SE437520B - Dibensocyklohepteniminer, forfarande for framstellning av dessa och farmaceutisk komposition - Google Patents
Dibensocyklohepteniminer, forfarande for framstellning av dessa och farmaceutisk kompositionInfo
- Publication number
- SE437520B SE437520B SE7809187A SE7809187A SE437520B SE 437520 B SE437520 B SE 437520B SE 7809187 A SE7809187 A SE 7809187A SE 7809187 A SE7809187 A SE 7809187A SE 437520 B SE437520 B SE 437520B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- lower alkyl
- alkyl
- hydrogen
- dibenzo
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Description
_10 7809187-3 2 De nya föreningarnä enligt föreliggande uppfinning har strukturfor- meln eller ett färmaceutiskt salt därav, vari R betecknar (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (1) (2) R betecknar (s) <4) (s) (6) väte, ' lågalkyl, speciellt C1_5-alkyl, lämpligen me- tyl eller etyl, i lågalkenyl, speciellt C2_5-alkenyl, lämpligen vinyl eller allyl, fenyl (eller substituerad fenyl)-lågalkyl, spe- ciellt fenyl (eller substituerad fenyl)-C1_3- alkyl, lämpligen bensyl eller substituerad ben- syl, vari substítuenten utgöres av halogen, så- som fluor, klor eller brom, speciellt klor, el- ler lâgalkyl, speciellt C1_3-alkyl, lågcykloalkyl, speciellt C3_6-cykloalkyl, lämp- ligen cyklopropyl eller cyklohexyl, låg(cykloalkyl-alkyl), speciellt C3_6-cykloal- kyl-C1_3-alkyl, eller ' di(lågalkyl)amino-lågalkyl, speciellt dimetyl- aminopropyl; väte, lågalkyl, speciellt C1_S-alkyl, lämpligen metyl eller etyl, lågalkenyl, speciellt C2_5-alkenyl, lämpligen vinyl eller allyl, . fenyl-lâgalkyl, speciellt fenyl-C1_3-alkyl,- lämpligen bensyl, , lågcykloalkyl, speciellt C3_6-cykloalkyl, lämp- ligen cyklopropyl eller cyklohexyl, eller läg(cykloalkyl-alkyl), speciellt C3_6-cykloal- kyl-C1_3-alkyl, 78991137-3 3 lågalkyl, speciellt C1_5-alkyl, lämpligen metyl eller etyl, _ lågalkenyl, speciellt C2_5-alkenyl, lämp- _CHZR2 betecknar (1) (2) ligen vinyl eller allyl, fenyl-lågalkyl, speciellt fenyl-C1_5-alkyl, lämpligen bensyl, låg(cykloalkyl~a1kvl), speciellt C3_6-cyk- l°alky1'C1-3'a1ky1* (amínopropyl, eller di(låga1kyl)amíno-lågalkyl,speciellt dimetyl>\ hydroxi-lågalkyl, speciellt hydroxi-C2_3- alkyl, lämpligen hydroxietyl, och (3) (4) (5) (6) RS och R4 oberoende av varandra betecknar (1) (2) (3) väte, halogen, såsom klor, brom, fluor eller jod, lågalkoxi, speciellt C1_5-alkoxi, lämpligen metoxi, (4) (5) (6) (7) En lämplig grupp föreningar är en sådan vari RI betecknar väte. trifluormetyltio cyano, karboxi eller hydroxi.
En annan lämplig grupp föreningar är en sådan vari R1, R3 och R4 betecknar väte.
När R3 och/eller R4 icke betecknar väte, är det lämpligt att de intager 2-, 3-, 7- eller 8-ställning i det tricykliska ringsyste- met. 2 Lämpliga definitioner på -CHZR är lâgalkyl, speciellt metyl eller ctyl, eller hydroxietyl.
Lämpliga definitioner på R är väte, lågalkyl eller bcnsyl.
De nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning, vari R beteck- nar väte, framställes i allmänhet genom reduktíon av N-hydroxi-ana- logen. Lämpligt reduktionsmedel är nascerande väte, som alstras genom inverkan av en metall, lämpligen zink med en syra, såsom ättiksyra, vid 4o-1oo°c under 1 :111 cirka 10 h.
De nya föreningarna framställes även genom ringslutning av en 10- NHR-5-(=CHR2)-10,11-dihydro-SH-dibenso[a,¶ cyklohepten genom be- handling med en stark bas, såsom ett organometalliskt reaktionsme- del, t.ex. n-butyllitium i ett eter-lösningsmedel, såsom tetrahyd- 78Û918_7'3 4 rofuran, 1,2-dimetoxi-etan eller liknande vid cirka 0°C till cirka so°c i cirka s min :in 1 h.
När -CHZRZ betecknar hydroxi-lågalkyl utgöres slutsteget vid synte- sen av reduktion av lågalkoxi-karbonyl-förföreningen. Ett lämpligt reduktionsmedel är litiumaluminiumhydrid i ett eter-lösningsmedel, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoxietan eller liknande vid en temperatur av cirka 15°C till cirka 100°C tills reduktionen är i huvudsak fullständig på cirka 1 till cirka 6 h. Detta förfa- rande tjänar även till att hydrogenolysera en balogengrupp vid brygghuvudet, som använts i det exemplifierade syntetiska schemat.
// \ NR ï R4 l CHZCOZ-alkyl CHZCHZOH När R icke betecknar väte, framställes de nya föreningarna genom alkylering av föreningar, vari R betecknar väte, med ett lämpligt reaktíonsmedel med formeln R-halogen, vari halogen betecknar klor, brom eller jod. Reaktionen utföres normalt i ett inert lösningsme- del, såsom bensen eller toluen. Alkyleringsmedlet kan_emellertid beroende på dess fysikaliska egenskaper användas i tillräckligt överskott för att verka som lösningsmedel. Det är lämpligt att re- aktionen utföres i närvaro av en syraacceptor, såsom ett oorganiskt karbonat, såsom natriumkarbonat, en organisk bas, såsom pyridin, eller ett basiskt harts. Temperaturer på cirka 50°C till cirka IOOOC kan användas under en reaktionstíd av cirka 10 h till cirka 5 dygn.
När R betecknar alkyl eller substituerad alkyl, kan föreningarna även framställas genom reduktion av en N-acylföreníng, såsom alk- oxikarbonyl för bildning av metylgrupper eller andra alkanoylgrup- per för bildning av andra alkylgrupper. Lämpligt reducerande system är en metallhydrid, t.ex. litiumaluminiumhydrid i ett eter-lösnings- medel, såsom eter, tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoxíetan eller lik- nande. Reduktíonsprocessen fortskrider tillfredställande vid rums- temperatur, men temperaturer på cirka OOC till cirka SOOC är lämp- liga med reaktionstíder på 10-13 h. 7809187-3 S e Nya föreningar med substituenter i bensenringarna framställes i allmänhet genom metates av den lämpliga brom- eller jodförening- en. Behandling med en natriumlågalkoxid i närvaro av kopparstoft i ett inert, organiskt lösningsmedel, såsom dimetylformamid vid 50-150°C i 1-10 h ger motsvarande lågalkoxiförening.
Z-, 3-, 7- eller 8-hydroxiföreningarna framställes av motsvarande alkoxíföreningar, lämpligen metoxiföreningar, genom de-eterifie~ ring. Lämpligen upphettas med pyridinhydroklorid vid 200-220°C un- der 3-10 h.
Behandling av en brom- eller jodförening med kuprocyanid i ett in- ert organiskt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, vid återflöds- temperatur i 1-10 h ger motsvarande cyanoförening.
Hydrolys av cyanoföreningarna med en mineralsyra, såsom klorväte- syra, vid cirka 50-15000 och speciellt vid återflödstemperatur ger motsvarande karboxisubstituerade föreningar- Behandling av brom- eller jodföreningar med bis(trifluormetyltio)- kvicksilver och kopparstoft i ett inert organiskt lösningsmedel, så- som dímetylformamid eller kínolin, vid cirka 100-20000 i 1-10 h ger trifluormetyltíoderlvat.
Sålunda kan följande föreningar framställas: 3-(eller 7)-R3-S-metyl-10,11-dihydro-SH-dibenso[§,¶ cyklohepten- ,10-íminer; 3-RS-12-cyklopropylmetyl-5-metyl-10,11-dihydro-SH-dibenso[a,¶ cyk- lohepten-5,10~iminer; 2-R3-1Z-dimetylaminopropyl-5-etyl-10,11-dihydro-SH-dibensofa,¶ cyk- lohepten-5,10-iminer; och 7-R3-s,12-dieryi-1o-11-aihydro-sn-dibenso[a,@ eyk10hepten-s,1o- imíner; vari R3 betecknar lâgalkoxi, hydroxi, cyano, karboxi eller trifluor- metyltio.
De nya föreningarna kan uppdelas i deras optiska isomerer genom _ standardtekník, såsom bildning av diastereomera par genom saltbild- ning med en optískt aktiv syra, såsom (-)di-p-toluoyl-d-vinsyra och/eller (+)-di-p-toluoyl-1~vinsyra och följande fraktionerad kris- tallisation och regenerering av den fria basen.
Utgångsmateríal och förfaranden som användes för framställning av mellanprodukterna vid ovan beskrivna förfaranden beskrives i följan- de exempel. 7809187-3 6 Föreliggande uppfinning hänför sig även till icke toxiska, farma- ceutiskt godtagbara salter av de nya föreningarna. Syraadditions- salter av iminföreningarna bildas genom blandning av en lösning av imínen och en lösning av en farmaceutiskt godtagbar, icke toxisk syra, såsom klor-vätesyra, fumarsyra, maleinsyra, bärnstens- syra, ättiksyra, citronsyra, vinsyra, fosforsyra eller liknande.
När de nya föreningarna innehåller en karboxylsyragrupp, omfattar uppfinningen även natrium-, kalium- och kalciumsalter därav.
De nya iminerna enligt föreliggande uppfinning kan dämpa orostill- stånd utan att förorsaka överdriven sedation eller sömn vid doser på cirka 0,01 till cirka 50 mg per kg kroppsvikt, lämpligen cirka 0,05-10 mg/kg kroppsvikt, 1-4 gånger per dygn. De nya föreningarna är vidare lämpliga som muskelavslappande medel, som antikonvulsiva och för behandling av ektrapyramidala sjukdomar i jämförbara doser.
Det är uppenbart, att den exakta behandlingsdosen är beroende av det individuella fallet för det djur eller den människa, som skall behandlas och i sista hand lämnas den exakta behandlingsdosen till läkarens avgörande under hänvisning till de ovan givna riktlinjer- nä.
Föreliggande uppfinning avser även farmaceutiska kompositioner, som innehåller iminerna enligt uppfinningen. Dessa kompositioner föreligger lämpligen i dosformer, såsom tabletter, piller, kapslar, pulver, granuler, sterila parenterala lösningar eller suspensioner eller suppositorier för oral, parenteral eller rektal adiminstra- tion. En dosenhet innehåller från cirka 0,1 till cirka 500 mg ak- tiv beståndsdel. _ Uppfinníngen åskådliggöres närmare under hänvisning till följande exempel.
Exempel 1. 5-metyl-10,11-dihydro-SH-dibenso[a,d}cyklohepten-5,10- imin och oxalatfsalt ' §teg A: Framställníng av 10-(1-piperidyl)-SH-dibenso[a,d]cyklohep- ten-5-on En blandning av 71,3 g 10-brom-SH-dibenso-{a,@ cyklohepten-5-on, 50 ml piperidín, 1 liter t-butanol och slutligen 33,6 g kalium-t- butoxid omrördes under återflöde i 2 h och därefter över natten vid rumstemperatur. Blandningen filtrerades och koncentrerades till torrhet. Återstoden uppslammades med vatten och dekanterades. Åter- ïâfi9ïß7~3 7 stoden uppslammades med metanol och fíltrerades, varvid 59,8 g -(1-piperidyl)-SH-díbenso[a,d]cyklohepten-5-on med smältpunk- :en 1øs-1osëc erhölls.
Steg B: Framställníng av 5-hydroxí-Semetyl-10-(1-piperidyl)-5H- dibensoIa,dïcyklohepten ' En lösning av 140 ml 1,8M metyllitium i eter och 250 ml eter vid -10°C under kvävgas behandlades droppvis med en lösning av 59 g -(1-piperidyl)-SH-dibenso[a,d]cyk1ohepten-5-on i 250 ml tetra- hydrofuran. Efter totalt 2-h hälldes blandningen på is och lämna* des att stå tills isen smält. Blandningen extraherades noga med eter och extraktet torkades (Na2SO4), fíltrerades och koncentrera- des till torrhet, varvid återstoden användes direkt i nästa steg.
Steg C: Framställning av 5-metylen-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenso- [a,dÉcyklohepten Karbinolen från steg B löstes i 500 ml 10N etanolisk saltsyra och ml koncentrerad saltsyra och upphettades under återflöde över ' natten. Lösningsmedlet avdunstades och återstoden extraherades med 500 ml bensen. Extraktet torkades och koncentrerades till torrhet. Återstoden extraherades med 300 ml kokande hexan. Vid kylning ut- fälldes 18,5 g fast substans, som efter kristallisation ur hexan lämnade 16,5 g 5-metylen-10-oxo-10,11-dihydro-SH-díbenso[a,d]cyklo- hepten med smältpunkten 84-86°C.
Steg D: Framställning av 10-hydroxiimino-5-metylen-10,11-dihydro- SH-dibenso[a,dïcyklohepten En blandning av 16,5 g av oxo-föreningen från steg C, 6,6 g hyd- roxylamin~hydroklorid, 8,2 g natriumacetat och 300 ml metanol upp- hettades under återflöde i 5 h. Lösningsmedlet avdunstades och återstoden behandlades med 250 ml vatten. Blandningen extraherades med 3x150 ml eter och extraktet torkades, filtrerades och indunsta- des, varvid 16,8 g 10-hydroximino-5-metylen-10,11-dihydro-5H-[a,df- cyklohepten med smältpunkten l56~l60°C erhölls. §teg_§¿ Framställning av 10-hydroxamino-5-metylen~10,11-dihydro-5H- dibenso[a,dYcyklohepten En blandning av 15,3 g oxim från steg D, 500 ml metanol, 12 g nat- riumcyanoborhydrid i 450 ml metanol behandlades droppvis med en lösning av 12 ml l2N saltsyra i 50 ml metanol i 5 h och omrördes sedan över natten vid rumstemperatur-Löfiníflgsmedlet aVdUU5t3d@5 7809187-3 8 återstoden omrördes med 200 ml 1N vattenhaltíg saltsyra, ställdes alkalísk med koncentrerad ammoniumhydroxid och extraherades med 3x175 ml eter. De sammanslagna extrakten torkades (Na2S04), filtre- rades och índunstades. Den kristallina återstoden tvättades med metanol, varvid 9,6 g 10-hydroxamino-5-metylen-10,11-dihydro-SH- dibenso[a,Q cyklohepten med smältpunkten 115-147°C erhölls.
Steg F. Framställning av 12-hydroxi-5-metyl-10,11-dihydro-5H-di- benso[a,d]cyklohepten-5,10-ímin En lösning av 8,8 g av hydroxamino-föreningen från steg E i 200 ml xylen sattes dropbvis till 80 ml xylen under återflöde. Efter âterflödskokning i 1 h avdunstades lösníngsmedlet. Återstoden be- handlades med 250 ml vatten och 7 ml koncentrerad saltsyra och blandningen tvättades med 100 ml eter och tvättvätskan kasserades.
Den vattenhaltíga fasen ställdes basisk med koncentrerad ammonium- hydroxíd och extraherades med 3x100 ml eter. Extraktet torkades (Na2S04), filtrerades och indunstades. Återstoden omkristallisera- des ur cyklohexan, varvid 8,5 g 12-hydroxi-5-metyl-10,11-dihydro- SH-dibenso[a,¶ cyklohepten-5,10-imín med smältpunkten 141-144°C er- hölls. * steg G: Framstänningav s-me:y1-10,11-dihydro-sH-dibens0[a,d}cyk- lohopten-5,10-ímin och oxalatsalt En blandning av 1,2 g av hydroxi-iminen från steg F, 7 ml ättik- syra och 1,2 g zinkstoft npphettades vid 60-70°C i 3,5 h. Bland- ningen fíltrerades och filterkakan tvättades med 200 ml eter och 50 ml vatten. Fíltratet ställdes basískt med S-procentig (vikt/vo- lym) vattenhaltig natriumhydroxid och extraherades med eter. Ex- traktet torkades (Na2S04), filtrerades och indunstades till torr- het, varvid 1,1 g produkt erhölls. Detta material (1,1 g) löstes i ml aceton och behandlades med 0,6 g oxalsyra i 10 ml aceton. Ef- ter kylníng över natten uppsamlades 1,2 g 5-metyl-10,11-dihydro-SH- díbenso[a,d}cyklohepten-5,10-imin med smältpunkten 203-206°C (sön- derdelning), som efter omkristallisation ur metanol/aceton hade smältpunkten 215-217°C.
Exempel 2. S-etyl-lb,11-dihydro-SH-dibenso|},d}cyklohepten-5,10- imín ' - Steg A: Framställning av 5-etyliden-10-oxo-10,11-dihydro-5H-diben- so [a , di! cyklohopten )7aa91s7-3 9 Till en omrörd uppslamning av etyltrifenylfosfoniumbromid (21 g, 0,057 mol) i eter (400 ml) sattes droppvis butyllitíum i hexan (48 ml, 1,3M). Till den resulterande lösningen sattes en lösning av 1-(S-keto-SH-dibenso|},dÉcyklohepten-10-yl)-4-metylpiperazin (13,5 g, 0,044 mol) i THF (100 ml). Den resulterande blandningen omrördes och upphettades under âterflöde i 3,5 h, kyldes och häll- des i isvatten (300 ml). Den organiska fasen separerades och vat- tenfasen extraherades med eter (Zx150 ml). De sammanslagna orga- niska lösningarna koncentrerades vid nedsatt tryck. Koncentratet omrördes med en blandning av 1N vattenhaltíg saltsyra (300 ml) och eter (300 ml). Eterfasen avskildes, den vattenhaltiga fasen extra- herades med eter, och de sammanslagna eterlösningarna torkades över Na2SO4, filtrerades och filtratet koncentrerades till 100 ml. Tri- fenylfosfinoxid avlägsnades genom filtrering och filtratet kroma- tograferades på silikagel, som eluerades med Kloroform, varvid ,1 g (98 %) 5-etyliden-10-oxo-10,11-dihydro-SH-dibenso[e,d]cyk- lohepten med smältpunkten 93-95°C erhölls.
Om förfarandet i exempel 1, steg D till G, i huvudsak följes men 5- metylen-10-oxo-10,11-dihydro-SH-dibenso[},d]cyklohepten i steg D ersättes med en ekvimolekylär mängd S-etyliden-10-oxo-10,11-dihyd- ro-SH-dibenso{a,d3cyklohepten erhålles i följd: -etyliden-10-hydroximino-10,11-dihydro-SH-dibenso{a,¶ cyklohepten, (su t, utbytt), smältpuukt 1zs-1s1°c; -etyliden-10-hydroxamíno-10,11-dihydro-SH-dibenso[a,d]cyklohepten (se) t, utbyte), smäupuukt 1z1-1z4°c; -etyl-12-hydroxi-10,11-dihydro-SH-dibenso[a,¶ cyklohepten-5,10- imiu (21 t, utbyte), smäitpuukt 11z-116°c uth -etyl-10,l1-dihydro-SH-díbenso[a,d]cyklohepten-5,10-imin (90 % byte) och väteoxalatsaltet, smältpunkt 240-24100.
Ut- Om man använder förfarandet enligt exempel 2 men ersätter etyltri- fenylfosfoniumbromiden i steg A med en ekvimolekylär mängd Wittíg- reagens med formeln (C6H5)3P+-CHzRZ(Br-), vari CHZRZ betecknar -CU3, -CHZCHZCHS eller -(CH2)3CH3, erhålles föreningar med formeln: 7809187-3 vari -CHZRZ betecknar -CH5, -CHZCHZCH3 (smältpunkt 298-299,S°C som HCl-1/Z CH3C0CH3) och -(CHZ)5CH3.
Exemgel 3. 5-(2-hydroxietyl)-10,11-dihydro-5H-dibenso @,d]cyk1o- ,10-imin ' Steg A: Framställning av 5-etoxikarbonylmetylen-10,114dihydro-5H- dibenso [agfl cyklohepten-TO-on ' Trietylfosfonoacetat, 10 g (0,045 molj sattes droppvis till en uppslamning av 1,9 g (0,04 mol) natriumhydrid (50 % i mineralolja) i 20 ml torr toluen under kvävgas och temperaturen hölls vid 30- 35°C genom kylning. Blandningen omrördes 1 h vid rumstemperatur.
En lösning av 10 g (0,0328 mol) 1-(5*keto-SH-dibenso @,d]cyklo- hepten-10-yl)-4-metylpiperazin i 75 ml torr toluen tillsattes droppvís, varvid temperaturen hölls vid 25-30°C genom kylning. i filêndningen omrördes vid rumstemperatur i 3 h och hölls vid rums- temperatur över natten. Efter dekantering_av lösningen tvattadeswp" Eällningen med fyra 25-ml-portioner toluen vid 6500. De sammanslag- na toluenextrakten utspäddes med lika volym eter och skakades med 75 ml 0,5N saltsyra. Det vattenhaltiga syraskiktet avskildes och återextraherades med to1uen~eter (1:1). De sammanslagna organiska faserna tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat, filt- rerades och koncentrerades. Den oljiga fasta substansen befriades oljan genom uppsamling i en síntrad glastratt och triturerades se- dan med cyklohexan, varvid 4,5 g (47 %) 5-etoxikarbonylmety1en- ,11-díhydro-5H~dibenso|},d1cyklohepten-10-on med smältpunkten 56- zs 6z°c erhölls. D I Steg B: Framställning av 5-etoxíkarbonylmetyl-10,l2-dihydroxi-10,11- díhydro~5h-dibenso{a,d]cyhlohepten-5,10-imin Keto-olefinen från steg A, 23,4 g (0,08 mol) tillsammans med hydr- oxylaminhydroklorid (6,0 g], natriumacetattrihydrat (12,0 g) och 4.:.. ___-a..- _-~.,_._. -..___ vší=:ï:?”ïšÜÜ=ÉlïâÜmïöfdes vid rumstemperätüfï”EfteT~+6~h~uppeam1af~ des fällningen, tvättades med eter och omrördes med vatten (300 ml) i 1 h. Den fasta substansen uppsamlades och torkades, varvid 21,6 g (83 %) 5-etoxikarbonylmetyl-10,12-dihydroxi-10,11-dihydro-SH-diben~ .so @,dfcyklohepten-5,10-imín med smältpunkten 193-195°C erhölls.
Steg C: Framställning av 5-etoxíkarbonylmetyl-10-hydroxí-10,11-di- hydro-SH-dibenso[a,d}cyklohepten-5,10-imin N-hydroxí-ímin från steg B, 21, Q (0,0646 mol) suspenderades i ís- ättíka (125 ml] och zínkstoft (16 g] tillsattes i portioner under 15 7309 1.87 - 3 11 min. När den exoterma reaktionen upphört, omrördes blandningen och upphettades i oljebad vid 65°C i 3 h. Den kylda blandningen filtre- rades och filtratet indunstades vid nedsatt tryck. Qen resterande sirapen löstes i vatten (500 ml) och den filtrerade lösningen ställ- des basisk med 15~procentig vattenhaltig natriumhydroxid. Fällning- en uppsamlades, tvättades med vatten och torkades, varvid 15 g 5- etoxikarbonylmetyl-10-hydroxi-10,11-dihydro-SH-dibenso[a,¶ cyklo- hepten-5,10-imin med smältpunkten 186-189°C erhölls. En filtrerad lösning av denna produkt i kokande aceton (350 ml) behandlades med 7N etanolisk saltsyra (7 ml). Fällningen av hydrokloridsaltet upp- samlades, tvättades med eter och torkades, varvid 14,35 g (64 %) med smaitpunkten z47-zso°c erhöiis. §teg_Q¿ Framställníng av 10-klor-5-etoxikarbonylmetyl-10,11-dihyd- ro-SH-dibenso ß,dÃcyklohepten-5,10-imin I Hydrokloridsaltet av produkten från steg C, 17,8_g (0,0515 mol) uppslammades i tionylklorid (250 ml) och blandningen upphettades under àterflöde. När den följande exoterma reaktionen upphört, upp- hettades blandningen under återflöde i 20 min, då den fasta sub- stansen lösts fullständigt. Tionylkloriden avdunstades vid nedsatt tryck och de sista spåren avlägsnades genom upprepade avdunstníng tillsammans med toluen. Återstoden triturerades med aceton, varvid ,35 g (81 %) med smältpunkten 223-Z27°C erhölls Csönderdelníng) av 10-klor-5-etoxikarbonylmetyl-10,11-dihydro-5H-dibenso[a,¶ cykle- hepten-5,10-imin-hydroklorid.
Steg E: Framställning av 5-(2-hydroxietyl)-10,11-dihydro-5H-diben- so[a,fl cyklohepten-5,10-imin Hydrokloridcn från steg D, 15,3 g (0,042 mol), sattes i portioner till en uppslamning av litíumaluminíumhydrid (5,6 g, 0,147 mol) i eter (200 ml) och tetrahydrofuran (200 ml). Blandningen omrördes under-återflöde i 3 h, kyldes därefter till OOC och hydrolyserades genom droppvis tillsats av vatten (4 ml) och 10-procentíg vatten- haltig natriumhydroxid (4 ml). Efter utspädning med eter uppsamla- des fällningen, suspenderadcs i kloroform (250 ml) och omrördes vid rumstemperatur i 1 h. Blandningen fíltrerades och filtratet samman- slogs med det förut erhållna eterfiltratet. Lösningsmedlen avduns- tades vid nedsatt tryck och den erhållna fasta substansen omkristal- liserades ur 95-procentig etanol, varvid 8,6 g 5-(2-hydroxíety1)- ,11-díhydro-5H~díbenso[a,d]cyklohepten-5,10-imin med smältpunkten 181-184°C erhölls. Omkristallisatíon ur 70-procentig etanol gav en smältpunkt på 182-184°C. riPQQR QUALITY 7809187-3 12 En suspension av denna produkt (4,4 g) i varm, absolut etanol (20 ml) behandlades med 7N etanolisk saltsyra (2,5 ml) och blandningen omrördes tills all fast substans lösts. Vid utspädning med eter utfälldes hydrokloridsaltetg 4,8 g, smältpunkt 263-265°C. Omkris- tallisation ur acetonitril gav smältpunkten 262-264°C; I Exempel 4. 3-(och 7)-brom-5-metyl-10,11-dihydro-SH-dibenso[a,¶ - cyklohepten-5,10-imin ~ f I Steg A: Framställning av 3,10,11-tribrom-SH-dibenso[a,d]cyklohep- ten-5 on i En lösning av brom (53 g, 0,33 mol) i isättika (125 ml) sattes droppvis till en omrörd uppslamníng av 3-brom-SH-dibenso[a,fl cyk- lohepten-5-on (71,25 g, 0,25 mol) i isättika (775 ml). Sedan bland- ningen omrörts vid rumstemperatur i flera timmar, uppsamlades den_ fasta substansen, tvättades med isättika och torkades; utbyte 105,8 g (95 få), smältpunkt 173-17s°c. i Steg B: Framställning av 3,10-dibrom-SH-dibenso[a,{Icyk1ohepten-5- on 3 Produkten från steg A sattes till en omrörd lösning av natrium- hydroxid (28 g, 0,7 mol) i metanol (2 liter). Den tjocka bland- ningen omrördes under återflöde i 1,25 h. Efter kylning uppsam- _lades den fasta substansen, tvättades med metanol och därpå med vatten och torkades, varvid 81 g (90 %) av en blandning av 3,10- dibrom-5H~dibenso a,d cyklohepten-5-on och 3,11-dibrom-5H-dibense- @,d}cyklohepten-5-on med smältpunkten 146-156°C erhölls.
Steg C: Framställning av 3-brom-10-(4-metylpiperazinyl)-5H-diben- so @,d]cyklohepten-5-on och 3-brom-11-(4-metylpiperazinyl)-5H-di- benso[a,fl cyklohepten-5-on Kalium-tert-butoxid (6,8 g, 0,06 mol) sattes till en omrörd bland- ning av 3,10-dibrom-SH-dibenso @,d]cyklohepten-5-on och 3,11-di- brom-SH-dibenso[a,d]cyklohepten-5-on (18,2 g, 0,05 mol), 4-metyl- píperazin (10 ml) och torr tert.-butylalkohol (200 ml) vid rums- temperatur och under kvävgas. Den mörka, orangefärgade'b1andingen upphettades till återflödstemperatur i Z h och omrördes sedan vid rumstemperatur över natten. Blandningen hälldes í omkring 800 ml is och vatten och extraherades med eter. Eterextraktet tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och indunstades. Blandningen av 3-brom-10-(4-mety1piperazinyl)-5H- dibens[a,d1cyklohepten-S-on och 3-brom-11-(4-metylpiperazinyl)-SH- 7 809187 *'3- 13 díbenso[a,d]cyklohepten-S-on erhölls som en rödgul gummiåterstod; utbyte 19,4 g, 100 %.
Steg D: Framställning av 3-brom-5-metylš10}(å-metylpiperazinyl)- SH-dibenso @,d1cyklohepten-S-ol och 3-brom-¥1-(4-metylpiperazinyl)- SH-dibenso[a,Ü cyklohepten-5-01 .Metyl1itium,.35 ml av en 1,6M lösning i eter, sattes droppvis till en omrörd lösning av produkten från steg C (18 g, 0,047 mol) i eter (200 ml) och tetrahydrofuran (60 ml), som kyldes i ett isbad under kvävgas. Omröríngen fortsattes vid rumstemperatur i 3 h. Blandning- en kyldes i is och hydrolyserades genom droppvis tillsats av vatten.
Efter utspädning med eter och vatten, separerades skikten och den vattenhaltiga fasen extraherades ånyo med eter. De sammanslagna eterextrakten tvättades med vatten, torkades över vattenfritt na- tríumsulfat och indunstades. Blandníngen av 3-brom-5-metyl-10-(4- metylpiperazinyl)-5H-dibenso§a,d1cyklohepten-5-ol och 3-brom-5-me- tyl-11-(4-metylpiperazinyl)-SH-dibenso[a,d]cyklo- hepten-5-ol erhölls som en mörk, gul glasliknande återstod; utbyte 18 g (96 %). §tgg E: Framställning av 3-brom-S-metylen-10,11-díhydro-5H-dibenso- [a,@ cyk1ohepten~10-on och 7-brom-5-metylen-10,11-dihydro-5H-diben- so{a,fl cyklohepten-10-on En blandning av produkten från steg D (18 g, 0,045 mol), 95-procen- tig etanol (80 ml), 7N etanolisk saltsyra (40 ml) och 6N vattenhal- tig saltsyra (80 ml) omrördes vid rumstemperatur i 30 min och upp- hettades under återflöde i 1 h. Blandningen bestod av en brun oljíg undre fas och en vattenhaltig alkoholísk övre fas. Den senare de- kanterades och alkoholen avdunstades i vakuum. Den resterande vat- tenhaltiga blandningen extraherades med kloroform. Den tidigare er- hållna bruna oljan löstes i kloroform och de sammanslaga kloroform- faserna tvättades med vatten och torkades över vattenfritt magne- siumsulfat. Indunstning av det filtrerade extraktet gav den råa produkten i form av en mörk, gul glasliknande återstod. Detta mate- rial kromatograferades på en sílikagelkolonn och eluerades med to- luen. Eluering av de sammanslagna fraktíonerna lämnade en partiellt renad produkt i form av en oljig fast substans (8,5 g). Tritureríng med cyklohexan gav en av ísomererna av produkten i form av en vit fast substans; utbyte 2,6 g, smältpunkt 125-158°C. Två omkristal- lisatíoner ur cyklohexan gav smältpunkten 158-163°C. Indunstning 7809187-3 14 av den första cyklohexanmoderluten gav den återstående ísomeren av produkten í form av en mörk gul olja. Tritureríng med 3 succes- siva 10-ml-portioner hexan gav en gul fast substans; utbyte 3,3 g, smältpunkt 75-83°C. Två omkrístallísationer ur hexan gav smältpunk- ten 84-s9°c. J Isomeren med den högre smältpunkten (160f1o4°C har strukturformeln: oáhkætedamr 7-brom-5-metylen-10,11-dihydro-SH-díbenso[a,¶ cykle- hepten-10-on.
Den andra isomeren, 3-brom-5-metylen-10,11-dihydro-SH-dibenso[a,fl - cyklohepten-10-on (smä1tpunkt_84-9100) har strukturformeln: Steg F till I: Framställníng av 3- (och 7)-brom-5-metyl-10,11-dí- hydro-SH-díbenso[a,dIcyklohepten-5,10-ímin ' Med användning i huvudsak av det i exempel 1, steg D till G, be- skrivna förfarandet men genom att ersätta den där använda 5-mety- len-10-oxo-10,11-dihydro-SH-dibensoIagd]cykloheptenen med en ekvi- molekylär mängd av motsvarande 3- och 7-bromföreningar.framställes í följd följande föreningar: (Steg F): 3- (och 7)-Brom-10-hydroxímíno-5-mety1en~10,11-dihydro- sn-d1benso{a,¶ cyklohepcen, smälfpunkter 111-17s°c resp. 179-1s1°c; (Steg G): 3- (och 7)-brom-10-hydroxamino-S-mety1en-10,11-dihydro- SH-dibenso[a,d]cyklohepten; smältpunkter 149-15300 resp.136-139°C; (steg H; 3- (och 7-1-brom-1z-hydroxi-s-metyl-1o,11-dihydr0-sH-ai- benso[a,dIcyklohepten~5,10-imín, smältpunkter 175-180°C resp. 187- 1s9°c, och (Steg Il: 3- (och 7)~brom-5~metyl-10,1I-díhydro-SH-díbenso[a,fl cyk- 73~fl91f~8ï7~ 3 _ lohepten-5,10-ímin-hydrokloríd, smältpunkt >300°C.
Pâ liknande sätt framställes: 8-brom-5-metyl-10,11-dihydro-SH-dibenso{a,fl cyklohenten-5,10-imin; Z-brom-5-etyl-10,11-dihydro-SH-dibenso[a,¶ cyklohepten-5,10-imin och 7-brom~5-etyl-10,11-dihydro-SH-díbens ßxgfl cyklohepten-5,10-ímín.
Exemgel 5. 10,11-dihydro-5,12-dimetyl-SH-dibenso[a,¶ cyklohepten- ,10~imín-fumarsyrasalt Steg A: Framställning av 10,11-dihydro-12-etoxikarbonyl-5-metyl-5H- dibenso[a,d]cyklohepten-5,10-imin En blandning av 1,15 g 10,11-dihydro-5~mety1-5H-díbenso[a,d]cyklo- hepten-5,10~ímin, 1,0 g vattenfrítt natriumkarbonat, 1 ml etylklor- formiat och 10 ml torr bensen omrördes under återflödstemperatur i 2 h. Blandníngen filtrerades och fíltratet indunstades i vakuum, varvid 1,45 g vit, kristallin 10,11-díhydro-12-etoxikarbonyl-S- metyl-SH-dibenso[a,d1cyklohepten-5,10-ímin med smältpunkten 80-83°C erhölls.
Steg B: Framställníng av 10,11-dihydro-5,12-dimetyl-SH-díbenso[a,¶ ~ cyklohepten-5,10-imin En lösning av uretanen från steg A i 15 ml absolut eter sattes droppvis till en uppslamning av 190 mg litiumaluminiumhydrid i 15 ml absolut eter med omröríng och under kvävgas. Efter 24 h vid rumstemperatur kyldes blandningen i ett isbad och hydrolyserades genom droppvis tillsats av en minimal volym vatten, som innehöll några få droppar 5-procentig (vikt/vol) vattenhaltig natriumhydr- oxid. Efter utspädning med eter filtrerades blandningen. Fíltratet indunstadcs i vakuum, varvid 1,1 g av den fria basen av produkten erhölls som en färglös olja. Denna sammanslogs med 0,9 g liknande material och löstes i 25 ml etylacetat. En varm lösning av 1,2 g fumarsyra i 12 ml metanol tillsattes. Fumarsyrasaltet, som kristal- liserade, uppsamlades och omkristallíserades ur metanol-etylacetat, varvid 2,1 g 10,11-dihydro-5,12-dímetyl-SH-díbenso[a,d]cyklohepten- ,10-imín-fumarsyrasalt med smältpunkten 186-188°C erhölls.
Exemgel s. 1z-b@nsy1-1o,11-aihyarø-s-meryi-sn-dibenso [am] cykle- hepten-5,10-ímín _ En blandning av 2,45 g 10,11-dihydro-5-metyl-SH-díbenso|a,d]cyklo~ hepten-5,10~ímin, 1,9 g bensylklorid, 3,2 g vattenfritt natríum- karbonat och 50 ml torr bensen omrördes vid återflödestemperatur i 7809187-3 16 4 dygn. Blandningen filtrerades och filtratet indunstades i vakuum, varvid 3,1 g av produkten erhölls i form av oljig fast substans med smältpunkten 107-1119C. Denna omkristalliserades två gånger ur 95- procentíg etanol, varvid 1,85 g vit kristallin 12-bensyl-10,11-dí- hydro-5-metyl-Sflëdibenso[a,¶ cvklohepten-5,10-ímin med smältpunk- :en 111-114°C erhölls. ' Exempel 7. TZ-allyl-10,11-díhydro-5-metyl-SH-dibenso[a,Å cyklo- hepten-5,10-ímín En blandning av 2,45 g 10,11-dihydro-5-metyl-SH-dibenso[a,¶ cyklo- hepten-5,10-imín, 1,8 g allylbromíd, 3,0 g vattenfritt natriumkar- bonat och 50 ml torr bensen omrördes vid återflödstemperatur i 20 h.
Blandníngen fíltrerades och filtratet indunstades i vakuum, varvid 1,2 g av den oljiga fria basen av produkten erhölls. Denna löstes i ml aceton och sattes till en varm lösning av 0,75 g fumarsyra i 75 ml aceton. Det utkrístalliserade saltet uppsamlades och omkris- tnlliseradcs ur aceton, varvid 1,45 g vittkrístallint 12-a1ly1- ,1I-dihydro-5-mctyl-5H-dibenso[a,¶ cykloheptcn-5,10-ímín-fumar- syrasalt med smältpunkten 180-18Z9C erhölls.
Med användning av förfarandet enligt exempel 7 men genom att er- sätta allylbromiden och 10,11-díhydro-5-metyl-SH-dibenso[a,fl cyklo- dhepten-5,10-iminen, som användes där, med en förening med formeln RI och S-RZCHZ-10,11-dihydro-SH-dibensofa,fl cyklohepten-5,10-imin, som beskrives i tabell II, framställes 5-RZCHZ-12-R-10,11-dihydro- 5H-dibenso[a,fl cyklohepten-5,10 ímíner, som även beskrives i ta- bell II, enligt följande reaktion: - ~.-.......____...____._....,. .. al.- 7ao91a7-3 17 Tabell II Rz R . x -H l -cflz '_\ H (smp 1s2,s-1ss,s°c) I c1 _ _ -H , -cflz f \-c1 H (smp 111-113°c, väteoxamc) -cn d -cfl H (smp 16s-164°c) -H -CHZCHZQ H (smp 11s,s-117°c) -cflzcnš -cHz- H -cnz-f \ H (smp 11z-114,s°c) c1 H -cnz / \ n (smp 111-11s°C, bas) H -cnz-Q á-Br -cns -tcnfiswtcnzh z-Br -CHS -CZHS 7-Br _ Exemgel 8. 5,l0,12-trimetyl-10,Tl-díhydro-SH-dibenso[a,¶ cyklo- hepten-5,10-ímin-hydrokloríd Steg A: Framställníng av 10-amíno~5-metylen-10,11-díhydro-5H-diben- so[a,& cyklohepten' Till en omrörd uppslamníng av zinkstoft (0,9 g, 0,138 mol) i 100 ml isättika i ett oljebad vid 65°C sattes 10-hydroxiamino-5-mety1en- ,11-díhydro-5H-díbenso[a,¶ cyklohepten (10 g, 42 mmol). Blandning- en omrördes i oljebadet i 2 h, kyldes och avkyldes i 500 ml vatten.
Blandníngen ställdes basísk med koncentrerad ammoniak och extrahe- rades sedan med eter. De sammanslagna eterskikten tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat, filtrerade och índunstades till torrhet i vakuum. Återstoden omkrlstallíserades ur hexan, var- vid 7,8 g med smältpunkten 84,5-86,S°C erhölls.
”Teomg QUÃLIM 78-09187-3 18 Steg B: Framställning av 10-isocyano-5-mctylen~10,11-dihydro-5H- dibensofa,¶ cyklohepten Till en lösning av 10-amino-5-metylen-10,11-dihydro~5H-dibenso- [a,¶.cyklohepten (8,1 g, 36,6 mmol) i kloroform (180 ml) sattes natriumhydroxidpellets (4,42 g, 0,11 mol) bensyltrietylammonium- klorid (0,42 g, 1,8 mmol) och vatten (0,5 ml). Blandningen omrör- des under kvavgas,ti1ls natriumhydroxidkulorna lösts (cirka 4 h), behandlades med vattenfritt kaliumkarbonat, filtrerades och in- dunstades till torrhet i vakuum. Den resulterande oljan löstes i kloroform (180 ml), behandlades med ytterligare 1,5 g (37,5 mmol) natriumhydroxid och 0,2 g (0,86 mmol) bensyltrietylammoniumklorid och omrördes över natten under kvävgas. Blandníngen torkades ånyo över kaliumkarbonat, fíltrerades och indunstades till torrhet i vakuum. Den resulterande oljan kromatograferades på 120 g silíka- gel och eluerades med metylenklorid. De sammanslagna produktfrak- tionerna indunstades till torrhet i vakuum och den resulterande fasta substansen omkristalliserades ur ctcr, varvid 4 g fast sub- stans med smältpunkten 96-98°C erhölls- Steg C: Framställning av 10-isocyanoëï0-metyl-5-metylenf10,11-di- hydro-SH-dibenso[a,fl cyklohepten. ' ' Diisopropylamin (1,1 g, 10,9 mmol) i_25 ml torr tetrahydrofuran om- rördes i ett torrt is/acetonbad. Denna lösning behandlades under kvävgas med n-butyllitíum/hexan (5,0 ml 2,2M lösning), som tillsat- tes droppvis under 10 min; Efter 5 min tillsattes en lösning av 10- ísocyano-5-metylen-10,11-dihydro-SH-dibenso[a,fl cyklohepten (2,4 g, ,4 mmol) i 25 ml torr tetrahydrofuran droppvís (under 45 min) till litium-diísopropylamidlösningen, Den resulterande djupröda ilösningen omrördes i kyla i 15 min och behandlades sedan med metyl- jodíd (4,56 g, 32 mmol), som tillsattes på en gäng. Blandningon om- rördes i 2 h i kyla och ytterligare 1 h vid rumstemperatur. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden kromatograferades på 75 g silikagel och eluerades med metylenkloríd. De sammanslagna produktfraktionerna indunstades i vakuum, varvid 2,2 g (86 %) fast substans erhölls. Omkristallisation ur eter gav smältpunkten 146- 141,s°c. 73Û9187*3 19 Steg D: Framställning av 10-metyl-10-metylamino-5-metylen-10,11- díhydro-5H-dibensofa,fl cyklohepten-väteklorid -iso-cyano-10-metyl-5-metylen-10,11-dihydro-SH-dibenso @,d]cyklo- hepten (1,8 g, 7,3 mmol), löst i torr eter (100 ml) sattes dropp- vis till en uppslamning av 1itíumtetrahydridoaluminat (0,53 g, 14 mmol) i eter (40 ml), som omrördes under kvävgas. Blandningen upp- hettades under återflöde i 1 h, kyldes och överskottet hydrid sön- derdelades genom noggrann droppvis tillsats av 1,5 ml isvatten.
Suspensionen filtrerades och den fasta substansen tvättades två gånger med eter. De sammanslagna eterfraktionerna indunstades i vakuum till 1,8 g olja. Denna olja, som lösts i 10 ml absolut eta- nol, behandlades med ett svagt överskott av 8N etanolisk saltsyra och kyldes, varvid 1,7 g (81 %) pulver med smältpunkten 238-240°C (sönderdelning) erhölls. âteg E: Framställning av 5,10,12-trimetyl-10,11-dihydro-5H-diben- sofa,d1cyklohepten-5,10-imin-väteklorid -metyl-10-metylamino-5~metylen-10,11-dihydro-SH-díbenso[a,d]cyk- lohepten (1,6 g, 6,4 mmol) löstes i torr tetrahydrofuran (40 ml).
Till denna lösning, som omrördes vid rumstemperatur under kvävgas, sattes n-BuLi (3,0 ml 2,2M lösning i hexan) droppvis under 5 min.
Blandningen omrördes 10 min, behandlades sedan med 3 ml isvatten.
Tetrahydrofuranen avlägsnades i vakuum och återstoden upptogs i eter. Eterlösningen tvättades med vatten, torkades över natrium- sulfat, filtrerades och indunstades till torrhet i vakuum. Den re- sulterande oljan kromatograferades på 120 g sílikagel, eluerades med metylenklorid och 1 %, 1,5 %, 2 %, 3 % och 5 % metanol i mety- lenklorid. _ De sammanslagna produktfraktionerna indunstades till torrhet i va- kuum, löstes i 50 ml absolut etanol och behandlades med ett svagt överskott SN etanolisk saltsyra. Lösningsmedlet avlägsnades i va- kuum och den resterande fasta substansen omkristallíserades ur 20 ml absolut etanol, varvid 5,10,12-trimetyl-10,11-dihydro-5H-diben- so[a,fl cyklohepten~5,10-imin-väteklorid med smältpunkten 295-296,50 C erhölls.
På liknande sätt framställes: ~allyl-5,12-dimetyl-; 5,10-dietyl-12-metyl-; 10-cyklopropyl-5,12- dímetyl-; och 10-cyklopropylmetyl-5,12~dimetyl-10-11-dihydro~5H-dí- benso[a,d}cyklohepten-5,10-imin. 78fl9487f3 Hxvmpu] U. Qpílï uppdelning Racemísk 5-metyl-10,11-dihydro-SH-dibenso[a,¶ cyklohepten-5,10- imin (3,93 g, 0,0178 mol) och (-)di-p-toluoyl-d-vinsyra (6,88g, 0,0178 mol) löses i 21 ml aceton; Lösningen ympas och efter flera timmar vid rumstemperatur uppsamlas det kristallina saltet. Denna produkt omkristalliseras upprepade gånger ur aceton till konstant rotation. Saltet suspenderas i kallt vatten, omröres med vatten- haltig natriumhydroxid och basen extraheras med eter. Det tvättade och torkade eterextraktet indunstas till torrhet vid nedsatt tryck varvid (-)-5-metyl-10,11-dihydro-SH~dibenso[a,dIcyklohepten-5,10- ímín som en fast återstod. Smältpunkt 71,5-73,5°C.
Acetonmoderluten från den första kristallisationen av (-)-isomeren indunstas till torrhet vid nedsatt tryck. En suspension av den glas- artade återstoden i kallt vatten omröres med vattenhaltig natrium- hydroxid och basen extraheras med eter. Det tvättade och torkade eterextraktet koncentreras för erhållande av den optiskt orena (+)- basen som en fast återstod. Denna produkt (Z,27 g, 0,0103 mol) och (+)di-p-toluoyl-1-vinsyra (3,9 g, 0,0103 mol) löses i 20 ml aceton.
-Efter flera timmar vid rumstemperatur uppsamlas det kristallina saltet och omkristalliseras upprepade gånger ur aceton till konstant rotation. Saltet omvandlas till basen på förut beskrivet sätt, var- 'vid (+)5-metyl-10-11-dihydro-SH-dibenso[a,¶ cyklohepten-5,10¥imin med smältpunkten 72-74°C erhålles.
Exempel 10. Uppdelning av (f)-5-metyl-10,11-díhydro-5H-dibenso- [a,d¶cyklohepten-5,10-imin.
Vänstervridande isomer: Till en lösning av 66,1 g (0,299 mol) racemisk 5-metyl-10,11-dihydro-SH-dibenso[a,d]cyklohepten-S,10- ímín i 107 ml varm aceton sättes 115,4 g (0,299 mol) di-p-to1u- oyl-dfvínsyra, löst i 163 ml aceton. Lösningen omröres,tills den blir homogen, lämnas att stå 18 h vid Z5°C, kyles sedan i frys till 0°C i 4 h. Det bildade saltet avlägsnas genom filtrering, tvättas en gång med kall aceton, uppsamlas och torkas vid 50°C (vakuumugn), varvid 82,97 g A erhölls i form av en vit, fast subs:ans,[a]§89 = -1zs,9° (abs. ston), smäitpunkt 141-146°c (skum). Filtratet av den fasta substansen A koncentreras till torrhet i vakuum och den fasta återstoden B användes vid fram- ställning av den högervridande isomeren (se nedan). f7aa91s7-3 21 Saltet A löses i 3450 ml kokande aceton, filtreras, koncentreras till 1500 ml, lämnas att stå 18 h vid 2506, kyles sedan i frys till 0°C i 4 h. Fällningen avlägsnas genom filtrering, tvättas en gång med kall aceton, uppsamlas och torkas vid ÖOOC (vakuum- ugn), varvid 45,5 g erhålles av C i form av en vit fast substans, [a]589 = -1s1,9° (abs. ston), smäitpunkt 142-144° (skum).
Saltet C (44,8 g, 0,073? mol) behandlas med 300 ml 10-procentig natriumhydroxid och 300 ml dietyleter och blandningen omröres, tills den fasta substansen lösts. Eterskiktet separeras, torkas över MgS0,, filtreras och indunstas till torrhet i vakuum, var- vid 16,0 g av en homogen, färglös olja erhålles genom tunnskikts- kromatografi Csilika GF eluerad med 1:9 metanolzkloroform). Kris- tallisation ur 40 ml cyklohexan ger 14,16 g (-)-5~metyl-10,11-di- hydro-SH-dibenso[a,d]cyklopepten-5,10-imin i form av en vit, fast substans, [a]589 = -16o,s°, (c = 0,032 g/2 mi etanol), smalt- punkr 68,5-69,s°c.
Högervridande isomer: Återstoden B från framställningen av den vänstervridande isomeren omvandlades till den fria basformen ge- nom omröring med 300 ml 10-procentig natriumhydroxid och 300 ml dietyleter, tills den fasta substansen lösts. Eterskiktet torkas över MgSO4, filtreras och lösningsmedlet avlägsnas vid nedsatt tryck, varvid 37,9 g orange olja erhölls, som löses i 61 ml varm aceton och behandlas med en lösning av 69,3 g (0,171 mol) dí-p- toluoyl-l-vinsyra-monohydrat i 98 ml aceton. Lösningen omröres tills den blir homogen, lämnas att stå 18 h vid 25°C och kyles sedan i frys till OOC i 4 h. Det bildade saltet avlägsnas genom filtrering, tvättas en gång med kall aceton, uppsamlas och tor- kas vid 60°C (vakuumugn), varvid 68,8 g D bildas som en vit, f&St SUbSïaHS [U]589 = +127,1° (abs. etanol), smältpunkt 136- 144°c (skum).
Saltet D löses i 2900 ml kokande aceton, filtreras, koncentreras :iii sno m1, iämnas att sta 18 h vid 2s°c och kyies sedan 1 frys till 0°C i 4 h. Fällningen avlägsnas genom filtrering, tvättas en gång med kall aceton, uppsamlas och torkas vid 60°C (vakuumugn), varvid man erhåller 36,5 g E i form av en vit, fast substans, 589 = +132,0° (abs. ston), smaitpunkr 142-144°c.
Saltet E (36,5 g, 0,0601 mol) behandlas med 300 ml 10-procentig natriumhydroxid och 300 ml dietyleter och blandningen omröres, tills den fasta substansen lösts. Etern separeras, torkas över ' 10 7809187-3 22 MgS04, filtreras och indunstas till torrhet i vakuum, varvid 12,6 g av en homogen, färglös olja erhålles efter tunnskiktskromatogra- fi (silika GF eluerad med 1:9 metanol:kloroform].
Kristallisation ur 25 ml cyklohexan ger 11,26 g (+)-S-metyl- ,11-díhydro-5H-dibenso [a,d]cyklohepten-5,10-imin i form av en vit, fast substans, [a]šg9 = +161,4 (C = 0,038 g/2 ml eta- nöln, smaltpunkf 0s,sf09,0°c.
Exemgel 11. (+]-5-metyl-10,11edíhydro-5H=dibenso[a,d]cyklohep- ten-S-imin-vätemaleat En lösning av 10,05 g (0,0454 mol) (+)-5-metyl-10,11-dihydro-- SH-dibenso[a,d]cyklohepten-5,10-imin i 25 ml absolut etanol fil- treras ned i'en kolv och filtret tvättas med absolut etanol till en slutlig filtratvolym av 40 ml. En lösning av 5,27 g (0,0454 mol) maleinsyra i 20 ml absolut etanol nedfiltreras i samma kolv.
De sammanslagna filtraten blandas, besås, hâlles vid rumstempe- ratur en kort tid och förvaras i kylskåp över natten. Det kris- tallina materialet uppsamlas och torkas, varvid man erhåller (+)- -metyl-10,11-dihydro-5H=dibenso[a,d]cyklohepten-5,10Äímin-väte- maleat, smaltpunkr 20s,s-z10°c; [0]š° = +114° (C = 0,012s g/2 m1 etanol).
Exemgel 12. Framställníng av_tabletter Tabletter, som innehaiier 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, s0,0 och 100,0 ,11-díhydro-5-metyl-12-bensyl-SH-dibenso[a,d}cyklohepten-5,10- imin framställes på följande sätt: I Tabell för doser, som innehåller 1-25 mg av den aktiva föreningen Mängd - mg ,11-dihydro-S-metyl-12-bensyl-5H-dí- bensofa,d}cyklohepten-5,10-imin 1,0 2,0 25,0 Mikrokristallín cellulosa 49,25 48,75 37,25 Modifierad majsstärkelse 49,25 48,75 -37,25 Magnesiumstearat _ 0,50 0,50 0,50 mg av den aktiva föreningen Tabell för doser, som innehålbr 26-100 _ _ Mängd - mg ,11-dihydro-5-metyl-12-bensyl-5H-dí- benso[a,dfcyklohepten-5,10-ímin I 26,0 50,5 100,0 M1kf0kr1sta11in ee11u10sa 25,0 100,0 200,0 Modifierad majsstärkelse 2,21 4,25 8,5 Magnesiumstearat 0,39 0,75 1,5 7869103740 23 Totala mängden aktiv förening, laktos och en del av majsstärkel- sen blandas och granuleras till en 10-procentig majsstärkelse- pasta. Det erhållna granulatet siktas, torkas och blandas med återstoden av majsstärkelsen och magnesiumstearatet. Det resul- terande granulatet slås sedan till tabletter, som innehåller 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 resp. 100,0 mg aktiv beståndsdel per tab- lett. Andra tabletter framställes med användning av samma förfa- rande och ekvivalenta mängder excípienter tillsammans med ekvi- Valenta mängder av någon av de nya föreningarna enligt uppfin- ningen.
Pšook Qtraflišï*
Claims (10)
1. Kemisk förening eller salter därav inkl. höger- och vänster- vrndande cnantlomerer och racemiska blandningar, k ä n n e t,e c k- n n d av sfrukturformcln R |varí R betecknar (1) väte, (2) lâgalkyl, (3) lågalkenyl, (4) fenyl-lågalkyl, (5) (6) (7) (8) (9) (10) 'R1 betecknar (1) (2) (3) (4) (5) (6) (1) (2) (3) (4) (s) (6) -CHZRZ betecknar RS (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) ....._..._....__..____ V, och R4 oberoende av varandra betecknar ha1ogenfeny1~låga1ky1, lågalkylfenyl-lågalkyl, lågcykloalkyl, 1åg(cykloalky1-alkyl), dí(lâgalky1)amíno-lågalkyl eller hydroxi' V väte, lågalkyl, lågalkenyl, fenyl-lågalkyl, lågcykloalkyl eller låg(cykloalkyl-alkYl)§ lågalkyl, lågalkenyl, fenyl-lågalkyl, låg(cykloalkyl-alkyl), dí(lågalkyl)amino-lågalkyl eller hydroxi-lågalkyl, oçh väte, halogen, lågalkoxi, trífluormetyltio, cyano, karboxí eller hydroxí, i vsesrfksv-va 1
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av, att R be- tecknar väte.
3. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av, att R1,R3 och R4 betecknar väte, R betecknar väte, lågalkyl eller bensyl och -CHZRZ betecknar lågalkyl eller hydroxíetyl.
4. Förening enligt kravÉ@ k ä n_n e t e c k n a d av, att den ut- göres av 5-metyl-10,11-dihydro~5H-dibenso[a,¶ cyklohepten-5,10-imín.
5. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av, att den ut- göres av 12-bensyl-5-metyl-10,11-dihydro-SH-dibenso[a,¶ cyklohepten- 5,10-ímin.
6. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av, att den ut- göres av I2-(4-klorbensyl)-5-metyl-10,11-díhydro-SH-dibenso[š,d]cyk- lohepten-5,10-imín.
7. Sätt att framställa en kemisk förening enligt krav 1 med formeln 1 R / \ ' R4-- 3 \§/ R 2 Z vari R betecknar (1) väte (2) lågalkyl (3) lågalkenyl (4) fenyl-lågalkyl (5) halogenfenyl-lågalkyl (6) lågalkylfenyl-lägalkyl, (7) lågcykloalkyl, g (8) låg(Cykloalkyl-alkyl), (9) dí(lågalkyl)amino-lågalkyl eller 1 (10) hydroxi R betecknar (1) väte, (2) lågalkyl, (3) lägalkenyl, (4) fenyl-lågalkyl, (5) lågcykloalkyl eller (6) låg(cykloalkyl-alkyl),' (genre Qulfiirrr _' 78091874. (26 -CHZRZ betecknar (1) mgalkyl, (2) lågalkenyl, (3) fenyl-1ågalky1,r (4) 1âg(cykloa1kyl-alkyl), (s) ai(iâgairyiuaminb-iågaikyi enar _, (6) hydroxi~lågalkyl; och och R4 oberoende av varandra~betecknar (1) väte, _ (2) halogen, ( _' (s) iågaikoxi., (4) trifluormetyltio, (5) cyano, ,. (6) karboxi eller ,' ( _ (7) hydroxí, k ä nen e t e c k n a t av (a) reduktion av en förening med formeln _ RS _ i - 2 CHZR för framställning av en förening, vari R betecknar väte; (b) reduktion av en förening med_formeln CH2(1ågalkyl)C02låga1ky för framställning av en förening, vari R2 betecknar hydroxi-låg- alkyl; 27 7809187-3 (c) alkylering av en förening med formeln '1 r site ß CHZRZ för framställning av en förening, vari R icke betecknar väte; (d) behandling av en förening med formeln med en stark bas; (e) behandling av en förening, vari RS och/eller R4 betecknar brom, med natrium- eller kaliumalkoxid , med kuprocyanid eller med bis(trífluor- metyltio)kvicksi1ver och kopparstoft för bildning av föreningar, vari RS och/eller R4 betecknar lågalkoxi, cyano eller trilfuonnetyltio; (f) hydrolys av en förening, vari R3 och/eller R4 betecknar cyano eller lågalkoxi för bildning av en förening, vari R3 och/eller R4 betecknar karboxi eller hydroxí.
8. S. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av en farma- ceutísk bärare och en förening med strukturformeln CH R eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, vari R betecknar (1) väte, (2) lågalkyl, (3) lågalkenyl, (4) fenyl-lågalkyl, (5) halogenfenyl-lågalkyl, vw > . .w Jm »wa-arv ~-: -n-c-.i-.vx -.-»;-. a-. u--- i - -- ~-- mrfš' Ü L' 'k-l- I-m- aifaißu- "utan-- u¿%mt,&¿wa«u&¿ -~ _«J I t 7809187-3 (6) (7) (8) (9) (10) betecknar (1) (2) (3) (4) (5) (6) -CHZRZ betecknar (1) (Z) (3) (4) (5) (6) R1 R3 och R4 U) (2) (3) (4) (5) (6) (7)
9. Komposítíon enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a d av, att R betecknar väte. 28 lågalkylfenyl-lågalkyl, lågcykloalkyl, låg(cykloalky1-alkyl), di(lågalky1)amino-lâgalkyl eller hydroxi väte, lågalkyl, lågalkenyl, fenyl-lågalkyl, lågcykloalkyl eller lâg(cykloalkyl-alkyl); lâgalkyl, lågalkenyl, fenyl-lågalkyl, lågficykloalkyl-alkyl), dí(lâgalkyl)amino-lågalkyl eller hydroxí-lâgalkyl; och oberoende av varandra beteckar väte, halogen, lågalkoxí, trífluormetyltio, cyano, karboxí eller hydroxí. 1
10. Komposítíon enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a d av, att 1 _ R , R° och R4 betecknar väte; R betecknar väte, lâgalkyl eller ben- syl; och -CHZRZ betecknar lägulkyl eller hydroxiulkyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83463977A | 1977-09-19 | 1977-09-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7809187L SE7809187L (sv) | 1979-03-20 |
| SE437520B true SE437520B (sv) | 1985-03-04 |
Family
ID=25267426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7809187A SE437520B (sv) | 1977-09-19 | 1978-08-31 | Dibensocyklohepteniminer, forfarande for framstellning av dessa och farmaceutisk komposition |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5463100A (sv) |
| AR (1) | AR231544A1 (sv) |
| AT (1) | AT370103B (sv) |
| AU (1) | AU520178B2 (sv) |
| BE (1) | BE870562A (sv) |
| CA (1) | CA1129850A (sv) |
| CH (1) | CH637954A5 (sv) |
| CY (1) | CY1283A (sv) |
| DE (1) | DE2840786A1 (sv) |
| DK (1) | DK153843C (sv) |
| ES (7) | ES473492A1 (sv) |
| FI (1) | FI65618C (sv) |
| FR (1) | FR2403334A1 (sv) |
| GB (2) | GB2061947B (sv) |
| GR (1) | GR65703B (sv) |
| HK (1) | HK30885A (sv) |
| HU (1) | HU180868B (sv) |
| IE (1) | IE47355B1 (sv) |
| IL (1) | IL55521A0 (sv) |
| IT (1) | IT1113279B (sv) |
| KE (1) | KE3501A (sv) |
| LU (1) | LU80262A1 (sv) |
| NL (1) | NL191488C (sv) |
| NO (1) | NO151861C (sv) |
| NZ (1) | NZ188361A (sv) |
| PH (1) | PH15920A (sv) |
| PL (3) | PL121605B1 (sv) |
| PT (1) | PT68544A (sv) |
| SE (1) | SE437520B (sv) |
| SG (1) | SG9585G (sv) |
| SU (2) | SU895288A3 (sv) |
| YU (1) | YU41432B (sv) |
| ZA (1) | ZA785291B (sv) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4232158A (en) * | 1979-06-04 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines |
| US4477668A (en) * | 1982-04-07 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Process for 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine |
| GB8719199D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Merck Sharp & Dohme | Chemical compounds |
| US5686614A (en) * | 1995-04-11 | 1997-11-11 | Neurogen Corporation | Preparation of chiral 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imines by optical resolution |
| US5739337A (en) * | 1996-03-08 | 1998-04-14 | Neurogen Corporation | Process for preparing dibenzo-1-carboxamido-1,4-azabicyclo 3.2.1!octanes |
| EP3383429B1 (en) | 2015-11-30 | 2020-10-14 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Nmdar antagonists for the treatment of tumor angiogenesis |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794904A (fr) * | 1972-02-04 | 1973-08-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation |
| BE829075A (fr) * | 1974-05-15 | 1975-11-14 | 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines substituees et leurs analogues heterocycliques (aza) |
-
1978
- 1978-08-28 NL NL7808847A patent/NL191488C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-31 SE SE7809187A patent/SE437520B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-09-01 FI FI782680A patent/FI65618C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-04 DK DK389978A patent/DK153843C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-09-04 NO NO783017A patent/NO151861C/no unknown
- 1978-09-06 NZ NZ188361A patent/NZ188361A/xx unknown
- 1978-09-06 IL IL7855521A patent/IL55521A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-06 PH PH21575A patent/PH15920A/en unknown
- 1978-09-08 GR GR57185A patent/GR65703B/el unknown
- 1978-09-08 AU AU39668/78A patent/AU520178B2/en not_active Expired
- 1978-09-12 PT PT68544A patent/PT68544A/pt unknown
- 1978-09-13 CA CA311,197A patent/CA1129850A/en not_active Expired
- 1978-09-14 AR AR273708A patent/AR231544A1/es active
- 1978-09-15 FR FR7826533A patent/FR2403334A1/fr active Granted
- 1978-09-15 CH CH969078A patent/CH637954A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-15 IE IE1866/78A patent/IE47355B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-09-15 AT AT0669778A patent/AT370103B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-16 PL PL1978225938A patent/PL121605B1/pl unknown
- 1978-09-16 PL PL1978209632A patent/PL112834B1/pl unknown
- 1978-09-16 PL PL1978217435A patent/PL118478B1/pl unknown
- 1978-09-18 BE BE190553A patent/BE870562A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-18 IT IT51126/78A patent/IT1113279B/it active
- 1978-09-18 YU YU2196/78A patent/YU41432B/xx unknown
- 1978-09-18 SU SU782665603A patent/SU895288A3/ru active
- 1978-09-18 HU HU78ME2204A patent/HU180868B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-09-18 ZA ZA785291A patent/ZA785291B/xx unknown
- 1978-09-19 ES ES473492A patent/ES473492A1/es not_active Expired
- 1978-09-19 GB GB8037685A patent/GB2061947B/en not_active Expired
- 1978-09-19 CY CY1283A patent/CY1283A/xx unknown
- 1978-09-19 GB GB7837284A patent/GB2004872B/en not_active Expired
- 1978-09-19 JP JP11420078A patent/JPS5463100A/ja active Granted
- 1978-09-19 DE DE19782840786 patent/DE2840786A1/de active Granted
- 1978-09-19 LU LU80262A patent/LU80262A1/xx unknown
-
1979
- 1979-08-09 ES ES483283A patent/ES483283A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 ES ES483284A patent/ES483284A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 ES ES483287A patent/ES483287A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 ES ES483286A patent/ES483286A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 ES ES483288A patent/ES483288A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 ES ES483285A patent/ES483285A1/es not_active Expired
- 1979-11-02 SU SU792834514A patent/SU915800A3/ru active
-
1985
- 1985-02-05 KE KE3501A patent/KE3501A/xx unknown
- 1985-02-07 SG SG95/85A patent/SG9585G/en unknown
- 1985-04-18 HK HK308/85A patent/HK30885A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3014911A (en) | Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene | |
| US5356905A (en) | Neuroprotective 3-piperidino-4-hydroxychroman derivatives and analogs | |
| CS216544B2 (en) | Method of preparation of basic ethers | |
| US4399141A (en) | 5-Alkyl or hydroxyalkyl substituted-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines and anticonvulsant use thereof | |
| NO170919B (no) | Omhylling for baandmetallspole og fremgangsmaate for aa forme den | |
| CA1055945A (en) | Pharmaceutical compositions and method of producing antipsychotic activity without extrapyramidal symptoms | |
| EP0375210B1 (en) | Pyrazoloisoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SE437520B (sv) | Dibensocyklohepteniminer, forfarande for framstellning av dessa och farmaceutisk komposition | |
| GB1586655A (en) | Pyrido-indole transquilising agents | |
| US3981877A (en) | Piperidylidene derivatives of carboxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene | |
| Larsen et al. | The resolution of methadone and related compounds | |
| CA1142933A (en) | Phenyl quinolizidines | |
| EP0077536B1 (en) | 2'-substituted-spiro(benzofuran-2(3h),1'-cycloalkanes), a process for preparing same, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use as medicaments | |
| AU635755B2 (en) | Substituted isoxazole and isothiazole derivatives | |
| EP0090275B1 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
| US3992546A (en) | 4-Piperidinobutyrophenones as neuroleptics | |
| US4032640A (en) | 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenes | |
| EP0011206B1 (en) | 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-4,9 imines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3743735A (en) | Pharmaceutical compositions containing tropanol esters of alpha-phenyl-alpha-cyclopentyl-acetic acid and methods of use | |
| EP0002512B1 (en) | Imino-bridged benzocycloheptapyridines, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| US4054570A (en) | 4-Piperidinobutyrophenones | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| US3988342A (en) | Piperidylidene derivatives of cyano-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene | |
| US4524207A (en) | Process for preparing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s | |
| PL126008B1 (en) | Method of manufacture of derivatives of hexahydroazepine,piperidine and pyrrolidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7809187-3 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7809187-3 Format of ref document f/p: F |