B, men ved å erstatte ( t)-methylencyclopropy1-raet hylbromid anvendt der med en ekvimolekylær mengde (-)-methylen-cyclopropylmethylbromid, fåes (-)-1-methylencyclopropylmethyl-(±)-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin, smp. 91 - 93°C.
Ved å anvende fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet
i eksempel 7, trinn B, men ved å erstatte methylencyclopropyl-bromidet anvendt der,-med en ekvimolekylær mengde cyclopropyl-Eksempel 8
(t)-1-methylencyclopropyImethyl-4-(3~t rifluormethylsulfony1-5H- dibenzo -[ a , d ]- cyclohepten - 5 - yliden )- piperidin
Ved å anvende fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet
i eksempel 7, men ved å erstatte 3-trifluormethylthioforbindelsen anvendt i trinn A der, med en ekvimolekylær mengde av den tilsvarende 3-trifluormethylsulfonylforbindelse, fåes: (+)-4~(3-trifluormethylsulfonyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin, smp. 189,5 - 192,5°C;
som ved behandling med (-)-methylencyclopropylmethylbromid i hen-hold til eksempel 7, trinn B, gir (-)-1-methylencyclopropylmethyl-(i)-4-(3-trifluormethylsulfonyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin, smp. 132 - 141°C;
Eksempel 9
( t)-1-hydroxyethyl-4-(3-trifluormethylsulfony1-5H-dibenzo- [a ,d]-cyclohepten- 5- yliden) - piperidin
En oppløsning av 0,244 <3 ethylenoxyd i 30 ml methanol ved tørristemperatur tilsettes til en iskold oppløsning av 2,25 g 4-(3-t rifluormethylsulfonyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en-5-yliden)-piperidin i 15 ml kloroform og 75 ml methanol. Oppløsningen om-røres ved værelsetemperatur over natten. En annen mengde på 0,25 g ethylenoxyd tilsettes som før, og blandingen omrøres igjen over natten. Blandingen inndampes til tørrhet, og residuet inn-
dampes i vakuum flere ganger med acetonitril. Produktet omkrystalliseres flere ganger fra acetonitril, hvorved man får (i)-l-hydroxyethyl-4-(3~t rifluormethylsulfonyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo-hepten-5-yliden)-piperidin, smp. l4l - 144°C.
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 9, men ved å erstatte trifluormethylsulfonyl-forbindelsen anvendt der med en ekvimolekylær mengde av den tilsvarende trifluormethylthioforbindelse, fåes (t)-1-hydroxyethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin, smp. 116 - 118°C, klaring ved 127°C.
Eksempel 10
(-)-l-cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5- yliden)- piperidin- isethioriat
Spaltning:
Til en oppløsning av 3,00 g (0,00702 mol) (±)-l-cyclopropylmethyl-4- (3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo-hepten-5-yliden)-piperidin i 30 ml benzen ble tilsatt til en oppslemning av 1,36 g (0,003509 mol) di-p-toluoyl-d-vinsyre i 10 ml benzen. Blandingen ble oppvarmet og omrørt inntil man fikk en homogen oppløsning. Oppløsningen ble hensatt åpent til atmosfæren i 2 dager. Bunnfallet som ble dannet, ble fjernet ved filtrering, vasket med benzen, oppsamlet og tørret hvorved man fikk 0,88 g hvitt, krystallinsk materiale. En porsjon
(0,20 g) av dette materiale ble overført til den frie baseform
under anvendelse av natriumbicarbonat og etherekstraksjon.
Produktet erholdt ved fordampning av etheren, ble omkrystallisert
fra 5 ml acetonitril. Dette produkt viste [a]_g- = -59,4°,
[a]_78 = -6<4>°,<[a]_>46<=> -77°, [a]438 = "199° (C, 0,50 CHC1-).
Isethionatsaltet ble fremstilt ved å oppvarme sammen
25,45 g (0,0595 mol) (-)-l-cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-ta,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin,
11,85 ml 5,03M vandig isethionsyre og 400 ml ethanol. Oppløs-ningen ble inndampet til tørrhet og derpå inndampet sammen med vann. Det krystallinske produkt ble oppsamlet ved filtrering,
vasket med vann og tørret ved 100°C/0,1 mm over P2°5 1 20 timer hvorved man fikk 31,00 g av det ønskede isethionatsalt med smp. 182,5-184°C. lat] 5S9 = -58,4°, [a]--- = -61,8°, l"a]540 = -74,5°, ta]436 = -186° (C - 66,145 mg/10 ml CHC1-).
Anal. beregn, for C-.H^F-NS • C-H^S: C 58,57; H 5,46; N 2,53;
F 10,30; S 11,58.
Funnet: C 58,53; 58,83; 58,66;
H 5,64, 5,63, 5,66;
N 2,35, 2,40, 2,34;
F 10,05; S 11,27.
Molekylvekt: 553,648.
Ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av den racemiske forbindelse med formelen:
er beskrevet nedenfor.
(a) En slik fremgangsmåte omfatter N-alkylering av en forbindelse med formelen:
Dette kan utføres ved behandling med en forbindelse med formelen:
hvor X 2 er hydrogen eller halogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer, særlig brom, i et polart organisk oppløsningsmiddel som dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxyd eller lignende, fortrinnsvis i nærvær av en svak base som et alkalimetal1-carbonat, særlig kaliumcarbonat, ved 40 - 100°C i 1 - 6 timer.
Alternativt kan alkyleringsmidlet være et cyclopropylmethyl-halogenid som kloridet, i et inert organisk oppløsningsmiddel som et klorert hydrocarbon, særlig methylenklorid, i nærvær av en vandig oppløsning av eh sterk base som et kvartært ammoniumsalt, særlig tetrabutylammoniumklorid i vandig natrium- eller kalium-hydroxyd. Reaksjonen utføres ved å omrøre tofasesystemet ved 30 - 6o°C i fra 2 til 6 timer. (b) En annen fremgangsmåte omfatter dannelsen av cyclopropyl-ringen av cyclopropylmethylgruppen ved å behandle en forbindelse med formelen:
hvor halo kan være klor, brom eller jod, med zinkstøv, fortrinnsvis med en katalytisk mengde kaliumjodid i formamid ved 20 - 60°C i 6-24 timer. (c) En ytterligere fremgangsmåte omfatter reduksjon av carbonyl-gruppen i en forbindelse med formelen: Reduksjonen utføres i alminnelighet med et komplekst metallhydrid som lithiumaluminium-tri-t-butoxyhydrid eller natrium-acetoxy-borhydrid. I sistnevnte tilfelle utføres reaksjonen i et inert organisk oppløsningsmiddel som dioxan, 1,2-dimethoxyethan eller lignende, ved langsom tilsetning av eddiksyre til de andre reagenser ved 5 - 15°C fulgt av tibakeløpskokning i 1 - 4 timer, (d) Nok en fremgangsmåte omfatter behandling av en forbindelse med formelen:
hvor X<1> er brom eller jod,
med trifluormethylsulfenylklorid i et oppløsningsmiddel som tetra-hydrof uran, dioxan eller lignende, ved fra -15°C til +10°C fulgt av oppvarmning til værelsetemperatur i løpet av 1 - 4 timer fulgt av spaltning av magnesiumkomplekser.
(e) En femte fremgangsmåte omfatter dehydrobromering av en forbindelse med formelen:
ved behandling med en base som et tertiært amin, f.eks. triethylamin, ved 40 - 80°C i 1 - 3 timer. (f) En sjette fremgangsmåte omfatter" acidolyse og dehydratisering av en forbindelse med formelen:
hvor Q' er benzensulfony1 eller toluensulfonyl ved tilbakeløps-kokning i maursyre i 12 - 24 timer. (g) En syvende fremgangsmåte omfatter dehydratisering av en forbindelse med formelen:
med en syre som methansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfon-syre, trifluoreddiksyre eller lignende, i eddiksyre ved fra 60°C til tilbakeløpstemperaturen i 2 - 6 timer.
(h) Nok en fremgangsmåte omfatter racemisering ved å oppvarme
en oppløsning av enten (+)- eller (-)-isomeren i et inert organisk oppløsningsmiddel ved 80° til 110°C i 10 - 30 timer.
De følgende eksempler 11 - 19, illustrerer de ovenfor beskrevne fremgangsmåter ved fremstilling av (t)-1-cyclopropylmethyl-4"(3" trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin.
Eksempel li
Til en oppløsning av 3,75 g (t)-4~(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin i 2,0 ml DMF tilsettes 3,0 g cyclopropylmethyltosylat og 2,6 g pulverisert vannfritt kaliumcarbonat. Blandingen oppvarmes ved 60°C i 3 timer. Efter avkjøling til 10 - 15°C bråkjøles den i lOO g isvannblanding. Oljen som felles, ekstraheres med ether, og etherfasen vaskes med natriumbicarbonatoppløsning, derpå med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får ( _) -1 -cyclopropy Imet hyl-4-( 3 -t rif luormethy lthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin.
Eksempel 12
37,3 g (i)-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo-hepten-5-yliden)-piperidin og 18,1 g cyclopropyImet hylklorid opp-løses i 200 ml methylenklorid, og til denne oppløsning tilsettes 1,5 g tetrabutylammoniumklorid i 100 ml 10%-ig nat riumhydroxyd. Tofaseblandingen omrøres ved 35 - 40°C i 3 timer. Blandingen til-lates å avkjøle, og skiktene skilles. Methylenkloridskiktet vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum.' Den gjenværende olje krystalliseres fra acetonitril, hvorved man får (-)-1-cyclopropyImethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin.
Eksempel 13
Til en oppløsning av 3,73 g ( t)-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin i 30 ml dimethylsulfoxyd tilsettes 1,8 g vannfritt kaliumcarbonat og 2,2 g 1,3-diklor-2-(brommethyl)-propan, og blandingen omrøres ved den omgivende temperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen bråkjøles i iskoldt vann og ekstraheres med ether. De forenede etherekstrakter vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum, hvorved man får 1-(3'-klor-2'-klormethylpropy1)-4~(3~trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,dj-cyclohepten-5-yliden)-piperidin.
Det rå piperidinderivat oppløses i 25 ml formamid, og 2,8 g zinkstøv og 0,2 g kaliumjodid tilsettes. Den dannede blanding omrøres ved 40°C i IO timer. Efter at uorganiske stoffer er fjernet ved filtrering, avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum,
og residuet krystalliseres fra acetonitril, hvorved man får (t)-l-cyclopropylmethyl-4-(3-t rifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en-5-yliden)-piperidin.
De samme resultater fåes hvis 1,3-diklor-2-(brommethyl)-propanet anvendt ovenfor, erstattes med en ekvimolekylær mengde 1 , 3-dijod-2-(jodmethy1)-propan.
Eksempel 14
T rinn A
Til en iskold oppløsning av 18,7 g (t)-4~(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin i 100 ml pyridin tilsettes dråpevis 10,5 g cyclopropan-carboxylsyreklorid.
Efter at tilsetningen er avsluttet, hensettes oppløsningen ved den omgivende temperatur over natten. Reaksjonsblandingen helles på
is og ekstraheres med methylenklorid. De forenede organiske faser vaskes med IN saltsyre, derpå med vann, tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og methylenkloridet fjernes under vakuum, hvorved man får (i)-1-cyclopropancarbonyl-4-(3-t rifluormethylthio-5H-dibenzo -
[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin.
Trinn B
Til en omrørt suspensjon av 3,78 g natriumborhydrid og 8,8 g
av piperidinderivatet fremstilt i trinn A i 50 ml dioxan tilsettes 6,0 g eddiksyre i 20 ml dioxan i løpet av IO minutter ved 10°C, og den dannede blanding omrøres under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet i vakuum, overskudd av reagens spaltes med vann og ekstraheres med kloroform. Kloro-formskiktet vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til en olje som krystalliseres fra acetonitril,
hvorved man får (I)-1-cyclopropylmethy1-4-(3~trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin.
Eksempel 15
Til en oppløsning av 45,3 9 (t)-1-cyclopropyImethy1-4~(3~ jod-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin i 150 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsettes 2,7 g magnesiumspon og 500 mg aluminiumisopropoxyd. Den omrørte blanding oppvarmes under til-bakeløp under nitrogen inntil magnesiumet har reagert. Oppløs-ningen avkjøles til -10°C, og 13,7 g CF SCI bobles langsomt inn i oppløsningen idet temperaturen holdes mellom -5 o og +5 oC. Oppløs-ningen får lov til å oppvarmes til værelsetemperatur i løpet av 2 - 2,5 timer, og derefter tilsettes, efter avkjøling til 0°C,
125 ml 10%-ig ammoniumkloridoppløsning langsomt, og produktet ekstraheres i ether, vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra acetonitril, hvorved man får (t)-1-cyclopropyImethy1-4~(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin.
Den samme forbindelse fåes ved å følge denne fremgangsmåte, men ved å erstatte jodforbindelsen anvendt der med en ekvimolar mengde (T)-1-cyclopropylmethyl-4_(3-brom-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en-5-yliden)-piperidin.
Eksempel 16
Trinn A
En blanding av 20 g 3-brom-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on, 32 g kobberstøv, 48,2 g bis-(trifluormethylthio)-kvikksølv, 110 ml kinolin og 10 ml pyridin omrøres og oppvarmes ved 180 - 190°C i 12 timer. Den avkjølte blanding fortynnes med 200 ml 6N saltsyre og 150 ml benzen, omrøres og filtreres. Vannfasen ekstraheres med 3 x 100 ml benzen. De forenede benzenfaser vaskes med 3 x 100 ml 3N saltsyre, 4 x lOO ml vann, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet, hvorved man får 22 g av oljeaktig 3-trifluormethylthio-lO,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on som efter destillasjon ved 150 - l65°c ved 0,2 mm Hg gir l6,86 g rent materiale.
Trinn B
Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 3, trinn B, men ved å erstatte 3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-onet anvendt der med en ekvimolekylær mengde av det i trinn A erholdte dihydroderivat, fåes 1-cyclopropylmethyl-4-(5-hydroxy-3~ trifluormethylthio-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d j-cyclohepten-5-yl)-piperidin.
Trinn C
En blanding av 4,2 g av det i trinn B erholdte materiale og 1,78 g N-bromsuccinimid og 20 mg benzoylperoxyd i 30 ml vannfritt carbon-tetraklorid oppvarmes i 3 timer ved 60 - 65°C. Blandingen av-kjøles til 25 - 30°C, det uoppløselige succinimid frafiltreres, og filtratet inndampes i vakuum.
Residuet oppløses i en blanding av 35 ml trifluoreddiksyre
og 30 ml trifluoreddiksyreanhydrid og kokes under tilbakeløp i 20 timer. Oppløsningen inndampes i vakuum, og residuet nøytraliseres med nat riumbicarbonatoppløsning. Oljen som felles, ekstraheres med benzen, vaskes, tørres og inndampes, hvorved man får l-cyclopropylmethyl-4- (IO-brom-IO,11-dihydro-3-trifluormethylt hio-5H-dibenzo-1 a,d]-cyclohept en-5-yliden)-piperidin.
Trinn D
5 g 1-cyclopropylmethyl-4~(10-brom-10,11-dihydro-3~trifluor-met hylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin t il - settes til 25 ml triethylamin og oppvarmes ved 6o°C i 2 timer. Overskuddet av triethylamin fjernes under vakuum. Residuet opp-løses i methylenklorid og vaskes med vann, tørres over magnesium-sulf at og inndampes i vakuum. Det oljeaktige residuum oppløses i acetonitril og får lov til å krystallisere, hvorved man får (_)-l-cyclopropylmethyl-4-(3-t rifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo - hepten-5-yliden)-piperidin.
Eksempel 17
Trinn A
En blanding av 45 9 2-jod-9-anthron, 97 g bis-(trifluormethylthio)-kvikksølv, 64,8 9 elektrolytisk kobberstøv og 2,20 ml hexamethylenfosforamid oppvarmes under omrøring ved 180°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og fortynnes med 400 ml benzen, 250 ml 10,0%-ig natriumhydroxyd tilsettes dråpevis, blandingen filtreres, benzenfasen fraskilles, og vannfasen ekstraheres med benzen. De forenede benzenfaser vaskes med vann, tørres og inndampes i vakuum, hvorved man får 2-trifluormethylthio-9-anthron.
Trinn B
En oppløsning av 2,94 g 2-trifluormethylthio-9-anthron i
15 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved -78°C til
en oppløsning av 1,25 g lithiumdiisopropylamid i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran. Efter 1 time oppvarmes reaksjonsblandingen til -20°C, og formaldehydgass i nitrogen innføres. Efter 30 minutters reaksjonstid stanses reaksjonen ved tilsetning av 10%-ig saltsyre-oppløsning. Det utfelte 10-hydroxymethy1-2-trifluormethylthio-9-anthron frafiltreres , vaskes med vann og tørres.
Trinn C
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 3, trinn B, men ved å erstatte det der anvendte utgangsmateriale med en ekvimolekylær mengde 10-hydroxymethyl-2 - trifluormethylthio-9-anthron, en ytterligere ekvivalent av Grignard-reagenset, og sløyfe behandlingen med trifluoreddiksyre-trifluoreddiksyreanhydrid, fåes 1-cyclopropylmethyl-4-(9,10-dihydro-9-hydroxy-10-hydroxymethyl-2-t rifluormet hylthioanthracen-9-yl)-piperidin.
Trinn D
En oppløsning av 8,92 g 1-cyclopropyImethy1-4-(9,10-dihydro-9-hydroxy-10-hydroxymethy1-2-t rifluormet hylt hioanthracen-9-yl)-.piperidin i 50 ml vannfri pyridin avkjøles til 0°C, og 4,1 9 tosyl-klorid tilsettes under omrøring. Efter at oppløsning er full-stendig, anbringes reaksjonsblandingen i kjøleskap i 12 timer. Blandingen helles så under omrøring i 300 - 350 g isvann. Bunnfallet taes opp i ether. Den etheriske oppløsning vaskes to ganger med
kold 2N saltsyre, derpå med vann, tørres over kaliumcarbonat-natriumsulfat og inndampes i vakuum, hvorved man får 1-cyclopropylmethy1-4-(9,IO-dihydro-9-hydroxy-10-tosyloxymethyl-2-trifluormethy1-thio-anthracen-9-y1)-piperidin.
Trinn E
En oppløsning av 6,17 9 1-cyclopropylmethyl-4-(9,10-dihydro-9-hydroxy-10-tosyloxymethy1-2-t rifluormethylthioanthracen-9-y1)-piperidin i 5o ml maursyre kokes under tilbakeløp i 18 timer. Oppløsningen inndampes i vakuum, og residuet gjøres alkalisk med 10%-ig natriumhydroxydoppløsning. Oljen som felles, ekstraheres med kloroform, vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet krystalliseres residuet fra acetonitril, hvorved man får ( ±)-1-cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin.
Eksempel 18
Trinn A
En blanding av 25,6 g 2-bromanthracen, 13,2 g ethylenoxyd og 140 g kloroform i nærvær av 500 mg tetraethylammoniumklorid oppvarmes i en autoklav i 4 timer ved 150°C. Reaktoren avkjøles til værelsetemperatur, og trykket oppheves. Reaksjonsblandingen fortynnes med 100 ml kloroform, og oppløsningen vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum, hvorved man får 10-klor-5-(2-klorethoxy)-3-brom-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
Trinn B
Til en oppløsning av 43,1 g 10-klor-5-(2-klorethoxy-3-brom-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten i 150 ml eddiksyre tilsettes dråpevis en oppløsning av 20 g klortrioxyd i lOO ml eddiksyre ved 15 - 20°C- Reaksjonsblandingen omrøres i 6 timer og helles så i 600 ml vann. Det utfelte 10-klor-3-brom-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on frafiltreres, vaskes med vann og tørres i vakuum.
Trinn C
En blanding av 44,7 g 10-klor-3-brom-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo-hepten-5-on, 97 g bis-(trifluormethylthio)-kvikksølv, 64,8 g elektrolytisk kobberstøv og 200 ml hexamethylfosforamid omrøres og oppvarmes ved 175 - 180°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, og efter tilsetning av 400 ml benzen, tilsettes 250 ml 10,0%-ig nat riumhydroxyd dråpevis. De uorganiske stoffer frafiltreres, benzenfasen fraskilles, og vannfasen ekstraheres med benzen. De forenede benzenfaser vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum, hvorved man får 10-klor-3-t rif luormethyl - thio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en-5-on.
Trinn p
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3, trinn B, men ved å erstatte det der anvendte ut gangsmateriale med en ekvi-moleky lær mengde 10-klor-3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d |-cyclohepten-5-on, f åes 1-cyclopropyImethyl-4-(10-klor-3-t rifluor-methylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin.
Trinn E
En blanding av 5 9 1-cyclopropylmethyl-4-(10-klor-3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin og 25 ml vannfri piperidin i 80 ml 0,4 M kalium-t-butoxydoppløsning i t-butanol kokes under tilbakeløp i IO timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og fordeles mellom 500 ml benzen og 100 ml vann. Benzen-skiktet vaskes med 5 x 50 ml vann, tørres over magnesiumsulfat, og benzenet fordampes, hvorved man får urent 1-cyclopropylmethyl-4-[10-(1-piperidyl)-3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en-5-yliden]-piperidin.
Trinn F
10 g 1-cyclopropylmethyl-4-[l0-(l-piperidyl)-3-trifluor-met hylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en-5-yliden]-piperidin kokes under tilbakeløp i 5 timer i en blanding av 150 ml 10%-ig saltsyre og 75 roi methanol. Methanolen fordampes, og pH av det vandige residuum innstilles på 8, og derpå ekstraheres produktet i benzen. De forenede ekstrakter vaskes med vann, tørres over magnesium-sulf at og inndampes, hvorved man efter omkrystallisasjon fra hexan får l-cyclopropylmethyl-4-(10,ll-dihydro-10-oxo-3-trifluor-met hylthio-5H-dibenzo-[a,dj-cyclohepten-5-yliden)-piperidin.
Trinn G
Til en omrørt oppløsning av 4,43 g l-cyclopropylmethyl-4-(10,11-dihydro-lO-oxo-3-t rifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin i 50 ml ethanol tilsettes 500 mg
nat riumborhydrid i 5 ml 2%-ig vandig nat riumhydroxyd ved 15 - 20°C i løpet av 30 minutter. Efter avsluttet tilsetning omrøres blandingen i 4 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med 25 ml vann, og ethanolen fjernes under vakuum. Det utfelte produkt frafiltreres ved O - 5°C, vaskes med kold 50%-ig ethanol og tørres i vakuum, hvorved man får 1-cyclopropylmethyl-4-(10,11-dihydro-lO-hydrox-y -3-t rif luormet hy lthio -5H-dibenzo-[ a ,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin.
Trinn H
Til en oppløsning av 4,45 g 1-cyclopropyImet hy1-4-(lo,11-dihydro-10-hydroxy-3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-\ a,d]-cyclohept en-5-yliden)-piperidin i 25 ml eddiksyre tilsettes 1,1 g methansulfonsyre i 10 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer. Efter avkjøling fortynnes reaksjons - blandingen med 200 ml vann og gjøres alkalisk (pH 9,5 - 10) med natriumhydroxydoppløsning. Oljen" som utskilles, ekstraheres med ether. De forenede organiske faser vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes. Det erholdte residuum omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får (_)-1-cyclopropylmethyl-4- (3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-|a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin.
Eksempel 19
En oppløsning av 10 g (+) -1-cyclopropylmethyl-4~(3_trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin i 50 ml vannfri toluen kokes under tilbakeløp inntil en prøve ikke lengre viser optisk aktivitet (ca. 20 timer). Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, og residuet omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får (±)-l-cyclopropylmethyl-4-(3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin.
De følgende eksempler, 22 -28, illustrerer fremgangsmåtene for fremstilling av den venstredreiende isomer eller (-)-1-cyclopropy Imet hy 1-4-( 3-trifluormethylthio-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5- yliden)-piperidin.
I det følgende sammenlignes de venstredreiende fremgangsmåte-forbindelser ifølge eksempel 1 (forbindelse 1) og racematet fra eksempel 4 (forbindelse 4) med hensyn til deres virkning med kjente neuroleptika. Følgende undersøkelser ble utført:
I. Dopamin-reseptor-blokkerende virkning
Den stereotype oppførsel, f.eks. den tvangsmessige slikking, gnaging og snusing, som fremkalles av apomorfin, avhenger av en direkte stimulering av dopaminreseptorene i sentralnervesystemet (Ernst, 1967; Anden et al., 1967). Antagonismen mot apomorfin-indusert stereotyp oppførsel utgjør en brukbar in vivo-test for den dopaminreseptor-blokkerende virkning.
Likeledes kan økningen av homovanillinsyredannelsen ved behandling med et legemiddel anvendes som tegn på blokkeringen av reseptoren for dopamin (Anden et al., 1964).
I det følgende ble de ovenfor angitte fremgangsmåteforbind-elser undersøkt på deres antiapomorfinvirkning på rotter såvel som på økningen av homovanillinsyre i striatum-vevet hos rotter og sammenlignet med kjente midler.
1. Antiapomorfinvirkning hos rotter
Man bestemte ED_Q-verdiene som inhiberte de stereotype opp-førsler hos 50% av dyrene efter subkutan administrasjon av apomorfin. De undersøkte forbindelser ble administrert oralt. Forbindelse 1 ble anvendt som fosfatsalt (30 mg base/ml) efter passende fortynning; Thioridazin-HCl, Chlorpromazin-HCl og Clozapin ble oppløst/suspendert i 1% methylcellulose.
2. Økning av homovanillinsyre
Til undersøkelse ble striatum-vev tatt ut av hjernen hos rotter, som beskrevet av Glowinski og Iversen 1966. Man bestemte dosen av undersøkte forbindelser som bevirket en 200%-ig økning av homovanillinsyre. Forbindelsene ble administrert oralt, idet man anvendte de samme oppløsninger som ved undersøkelsen av antiapo-morf inaktivitet .
Resultatene er angitt i de følgende tabeller:
II. Virkning på oppførsel
Inhiberingen av en refleksaktig unnvikelsesreaksjon utgjør et karakteristikum for neuroleptika og andre sentralnervesystem-depressiver.
I det følgende undersøkes unnvikelsesreaksjonen av død-ningehode-apekatter for å unngå et elektrosjokk. De til- under-søkelsen anvendte forbindelser ble administrert oralt. Som ED,-q ble bestemt den dose ved hvilken ingen unnvikelsesreaksjon skjedde ved 50% av de maksimale sjokkmuligheter.
Man fikk følgende resultater:
III. Undersøkelse av toksisitet
Den orale dose LD_0 efter 14 dager ble bestemt på mus. Man fikk følgende verdier:
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:og farmasøytisk godtagbare salter og/eller optiske isomerer derav, hvor R<1> er ~SCF3 eller S02CF3, og R<2> er cyclopropylmethyl, methylencyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl eller 2-hydroxyethyl,karakterisert ved at (A) en forbindelse med formel VIII, hvor R"*" er som ovenfor angitt, og R 2' er 2-hydroxyethyl, fremstilles ved å behandle en forbindelse med formelen: hvor R"'" er som ovenfor angitt, med ethylenoxyd, eller (B) en forbindelse med formel VIII hvor R"<*>" er som ovenfor angitt, og R 2er cyclopropylmethyl eller cyclobutylmethyl, fremstilles ved at'en forbindelse med formelen: 1 - 2 hvor R er som ovenfor angitt, og R er cyclopropylmethyl eller cyclobutylmethyl, dehydratiseres, eller C) en forbindelse med formel VIII hvor R^" er trif luormethylthio, . og R 2 er som ovenfor angitt, fremstilles ved at en forbindelse med formelen: eventuelt i form av en av de optisk aktive isomerer, 1 2 hvor X ér brom eller jod, og R er som ovenfor angitt, behandles med trifluormethylthiokobber i et inert organisk oppløs-ningsmiddel ved 50 - 200°C i 2 - 24 timer, eller D) en forbindelse med formel VIII hvor R<1> er trifluormethyl-thio, °9 R 2 er cyclopropylmethyl, fremstilles ved at: (a) en forbindelse med formelen: N-alkyleres ved behandling med en forbindelse med formelen: hvor Q er Cl, Br eller I, eller med hvor X<2> er hydrogen, halogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer; eller (b) en forbindelse med formelen: hvor halo er klor, brom eller jod, behandles med zinkstøv; eller (c) en forbindelse med formelen: reduseres; eller (d) en forbindelse med formelen: hvor X<1>er brom eller jod, behandles med CF-SC1; eller (e) en forbindelse med formelen: dehydrobromeres; eller (f) en forbindelse med formelen: hvor Q' er benzensulfonyl eller toluensulfonyl, behandles med syre; eller (g) en forbindelse med formelen: behandles med syre; eller (h) (+)- eller (-)-isomeren av en forbindelse med formelen: racemiseres; og at en således erholdt forbindelse eventuelt underkastes racemisk spaltning og/eller eventuelt overføres til et farma-søytisk godtagbart salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/642,863 US4031222A (en) | 1975-12-22 | 1975-12-22 | Trifluoromethylthio (and sulfonyl) derivatives of cyproheptadine analogs |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO764188L NO764188L (no) | 1977-06-23 |
NO146359B true NO146359B (no) | 1982-06-07 |
NO146359C NO146359C (no) | 1982-09-15 |
Family
ID=24578354
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO764188A NO146359C (no) | 1975-12-22 | 1976-12-09 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4031222A (no) |
JP (1) | JPS5278880A (no) |
AT (1) | AT363936B (no) |
AU (1) | AU506996B2 (no) |
BE (1) | BE849678A (no) |
CA (1) | CA1085823A (no) |
CH (7) | CH625790A5 (no) |
DE (1) | DE2657978C3 (no) |
DK (1) | DK550976A (no) |
ES (6) | ES454468A1 (no) |
FI (1) | FI763545A (no) |
FR (1) | FR2336133A1 (no) |
GB (1) | GB1519080A (no) |
GR (1) | GR62010B (no) |
HU (1) | HU175018B (no) |
IE (1) | IE44362B1 (no) |
IL (1) | IL51103A (no) |
LU (1) | LU76382A1 (no) |
NL (1) | NL7613713A (no) |
NO (1) | NO146359C (no) |
NZ (1) | NZ182868A (no) |
PH (1) | PH14088A (no) |
PL (4) | PL116941B1 (no) |
PT (1) | PT65956B (no) |
SE (1) | SE7613796L (no) |
ZA (1) | ZA767579B (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4148903A (en) * | 1977-07-28 | 1979-04-10 | Merck & Co., Inc. | Antipsychotic, antiserotonin and antihistaminic pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines |
US4132796A (en) * | 1977-12-01 | 1979-01-02 | Merck & Co., Inc. | Antipsychotic 3-trifluoromethylsulfinyl analogs of cyproheptadine |
US4285956A (en) * | 1978-05-12 | 1981-08-25 | Kefalas A/S | Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and treatment therewith |
US4195091A (en) * | 1978-11-15 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | Appetite stimulating pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines |
ATE3150T1 (de) * | 1979-01-02 | 1983-05-15 | Merck & Co. Inc. | Links- und rechtsdrehende enantiomere von 3halocyproheptadinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. |
EP0019797A1 (en) * | 1979-05-21 | 1980-12-10 | Merck & Co. Inc. | Levorotatory and dextrorotatory enantiomers of 3-methoxycyproheptadine and analogs thereof, process for their preparation and antipsychotic pharmaceutical compositions |
US4275070A (en) * | 1979-05-21 | 1981-06-23 | Merck & Co., Inc. | Antipsychotic pharmaceutical compositions of the levorotatory enantiomers of 3-methoxycyproheptadine and an analog thereof |
US4220651A (en) * | 1979-05-21 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Antipsychotic levorotatory enantiomers of 3-halocyproheptadines, analogs and derivatives |
US5231105A (en) * | 1987-06-02 | 1993-07-27 | Ajinomoto Co., Inc. | Ethylamine derivatives and antihypertensives containing the same |
US5393890A (en) | 1988-06-02 | 1995-02-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Piperidine derivatives and hypotensives containing the same |
US5250681A (en) * | 1988-06-02 | 1993-10-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Piperidine derivatives and hypotensives containing the same |
US5021426A (en) * | 1990-02-26 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method of traeting malaria with cyproheptadine derivatives |
US5114919A (en) * | 1990-02-26 | 1992-05-19 | Merck & Co., Inc. | Adjuncts in cancer chemotherapy |
US4996321A (en) * | 1990-02-26 | 1991-02-26 | Merck & Co., Inc. | Dibenzo[a,d]cycloheptenylidene compounds |
CN103130708B (zh) * | 2011-12-01 | 2016-08-10 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种n-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3851059A (en) * | 1970-02-05 | 1974-11-26 | Merck & Co Inc | Method for the stimulation of appetite in patients |
-
1975
- 1975-12-22 US US05/642,863 patent/US4031222A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-12-08 DK DK550976A patent/DK550976A/da unknown
- 1976-12-08 SE SE7613796A patent/SE7613796L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-09 NL NL7613713A patent/NL7613713A/xx unknown
- 1976-12-09 FI FI763545A patent/FI763545A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-12-09 NO NO764188A patent/NO146359C/no unknown
- 1976-12-13 HU HU76ME2035A patent/HU175018B/hu unknown
- 1976-12-13 NZ NZ182868A patent/NZ182868A/xx unknown
- 1976-12-13 PT PT65956A patent/PT65956B/pt unknown
- 1976-12-14 CH CH1571276A patent/CH625790A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-14 IL IL51103A patent/IL51103A/xx unknown
- 1976-12-14 AU AU20528/76A patent/AU506996B2/en not_active Expired
- 1976-12-14 LU LU76382A patent/LU76382A1/xx unknown
- 1976-12-16 GR GR52418A patent/GR62010B/el unknown
- 1976-12-16 FR FR7637940A patent/FR2336133A1/fr active Granted
- 1976-12-16 CA CA267,998A patent/CA1085823A/en not_active Expired
- 1976-12-16 GB GB52626/76A patent/GB1519080A/en not_active Expired
- 1976-12-17 IE IE2771/76A patent/IE44362B1/en unknown
- 1976-12-20 PL PL1976222975A patent/PL116941B1/pl unknown
- 1976-12-20 PL PL1976222973A patent/PL116947B1/pl unknown
- 1976-12-20 AT AT0943376A patent/AT363936B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-20 PL PL1976222974A patent/PL122145B1/pl unknown
- 1976-12-20 PL PL1976194577A patent/PL116346B1/pl unknown
- 1976-12-21 PH PH19273A patent/PH14088A/en unknown
- 1976-12-21 DE DE2657978A patent/DE2657978C3/de not_active Expired
- 1976-12-21 ZA ZA00767579A patent/ZA767579B/xx unknown
- 1976-12-21 ES ES454468A patent/ES454468A1/es not_active Expired
- 1976-12-21 BE BE173486A patent/BE849678A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-22 JP JP51153529A patent/JPS5278880A/ja active Pending
-
1978
- 1978-02-01 ES ES466552A patent/ES466552A1/es not_active Expired
- 1978-02-01 ES ES466549A patent/ES466549A1/es not_active Expired
- 1978-02-01 ES ES466551A patent/ES466551A1/es not_active Expired
- 1978-02-01 ES ES466553A patent/ES466553A1/es not_active Expired
- 1978-02-01 ES ES466550A patent/ES466550A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-11-26 CH CH877280A patent/CH626346A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 CH CH876880A patent/CH627167A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 CH CH877180A patent/CH626345A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 CH CH876980A patent/CH626343A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 CH CH877080A patent/CH626344A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-06-01 CH CH357381A patent/CH631164A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60129210T2 (de) | Zyklische amid-derivate | |
NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
CZ280053B6 (cs) | 3-Substituovaný pyrrolidinový derivát, způsob jeho přípravy, meziprodukty tohoto způsobu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát | |
CZ283619B6 (cs) | Použití derivátů kyseliny benzoové pro výrobu farmaceutických prostředků, deriváty kyseliny benzoo vé, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
EP0736525B1 (de) | Benzonitrile als 5-HT Agonisten und Antagonisten | |
JPH0692403B2 (ja) | 新規なベンズイソキサゾール誘導体及び該誘導体を含有する製剤組成物 | |
NO176143B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[4(1-substituert 4-piperazinyl)butylÅ-4-tiazlidinoner | |
JPS63146874A (ja) | インドール誘導体 | |
EP0068331B1 (en) | Tetrahydrofuran compounds and analogs thereof | |
EP0964863B1 (de) | Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten | |
DD263772A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1h, 3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolderivate | |
US4021552A (en) | 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES | |
CH695216A5 (de) | Verfahren zur Herstellung eines nicht hydratisierten Salzes eines Piperidinderivats und eine so erhältliche neue kristalline Form eines solchen Salzes. | |
EP0635505B1 (de) | 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidin-derivate | |
JP2006519798A (ja) | 5HT2c受容体に活性を有する化合物及びその使用 | |
UA52681C2 (uk) | Похідні 1,2,3,4-тетрагідро-бензофуро[3,2,-c]піридину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі | |
DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
JPS638382A (ja) | 水素添加された1−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物,その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 | |
NO158623B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzodiazepinon derivater. | |
DE19602505A1 (de) | 1-(Pyrazol-4-Indol-3-yl)-Piperidine | |
CH625789A5 (no) | ||
NO151861B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer | |
JP5606440B2 (ja) | チアベンゾアズレンプロピオン酸誘導体の製造法 | |
SU895291A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами | |
EP0414421B1 (en) | 1-Oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |