NO151861B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer Download PDF

Info

Publication number
NO151861B
NO151861B NO783017A NO783017A NO151861B NO 151861 B NO151861 B NO 151861B NO 783017 A NO783017 A NO 783017A NO 783017 A NO783017 A NO 783017A NO 151861 B NO151861 B NO 151861B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dibenzo
dihydro
cyclohepten
methyl
compound
Prior art date
Application number
NO783017A
Other languages
English (en)
Other versions
NO151861C (no
NO783017L (no
Inventor
Paul Stanley Anderson
Marcia Elizabeth Christy
Ben Edward Evans
Sandor Karady
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO783017L publication Critical patent/NO783017L/no
Publication of NO151861B publication Critical patent/NO151861B/no
Publication of NO151861C publication Critical patent/NO151861C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5-substituert-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-iminer, derivater, optiske isomerer og farmasøytisk godtagbare salter derav som er nyttige som antiangstmidler, antidepresjonsmidler, antikrampe-midler, muskelavslappende midler og ved behandling av blandet angst-depresjon, minimal hjerneforstyrrelse og ekstrapyramidale lidelser som Parkinsons sykdom.
Strukturelt beslektede forbindelser er tidligere kjent for å ha kvalitativt lignende egenskaper. Eksempelvis er der fra U.S. patent 3 892 756 kjent 10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5 ,10-imin og derivater som er usubstituert på 5-brohode-carbonet, og fra belgisk patent 829 075 er kjent 9,10-dihydro-anthracen-9,10-iminer og derivater derav.
Det er et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe de nye 5-substituert-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-iminer som er forbausende mere aktive enn de usubstituerte analoger.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:
og salter derav,
hvor
R er (1) hydrogen,
(2) lavere alkyl,
(3) lavere alkenyl,
(4) fenyl-lavere alkyl, (5) klorfenyl-lavere alkyl, (6) fluorfenyl-lavere alkyl, (7) lavere-(cycloalkyl-alkyl) eller (8) di-(lavere alkyl)-amino-lavere alkyl;
1
R er (1) hydrogen, eller
(2) lavere alkyl,
-CH2R" er (1) lavere alkyl,
(2) lavere alkenyl, eller
(3) -CH,CH_OH,
3 4 i i
R og R er, uavhengig av hverandre,
(1) hydrogen, eller
(2) halogen-
En foret rukken gruppe av forbindelser er den hvor R1 er hydrogen.
En annen foretrukken gruppe av forbindelser er den hvor
R<1>, R^ og R^ er hydrogen.
Når R^ og/eller R^ er forskjellig fra hydrogen, foretrekkes det at de inntar 2-, 3-, 7- eller 8~stillingene på det tricycliske ringsystem.
2
Foretrukne definisjoner av -CH^R er lavere alkyl, særlig methyl eller ethyl, eller hydroxyethyl.
Foretrukne definisjoner av R er hydrogen, lavere alkyl eller benzyl.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at:
(a) en forbindelse med formelen:
12 3 4
hvor R , R , R og R er som ovenfor angitt, reduseres for å danne forbindelsen hvor R er hydrogen;
(b) en forbindelse med formelen:
12 3 4
hvor R , R , R og R er som ovenfor angitt,
alkyleres for å danne forbindelsen hvor R er forskjellig fra hydrogen, fortrinnsvis ved å anvende R-halogen eller acylering etterfulgt av reduksjon?
(c) en forbindelse med formelen:
hvor R, R 3 og R 4 er som ovenfor angitt, og X er hydrogen, klor eller brom, reduseres for å danne forbindelsen hvor R 2 er -CH2OH og R1 er hydrogen;
(d) en forbindelse med formelen:
12 3 4
hvor R , R', R og R er som ovenfor angitt, behandles med en sterk base;
(e) en forbindelse med formelen:
hvor R er hydrogen, methyl, ethyl eller benzyl; og R"* er hydrogen, methyl eller -CH90H, fremstilles ved at en forbindelse med formelen:
hvor R^ er som ovenfor angitt,
reduseres til forbindelsen hvor R er hydrogen, eventuelt fulgt av N-alkylering for å danne forbindelsen hvor R er methyl, ethyl eller benzyl;
(f) en forbindelse med formelen:
hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning,
hydrolyseres til forbindelsen hvor R er hydrogen, eventuelt fulgt av N-alkylering for å danne forbindelsen hvor R er methyl, ethyl eller benzyl, eller reduseres til forbindelsen hvor R er lavere alkyl;
(g) en forbindelse med formelen:
hvor R<2> har den ovenfor angitte betydning,
reduseres, eventuelt fulgt av N-alkylering for å danne forbindelsen hvor R er methyl, ethyl eller benzyl; og R er hydrogen,
(h) en forbindelse med formelen:
hvor R har den ovenfor angitte betydning,
reduseres, og når R er hydrogen,eventuelt fulgt av N-alkylering for å danne forbindelsen hvor R er methyl, ethyl eller benzyl;
(i) en forbindelse med formelen:
2
hvor R har den ovenfor angitte betydning,
behandles med N-klorsuccinimid etterfulgt av bestråling.
De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen hvor
R er hydrogen, fremstilles som ovenfor angitt i alminnelighet ved reduksjon av N-hydroxy-analogen. Det foretrukne reduksjonsmiddel er nascerende hydrogen fremstilt ved virkning av et metall, fortrinnsvis zink, på en syre som eddiksyre ved L\ 0 - 100°C i fra 1 til ca. IO timer.
De nye forbindelser fremstilles også ved ringslutning av et 10-NHR-5-(=CHR<2>)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten ved behandling med en sterk base som et organometallisk reagens, f.eks. n-butyllithium, i et etherisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan eller lignende, ved ca. 0°C til ca. 30°C i fra ca. 5 minutter til ca. 1 time.
Når ~CH2R 2er hydroxy-ethyl, er sluttrinnet i dets syntese reduksjon av lavere alkoxy-carbonyl-forløperen. Det foretrukne reduksjonsmiddel er lithiumaluminiumhydrid i et etherisk oppløsningsmiddel som diethylether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan eller lignende, ved en temperatur fra ca. 15°C til ca. 100<0>C inntil reduksjonen er i det vesentlige fullstendig i løpet av fra ca. 1 til ca. 6 timer. Denne metode tjener også til hydrogenolyse av en brohode-halogengruppe anvendt i det eksemplifi-serte syntetiske skjema:
Når R er forskjellig fra hydrogen, fremstilles de nye forbindelser ved alkylering av forbindelsene hvor R er hydrogen med det passende reagens med formelen R-halogen, hvor halogen repre-senterer klor, brom elle:: jod. Reaksjonen utføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel som benzen eller toluen. Alkylerings-reagenset kan imidlertid[ avhengig av dets fysikalske egenskaper, anvendes i tilstrekkelig overskudd til å virke som oppløsnings-middel. Det foretrekkes å utføre reaksjonen i nærvær av en syre-akseptor som et uorganisk carbonat som natriumcarbonat, en organisk base som pyridin, eller en basisk harpiks. Temperaturer på fra ca. 50°C til ca. 100°C kan anvendes i reaksjonstider på fra ca. 10 timer til ca. 5 dager.
Når R er alkyl eller substituert alkyl, kan forbindelsene også fremstilles ved reduksjon av en N-acylforbindelse som alkoxy-carbonyl for å få methyl, eller andre alkanoylgrupper for å få de andre alkylgrupper. Det foretrukne reduksjons system er et metall-hydrid som lithiumaluminiumhydrid i et etherisk oppløsningsmiddel som ether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan eller lignende. Reaksjonen forløper tilfredsstillende ved værelsetemperatur, men temperaturer fra ca. 0° til ca. 50°C er passende ved reduk-sjonstider på 10 - 13 tiner.
De nye forbindelser kan spaltes i sine optiske isomerer ved standardmetoder, som dannelsen av diastereomere par ved saltdannelse med en optisk aktiv syre[ I som v(-)-di-p-toluoyl-d-vinsyre og/eller (+)-di-p-toluoyl-1-vinsyre fulgt av fraksjonert krystallisasjon og regenerering av den frie base.
Utgangsmaterialene og fremgangsmåtene anvendt ved fremstilling av mellomproduktene anvendt i de ovenfor beskrevne prosesser,
er fullstendig beskrevet i eksemplene.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremstillingen av de ikke-toksiske farmasøytisk godtagbare salter av de nye forbindelser. Syreaddisjonssalter av iminforbindelsene dannes ved å
blande en oppløsning av iminet med en oppløsning av en farma-søytisk godtagbar ikke-toksisk syre som saltsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, citronsyre, vinsyre, fosforsyre eller lignende. Når den nye forbindelse har en carboxylsyregruppe, omfatter oppfinnelsen også natrium-, kalium- og calcium-saltene derav.
Den etterfølgende forsøksrapport illustrerer den tera-peutiske effekt av enkelte forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen sammenlignet med beslektede forbindelser kjent fra US patentskrift 3 892 756 og 4 009 273.
Forsøksrapport
116 Carworth Farm mus (CF1 stamme, hunndyr) som veide 17
til 21 g, ble anvendt for vurdering av hver testforbindelse. Testforbindelsen ble administrert i.p. i de doser som er angitt
i den etterfølgende tabell.
Antall dyr som ga en respons ved hvert dosenivå ved den enkelte test, er angitt i den etterfølgende tabell sammen med den beregnede ED,-0-verdi. Forbindelsene ble testet' ved: Pentylentetrazol- konvulsjonstesten ( Metrazol).: 1 1/2 time etter administrering av testforbindelsen ble musene gitt pentylentetrazol (70 mg/kg i.v.) og observert med hensyn til toniske ekstensorkramper. Antall mus som var beskyttet mot denne virkning, ble nedtegnet.
Elektrosjokk- konvulsjonstesten ( EST): En supramaksimal, vekslende strømstimulus på 120 volt ble ført i 0,3 sek. gjennom saltvann-
veke hornhinneelektroder fra en "Medcraft ECT, Model-B" enhet. Forsiktighetsregler måtte taes for å holde veke-elektrodene
mettet med saltvann under hele testen. En antikonvulsiv av den administrerte forbindelse indikeres av en modifisering av den mak-simale krampe som fremkalles av en slik stimulus 1 time etter
administrering av denne. I den etterfølgende tabell er forbindelsene nr. 1, 6, 8, 10, 12, 14 og 16 kjent fra de ovenfor angitte US patentskrifter, mens de resterende forbindelser er eksempler på forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Som det fremgår av den ovenfor angitte tabell, utviser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, en betydelig bedre terapeutisk aktivitet enn de kjente forbindelser.
Ved behandling med foreliggende fremgangsmåteforbindelser er de nye iminer som fremstilles ifølge oppfinnelsen, i stand til å
gi angstlettelse uten å bevirke for stor sedering eller søvn ved et dosenivå på fra ca. 0,01 til ca. 50 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis ca. 0,05 - 10 mg/kg legemsvekt gitt 1-4 ganger daglig. Dessuten er fremgangsmåteforbindelsene nyttige som muskelavslappende forbindelser, antikonvulsjonsmidler og ved behandling av ekstrapyramidale lidelser når indisert i sammenlignbare dosenivåer. Det nøyaktige behandlingsnivå vil selvsagt avhenge av sykdoms-historien for dyret eller mennesket som behandles, og det presise behandlingsnivå innenfor de ovenfor angitte retningslinjer er overlatt til legens diskresjon.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
5-methy1-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,IO-imin og oxalatsalt
Trinn A: Fremstilling av 10-(1-piperidyl)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten- 5- on
En blanding av 71,3 9 10-brom-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on, 50 ml piperidin, 1 liter t-butanol og til slutt 33,6 g kalium-t-butoxyd ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer og derpå ved værelsetemperatur over natten. Blandingen ble filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppslemmet med vann og dekantert. Residuet ble oppslemmet med methanol og filtrert, hvilket ga
59,S g 10-(1-piperidyl)-5H-dibenzo-fa,d]-cyclohepten-5-on, smp. 103 - 105°C.
Trinn B: Fremstilling av 5-hydroxy-5-methyl-10-(l-piperidyl)-5H-dibenzo-[ a, d]- cyclohepten
En oppløsning av 140 ml 1,8 molar methyllithium i ether og 250 ml ether ved 5 - 10°C under nitrogen ble behandlet dråpevis med en oppløsning av 59 g 10-(1-piperidyl)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on i 250 ml tetrahydrofuran. Efter tilsammen 2 timer ble blandingen helt på is og hensatt inntil isen smeltet. Blandingen ble ekstrahert godt med ether, og ekstraktet ble tørret over natriumsulfat , filtrert og inndampet til tørrhet, og residuet ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn C: Fremstilling av 5-methylen-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo"[ a >dl- cyclohepten
Carbinolen fra trinn B ble oppløst i 500 ml ION ethanolisk hydrogenklorid og 30 ml konsentrert saltsyre og oppvarmet under tilbakeløp over natten. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble ekstrahert med 500 ml benzen. Ekstraktet ble tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble ekstrahert med 300 ml kokende hexan. Ved avkjøling avsatte ekstraktet 18,5 g fast stoff som efter omkrystallisasjon fra hexan ga l6,5 g 5-methylen-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,dj-cyclohepten, smp. 84 - 86°C.
Trinn D: Fremstilling av 10-hydroximino-5-methylen-10,ll-dihydro-5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten
En blanding av l6,5 g av oxoforbindelsen fra trinn C, 6,6 g hydroxylamin-hydroklorid, 8, 2 g natriumacetat og 300 ml methanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble behandlet med 250 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 150 ml ether, og ekstraktet ble tørret, filtrert og inndampet, hvilket ga l6,8 g 10-hydroximino-5-methylen-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, smp. 156 - l6o°C.
Trinn E: Fremstilling av 10-hydroxamino-5-methylen-10,11-dihydro-5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten
En blanding av 15,3 9 av oximet fra trinn D, 500 ml methanol og 12 g nat riumcyanoborhydrid i 450 ml methanol ble behandlet dråpevis med en oppløsning av 12 ml 12N saltsyre i 50 ml methanol i løpet av 5 timer, og derpå omrørt over natten ved værelsetemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet, residuet ble omrørt med 200 ml IN vandig saltsyre, gjort alkalisk med konsentrert ammoniumhydroxyd og ekstrahert med 3 x 175 ml ether. De forenede ekstrakter ble tørret over natriumsulfat , filtrert og inndampet. Det krystallinske residuum ble vasket med methanol, hvilket ga 9;6 g 10-hydroxamino-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, smp. 145 - l47°C.
Trinn F: Fremstilling av 12-hydroxy-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-diben zo-[ a, d]- cyclohepten- 5, 10- imin
En oppløsning av 8,8 9 av hydroxaminoforbindelsen fra
trinn E i 20O ml xylen ble tilsatt dråpevis til 80 ml under til-bakeløp kokende xylen. Efter 1 times tilbakeløpskokning ble opp-løsningsmidlet fordampet. Residuet ble behandlet med 250 ml vann og 7 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble vasket med 100 ml ether, og vaskingen ble kastet. Vannfasen ble gjort alkalisk med konsentrert ammoniumhydroxyd og ekstrahert med 3 x 100 ml ether. Ekstraktet ble tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra cyclohexan, hvilket ga 8,5 g 12-hydroxy-5-met hyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin, smp. l4l - l44°C.
Trinn G: Fremstilling av 5-methy1-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten- 5, 10- imin og oxalatsalt
En blanding av 1,2 g av hydroxyiminet fra trinn F, 7 ni eddiksyre og 1,2 g zinkstøv ble oppvarmet ved 60 - 70°C i 3,5 timer. Blandingen ble filtrert, og filterkaken ble vasket med 200 ml ether og 50 ml vann. Filtratet ble gjort alkalisk' med 50 g/l vandig natriumhydroxyd og ekstrahert med ether. Ekstraktet ble tørret over natriumsulfat , filtrert og inndampet til tørrhet, hvorved man fikk 1,1 g produkt. Dette materiale (1,1 g) ble opp-løst i 20 ml aceton og behandlet med 0,6 g oxalsyre i 10 ml aceton. Efter avkjøling over natten ble der oppsamlet 1,2 g 5-methy1-10,11-dihydro-5H-dibenzo-i a,d]-cyclohepten-5,10-imin med smp. 203 - 206°C (spaltnl) som efter omkrystallisasjon fra methanol/aceton hadde smeltepunkt 215 - 217°C (spaltn.).
Eksempel 2
5- ethyl- lO , ll- dihydro- 5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5, 10- imin Trinn A: Fremstilling av 5-ethyliden-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[ a , d] - cyclohepten
Til en omrørt oppslemning av 21 g (0,057 mol) ethyltrifenyl-fosfoniumbromid i 400 ml ether ble tilsatt dråpevis 48 ml 1,3 M butyllithium i hexan. Til den dannede oppløsning ble tilsatt en oppløsning av 13,5 g (0,044 mol) 1-(5-keto-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-lO-yl)-4-methylpiperazin i 100 ml THF. Den dannede blanding ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 3,5 timer, avkjølt og helt i 300 ml isvann. Den organiske fase ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert med 2 x 150 ml ether. De forenede organiske oppløsninger ble inndampet under nedsatt trykk. Konsentratet ble omrørt med en blanding av 300 ml IN vandig saltsyre og 300 ml ether. Etherfasen ble fraskilt, vannfasen ble ekstrahert med ether, og de forenede etherfaser ble tørret over natriumsulfat, filtrert og filtratet inndampet til 100 ml. Trifenylfosfinoxyd ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble kromatografert på silicagel som ble eluert med kloroform, hvorved man fikk 10,1 g (98%) 5-ethyliden-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten med smp. 93 - 95°C.
Ved å følge fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn D - G, men ved å erstatte 5-methylen-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cycloheptenet anvendt i trinn D med en ekvimolekylær mengde 5-ethyliden-lO-oxo-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, fikk man i rekkefølge dannet: 5-ethyliden-lO-hydroximino-lO,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, (86% utbytte), smp. 128 - 131°C;
5-ethyliden-lO-hydroxamino-lO,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, (89% utbytte), smp. 121 - 124°C;
5-ethyl-12-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5 ,10-imin, (21% utbytte), smp. 112 - ll6°C; og
5-ethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin, (90% utbytte) og hydrogenoxalatsaltet, smp. 240 - 24l°C.
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 2, men ved å erstatte ethyltrifenylfosfonium-bromidet anvendt i trinn A med en ekvimolekylær mengde av et
+ 2 2 Wittig-reagens med formelen (C6H5)3P -CH2R (Br )' hvor ~CH2R
er -CH^, -CH2CH2CH2 eller ~(CH2)3CH3, ble der dannet forbindelser med formelen:
hvor -CH2R<2> er -CH3, -CH2CH2CH3 (smp. 298 - 299,5°C som HCl-1/2 CH3COCH3) og -(CH2)3CH3. Eksempel 3 5-(2-hydroxyethyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5, 10- imin Trinn A: Fremstilling av 5-ethoxycarbonylmethylen-10,11-dihydro-5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 10- on 10 g (0,045 mol) triethylfosfonoacetat ble tilsatt dråpevis til en oppslemning av 1,9 g (0 ,04 mol) natriumhydrid (50% i mineralolje) i 20 ml tørr toluen under nitrogen idet temperaturen ble holdt ved 30 - 35°C ved avkjøling. Blandingen ble omrørt i 1 time ved værelsetemperatur. En oppløsning av 10 g (0,0328 mol) 1-(5-keto-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-10-yl)-4-methylpiperazin i 75 roi tørr toluen ble tilsatt dråpevis idet temperaturen ble holdt ved 25 - 30°C ved avkjøling. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer og holdt ved værelsetemperatur over natten. Efter dekantering av oppløsningen ble bunnfallet vasket med 4 x 25 ml toluen ved 65°C. De forenede toluenekstrakt er ble for-tynnet med 'et like stort volum ether og rystet med 75 ml 0,5N saltsyre. Det vandige syreskikt ble fraskilt og igjen ekstrahert med toluen-ether (1:1). De forenede organiske faser ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det erholdte oljeaktige, faste stoff ble befridd for hovedmengden av olje ved oppsamling på en sintret glasstrakt og derpå triturert med cyclohexan, hvorved man fikk 4,5 g (47%) 5-ethoxycarbonyl-me t hy len-IO;, 11-dihy dro-5H-dibenzo-[ a ,d J -cyclohept en-IO -on ,
smp. 56 - 62°C.
Trinn B: Fremstilling av 5-ethoxycarbonylmethyl-lO,12-dihydroxy-10)ll- dihydro- 5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5 >10- imin
23,4 g (0,08 mol) av keto-olefinet fra trinn A sammen med
6,0 g hydroxylamin-hydroklorid, 12,0 g natriumacetat-trihydrat og 300 ml våt ether ble omrørt ved værelsetemperatur. Efter 16 timer ble bunnfallet .oppsamlet, vasket med ether og omrørt med 300 ml vann i 1 time. Det faste stoff ble oppsamlet og tørret, hvorved man fikk 21,6 g (83%) 5-ethoxycarbonylmethyl-10,12-dihydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,lO-imin, smp. 193 - 195 C (spaltn.).
Trinn C: Fremstilling av 5-ethoxycarbonylmethyl-10-hydroxy-IO,11 -
dihydro- 5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5, 10- imin
21 g (0,0646 mol) av N-hydroxyiminet fra trinn B ble suspendert i 125 ml iseddik, og 16 g zinkstøv ble tilsatt i porsjoner i løpet av 15 minutter. Efter at den eksoterme reaksjon hadde stilnet av, ble blandingen omrørt og oppvarmet i et oljebad ved
65°C i 3 timer. Den avkjølte blanding ble filtrert, og filtratet
ble inndampet under nedsatt trykk. Den gjenværende sirup ble opp-løst i 500 ml vann, og den filtrerte oppløsning ble gjort alkalisk med 15%-ig vandig natriumhydroxyd. Bunnfallet ble oppsamlet,
vasket med vann og tørret , hvorved man fikk 15 g 5-ethoxycarbonyl-methyl -10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,lO-imin med smp. 186 - 189°C under spaltning. En filtrert oppløsning av dette produkt i 350 ml kokende aceton ble behandlet med 7N 7 ml 7N ethanolisk hydrogenklorid. Bunnfallet av hydrokloridsaltet ble oppsamlet, vasket med ether og tørret, hvorved man fikk 14,35 g (64%) med smp. 247 - 250°C under spaltning.
Trinn D: Fremstilling av 10-klor-5-ethoxycarbonylmethyl-10,ll-dihydro- 5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5, 10- imin
17,8 g (0,0515 mol) av hydrokloridsaltet av produktet fra trinn C ble oppslemmet i 250 ml thionylklorid, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp. Efter at den eksoterme reaksjon var stilnet av, ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter, og det faste stoff var da fullstendig oppløst. Thionylkloridet ble fordampet under nedsatt trykk, og de siste spor ble fjernet ved gjentatt fordampning med toluen. Residuet ble triturert med aceton og tørret, hvorved man fikk 15,35 g (81%), smp. 223 - 227°c (spaltn.),
av 10-klor-5-ethoxycarbonylmethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en-5,10-imin-hydroklorid.
Trinn E: Fremstilling av 5-(2-hydroxyethy1)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[ a, d]- cyclohept en- 5, 10- imin
15,3 9 (0,042 mol) av hydrokloridet fra trinn D ble tilsatt porsjonsvis til en oppslemning av 5,6 g (0,147 mol) lithiumaluminiumhydrid i 200 ml ether og 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer, derpå avkjølt til 0°C og hydrolysert ved dråpevis tilsetning av 4 ml vann og 4 ml 10%-ig vandig natriumhydroxyd. Efter fortynning med ether ble bunnfallet oppsamlet, suspendert i 250 ml kloroform og omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble forenet med det tidligere erholdte etheriske filtrat. Oppløs-ningsmidlene ble fordampet under nedsatt trykk, og det erholdte faste stoff ble omkrystallisert fra 95%-ig ethanol, hvorved man fikk 8,6 g 5-(2-hydroxyethyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin med smp. 181 - 184°C. Omkrystallisasjon fra 70%-ig ethanol ga smp. 182 - 184°C.
En suspensjon av 4,4 9 av dette produkt i 20 ml varm, absolutt ethanol ble behandlet med 2,5 ml 7N ethanolisk hydrogenklorid, og blandingen ble omrørt inntil alt fast stoff var oppløst. Fortynning med ether felte 4,8 9 av hydrokloridsaltet med smp. 263-265°C. Omkrystallisasjon fra acetontril ga smp. 262 - 264°C (spaltn.).
Eksempel 4
3-(og 7)-brom-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5, 10- imin
Trinn A: Fremstilling av 3,10,11-tribrom-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten- 5- on
En oppløsning av 53 g (0,33 mol) brom i 125 ml iseddik ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppslemning av 71,25 g (0,25 mol) 3-brom-5H-dibenzo- a,dj-cyclohepten-5-on i 775 ml iseddik. Efter at blandingen var omrørt ved værelsetemperatur i flere timer ble det faste stoff oppsamlet, vasket med iseddik og tørret, hvilket ga 105,8 g (95%) med smp. 173 - 175°C.
TrinnB: Fremstilling av 3,10-dibrom-5h-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5- on og 3, ll- dibr om- 5H- dibenzo- ra, d]- cyclohepten- 5- on Produktet fra trinn A ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 28 g (0,7 mol) nat riumhydroxyd i 2 liter methanol. Den tykke blanding ble omrørt under tilbakeløp i 1,25 timer. Efter av-kjøling ble det faste stoff oppsamlet, vasket med methanol og derpå med vann, og tørret, hvorved man fikk 81 9 (90%) av blandingen av 3,10-dibrom-5H-dibenzo-[a ,d]-cyclohepten-5-on og 3,H-dibrom-5H-dibenzo-f a , d J-cyclohept en-5-on, smp. 146 - 156°C.
Trinn C : Fremstilling av 3-brom-10-(4-methylpiperaziny1)-5H-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten-5-on og 3-brom-ll-(4-methyl-piperazinyl)- 5H- dibenzo- f a, d]- cyclohepten- 5- on
6,8 g (0,06 mol) kalium-t-butoxyd ble tilsatt til en omrørt oppslemning av 18,2 g (0,05 mol) 3,10-dibrom-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on og 3,ll-dibrom-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on, IO ml 4-methylpiperazin og 200 ml tørr t-butylalkohol ved værelsetemperatur og under nitrogen. Den mørk orangefarvede blanding ble oppvarmet under, tilbakeløp i 2 timer og derpå omrørt ved værelsetemperatur over natten. Blandingen ble helt i ca. 800 ml is og vann og ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Blandingen av 3-brom-10-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on og 3-brom-ll-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on ble erholdt som en gjenværende rødgul gummi i et utbytte på 19,4 9 (100%).
Trinn D: Fremstilling av 3-brom-5-methyl-10-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo-[a,dj-cyclohepten-5-ol og 3-brom-5-methyl-ll-( 4- methylpiperazinyl)- 5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5- ol 35 ml av en 1,6M oppløsning av methyllithium i ether ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 18 g (0,047 mol) av produktet fra trinn C i 200 ml ether og 60 ml tetrahydrofuran av-kjølt i et isbad og under nitrogen. Omrøringen ble fortsatt ved værelsetemperatur i 3 timer. Blandingen ble avkjølt i is og hydrolysert ved dråpevis tilsetning av vann. Efter fortynning med ether og vann ble skiktene skilt, og vannfasen ble igjen ekstrahert med ether. De forenede etherekstrakter ble vasket med vann, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Man fikk en blanding av 3-brom-5-methyl-10-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-ol og 3-brom-5-methyl-11 -(4-methylpiperaziny1)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-ol som et gjenværende mørkegult glass i et utbytte på 18 g (96%).
Trinn E: Fremstilling av 3-brom-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten-10-on og 7-brom-5-methylen-10, ll- dihydro- 5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 10- on
En blanding av 18 g (0,045 mol) av produktet fra trinn D,
80 ml 95%-ig ethanol, 40 ml 7n ethanolisk hydrogenklorid og
80 ml 6n vandig saltsyre ble omrørt ved værelsetemperatur i
30 minutter og kokt under tilbakeløp i 1 time. Blandingen besto av en brun oljeaktig undre fase og en vandig ethanolisk øvre fase. Sistnevnte ble fradekantert, og alkoholen avdrevet i vakuum. Den gjenværende vandige blanding ble ekstrahert med kloroform. Den tidligere erholdte brune olje ble oppløst i kloroform, og de forenede kloroformfaser ble vasket med vann og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Inndampning av det filtrerte ekstrakt ga rå-produktet som et gjenværende mørkegult glass. Dette materiale ble kromatografert på en silicagelkolonne under eluering med toluen. Inndampning av de passende forenede fraksjoner ga det delvis rensede produkt som 8,5 9 av et oljeaktig, fast stoff. Triturering med cyclohexan ga en av isomerene av produktet som et hvitt, fast stoff i et utbytte på 2,6 g og med et smeltepunkt på 125 - 158°C. To omkrystallisasjoner fra cyclohexan ga smp. 158 ~ l63°C. Inndampning av den første cyclohexan-morlut ga den gjenværende isomer av produktet som en mørkegul olje. Triturering med 3 x 10 ml hexan ga et gult, fast stoff i et utbytte på 3,3 9°9 med smp. 75 - 83°C. To omkrystallisasjoner fra hexan ga smp. 84 - 89°C.
Den høyeresmeltende isomer (smp. l60 - l64°C) har struktur-formelen:
og betegnes som 7-brom-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en-lO-on.
Den annen isomer, 3-brom-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-lO-on (smp. 84 - 91°C) har struktur-formelen:
Trinn F - I: Fremstilling av 3(og 7)-brom-5-methyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5, 10- imin
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn D - G, men ved å erstatte 5-methylen-lO-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cycloheptenet anvendt der med en ekvimolekylær mengde av de tilsvarende 3~ og 7-brom-forbindelser, fikk man i rekkefølge de følgende: (Trinn F): 3(og 7)-brom-10-hydroximino-5-methylen-10 ,11-dihydro- 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, smp. 171-175°C hhv. 179-181°C;
(Trinn G): 3(°9 7)-brom-10-hydroxamino-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, smp. 149-153°C hhv. 136-139°C;
(Trinn H): 3(pg 7)-brom-12-hydroxy-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin, smp. 175-180°C hhv. 187-189°C; og
(Trinn I): 3(°9 7)-brom-5-methy1-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin-hydroklorid, smp. >300°C.
Eksempel 5
IO,11-dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin-fumarsyre- salt
Trinn A: Fremstilling av 10,11-dihydro-12-ethoxycarbonyl-5-methy1-5H- dibenzo-[" a , d] - cyclohepten- 5 , 10- imin
En blanding av 1,15 g 10,ll-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin, 1,0 g vannfritt natriumcarbonat, 1 ml ethylklorformiat og 10 ml tørr benzen ble omrørt ved tilbakeløpstempera-tur i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvorved man fikk 1,45 g hvite krystaller av 10,ll-dihydro-12-ethoxycarbony1-5-methyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo-hept en-5,10-imin , smp. 80-83°C.
Trinn B: Fremstilling av 10,11-dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5, 10- imin
En oppløsning av urethanet fra trinn A i 15 "il absolutt ether ble tilsatt dråpevis til en oppslemning av 190 mg lithiumaluminiumhydrid i 15 ml absolutt ether under omrøring og under nitrogen. Efter 24 timer ved værelsetemperatur ble blandingen av-kjølt i et isbad og hydrolysert ved dråpevis tilsetning av det minimale volum vann inneholdende noen få dråper 50 g/l vandig natriumhydroxyd. Efter fortynning med ether ble blandingen filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, hvorved man fikk 1,1 g av den frie base av produktet som en farveløs olje. Denne ble forenet med 0,9 g lignende materiale og oppløst i 25 ml ethylacetat . En varm oppløsning av 1,2 g fumarsyre i 12 ml methanol ble tilsatt. Fumarsyresaltet som krystalliserte, ble oppsamlet og ble omkrystallisert fra methanol-ethylacetat, hvorved man fikk 2,1 g 10,11-dihydro-5,12-dimethy1-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin-fumarsyresalt, smp. 186-188°C.
Eksempel 6
12-benzyl-IO,11-dihydro-5-met hyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5, 10- imin
En blanding av 2,45 g IO,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin, 1,9 g benzylklorid, 3,2 g vannfritt natriumcarbonat og 50 ml tørr benzen ble omrørt under tilbakeløp i 4 dager. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvorved man fikk 3,1 g av produktet som et oljeaktig fast stoff med smp. 107-H1°C. Dette ble omkrystallisert to ganger fra 95%-ig ethanol, hvorved man fikk 1,85 g hvitt, krystallinsk 12-benzyl-lO,11-dihydro-5-met hyl-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en-5,10-imin, smp. lll-ll4°C.
Eksempel 7
12-ally1-10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin
En blanding av 2, L5 g ]0,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin, 1,8 g allylbromid, 3jO g vannfritt natriumcarbonat og 50 ml tørr benzen ble omrørt under tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvorved man fikk 1,2 g av den oljeaktige frie base av produktet. Dette ble oppløst i 5 ml aceton og tilsatt til en varm oppløsning av 0,75 g fumarsyre i 75 ml aceton. Saltet som krystalliserte, ble oppsamlet og omkrystallisert fra aceton, hvorved man fikk 1,45 g hvitt, krystallinsk 12-allyl-10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin-funrarsyre-salt, smp. 180-182°C.
Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 7, men ved å erstatte allylbromidet og det der anvendte IO,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin med en forbindelse med formelen R-I og 5-R<2>CH2-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin, som angitt i tabell II, fikk man 5-R2CH2-12-R-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-iminene også angitt i tabell II, i henhold til følgende reaksjon:
Eksempel 8
5,10,12-trimethyl-IO,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin- hydroklorid
Trinn A: Fremstilling av 10-amino-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[ a, d]- cyclohepten
Til en omrørt oppslemning av 0,9 9 (0,138 mol) zinkstøv i 100 ml iseddik omrørt i et oljebad ved 65°C ble tilsatt 10 g (42 mmol) lO-hydroxamino-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten. Blandingen ble omrørt i oljebadet i 2 timer, av-kjølt og helt i 500 ml vann. Blandingen ble gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk og derpå ekstrahert med ether. De forenede etherskikt ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra hexan, hvorved man fikk 7,8 g produkt med smp. 84,'5-86,5°C
Trinn B: Fremstilling av 10-isocyano-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo-) a , d] - cyclohepten
Til en oppløsning av 8,1 g (36,6 mmol) 10-amino-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten i 180 ml kloroform ble tilsatt 4,42 g (0,11 mol) natriumhydroxydpellets, 0,42 g (1,8 mmol) benzyltriethylammoniumklorid og 0,5 ml vann. Blandingen ble om-rørt under nitrogen inntil natriumhydroxydpelletene var oppløst (ca. 4 timer), behandlet med vandig kaliumcarbonat, filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst i 180 ml kloroform, behandlet med ytterligere 1,5 g (37,5 mmol) natriumhydroxyd og 0,2 g (0,86 mmol) benzyltriethylammoniumklorid, og omrørt over natten under nitrogen. Blandingen ble igjen tørret over kaliumcarbonat, filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum. Den erholdte olje ble kromatografert på 120 g silicagel og eluert med methylenklorid. De forenede produktfraksjoner ble inndampet til tørrhet i vakuum, og det erholdte faste stoff ble omkrystallisert fra ether, hvilket ga 4 g med smp. <Q>6-98°C.
Trinn C: Fremstilling av 10-isocyano-10-methyl-5-methylen-10,11-dihydro- 5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten
1,1 g (10,9 mmol) diisopropylamin i 25 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt i et tørris/acetonbad. Under et nitrogenteppe ble denne oppløsning behandlet med 5,0 ml 2,2M n-buty11ithium/hexan tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Efter 5 minutter ble en opp-løsning' av 2,4 g (10,4 mmol) 10-isocyano-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten i 25 ml tørr tetrahydrofuran tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter til lithium-diisopropylamidoppløs-ningen. Den erholdte dyp rød-farvede oppløsning ble omrørt koldt i 15 minutter og derpå behandlet med 4,56 g (32 mmol) methyljodid tilsatt på en gang. Blandingen ble omrørt i 2 timer i kulden og ytterligere 1 time ved værelsetemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert på 75 g silicagel, eluert med methylenklorid. De forenede produktfraks joner ble inndampet i vakuum, hvilket ga 2,2 g (86%) fast stoff. Omkrystallisasjon fra ether ga smp. 156-147,5°C.
Trinn D: Fremstilling av 10-methyl-10-methylamino-5-methylen-10, ll- dihydro- 5H- dibenzo-|" a , d]- cyclohepten- hydrogenklorid 1,8 g (7,3 mmol) 10-isocyano-10-methyl-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, oppløst i 100 ml tørr ether, ble tilsatt dråpevis til en oppslemning av 0,53 9 (14 mmol) lithium-tetrahydridoaluminat i 40 ml ether omrørt under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, avkjølt, og overskudd av hydrid spaltet ved forsiktig dråpevis tilsetning av 1,5 ml isvann. Suspensjonen ble filtrert, og de faste stoffer ble vasket to ganger med ether. De forenede etherfraksjoner ble inndampet i vakuum til 1,8 g olje. Denne olje, oppløst i 10 ml absolutt ethanol, ble behandlet med et lite overskudd av 8N ethanolisk hydrogenklorid og avkjølt, hvorved man fikk 1,7 g (81%) pulver med smp. 238-240°C (spaltn.).
Trinn E: Fremstilling av 5,10,12-trimet hy1-10,11-dihydro-5H-dibenzo -|~ a, d]- cyclohept en- 5, 10- imin- hydrogenklorid
1,6 g (6,4 mmol) 10-methyl-10-methylamino-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten ble oppløst i 40 ml tørr tetrahydrofuran. Til denne oppløsning, omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen, ble tilsatt 3»0 ml av en 2,2M oppløsning i hexan av n-butyllithium tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og derpå behandlet med 3 ml isvann. Tetrahydrofuranet ble fjernet under vakuum, og residuet ble tatt opp i ether. Etheroppløsningen ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum. Den erholdte olje ble kromatografert på 120 g silicagel under eluering med methylenklorid og 1%, 1,5%, 2%, 3% og 5% methanol i methylenklorid.
De forenede produktfraksjoner ble inndampet til tørrhet i vakuum, oppløst i 50 ml absolutt ethanol og behandlet med et lite overskudd av 8N ethanolisk hydrogenklorid. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra 20 ml absolutt ethanol, hvilket ga 5,10,12-trimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-; a,d j-cyclohepten-5,10-imin-hydrogenklorid,
smp. 295-296,5°C.
Eksempel 9
Optisk spaltning
3,93 9 (0,0178 mol) racemisk 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin og 6,88 9 (0,0178 mol) (-)-di-p-toluoyl-d-vinsyre ble oppløst i 21 ml aceton. Oppløsningen ble podet, og efter flere timers henstand ved værelsetemperatur ble det krystallinske salt oppsamlet. Produktet ble omkrystallisert gjentatte ganger fra aceton til konstant dreining. Saltet ble suspendert i koldt vann, omrørt med vandig natriumhydroxyd, og basen ble ekstrahert i ether. Det vaskede og tørrede etherekstrakt ble inndampet til tørrhet under nedsatt trykk, hvilket ga (-)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin som det gjenværende faste stoff med smp. 71,5-73»5°C.
Aceton-morluten fra den første krystallisasjon av (-)-isomeren ble inndampet til tørrhet under nedsatt trykk. En suspensjon av det gjenværende glass i koldt vann ble omrørt med vandig natriumhydroxyd, og basen ble ekstrahert med ether. Det vaskede og tørrede etherekstrakt ble inndampet, hvorved man fikk den optiske urene (+)-base som det gjenværende faste stoff. Dette produkt 2,27 g (0,0103 mol) og 3,9 9 (0,0103 mol) (+)-di-p-toluoyl-1-vinsyre ble oppløst i 20 ml aceton. Efter flere timers henstand ved værelsetemperatur ble det krystallinske salt oppsamlet og omkrystallisert gjentatte ganger fra aceton til konstant dreining. Saltet ble overført til basen spå samme måte som ovenfor be-" skrevet, hvorved man fikk (+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,lO-imin med smp. 72-74°C.
Eksempel 10
Trinn A: Fremstilling av 6-methylen-1,la,6,10b-tetrahydrodibenzo-[ 3, 4:6, 7] - cyclohept -|~ l, 2- b]- azirin
0,46 g (0,012 mol) lithiumaluminiumhydrid oppslemmes i 40 ml ether og en oppløsning av 0,94 9 (0,004 mol) 5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten-10-on-oxim i 25 ml ether tilsettes langsomt dråpevis. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 3 timer og hydrolyseres så ved suksessiv dråpevis tilset-
ning av 0,4 ml vann, 0,6 ml 10%-ig. vandig nat riumhydroxyd og 1,2 ml vann. Etherfasen fraskilles, vaskes med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat, filtreres, og filtratet inndampes, hvorved man får 6-methylen-l,la,6,10b-tetrahydrodibenzo-[3,4=6,7J-cyclohept-[l,2-b]-azirin.
Trinn B: Fremstilling av 5-methyl-5,IO,11-nitrilo-10,11-dihydro-5H- dibenzo-[ a , d ] - cyclohept en
Under nitrogen tilsettes en oppløsning av 0,8 ml 2M n-butyllithium i hexan langsomt dråpevis til en omrørt oppløsning av 0,44 g (0,002 mol) 6-methylen-l,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo-[3,4:6,7]-cyclohept-[l,2-b]-azirin i 5 ml tetrahydrofuran. Omrør-ingen fortsettes ved værelsetemperatur i 16 timer. Blandingen helles i isvann og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakt et vaskes med vann, tørres over natriumsulf^at , filtreres, og filtratet inndampes, hvorved man får 5-methyl-5,10,11-nitrilo-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
Trinn C: Fremstilling av 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a ,d]-cyclohepten-5,10-imin
En oppløsning av 0,001 mol av produktet fra trinn B i 5 ml absolutt ethanol rystes med hydrogen ved atmosfæretrykk ved 25°C over 50 mg 10% palladium-på-carbon inntil 1 ekvivalent hydrogen er absorbert. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inndampes, hvorved man får 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten-5,10-imin.
Eksempel 11
En oppløsning av 2,93 g (0,01 mol) 12-ethoxycarbonyl-5~ methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-<[>a,d J-cyclohepten-5,10-imin og 2o g kaliumhydroxyd i 100 ml n-butylalkohol omrøres og oppvarmes under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære i 12 timer. Oppløsnings-midlet fordampes, og residuet fordeles mellom toluen og vann. Toluenfasen fraskilles, vaskes med vann og ekstraheres med IN vandig saltsyre. Syreekstraktet gjøres alkalisk med 10%-ig vandig natriumhydroxyd, og blandingen ekstraheres med ether. Etherekstraktet vaskes med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat, filtreres, og filtratet inndampes, hvorved man får 5-methyl-IO,11-dihydro-5H-dibenzo-La,d]-cyclohepten-5,10-imin.
Eksempel 12
Trinn A: Fremstilling av 5-azido-5-jodmethy1-IO,11-dihydro-5H-dibenzo-[ a , d j- cyclohepten- 10- on
8.2 g 5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-10-on i 30 ml acetonitril tilsettes dråpevis til en oppløsning av jodazid (fremstilt ved dråpevis tilsetning av 6,8 g jodmonoklorid til en suspensjon av 5,6 g natriumazid i 37 ml acetonitril omrørt i et methanol/isbad). Blandingen får lov til å oppvarmes til værelsetemperatur og omrøres over natten. Den helles så i 250 ml isvann og ekstraheres med 3 x 50 ml ether. De forenede etherekstrakter vaskes med 50 ml 5%-ig nat riumthiosulfatoppløsning og med 3 x 50 ml vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum, hvorved man får 5-azido-5-jodmethyl-lO,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-IO-on.
Trinn B: Fremstilling av 10-hydroxy-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5, 10- imin
4.3 g 5-azido-5-jodmethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-lO-on og 0,3 g 10%-ig palladium/trekull forenes i 80 ml ethanol og rystes under en hydrogenatmosfære (3,5 kg/cm manometertrykk) i en Paar-ryster. Blandingen filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum, hvilket gir 10-hydroxy-5-methyl-IO,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin.
Trinn C: Fremstilling av 10-klor-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[ a, c]- cyclohepten- 5, 10- imin
3,5 g 10-hydroxy-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin oppvarmes i under tilbakeløp kokende 30 ml thionylklorid i 20 minutter. Blandingen avkjøles og inndampes til tørrhet i vakuum. 6o ml toluen tilsettes to ganger og fjernes i vakuum. Residuet oppslemmes i 50 ml ether og behandles med overskudd av IN vandig natriumhydroxyd (25 ml). Etherskiktet fraskilles, og det vandige skikt ekstraheres med 2 x 50 ml ether.
De forenede etherskikt vaskes med 3 x 100 ml vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum, hvilket gir 10-klor-5-methyl-lo,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin.
Trinn D: Fremstilling av 5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten- 5, 10- imin- hydrokiorid 5 g 10-klor-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5 , 10-imin oppløses i 100 ml ether og tilsettes dråpevis til en oppslemning av 0,76 g lithiumaluminiumhydrid i 80 ml ether om-rørt under nitrogen. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer, avkjøles og behandles med 2 ml isvann tilsatt dråpevis. Suspensjonen filtreres, og de faste stoffer vaskes med ether. Filtratet og ethervaskingene forenes, vaskes med 2 x lOO ml vann, tørres over natriumsulfat , filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet i 10 ml ethanol behandles med overskudd av 8N ethanolisk hydrogenklorid, og oppløsningen inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra ethanol, hvilket gir 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin-hydroklorid.
Eksempel 13
Trinn A: Fremstilling av 5- formylamino- 5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten
En oppløsning av 20,7 9 (0,1 mol) 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten~5-amin i 200 ml ethylformiat ble oppvarmet under tilbakeløp i 10 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble fordelt mellom IN vandig saltsyre og ether. Etheroppløsningen ble fraskilt, vasket med vann, tørret over natriumsulfat, filtrert, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk 5-formylamino-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en.
Trinn B: Fremstilling av 5- isocyano- 5H- Idibenzo-[ a, d]- cyclohepten
18,8 g (0,08 mol) 5-formylamino-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, 25 g (0,095 mol) trifenylfosfin, 12,3 9 (0,08 mol) carbontetra-klorid og 8,1 9 (0,08 mol) triethylamin ble oppløst i 80 ml kloroform og oppvarmet ved 6o°C i 2,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble ekstrahert med 5 porsjoner hexan. De forenede hexaiiekst rakt er ble inndampet og kromatograf ert på silicagel under eluering med toluen. Tolueneluatet ble inndampet, hvorved man fikk 5-isocyano-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
Trinn C: Fremstilling av 5-isocyano-5-methyl-5H-dibenzo-[a,d] -
cy clohepten
28 ml 2M n-butyllithium i hexan og 30 ml tetrahydrofuran under nitrogen ble omrørt og avkjølt til -70°C. 5,65 g (0^056 mol) diisopropylamin ble tilsatt dråpevis fulgt, efter 5 minutter, av en oppløsning av 10,85 g (0,05 mol) 5-isocyano-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten i lOO ml tetrahydrofuran. Efter ytterligere IO minutter ble 21,3 9 (0,15'mol) methyljodid tilsatt på en gang. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -70°C og derpå i 2 timer ved værelsetemperatur. Blandingen ble helt i isvann og ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat, filtrert, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk 5-isocyano-5-methyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
Trinn D: Fremstilling av 5,N-dimethyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5 - amin
1,0 g (0,026 mol) lithiumaluminiumhydrid ble oppslemmet i
25 ml ether, og en oppløsning av 6,0 g (0,026 mol) 5~isocyano-5-methyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten i 60 ml ether ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 16 timer og derpå hydrolysert ved suksessiv dråpevis tilsetning av 1 ml vann, 1,5 ml 10%-ig vandig natriumhydroxyd og 3 ml vann. Den overstående etheroppløsning ble fraskilt ved filtrering, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk 5,N-dimethyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten- . 5-amin.
Trinn E: Fremstilling av 5,12-dimethyl-11-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5, 10- imin
En oppløsning av 4,7 g (0,02 mol) 5,N-dimethyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-amin i 20 ml In vandig saltsyre og 50 ml vann ble omrørt ved værelsetemperatur, og 3,2 g (0,02 mol) brom ble tilsatt dråpevis. Efter 10 minutter ble 5,5 9 (0,04 mol) kaliumcarbonat tilsatt på én gang fulgt av 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 16 timer. Vannfasen ble fraskilt og ekstrahert med flere porsjoner kloroform. De forenede kloroform- og tetrahydrofuranfaser ble ekstrahert med IN vandig saltsyre. Det avkjølte syreekstrakt ble gjort alkalisk med 20%-ig vandig natriumhydroxyd, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat , filtrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble kromatografert på silicagel, under eluering med methanol-toluen (5:95)- Eluatet ble inndampet, hvorved man fikk 5,12-dimethyl-11-hydroxy-lO,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en-5,10-imin.
Trinn F: Fremstilling av 5,12-dimethyl-ll-keto-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[ a, d]- cyclohept en- 5, 10- imin
2,5 g 5,12-dimethyl-ll-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin sammen med IO ml triethylamin og 10 ml dimethylsulfoxyd ble omrørt ved værelsetemperatur mens 2,1 g svoveltrioxyd-trimethylamin-kompleks ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 48 timer og derpå helt i isvann. Blandingen ble ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk 5,12-dimethyl-ll-keto-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin.
Trinn G: Fremstilling av 5,12-dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[ a, d]- cyclohept en- 5, 10- imin
2,0 g 5,12-dimethyl-ll-keto-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin ble oppslemmet med 0,8 ml 64%-ig hydrazin og 20 ml ethylenglycol. Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer. 1,5 g kaliumhydroxyd ble tilsatt, og oppvarmningen ble fortsatt ved l65°C i 3 timer. Blandingen ble helt i 200 ml vann og ekstrahert med ether. Etherekstrakt et ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat , filtrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble kromatografeirt på silicagel og eluert med methanol-toluen (10:90). Eluatet ble inndampet, hvorved man fikk 5 ,12-dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,IO-imin.
Eksempel 14
Trinn A: Fremstilling av 5-isocyano-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[ a , d] - cyclohepten
3,5 g 5-formylamino-IO,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, 5,3 ml triethylamin og 15 ml methylenklorid ble omrørt i et isbad. 1,5 g fosgen ble innført i oppløsningen. 50 ml vann ble tilsatt, og skiktene ble skilt. Det organiske skikt ble vasket med 2 x 50 ml vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 5-isocyano-10,11-dihydro-5H-dibenzo-f a,d]-cyclohepten.
Trinn B: Fremstilling av 5-isocyano-5-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo-[ a, d]- cyclohepten
Til 15 ml 2,2M n-butyllithium i hexan i 91 ml tørr tetrahydrofuran avkjølt i et tørris/acetonbad og omrørt under nitrogen ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,3 g diisopropylamin i 15 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og behandlet med en oppløsning av 6,8 g 5-isocyano-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten i 15 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i et koldt bad i 10 minutter før 8,7 g jodmethan i 15 ml tetrahydrofuran ble tilsatt hurtig. Blandingen ble omrørt 1 det kolde bad i ytterligere 15 minutter, og fikk så lov til å oppvarmes til værelsetemperatur. Efter ytterligere 2 timer ble oppløsningen behandlet med 2 ml vann, og hovedmengden av tetra-hydrofuranet ble fjernet under vakuum. 100 ml ether og 50 ml vann ble tilsatt, og skiktene ble skilt, og vannskiktet ble ekstrahert med 2 x 50 ml ether. De forenede etherskikt ble vasket med 2 x 50 ml vann, tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet 1 vakuum, hvilket ga 5-isocyano-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
Trinn C: Fremstilling av 5-methyl-5-methylamino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[ a, d]- cyclohepten
3,3 g 5-isocyano-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten i 120 ml ether ble tilsatt dråpevis til 0,6 g lithiumaluminiumhydrid omrørt i 60 ml ether under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer og derpå avkjølt i is.
2 ml isvann ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i
15 minutter. Blandingen ble filtrert, og de faste stoffer vasket med 2 x 50 ml ether, og ethervaskingene ble forenet med filtratet.
Etherskiktet ble vasket med 3 x 50 ml vann, tørret over natrium-sulf at , filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum, hvilket ga 5-methy1-5-methylamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
Trinn D: Fremstilling av 5,12-dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-I" a , d] - cyclohept en- 5 , 10- imin- hy droklor id 6 g 5-methyl-5-methylamino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten ble omrørt i 30 ml ether og avkjølt i is. Blandingen ble behandlet med 30 ml av en IN vandig oppløsning av natrium-hypoklorit tilsatt dråpevis i løpet av 3-5 minutter. Blandingen ble omrørt koldt i 1/2 time og skilt. Det vandige skikt ble ekstrahert med 2 x 30 ml ether, og de forenede etherskikt ble vasket med 2 x 30 ml vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum til et residuum inneholdende det rå kloraminprodukt.
Residuet ble behandlet med 50 ml kold 85%-ig svovelsyre. Blandingen ble omrørt under nitrogen i en kvartskolbe og bestrålt med en 125 W "GE" sollampe inntil kloraminet var forbrukt. Blandingen ble tilsatt til 600 ml omrørt isvann, gjort alkalisk med 3N vandig natriumhydroxyd og ekstrahert med 3 x 100 ml ether. Etherskiktene ble forenet, vasket med 2 x 50 ml vann, tørret over natriumsulfat , filtrert og inndampet i vakuum. Residuet i ethanol ble behandlet med overskudd av 8N ethanolisk hydrogenklorid, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra ethanol, hvorved man fikk 5,12-dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,lO-imin-hydroklorid.
Eksempel 15
Trinn A: Fremstilling av 10-amino-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[ a, d]- cyclohepten
10 g 10-hydroximino-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten og 0,2 g 10%-ig palladium/trekull ble forenet i 100 ml absolutt ethanol og rystet under en atmosfære av hydrogen (3,5 kg/cm 2manometertrykk). Efter opptagelse av beregnet 0,12 mol, opphørte hydrogenabsorpsjonen. Oppløsningen ble filtrert, og
filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum, hvilket ga 10-amino-5-methyl-IO,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten. Trinn B: Fremstilling av 10-methylamino-5-methyl-10,11-dihydro- 5H- dibenzo-[ a , d] - cyclohepten 5 g 10-amino-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten ble oppløst i en blanding av 50 ml pyridin og 100 ml benzen. 32,4 g ethylklorformiat ble tilsatt dråpevis til den omrørte opp-løsning, og den erholdte blanding ble oppvarmet til 50°C i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt, helt i 500 ml isvann og skilt. Vannfasen ble ekstrahert med 2 x 100 ml benzen, og den organiske fase ble forenet med benzenekstraktene og vasket med 4 x 100 ml vann. Oppløsningen ble tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble oppløst i lOO ml tetrahydrofuran og tilsatt dråpevis til 1,1 g lithiumaluminiumhydrid omrørt i 50 ml tetrahydrofuran under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter, avkjølt, og overskudd av hydrid ble spaltet ved dråpevis tilsetning av isvann. Blandingen ble filtrert, og de faste stoffer ble ekstrahert med 2 x 20 ml tetrahydrofuran. De forenede organiske skikt ble inndampet i vakuum, og residuet ble oppløst i ether. Etheroppløs-ningen ble vasket med 2 x 50 ml vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum, hvilket ga 10-methyl-amino-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
Trinn C: Fremstilling av 5,12-dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5, 10- imin- hydroklorid
4,7 g 10-methylamino-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten i 30 ml methylenklorid ble avkjølt til 5°C og behandlet med 55 ml av en 0,4m N-klorsuccinimid-oppløsning i methylenklorid. Efter 30 minutter ved 5°C ble blandingen omrørt ved værelsetemperatur i ytterligere 1 time, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble ekstrahert med 3 x 50 ml hexan, og de kombinerte ekstrakter ble filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble oppløst i 4o ml kold 85%-ig svovelsyre i en kvartskolbe, og oppløsningen ble bestrålt med en 125 W "GE" sollampe inntil kloraminet var forbrukt.
Blandingen ble forsiktig tilsatt til 500 ml isvann under om-røring, gjort alkalisk ved forsiktig tilsetning av 3N natriumhydroxyd og ekstrahert med 3 x 100 ml ether. De forenede etherskikt ble vasket med 2 x 100 ml vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i absolutt ethanol og behandlet med et lite overskudd av 8N hydrogenklorid i ethanol. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra ethanol, hvilket ga 5,12-dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin-hydroklorid.
Eksempel 16
12-ethy1-5-(2-hydroxyethy1)-IO,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten- 5, IO- imin
Trinn A: Fremstilling av 5-ethoxycarbonylmethylen-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
0,045 mol triethylfosfonoacetat ble tilsatt dråpevis til en oppslemning av 0,04 mol nat riumhydrid i 20 ml tørr toluen ved 30"35°C under nitrogen. Efter omrøring i 1 time ved værelsetemperatur ble en oppløsning av 0,033 mol 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5~on i 75 ml tørr toluen tilsatt dråpevis, og omrøringen ble fortsatt i 16 timer. Oppløsningen ble dekantert, og residuet ble vasket med,toluen. De forenede organiske oppløsninger ble ekstrahert med 0,5N vandig saltsyre, vasket med vann og derpå tørret over magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk 5-ethoxycarbonylmethylen-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
Trinn B: Fremstilling av 5-ethoxycarbonylmethyl-5-ethylamino-5H-dibenzo-| a , d]- cyclohepten
En oppløsning av 0,01 mol 5-ethoxycarbonylmethylen-5H-dibenzo-I a,d]-cyclohepten i 200 ml THF ble behandlet med 0,012 mol ethyl-amin og omrørt i 24 timer. Inndampning av denne oppløsning ga 5-ethoxycarbonylmethyl-5-ethylamino-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
Trinn C: Fremstilling av 5-ethoxycarbonylmethyl-12-ethyl-ll-hydroxy- 10, 11- dihydro- 5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5, IO- imin En oppløsning av 0,02 mol 5-ethoxycarbonyImet hy1-5-ethy1-amino-5H-dibenzo-ia,d]-cyclohepten i 20 ml IN vandig saltsyre og 50 ml vann ble omrørt ved værelsetemperatur, og 0,02 mol brom ble tilsatt dråpevis. Efter lo minutter ble 0,04 mol kaliumcarbonat tilsatt på én gang fulgt av 5o ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 16 timer. Vannfasen ble fraskilt og ekstrahert med flere porsjoner kloroform. De forenede kloroform- og tetrahydrofuran-faser ble ekstrahert med IN vandig saltsyre. Det avkjølte syreekstrakt ble gjort alkalisk med 20%-ig vandig natriumhydroxyd, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble vasket med vann, tørret over natrium-sulf at , filtrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble kromatografert på silicagel under eluering med methanol-toluen (5=95). Eluatet ble inndampet, og man fikk 5-ethoxycarbonylmethyl-12-ethy1-11-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en-5,10-imin .
Trinn D: Fremstilling av 11-brom-5-methoxycarbonyImethy1-12-ethyl -
10, ll- dihydro- 5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5, 10- imin
En blanding av 0,01 mol 5-ethoxycarbonylmethyl-12-ethyl-ll-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin og 1,0 ml fosfortribromid i 50 ml toluen ble oppvarmet under tilbake-løp i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, residuet ble om-rørt med 200 ml 2%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning og ekstrahert med ether. Etherekstrakt et ble tørret over natriumsulfat, filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble eluert fra en silicagelkolonne med kloroform, hvorved man fikk 11-brom-5-ethoxy-carbonyImethyl-12-ethy1-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5, lO-imin.
Trinn E: Fremstilling av 12-ethyl-5~(2-hydroxyethyl)-10,11-dihydro-5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5, lO- imin
En blanding av 0,01 mol ll-brom-5-ethoxycarbonylmethyl-12-ethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin og
0,011 mol lithiumaluminiumhydrid i 300 ml ether ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. 3,5 ml vann ble tilsatt dråpevis under omrøring, og oppslemningen ble filtrert. Inndampning av filtratet ga 12-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin.
Eksempel 17
12-benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten- 5, 10- imin
Trinn A: Fremstilling av 12-benzyl-5-ethoxycarbonylmethyl-10-hydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin
Ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 16, trinn B, ble 5-ethoxycarbonylmethylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-10-on behandlet med 0,012 mol vannfritt benzylamin, hvorved man fikk 12-benzyl-5-ethoxycarbonylmethyl-10-hydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin.
Trinn B: Fremstilling av 12-benzyl-10-brom-5-ethoxycarbonylmethyl-10, 11- dihydro- 5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5, lO- imin En blanding av 0,01 mol 12-benzyl-5-ethoxycarbonylmethyl-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin og 1,0 ml fosfortribromid i 50 ml toluen ble oppvarmet under til-bakeløp i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, residuet omrørt med 200 ml 2%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning og ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble tørret over natriumsulfat, filtrert, og filtratet inndampet. Residuet ble eluert fra en silicagelkolonne med kloroform, hvorved man fikk 12-benzyl-10-brom-5-ethoxycarbonyImethy1-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5 ,10-imin.
Trinn C: Fremstilling av 12-benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-10,11-dihydro- 5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohept en- 5, 10- imin
på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 16, trinn E, ble 0,01 mol 12-benzyl-10-brom-5-ethoxycarbonylmethyl-10 ,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin redusert, hvorved man fikk 12-benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,IO-imin.
Eksempel 18
5-(2-hydroxyethyl)-12-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten- 5, 10- imin
Trinn A: Fremstilling av 5-ethoxycarbonyImethylen-10,11-dihydro-5H- dibenzo-| a , d ]- cyclohept en
Under anvendelse av i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 16, trinn A, men ved å erstatte utgangsmateri-alet anvendt der med en ekvimolar mengde 10,11-dihydro-5H-dibenzo-I a,d]-cyclohepten-5-on, fikk man 5-ethoxycarbonylmethylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en.
Trinn B: Fremstilling av 5-ethoxycarbonyImet hy1-5-methylamino-10, 11- dihydro- 5H- dibenzo- i a, d]- cyclohepten
Ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 16, trinn B, ble 5-ethoxycarbonylmethylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-fa,d]-cyclohepten behandlet med vannfritt methylamin, hvilket ga 5-ethoxycarbonylmethyl-5-methylamino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d ]-cyclohepten.
Trinn C: Fremstilling av 5~ethoxycarbonylmethy1-12-methy1-10,11 -
dihydrQ- 5H- dibenzo-[" a , d] - cyclohepten- 5 , 10- imin 5-ethoxycarbonyImethy1-5-methylamino-IO,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten overføres til 5-ethoxycarbonylmethyl-12-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 16, trinn C.
Trinn D: Fremstilling av 5-(2-hydroxyethyl)-12-methyl-10,11-dihydro- 5H- dibenzo-[ a, d]- cyclohepten- 5, 10- imin
Under anvendelse av i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 16, trinn E, reduseres 5-ethoxycarbonylmethyl-12-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin til 5-(2-hydroxyethyl)-12-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5 , 10-imin.
Eksempel 19
12-benzyl-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5, 10- imin
Til en oppløsning av 2,35 g 5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin og 1,1 g benzaldehyd i 100 ml THF ble tilsatt 1 ml eddiksyre og 1,0 g nat riumcyanoborhydrid. Blandingen ble omrørt i 2 dager, filtrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble oppslemmet med IN vandig ammoniumhydroxyd og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra ethanol, hvilket ga 12-benzyl-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin.
Eksempel 2Q
12-ethy1-5-methyl-lo,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5, 10- imin
En iskold oppløsning av 2,35 g 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin og 2,0 g triethylamin i lOO ml ether ble behandlet dråpevis med 1,5 g acetylklorid. Efter 10 timer ble oppløsningen vasket med vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i 200 ml ether, og 400 mg lithiumaluminiumhydrid ble tilsatt. Den erholdte oppslemning ble omrørt i 24 timer. Vann ble langsomt tilsatt, og den dannede oppslemning ble filtrert. Filtratet ble tørret over natriumsulfat, filtrert, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk 12-ethyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin.
Eksempel 21
Spaltning av (t)-5-methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo-j a,d]-cyclo-h epten- 5, 10- imin
Venst re dreiende i somer: Til en oppløsning av 66,1 g
(0,299 mol) raceinisk 5-methyl-10,1l-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,lO-imin i 107 ml varm aceton tilsettes 115,4 9 (0,299 mol) di-p-toluoyl-d-vinsyre oppløst i 163 ml aceton. Opp-løsningen omrøres inntil den er homogen, hensettes i 18 timer ved 25°C, og avkjøles så i en fryser til 0°C i 4 timer. Saltet som dannes, fjernes ved filtrering, vaskes en gang med kold aceton, oppsamles og tørres ved 50°C (vakuumovn), hvorved man får 82,97 9 av A som et hvitt, fast stoff [a-J°gg = -125,9° (abs. EtOH),
smp. l4l-l46°C (skum). Filtratet fra det faste stoff A inndampes til tørrhet i vakuum, og det faste residuum B anvendes ved fremstilling a<y> den høyredreiende isomer (se nedenfor).
Saltet A oppløses i 3450 ml kokende aceton, filtreres, inndampes til 1500 ml, hensettes i 18 timer ved 25°C, og avkjøles så i fryseren ved 0°C i 4 timer. Bunnfallet fjernes ved filtrering, vaskes en gang med kold aceton, oppsamles og tørres ved 6o°C (vakuumovn), hvorved man får 45,5 g av C som et hvitt, fast stoff [aj-g9 = -13L,9° (abs. EtOH), smp. l42-l44°C (skum).
Det spaltede salt C (44,8 9, 0,0737 mol) behandles med 300 ml 10%-ig natriumhydroxyd og 300 ml diethylether, og blandingen om-røres inntil det faste stoff er oppløst. Etherskiktet fraskilles, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum, hvorved man får 16,0 g av en tynnskiktskromatografisk (siliciumoxyd GF eluert med .1:9 methanol :kloroform) homogen, farveløs olje. Krystallisasjon fra 40 ml cyclohexan gir 14,16 g
(-)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-"a,d]-cyclohepten-5,10-
imin som et hvitt, fast stoff, LaJ589<=> -160,8°, (C = 0,032 g/2 ml ethanol), smp, 68,5-69,5°C.
Høyredreiende isomer: Residuet B fra fremstillingen av den venstredreiende isomer overføres til den frie baseform ved omrøring med 300 ml 10%-ig natriumhydroxyd og 300 ml diethylether inntil det faste stoff er oppløst. Etherskiktet tørres over raag-nesiumsulfat, filtreres, og oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk, hvorved man får 37,9 g av en orangefarvet olje som oppløses i 6l ml varm aceton og behandles med en oppløsning av 69,3 g (0,171 mol) di-p-toluoyl-l-vinsyre-monohydrat i 98 ml aceton. Oppløsningen omrøres inntil den er homogen, hensettes i 18 timer ved 25°C og avkjøles så i en fryser til 0°C i 4 timer. Saltet som dannes, fjernes ved filtrering, vaskes en gang med kold aceton, oppsamles og tørres ved 6o°C (vakuumovn), hvorved man får 68,8 9 av D som et hvitt, fast stoff, [a]^gg = +127,1° (abs. EtOH),
smp. 136-144°C (skum).
Saltet D oppløses i 290O ml kokende aceton, filtreres, inndampes til 900 ml, hensettes i 18 timer ved 25°C, og avkjøles så
i en fryser til 0°C i 4 timer. Bunnfallet fjernes ved filtrering, vaskes en gang med kold aceton, oppsamles og tørres ved 60°C (vakuumovn), hvorved man får 36,5 g av E som et hvitt, fast stoff, [a]58q = +132,0° (abs. EtOH), smp. l42-l44°C (skum).
Det spaltede salt E (36,5 9, 0,0601 mol) behandles med 300 ml 10%-ig natriumhydroxyd og 300 ml diethylether, og blandingen om-røres inntil det faste stoff er oppløst. Etheren fraskilles, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum, hvorved man får 12,6 g av en tynnskiktskromatografisk (siliciumoxyd GF eluert med 1:9 methanol:kloroform) homogen, farveløs olje. Krystallisasjon fra 25 ml cyclohexan gir 11,26 g (+)-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin som et hvitt, fast stoff [a]|gg = +l6l,4°, (C = 0,038 g/2 ml ethanol), smp. 68,5-69,0°C.
Eksempel 22
(+)-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-imin-hydrogenmaleat
En oppløsning av 10,05 9 (0,0454 mol) (+)-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-d.ibenzo-[a ,d ]-cyclohepten-5 ,10-imin i 25 ml absolutt ethanol filtreres i en kolbe, og filteret vaskes med absolutt ethanol til et slutt-f ilt rat voluu på 40 ml. En oppløsning av 5,27 g (0,0454 mol) maleinsyre i 20 ml absolutt ethanol filtreres i samme kolbe. De forenede filtrater blandes, podes, holdes ved værelsetemperatur i en kort tid, og derpå i kjøleskap over natten.
Det krystallinske materiale oppsamles og tørres, hvorved man får (+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohept en-5,10-imin-hydrogenmaleat, smp. 208,5-210°C} [a]^<0> +ll4°, (C = 0,0128 g/2 ml ethanol) .

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:
    og salter derav, hvor R er (1) hydrogen, (2) lavere alkyl, (3) lavere alkenyl, (4) fenyl-lavere alkyl, (5) klorfenyl-lavere alkyl, . (6) fluorfenyl-lavere alkyl, (7) lavere-(cycloalkyl-alkyl) eller (8) di-(lavere alkyl)-amino-lavere alkyl; R"*" er (1) hydrogen, eller (2) lavere alkyl, -CH2R" er (1) lavere alkyl, (2) lavere alkenyl, eller (3) -CHpCH20H, 3 4 R og R er, uavhengig av hverandre, (1) hydrogen, eller (2) halogen, karakterisert ved at: (a) en forbindelse med formelen: 12 3 4 hvor R , R , R og R er som ovenfor angitt, reduseres for å danne forbindelsen hvor R er hydrogen; (b) en forbindelse med formelen: 12 3 4 hvor R , R , R og R er som ovenfor angitt, alkyleres for å danne forbindelsen hvor R er forskjellig fra hydrogen, fortrinnsvis ved å anvende R-halogen eller acylering etterfulgt av reduksjon; (c) en forbindelse med formelen: 3 4 hvor R, R og R er som ovenfor angitt, og X er hydrogen, klor eller brom, reduseres for å danne forbindelsen hvor R 2 er -CI^OH og R"*" er hydrogen; (d) en forbindelse med formelen: 12 3 4 hvor R , R , R og R er som ovenfor angitt, behandles med en sterk base; (e) en forbindelse med formelen: hvor R er hydrogen, methyl, ethyl eller benzyl; og R<5> er hydrogen, methyl eller -CH90H, fremstilles ved at en forbindelse med formelen: 5 hvor R er som ovenfor angitt, reduseres til forbindelsen hvor R er hydrogen, eventuelt fulgt av N-alkylering for å danne forbindelsen hvor R er methyl, ethyl eller benzyl; (f) en forbindelse med formelen: 2 hvor R har den ovenfor angitte betydning, hydrolyseres til forbindelsen hvor R er hydrogen, eventuelt fulgt av N-alkylering for å danne forbindelsen hvor R er methyl, ethyl eller benzyl, eller reduseres til forbindelsen hvor R er lavere alkyli (g) en forbindelse med formelen: hvor R 2har den ovenfor angitte betydning, reduseres, eventuelt fulgt av N-alkylering for å danne forbind elsen hvor R er methyl, ethyl eller benzyl; og R<1> er hydrogen, (h) en forbindelse med formelen: hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning, reduseres, og når R er hydrogen,eventuelt fulgt av N-alkylering for å danne forbindelsen hvor R er methyl, ethyl eller benzyl; (i) en forbindelse med formelen: hvor R har den ovenfor angitte betydning, behandles med N-klorsuccinimid etterfulgt av bestråling.
NO783017A 1977-09-19 1978-09-04 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer NO151861C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83463977A 1977-09-19 1977-09-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO783017L NO783017L (no) 1979-03-20
NO151861B true NO151861B (no) 1985-03-11
NO151861C NO151861C (no) 1985-06-19

Family

ID=25267426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO783017A NO151861C (no) 1977-09-19 1978-09-04 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer

Country Status (33)

Country Link
JP (1) JPS5463100A (no)
AR (1) AR231544A1 (no)
AT (1) AT370103B (no)
AU (1) AU520178B2 (no)
BE (1) BE870562A (no)
CA (1) CA1129850A (no)
CH (1) CH637954A5 (no)
CY (1) CY1283A (no)
DE (1) DE2840786A1 (no)
DK (1) DK153843C (no)
ES (7) ES473492A1 (no)
FI (1) FI65618C (no)
FR (1) FR2403334A1 (no)
GB (2) GB2004872B (no)
GR (1) GR65703B (no)
HK (1) HK30885A (no)
HU (1) HU180868B (no)
IE (1) IE47355B1 (no)
IL (1) IL55521A0 (no)
IT (1) IT1113279B (no)
KE (1) KE3501A (no)
LU (1) LU80262A1 (no)
NL (1) NL191488C (no)
NO (1) NO151861C (no)
NZ (1) NZ188361A (no)
PH (1) PH15920A (no)
PL (3) PL121605B1 (no)
PT (1) PT68544A (no)
SE (1) SE437520B (no)
SG (1) SG9585G (no)
SU (2) SU895288A3 (no)
YU (1) YU41432B (no)
ZA (1) ZA785291B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232158A (en) * 1979-06-04 1980-11-04 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines
US4477668A (en) * 1982-04-07 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Process for 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine
GB8719199D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
US5686614A (en) * 1995-04-11 1997-11-11 Neurogen Corporation Preparation of chiral 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imines by optical resolution
US5739337A (en) * 1996-03-08 1998-04-14 Neurogen Corporation Process for preparing dibenzo-1-carboxamido-1,4-azabicyclo 3.2.1!octanes
US10583171B2 (en) 2015-11-30 2020-03-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) NMDAR antagonists for the treatment of diseases associated with angiogenesis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794904A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation
BE829075A (fr) * 1974-05-15 1975-11-14 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines substituees et leurs analogues heterocycliques (aza)

Also Published As

Publication number Publication date
HU180868B (en) 1983-04-29
AR231544A1 (es) 1984-12-28
FR2403334B1 (no) 1982-11-19
CY1283A (en) 1985-07-05
IT7851126A0 (it) 1978-09-18
ES483287A1 (es) 1980-04-16
IL55521A0 (en) 1978-12-17
YU219678A (en) 1983-02-28
ZA785291B (en) 1980-04-30
NL191488C (nl) 1995-08-04
IE47355B1 (en) 1984-02-22
GR65703B (en) 1980-10-22
ES483288A1 (es) 1980-04-16
LU80262A1 (fr) 1979-06-01
NO151861C (no) 1985-06-19
SU895288A3 (ru) 1981-12-30
PH15920A (en) 1983-04-22
SE7809187L (sv) 1979-03-20
BE870562A (fr) 1979-03-19
AT370103B (de) 1983-03-10
SG9585G (en) 1985-08-08
SE437520B (sv) 1985-03-04
AU520178B2 (en) 1982-01-21
DE2840786A1 (de) 1979-03-22
NO783017L (no) 1979-03-20
ES483286A1 (es) 1980-04-16
CA1129850A (en) 1982-08-17
GB2004872A (en) 1979-04-11
GB2004872B (en) 1982-04-15
DK389978A (da) 1979-03-20
PT68544A (en) 1978-10-01
IE781866L (en) 1979-03-19
ES483283A1 (es) 1980-04-16
JPS5463100A (en) 1979-05-21
DK153843C (da) 1989-01-23
FI782680A (fi) 1979-03-20
PL118478B1 (en) 1981-10-31
GB2061947B (en) 1982-08-04
DE2840786C2 (no) 1987-05-21
YU41432B (en) 1987-06-30
ES483284A1 (es) 1980-09-01
IT1113279B (it) 1986-01-20
FI65618B (fi) 1984-02-29
ATA669778A (de) 1982-07-15
PL121605B1 (en) 1982-05-31
SU915800A3 (en) 1982-03-23
GB2061947A (en) 1981-05-20
ES483285A1 (es) 1980-09-01
PL112834B1 (en) 1980-11-29
HK30885A (en) 1985-04-26
AU3966878A (en) 1980-03-13
NL191488B (nl) 1995-04-03
NL7808847A (nl) 1979-03-21
FR2403334A1 (fr) 1979-04-13
PL209632A1 (pl) 1979-06-04
JPS5639315B2 (no) 1981-09-11
KE3501A (en) 1985-02-22
ES473492A1 (es) 1980-07-16
CH637954A5 (de) 1983-08-31
FI65618C (fi) 1984-06-11
NZ188361A (en) 1982-06-29
DK153843B (da) 1988-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4013668A (en) 5-(1,1-diphenyl-3-(5- or 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)propyl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and related compounds
US3639407A (en) Novel 1 2 3 4 5 6-hexahydro-6-phenyl-2 6-methano-3-benzazocines
US4420480A (en) Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines
NO146359B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater
DD149071A5 (de) Herstellung 2-substituierter trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole
EP0414422B1 (en) 2-Oxo-1-oxa-8-azaspiro [4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
NO300268B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive arylkondensert- og hetarylkondensert-2,4-diazepin-forbindelser
NO151861B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer
US4306067A (en) Precursors of phenyl-quinolizidines
US4232158A (en) 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines
NO158623B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzodiazepinon derivater.
US4391978A (en) Phenyl-quinolizidines
US4329465A (en) Dibenzo[a,d]cycloocten-6,12-imines
EP0389425A1 (de) Neue Benzothiopyranylamine
KR830001667B1 (ko) 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법
US4018930A (en) Substituted indolobenzazepines
EP0002512B1 (en) Imino-bridged benzocycloheptapyridines, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
DK152843B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner og farmaceutisk acceptable salte deraf
NO751055L (no)
US4081543A (en) 5-Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]isoquinolines
KR830000256B1 (ko) 5-치환-10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로 헵텐-5, 10-이민류의 제조방법
US4024265A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines
US4229455A (en) Imino-bridged benzocycloheptapyridines
US4524207A (en) Process for preparing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s
US4164583A (en) Benz[f]isoindoline compounds