CH637954A5 - 5-substituierte 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)-cyclohepten-5,10-imine. - Google Patents

5-substituierte 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)-cyclohepten-5,10-imine. Download PDF

Info

Publication number
CH637954A5
CH637954A5 CH969078A CH969078A CH637954A5 CH 637954 A5 CH637954 A5 CH 637954A5 CH 969078 A CH969078 A CH 969078A CH 969078 A CH969078 A CH 969078A CH 637954 A5 CH637954 A5 CH 637954A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
lower alkyl
dibenzo
hydrogen
dihydro
low
Prior art date
Application number
CH969078A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Stanley Anderson
Marcia Elizabeth Christy
Ben Edward Evans
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CH637954A5 publication Critical patent/CH637954A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue 5-substituierte 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine, Derivate, optische Isomere und pharmazeutisch brauchbare Salze davon, die nützlich sind als Mittel gegen Angst-, Depressions- und minimale Gehirnunterfunktions- oder gemischte Angst/Depres-sionszustände, als Muskelrelaxantien und bei der Behandlung von extrapyramidalen Störungen, wie bei der Parkin-son'schen Erkrankung, verwendet werden können. Es ist bekannt, dass strukturverwandte Verbindungen qualitativ ähnliche Eigenschaften aufweisen. Beispielsweise beschreibt die US-PS 3 892 756 das 10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und Derivate, die am 5-Brückenkopfatom unsubstituiert sind, und die BE-PS 829 075 beschreibt 9,10-Dihydro-anthracen-9,10-imine und Derivate davon.
Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, 5-substituierter 10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine, die überraschenderweise aktiver sind als die unsubstituierten Analoga; sowie die Bereitstellung neuer Verfahren zu deren Synthese; und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie als aktiver Bestandteil enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen folgende Strukturformel
4
R
oder stellen ein, vorzugsweise pharmazeutisch brauchbares,
Salz davon dar, worin R die Bedeutung hat von
(1) Wasserstoff,
(2) niedrig-Alkyl, insbesondere Ci-s-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl,
(3) niedrig-Alkenyl, insbesondere C2-5-Alkenyl, vorzugsweise Vinyl oder Allyl,
(4) Phenyl-(oder substituiertes Phenyl)-niedrig-alkyl, insbesondere Phenyl- (oder substituiertes Phenyl)-Ci-3-alkyl, vorzugsweise Benzyl oder substituiertes Benzyl, worin der Substituent Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor, oder niedrig-Alkyl, insbesondere Ci-3-Alkyl, ist.
(5) niedrig-Cycloalkyl, insbesondere C3-6-CycloaIkyl, vorzugsweise Cyclopropyl oder Cyclohexyl,
(6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl), insbesondere C3-6-Cyclo-alkyl-Ci-3-alkyl,
(7) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl oder
(8) Hydroxy;
R1 die Bedeutung hat von
(1) Wasserstoff,
(2) niedrig-Alkyl, insbesondere Ci-s-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl,
(3) niedrig-Alkenyl, insbesondere C2-5-Alkenyl, vorzugsweise Vinyl oder Allyl,
(4) Phenyl-niedrig-alkyl, insbesondere Phenyl-C3-6-alkyl-,
3
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
637954
4
vorzugsweise Benzyl,
(5) niedrig-Cycloalkyl, insbesondere C3-6-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclopropyl oder Cyclohexyl, oder
(6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl), insbesondere C3-6-Cyclo-alkyl-Ci-3-alkyl;
R2 die Bedeutung hat von
(1) niedrig-Alkyl, insbesondere Ci-5-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl,
(2) niedrig-Alkenyl, insbesondere C2-5-Alkenyl, vorzugsweise Vinyl oder Allyl,
(3) Phenyl-niedrig-alkyl, insbesondere Phenyl-Ci-3-alkyl, vorzugsweise Benzyl,
(4) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl), insbesondere C3-6-Cyclo-alkyI-Ci-3-alkyl,
(5) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl,
(6) Hydroxy-niedrig-alkyl, insbesondere Hydroxy-C2-3-alkyl, vorzugsweise Hydroxyäthyl oder
(7) Wasserstoff und
R3 und R4 unabhängig voneinander die Bedeutung haben von
(1) Wasserstoff,
(2) Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor oder Jod,
(3) niedrig-Alkoxy, insbesondere Ci-s-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy,
(4) Trifluormethylthio,
(5) Cyano
(6) Carboxy oder
(7) Hydroxy.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die Gruppe, worin R1 Wasserstoff bedeutet.
In einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind R1, R3 und R4 Wasserstoff.
In einer anderen bevorzugten Verbindung sind R Hydroxy und R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff.
s Sind R3 und/oder R4 von Wasserstoff verschieden, so nehmen sie vorzugsweise die 2-, 3-, 7- oder 8-Stellungen des tricyclischen Ringsystems ein.
Bevorzugte Definitionen für R2 sind niedrig-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, oder Hydroxyäthyl. 10 Bevorzugte Definitionen für R sind Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Benzyl.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen, worin R Wasserstoff bedeutet, werden hergestellt durch Reduktion des N-Hydroxy-Analogen. Das bevorzugte Reduktionsmittel 15 ist naszierender Wasserstoff, erzeugt durch die Einwirkung eines Metalls, vorzugsweise von Zink, auf eine Säure, wie Essigsäure, bei 40 bis 100°C während etwa 1 bis 10 Stunden.
Die neuen Verbindungen können auch hergestellt werden durch Ringschluss eines 10-NHR-5-(=CHR2)-10,l 1-20 Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptens durch Behandeln mit einer starken Base, wie einem organometallischen Reagens, beispielsweise n-Butyllithium, in einem ätherischen Lösungsmittel, wieTetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan oder dergleichen, bei etwa 0°C bis etwa 30°C während etwa 5 25 Minuten bis etwa 1 Stunde.
Ist R2 Hydroxy-niedrig-alkyl, so besteht die Endstufe seiner Synthese meist in der Reduktion des niedrig-Alkoxy-carbonyl-Vorläufers. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Lithiumaluminiumhydrid in einem ätherischen Lösungs-30 mittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxy-äthan oder dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 15°C bis etwa 100°C, bis die Reduktion im wesentlichen vollständig ist, in etwa 1 bis etwa 6 Stunden. Das Verfahren dient auch zur Hydrogenolyse einer Brückenkopf-Halogengruppe, 3S die in dem folgenden Beispiel für ein synthetisches Schema angewendet wird.
R
CH2C02Alkyl
V /
CH2CH2OH
Ist R von Wasserstoff unterschiedlich, so können die neuen Verbindungen hergestellt werden durch Alkylieren der Verbindungen, worin R Wasserstoff ist, mit dem geeigneten Reagens der Formel R-Halogen, worin Halogen Chlor, Brom oder Jod darstellt. Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt. Jedoch kann das Alkylierungsmittel je nach seinen physikalischen Eigenschaften in einer ausreichend überschüssigen Menge verwendet werden, so dass es als Lösungsmittel wirkt. Vorzugsweise führt man die Umsetzung in Anwesenheit eines Säureakzeptors durch, wie eines anorganischen Carbonats, wie Natriumcarbonat, einer organischen Base, wie Pyridin, oder eines basischen Harzes. Temperaturen von etwa 50°C bis etwa 100°C können während Reaktionszeiten von etwa 10 Stunden bis etwa 5 Tagen angewendet werden.
Ist R Alkyl oder substituiertes Alkyl, so können die Verbindungen auch hergestellt werden durch Reduktion einer N-Acyl-Verbindung, wie Alkoxycarbonyl, unter Bildung von Methyl, oder durch Reduktion von anderen Alkanoyl-gruppen unter Bildung anderer Alkylgruppen. Das bevorzugte Reduktions-System besteht in einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofruan oder 1,2-Dimethoxyäthan oder dergleichen. Die Reaktion verläuft zufriedenstellend bei Raumtemperatur, jedoch sind Temperaturen von etwa 0°C so bis etwa 50°C bei Reaktionszeiten von 10 bis 13 Stunden geeignet.
Neue Verbindungen mit Substituenten an den benzolischen bzw. benzolartigen Ringen werden im allgemeinen hergestellt durch Austauschreaktion der entsprechenden Brom-ss oder Jod-Verbindung. Beispielsweise führt die Behandlung mit einem Natrium-niedrig-alkoxid in Anwesenheit von Kupferstaub in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei 50-150°C während 1 bis 10 Stunden zur entsprechenden niedrig-Alkoxy-Verbindung. so Die 2-, 3-, 7- oder 8-Hydroxy-Verbindungen werden normalerweise hergestellt aus den entsprechenden Alkoxy-, vorzugsweise Methoxy-Verbindungen, durch Ätherspaltung. Das bevorzugte Verfahren besteht darin, mit Pyridinhydro-chlorid während 3 bis 10 Stunden auf 200-220°C zu <s erwärmen.
Die Behandlung einer Brom- oder Jodverbindung mit Kupfer(I)-cyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Rückflusstemperatur
5
637954
während 1 bis 10 Stunden führt zu der entsprechenden Cya-noverbindung.
Die Hydrolyse der vorstehenden Cyanoverbindungen mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, bei etwa 50 bis 150°C, und insbesondere bei Rückflusstemperatur führt zu den entsprechenden Carboxy-substituierten Verbindungen.
Auch die Behandlung der Brom- oder Jodverbindungen mit bis(trifluormethylthio)-quecksilber und Kupferstaub in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Chinolin, während 1 bis 10 Stunden bei etwa 100-200°C führt zu Trifluormethylthio-Derivaten.
Man stellt so beispielsweise folgende Verbindungen her:
3-(oder 7)-R3-5-Methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imine;
3-R3-12-Cyclopropylmethyl-5-methyl-10,11 -dihydro-5H-
dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine;
2-RM2-Dimethylaminopropyl-5-äthyl-10,1 l-dihydro-5 H-
dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine; und
7-R3-5,12-Diäthyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-
hepten-5,10-imine worin
R3 niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder Trifluormethylthio bedeutet.
Die neuen Verbindungen können durch Standardtechniken in ihre optischen Isomeren aufgespalten werden, wie die Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie (-)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-l-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regenerierung der freien Base.
Die Ausgangsmaterialien und die Verfahren zur Herstellung der bei den vorstehend beschriebenen Verfahren verwendeten Zwischenprodukte werden in den Beispielen genauer beschrieben.
Die Erfindung umfasst auch die, vorzugsweise nicht-toxischen pharmazeutisch brauchbaren, Salze der neuen Verbindungen. Säureadditionssalze der Iminverbindungen werden normalerweise hergestellt durch Vermischen einer Lösung des Imins mit einer Lösung einer pharmazeutisch brauchbaren nicht-toxischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Citro-nensäure, Weinsäure, Phosphorsäure oder dergleichen. Enthält die neue Verbindung eine Carbonsäuregruppe, so umfasst die Erfindung auch die Natrium-, Kalium- und Cal-ciumsalze davon.
Bei der erfindungsgemässen Behandlungsmethode sind die erfindungsgemässen neuen Imine zur Erleichterung von Angstzuständen geeignet, ohne eine übermässige Sedierung oder Schlaf bei einem Dosisniveau von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht, bei einer Verabreichungsfolge von 1 bis 4 mal am Tage zu bewirken. Darüber hinaus sind die neuen, erfindungsgemässen Verbindungen als Mittel gegen Depressions- und minimale Gehirnunterfunktions- oder gemischte Angst-/Depressionszustände, als Muskelrelaxantien, antikonvulsive Mittel und zur Behandlung extrapyramidaler Störungen geeignet, wenn sie in vergleichbaren Dosierungen verabreicht werden. Es versteht sich, dass die genaue Behandlung von der Anamnese des tierischen oder menschlichen Patienten abhängt und die letzte Analyse oder das genaue Behandlungsniveau innerhalb der vorstehenden Richtlinien dem Therapeuten überlassen bleiben.
Die Erfindung umfasst auch Zusammensetzungen, die die erfindungsgemässen Imine enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Dosiseinheitsformen vor, wie
Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen oder Supposito-rien zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung. Eine Dosiseinheit enthält 0,1 bis etwa 500 mg aktiven 5 Bestandteil.
Die'folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der erfindungsgemässen Produkte, Verfahren, Behandlungsmethoden oder Zusammensetzungsmerkmalen, ohne eine Einschränkung darzustellen.
10
Beispiel 1
5-Methyl-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und das Oxalatsalz
15 Stufe A:
Herstellung von 10-(l-Piperidyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-on
Ein Gemisch von 71,3 g 10-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-on, 50 ml Piperidin, 11 tert.-Butanol und 2o schliesslich 33,6 g Kalium-tert.-butoxid wurde 2 Stunden unter Rückfluss und anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und dekantiert. Der Rückstand wurde mit Me-25 thanol aufgeschlämmt und filtriert unter Bildung von 59,8 g 10-(l-Piperidyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on vom Fp. 103-105°C.
Stufe B:
30 Herstellung von 5-Hydroxy-5-methyl-10-( 1 -piperidyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Eine Lösung von 140 ml 1,8-m-Methyllithium in Äther und 250 ml Äther wurde bei 5-10°C unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 59 g 10-(1-Piperidyl)-5H-35 dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 250 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach insgesamt 2 Stunden wurde das Gemisch auf Eis gegossen und stehengelassen, bis das Eis schmolz. Das Gemisch wurde gut mit Äther extrahiert, und der Extrakt wurde über NazSCU getrocknet, filtriert und zur Trockne ver-40 dampft; der Rückstand wurde direkt für die nächste Stufe verwendet.
Stufe C:
Herstellung von 5-Methylen-10-oxo-10,11 -dihydro-5H-45 dibenzo[a,d]cyclohepten
Das Carbinol der Stufe B wurde in 500 ml lOn-äthanoli-schem Chlorwasserstoff und 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand so wurde mit 500 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit 300 ml siedendem Hexan extrahiert. Beim Kühlen schieden sich aus dem Extrakt 18,5 g Feststoff ab, der nach dem Umkristallisieren aus Hexan 16,5 g 5-Methylen-10-oxo-55 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Fp. 84-86°C ergab.
Stufe D:
60 Herstellung von 10-Hydroximino-5-methylen-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Ein Gemisch von 16,5 g der Oxo-Verbindung der Stufe C, 6,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 8,2 g Natriumacetat und 300 ml Methanol wurde 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt.
65 Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit 250 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wurde mit 3 x 150 ml Äther extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und verdampft unter Bildung von 16,8 g
637954
6
10-Hydroximino-5-methylen-l 0,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Fp. 156-160°C.
Stufe E:
Herstellung von 10-Hydroxamino-5-methylen-10, l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Ein Gemisch von 15,3 g des Oxims der Stufe D, 500 ml Methanol, 12 g Natriumcyanoborhydrid in 450 ml Methanol wurde tropfenweise mit einer Lösung von 12 ml 12n-Chlor-wasserstoff in 50 ml Methanol während 5 Stunden versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde mit 200 ml ln-wässriger Chlorwasserstoffsäure gerührt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit 3 x 175 ml Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über Na2SC>4 getrocknet, filtriert und verdampft. Der kristalline Rückstand wurde mit Methanol gewaschen unter Bildung von 9,6 g 10-Hydroxamino-5-methylen-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Fp. 145-147°C.
Stufe F:
Herstellung von 12-Hydroxy-5-methyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
Eine Lösung von 8,8 g der Hydroxamino-Verbindung der Stufe E in 200 ml Xylol wurde tropfenweise zu 80 ml unter Rückfluss befindlichem Xylol gefügt. Nach 1 Stunde Rückfluss wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit 250 ml Wasser und 7 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt, und das Gemisch wurde mit 100 ml Äther gewaschen, und die Waschlösung wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit 3 x 100 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über NaaSCh getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert unter Bildung von 8,5 g 12-Hydroxy-5-methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin vom Fp. 141 -144°C.
Stufe G.Herstellung von 5-Methyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,l0-imin und des Oxalatsalzes
Ein Gemisch von 1,2 g des Hydroxyimins der Stufe F, 7 ml Essigsäure und 1,2 g Zinkstaub wurde 3,5 Stunden auf 60-70°C erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 200 ml Äther und 50 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde mit 5% (Gew./Vol.) wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Na2SC>4 getrocknet, filtriert und zur Trockne verdampft unter Bildung von 1,1g eines Produkts. Dieses Material (1,1g) wurde in 20 ml Aceton gelöst und mit 0,6 g Oxalsäure in 10 ml Aceton behandelt. Nach dem Kühlen über Nacht wurden 1,2 g 5-Methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,l 0-imin vom Fp. 203-206°C (Zers.) gewonnen, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aceton einen Fp. von 215-217°C (Zers.) aufwies.
Beispiel 2
5-Äthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
Stufe A:
Herstellung von 5-Äthyliden-10-oxo-10,l l-dihydro-5H-dibertzo[a,d]cyclohepten
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 21 g (0,057 Mol) äthyltriphenylphosphoniumbromid in 400 ml Äther wurden tropfenweise 48 ml (1,3m) Butyllithium in Hexan gefügt. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Lösung von 13,5 g (0,044 Mol) l-(5-Keto-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-4-
methylpiperazin in 100 ml THF gefügt. Das resultierende Gemisch wurde gerührt und unter Rückfluss 3,5 Stunden erwärmt, gekühlt und in 300 ml Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase 5 mit 2 x 150 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Lösungen wurden unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit einem Gemisch von 300 ml Î n-wässriger Chlorwasserstoffsäure und 300 ml Äther gerührt. Die ätherische Phase wurde abgetrennt, die wässrige ,0 Phase mit Äther extrahiert, und die vereinten ätherischen Lösungen wurden über Na2SC>4 getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde auf 100 ml konzentriert. Triphenylphosphin-oxid wurde durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde an Siliciumdioxidgel chrömatographiert, wobei mit Chloro-ls form eluiert wurde unter Bildung von 10,1 g (98%) 5-Äthyl-iden-10-oxo-10,l 1 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Fp. 93-95°C.
Ging man im wesentlichen vor, wie in Beispiel 1, Stufen D bis G beschrieben, ersetzte jedoch das 5-Methylen-10-oxo-20 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten der Stufe D durch eine äquimolare Menge von 5-Äthyliden-l 0-oxo-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, so erhielt man der Reihe nach:
25 5-Äthyliden-10-hydroximino-10,l l-dihydro-5H-
dibenzo[a,d]cycIohepten(86% Ausbeute), Fp. I28-13l°C;
5-Äthyliden-10-hydroxamino-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (89% Ausbeute), Fp. 121-124°C;
30
5-Äthyl-12-hydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imin (21% Ausbeute), Fp. 112—116°C; und
5-Äthyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-35 imin (90% Ausbeute) und Hydrogenoxalatsalz vom Fp. 240-241°C.
Ging man im wesentlichen nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise vor, ersetzte jedoch das in der Stufe A 40 verwendete Äthyltriphenylphosphoniumbromid durch eine äquimolare Menge eines Wittig-Reagens der Formel (CsH5)3P+-CH2R2(Br), worin -CH2R2 die Bedeutung von -CH3, -CH2CH2CH3 oder -(CH2)3CH3 hat, so erhielt man die Verbindungen der Formel
45
50
worin -CH2R2 die Bedeutung hat von -CH3, -CH2CH2CH3 (Fp. 298-299,5°C als HCl - '/î CH3COCH3) und -(CHi^Cm.
Beispiel 3
5-(2-Hydroxyäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imin
55
60 Stufe A:
Herstellung von 5-Äthoxycarbonylmethylen-10,l 1-dihy dro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on
10 g (0,045 Mol) Triäthylphosphonoacetat wurden trop-fenweisezu einer Aufschlämmung von l,9g(0,04 Mol) 65 Natriumhydrid (50% in Mineralöl) in 20 ml trockenem Toluol unter Stickstoff gefügt, wobei die Temperatur unter Kühlen bei 30-35°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 10 g
7
637 954
(0,0328 Mol) l-(5-Keto-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-4-methylpiperazin in 75 ml trockenem Toluol wurde tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur durch Kühlen bei 25-30°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Nach dem Dekantieren der Lösung wurde die Ausfällung mit 4x25 ml-Anteilen Toluol bei 65°C gewaschen. Die vereinten Toluolextrakte wurden mit einem gleichen Volumen an Äther verdünnt und mit 75 ml 0,5n-Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die wässrige Schicht • wurde abdekantiert und erneut mit Toluol-Äther (1:1) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der erhaltene ölige Feststoff wurde von der Hauptmasse des Öls durch Sammeln auf einem Trichter aus gesintertem Glas befreit und anschliessend mit Cyclohexan trituriert unter Bildung von 4,5 g (47%) 5-Äthoxycarbonyl-methylen-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on vom Fp. 56-62°C.
Stufe B:
Herstellung von 5-Äthoxycarbonylmethyl-10,12-dihy-droxy-10,11 -dihy dro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
23,4 g (0,08 Mol) des Keto-olefins von Stufe A wurden zusammen mit 6,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 12,0 g Natriumacetat-trihydrat und 300 ml feuchtem Äther bei Raumtemperatur gerührt. Nach 16 Stunden wurde die Ausfällung gewonnen, mit Äther gewaschen und mit 300 ml Wasser 1 Stunde lang gerührt. Der Feststoff wurde gewonnen und getrocknet unter Bildung von 21,6 g (83%) 5-Äthoxycar-bonylmethyl-10,12-dihydroxy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin vom Fp. 193-195°C (Zers.).
Stufe C:
Herstellung von 5-Äthoxycarbonylmethyl-10-hydroxy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
21 g (0,0646 Mol) des N-Hydroxyimins der Stufe B wurden in 125 ml Eisessig suspendiert, und 16 g Zinkstaub wurden in Anteilen während 15 Minuten zugesetzt. Nach Aussetzen der exothermen Reaktion wurde das Gemisch gerührt und in einem Ölbad während 3 Stunden auf 65°C erwärmt. Das gekühlte Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck verdampft. Der zurückbleibende Sirup wurde in 500 ml Wasser gelöst, und die filtrierte Lösung wurde mit 15% wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht. Die Ausfällung wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 15 g 5-Äthoxycarbo-nylmethyl-10-hydroxy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imin vom Fp. 186-189°C (Zers.). Eine filtrierte Lösung dieses Produkts in 350 ml siedendem Aceton wurde mit 7 ml 7n-äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Ausfällung des Hydrochloridsalzes wurde gewonnen, mit Äther gewaschen und getrocknet mit einer Ausbeute von 14,35 g (64%) vom Fp. 247-250°C (Zers.).
Stufe D:
Herstellung von 10-Chlor-5-äthoxycarbonylmethyl,-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
17,8 g (0,0515 Mol) des Hydrochloridsalzes des Produkts der Stufe C wurden in 250 ml Thionylchlorid aufgeschlämmt, und das Gemisch wurde zum Rückfluss erwärmt. Nachdem die aufgetretene exotherme Reaktion aufgehört hatte, wurde das Gemisch 20 Minuten unter Rückfluss erwärmt, wenn sich der Feststoff völlig gelöst hatte. Das Thionylchlorid wurde unter verringertem Druck verdampft, und letzte Spuren wurden entfernt durch wiederholte Co-Verdampfung mit Toluol. Der Rückstand wurde mit Aceton trituriert und getrocknet unter Bildung von 15,35 g (81%) 10-Chlor-5-äthoxycarbonyl-
methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin-hydrochlorid vom Fp. 223-227°C (Zers.).
5
Stufe E:
Herstellung von 5-(2-Hydroxyäthyl)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
15,3 g (0,042 Mol) des Hydrochlorids der Stufe D wurden io portionsweise zu einer Aufschlämmung von 5,6 g (0,147 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther und 200 ml Tetra-hydrofuran gefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss gerührt, anschliessend auf 0°C gekühlt und hydro-lysiert durch tropfenweisen Zusatz von 4 ml Wasser und 4 ml 15 10%igem wässrigen Natriumhydroxid. Nach dem Verdünnen mit Äther wurde die Ausfällung gewonnen, in 250 ml Chloroform suspendiert und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit demvorher gewonnen ätherischen Filtrat vereint. Die Lösungsmittel 2« wurden unter verringertem Druck verdampft, und der erhaltene Feststoff wurde aus 95% Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 8,6 g 5-(2-Hydroxyäthyl)-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,l 0-imin vom Fp. 181-184°C. Durch Umkristallisieren aus 70% Äthanol erhielt man einen 25 Fp. von 182-184°C.
Eine Suspension von 4,4 g dieses Produkts in 20 ml warmem absoluten Äthanol wurde mit 2,5 ml 7n-äthanoli-schem Chlorwasserstoff behandelt, und das Gemisch wurde gerührt, bis der gesammelte Feststoff gelöst war. Durch Ver-30 dünnen mit Äther fielen 4,8 g des Hydrochloridsalzes vom Fp. 263-265°C aus. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergab einen Fp. von 262-264°C (Zers.).
Beispiel 4
35 3-(und 7)-Brom-5-methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
Stufe A:
Herstellung von 3,10,1 l-Tribrom-5H-dibenzo[a,d]cyclo-4o hepten-5-on
Eine Lösung von 53 g (0,33 Mol) Brom in 125 ml Eisessig wurde tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von 71,25 g (0,25 Mol) 3-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 775 ml Eisessig gefügt. Nach dem Rühren des Gemischs 45 bei Raumtemperatur während mehrerer Stunden wurde der Feststoff gewonnen, mit Eisessig gewaschen und getrocknet; Ausbeute 105,8 g (95%), Fp. 173-175°C.
Stufe B:
so Herstellung von 3,10-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5-on und 3,1 l-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
Das Produkt der Stufe A wurde zu einer gerührten Lösung von 28 g (0,7 Mol) Natriumhydroxid in 21 Methanol gefügt, ss Das dicke Gemisch wurde 1 Vi Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Kühlen wurde der Feststoff gewonnen, mit Methanol und anschliessend mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 81 g (90%) des Gemischs von 3,10-dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3,11-60 Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on vom Fp. 146-156°C.
Stufe C:
Herstellung von 3-Brom-10-(4-methylpiperazinyl)-5H-65 dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3-Brom-l l-(4-methyl-piperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
6,8 g (0,06 Mol) Kalium-tert.-butoxid wurden zu einer gerührten Aufschlämmung von 18,2 g (0,05 Mol) 3,10-
637954
Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3,11-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 10 ml 4-Methyl-piperazin und 200 ml trockenem tert.-Butylalkohol bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gefügt. Die dunkelorangefarbene Mischung wurde unter Rückfluss während 2 Stunden erwärmt und anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in etwa 800 ml Eis und Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Man erhielt ein Gemisch von 3-Brom-10-(4-methyIpiperazin-yl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3-Brom-l l-(4-me-thylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in Form einer zurückbleibenden rötlichgelben gummiartigen Masse; Ausbeute 19,4 g, 100%.
Stufe D:
Herstellung von 3-Brom-5-methyl-10-(4-methylpiperazin-yl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol und 3-Brom-5-methyl-11 -(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol
35 ml einer l,6m-Lösung von Methyllithium in'Äther wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Produkts der Stufe C (18 g, 0,047 Mol) in 200 ml Äther und 60 ml Tetra-hydrofuran, gekühlt in einem Eisbad und unter Stickstoff gefügt. Es wurde bei Raumtemperatur weitere 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Eis gekühlt und durch tropfenweisen Zusatz von Wasser hydrolysiert. Nach dem Verdünnen mit Äther und Wasser wurden die Schichten getrennt, und die wässrige Phase wurde erneut mit Äther extrahiert. Die vereinten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Man erhielt ein Gemisch von 3-Brom-5-methyl-10-(4-methylpiperazinyl)-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol und 3-Brom-5-methyl-l l-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-olals zurückbleibende dunkelgelbe glasartige Masse; Ausbeute 18 g (96%).
Stufe E:
Herstellung von 3-Brom-5-methylen-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on und 7-Brom-5-methylen-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on
Ein Gemisch von 18 g (0,045 Mol) des Produkts der Stufe D, 80 ml 95%igem Äthanol, 40 ml 7n-äthanolischem Chlorwasserstoff und 80 ml 6n-wässriger Chlorwasserstoffsäure wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch bestand aus einer braunen öligen unteren Phase und einer wässrig-alkoholi-schen oberen Phase. Die letztere wurde dekantiert, und der Alkohol wurde im Vakuum abgestreift. Das zurückbleibende wässrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Das vorstehend erhaltene braune Öl wurde in Chloroform gelöst, und die vereinten Chloroformphasen wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des filtrierten Extrakts hinterblieb ein Rohprodukt als dunkelgelbe glasartige Masse. Dieses Material wurde an einer Säule mit Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit Toluol chromatographiert. Durch Verdampfen der in geeigneter Weise vereinten Fraktionen hinterblieb ein teilweise gereinigtes Produkt als öliger Feststoff (8,5 g). Durch Triturieren mit Cyclohexan erhielt man eines der Isomeren des Produkts als weissen Feststoff; Ausbeute 2,6 g, Fp. 125-158°C. Durch zwei Umkristallisationen aus Cyclohexan erhielt man einen Fp. von 158- 163°C. Durch Verdampfen der ersten Cyclohexan-Mutterlauge hinterblieb das verbleibende Isomere des Produkts als dunkelgelbes Öl. Durch Triturieren mit drei aufeinanderfolgenden Änteilen von 10 ml Hexan erhielt man einen gelben Feststoff; Ausbeute 3,3 g, Fp. 75-83°C. Zwei Umkristallisationen aus Hexan ergaben einen Fp. von 84-89°C.
Das höherschmelzende Isomere (Fp. 160-164°C) weist folgende Strukturformel auf:
'Br
CH
und wird bezeichnet als 7-Brom-5-methylen-10,l 1-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on.
Das andere Isomere, 3-Brom-5-methylen-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on (Fp. 84-91°C) besitzt folgende Strukturformel:
Stufe F bis I:
Herstellung von 3-(und 7)-Brom-5-methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
Unter Anwendung von im wesentlichen der in Beispiel 1, Stufen D bis G beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 5-Methylen-10-oxo-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptens durch eine äquimolekulare Menge der entsprechenden 3- und 7-Bromverbin-dungen, erhält man nacheinander:
(Stufe F):
3-(und 7)-Brom-10-hydroximino-5-methylen-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Fp. 171-175°Cbzw.
179-181°C;
(Stufe G):
3-(und 7)-Brom-10-hydroxamino-5-methylen-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Fp. 149-153°C bzw.
136-139°C;
(Stufe H):
3-(und7)-Brom-12-hydroxy-5-methyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,l 0-imin, Fp. 175-180°Cbzw. 187-189°C; und (Stufe I):
3-(und 7)-Brom-5-methyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin-hydrochlorid, Fps. >300°C.
In gleicher Weise werden hergestellt: 8-Brom-5-methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imin;
2-Brom-5-äthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin; und
7-Brom-5-äthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin.
Beispiel 5
10,11 -Dihydro-5,12-dimethyl-5 H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imin-fumarsäuresalz
Stufe A:
Herstellung von 10,11 -Dihydro-12-äthoxycarbonyl-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
Ein Gemisch von 1,15 g 10,1 l-Dihydro-5-methyl-5H-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
637 954
dibenzo[a,d]cyclohepten-5,l 0-imin, 1,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat, 1 ml Chlorameisensäureäthylester und 10 ml trockenem Benzol wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft unter Bildung von 1,45 g weissem kristallinen 10,1 l-Dihydro-12-äthoxycarbonyl-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin vom Fp. 80-83°C.
Stufe B:
Herstellung von 10,11 -Dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
Eine Lösung des Urethans der Stufe A in 15 ml absolutem Äther wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 190 mg Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml absolutem Äther unter Rühren und unter Stickstoff gefügt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und hydrolysiert durch tropfenweise Zugabe des minimalen Volumens an Wasser, das einige Tropfen 5% (Gew./Vol.) wässriges Natriumhydroxid enthielt. Nach Verdünnen mit Äther wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft unter Bildung von 1,1g der freien Base des Produkts als farbloses Öl. Dieses wurde mit 0,9 g des gleichen Materials vereint und in 25 ml Äthylacetat gelöst. Eine warme Lösung von 1,2 g Fumarsäure in 12 ml Methanol wurde zugesetzt. Das Fumarsäuresalz, das auskristallisierte, wurde gewonnen und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 2,1 g 10,ll-Dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin-fumarsäu-resalz vom Fp. 186-188°C.
Beispiel 6
12-Benzyl-10,11 -dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imin
Ein Gemisch von 2,45 g 10,1 l-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,l 0-imin, 1,9 g Benzylchlorid, 3,2 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml trockenem Benzol wurde unter Rückfluss 4 Tage gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum verdampft unter Bildung von 3,1 g des Produkts als öliger Feststoff vom Fp.
107—111°C. Dieser wurde zweimal aus 95%igem Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 1,85 g weissem kristallinen 12-Benzyl-10,11 -dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imin vom Fp. 111-114°C.
Beispiel 7
12-Allyl-10,11 -dihydro-5-methyl-5 H-dibenzo[a,d]cycIo-hepten-5,10-imin
Ein Gemisch von 2,45 g 10,1 l-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, 1,8 g Allylbromid, 3,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml trockenem Benzol wurde 20 Stunden unter Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum verdampft unter Bildung von 1,2 g der öligen freien Base des Produkts. Diese wurde in 5 ml Aceton gelöst und zu einer warmen Lösung von 75 g Fumarsäure in 75 ml Aceton gefügt. Das Salz, das kristallisierte, wurde gewonnen und aus Aceton umkristallisiert unter Bildung von 1,45 g weissem kristallinen 12-Allyl-10,1 l-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imin-fumarsäuresalz vom Fp. 180-182°C.
Unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 7, jedoch unter Ersatz des Allylbromids und des 10,11-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imins, die dort verwendet wurden, durch eine Verbindung der Formel R-I und 5-R2CH2-10,l l-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imin, beschrieben in der Tabelle II, erhält man die 5-R2CH2-12-R-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imine, die ebenfalls in der Tabelle II beschrieben sind, entsprechend der folgenden Reaktion:
Tabelle II
R2
-H
-CH.
15
H
(Fp. 132,5-135,5°C)
•H -CH2-(3-Cl H (Fp. 111-113°C,
-CH„CH„
Hydrogenoxalat) (Fp. 115,5-117°C) (Fp. 163-164°C) (Fp. 132,5-135,5°C) (Fp. 112-114,5°C)
(Fp. 111—113°C, Base)
35
H
-CHs
-cm
-cm
<
3-Br
-(Cm)3N(Cm)3 2-Br -C2H5 7-Br
40 .
Beispiel 8
5,10,12-Trimethyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imin-hydrochlorid
45
Stufe A:
Herstellung von 10-Amino-5-methylen-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 0,9 g (0,138 Mol) 50 Zinkstaub in 100 ml Eisessig, gerührt auf einem Ölbad bei 65°C, wurden 10g(42mMol) lO-Hydroxamino-5-methylen-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten gefügt. Das Gemisch wurde in dem Ölbad 2 Stunden gerührt, gekühlt und in 500 ml Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit kon-55 zentriertem Ammoniak basisch gemacht und anschliessend mit Äther extrahiert. Die vereinten ätherischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert; Ausbeute so 7,8 g, Fp. 84,5-86,5°C.
Stufe B:
Herstellung von 10-Isocyano-5-methylen-10,l 1-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten 65 Zu einer Lösung von 8,1 g (36,6 mMol) 10-Amino-5-me-thylen-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 180 ml Chloroform wurden 4,42 g (0,11 Mol) Natriumhydroxid-Pel-lets, 0,42 g (1,8 mMol) Benzyltriäthylammoniumchlorid und
637 954
10
0,5 ml Wasser gefügt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt, bis die Natriumhydroxid-Pellets aufgelöst waren (etwa 4 Stunden), mit wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Das resultierende Öl wurde in 180 ml Chloroform gelöst, mit weiteren 1,5 g (37,5 mMol) Natriumhydroxid und 0,2 g (0,86 mMol) Benzyltriäthylammoniumchlorid behandelt und über Nacht unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde erneut über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Das resultierende Öl wurde an 120 g Siliciumdioxidgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die vereinten Produktfraktionen wurden im Vakuum zur Trockne verdampft, und der resultierende Feststoff wurde aus Äther umkristallisiert unter Bildung von 4 g eines Festtoffs vom Fp. 96-98°C.
Stufe C:
Herstellung von 10-Isocyano-10-methyl-5-methylen-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
1,1 g (10,9 mMol) Diisopropylamin wurden in 25 ml trok-kenem Tetrahydrofuran in einem Trockeneis-Aceton-Bad gerührt. Unter einer Stickstoffdecke wurde diese Lösung mit 5,0 ml einer 2,2m-Lösung von n-Butyllithium/Hexan tropfenweise während 10 Minuten versetzt. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung von 2,4 g (10,4 mMol) 10-Isocyano-5-methylen-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran während 45 Minuten zu der Lithiumdiisopropylamid-Lösung getropft. Die resultierende tiefrote Lösung wurde in der Kälte 15 Minuten gerührt und anschliessend mit 4,56 g (32 mMol) Methyljodid, das auf einmal zugesetzt wurde, behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden in der Kälte und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde an 75 g Siliciumidoxidgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die vereinten Produktfraktionen wurden im Vakuum verdampft unter Bildung von 2,2 g (85%) eines Feststoffs. Durch Umkristallisieren aus Äther erhielt man einen Fp. von 146-147,5°C.
Stufe D:
Herstellung von 10-Methyl-10-methylamin-5-methylen-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid-chlorid
1,8 g (7,3 mMol) 10-Isocyäno-10-methyl-5-methylen-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, gelöst in 100 ml trockenem Äther, wurden tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 0,53 g (14 mMol) Lithiumtetrahydridoaluminat in 40 ml Äther, gerührt unter Stickstoff, gefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt, gekühlt, und das überschüssige Hydrid wurde durch sorgfältige tropfenweise Zugabe von 1,5 ml Eiswasser zersetzt. Die Suspension filtriert, und die Feststoffe wurden 2x mit Äther gewaschen. Die vereinten ätherischen Fraktionen wurden im Vakuum zu 1,8 g eines Öls verdampft. Dieses Öl, gelöst in 10 ml absolutem Äthanol, wurde mit einem leichten Überschuss von 8n-äthanolischer HCl behandelt und gekühlt unter Bildung von 1,7 g (81%) eines Pulvers vom Fp. 238-240°C (Zers.).
Stufe E:
Herstellung von 5,10,12-Trimethyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin-hydrochlorid
1,6 g (6,4 mMol) 10-Methyl-10-methylamino-5-methylen-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclöhepten wurden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung, die bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt wurde, wurden 3,0 ml einer 2,2m-Lösung von n-BuLi in Hexan während 5 Minuten getropft. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und anschliessend mit 3 ml Eiswasser behandelt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand . wurde in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Das resultie-s rende Öl wurde an 120 g Siliciumdioxidgel chromatographiert, mit Methylenchlorid und 1%, 1,5%, 2%, 3% und 5% Methanol in Methylenchlorid eluiert.
Die vereinigten Produktfraktionen wurden im Vakuum zur Trockne verdampft, in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und 10 mit einem leichten Überschuss 8n-äthanolischer HCl versetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der zurückbleibende Feststoff wurde aus 20 ml absolutem Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 5,10,12-Tri-methyl-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-15 imin-hydrochlorid vom Fp. 295-296,5°C.
In gleicher Weise wurden hergestellt:
10-Allyl-5,12-dimethyl-; 5,10-Diäthyl-12-methyl-; 10-CycIo-20 propyl-5,12-dimethyl-;und 10-Cyclopropylmethyl-5,12-dimethyl-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin.
25
Beispiel 9
Optische Trennung
3,93 g (0,0178 Mol) racemisches 5-Methyl-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,l 0-imin und 6,88 g (0,0178 Mol) (-)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure wurden in 21 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde angeimpft, und nach mehrstün-30 digem Stehen bei Raumtemperatur wurde das kristalline Salz gewonnen. Dieses Produkt wurde wiederholt aus Aceton bis zu einem konstanten Drehwert umkristallisiert. Das Salz wurde in kaltem Wasser suspendiert, mit wässrigem Natriumhydroxid gerührt und die Base in Äther extrahiert. Der 35 gewaschene und getrocknete ätherische Extrakt wurde unter verringertem Druck zur Trockne verdampft, wobei (-)-5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin als fester Rückstand zurückblieb; Fp. 71,5-73,5°C.
Die Aceton-Mutterlauge der ursprünglichen Kristallisa-40 tion des (-)-Isomeren wurde unter verringertem Druck zur Trockne verdampft. Eine Suspension des zurückbleibenden glasartigen Produkts in kaltem Wasser wurde mit wässrigem Natriumhydroxid gerührt und die Base in Äther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wurde kon-45 zentriert unter Bildung der optisch unreinen (+)-Base als zurückbleibender Feststoff. Dieses Produkt (2,27 g, 0,0103 Mol) und 3,9 (0,0103 Mol) (+)-Di-p-toluoyI-l-weinsäure wurden in 20 ml Aceton gelöst. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das kristalline Salz gewonnen und wiederholt aus Aceton auf einen konstanten Drehwert umkristallisiert. Das Salz wurde in der vorstehend beschriebenen Weise wieder in die Base umgewandelt unter Bildung von (+)-5-Methyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imin vom Fp. 72-74°C.
55
Beispiel 10
Trennung von (±)-(5-Methyl-10,11-dihydro-5 H-dibenzó[a,d]cyclohepten-5,10-imin)
Linkdrehendes Isomer. Zu einer Lösung von 66,1 g (0,299 60 Mol) racemischem 5-Methyl-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]çyclohepten-5,10-imin in 107 ml warmem Aceton wurden 155,4 g (0,299 Mol) Di-p-toluoyl-d-Weinsäure gelöst in 163 ml Aceto ri gegeben. Die Lösung wurde so lange gerührt bis sie homogen war, 18 Stunden bei 25°C 65 stehen gelassen und dann im Kühlschrank für 4 Stunden auf 0°C abgekühlt. Das sich bildende Salz wurde durch Filtration abgetrennt, einmal mit kaltem Aceton gewaschen, gesammelt, bei 50°C (Vakuum-Ofen) getrocknet und es wurden so
50
11
637 954
82,97 g A als weisser Festkörper, [a]°89=-125.9° (abs. EtOH), Smp. 141-146°C (Schaum) erhalten. Das Filtrat des Festkörpers A wurde unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der feste Rückstand B wurde für die Herstellung des rechtsdrehenden Isomers (siehe unten) verwendet.
Salz A wurde in 3450 ml siedendem Aceton gelöst, filtriert, auf 1500 ml eingeengt, 18 Stunden bei 25°C stehengelassen und dann im Kühlschrank für 4 Stunden auf 0°C abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, einmal mit kaltem Aceton gewaschen, gesammelt, bei 60°C (Vakuum-Ofen) getrocknet und es wurden 45,5 g von C als weisser Festkörper, [a]°89=-131,9° (abs. EtOH), Smp. 142-144°C (Schaum) erhalten. Das abgetrennte Salz C (44,8 g, 0,0737 Mol) wurde mit 300 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung und 300 ml Diethyläther behandelt und die Mischung wurde so lange gerührt, bis der Festkörper aufgelöst war. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über MgS04 getrocknet, filtriert, unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt, um 16,0 g eines nach DC einheitlichen (Kieselgel, 1:9 Me-thanol:ChIoroform) farblosen Öles zu erhalten. Die Kristallisation aus 40 ml Cyclohexan gibt 14,16 g von (-)-5-Methyl-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin als weisser Festkörper [a]ss9= -160,8°, (C=0,032 g/2 ml Ethanol, Smp. 68,5-69,5°C.
Rechtsdrehendes Isomer. Rückstand B von der Herstellung des linksdrehenden Isomers wurde in die freie Base übergeführt durch Rühren mit 300 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung und 300 ml Diethylether bis der Festkörper aufgelöst ist. Die Ätherphase wurde über MgS04 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 37,9 g eines orangen Öls zu erhalten, das in 61 ml warmem Aceton gelöst wurde und mit einer Lösung von 69,3 g (0,171 Mol) Di-p-toluoyl-l-Weinsäuremonohydrat in 98 ml Aceton versetzt wurde. Die Lösung wurde so lange gerührt bis sie homogen war, 18 Stunden bei 25°C stehengelassen und dann im Kühlschrank für 4 Stunden auf 0°C abgekühlt. Das sich bildende Salz wurde durch Filtration abgetrennt, einmal mit kaltem Aceton gewaschen, gesammelt, bei 60°C (Vakuum-Ofen) getrocknet und es wurden so 68,8 g D als weisser Festkörper, [a]589= +127,1° (abs. EtOH), Smp. 136-144°C (Schaum) erhalten. Salz D wurde in 2900 ml siedendem Aceton gelöst, filtriert, auf 900 ml eingeengt, 18 Stunden bei 25°C stehengelassen und dann im Kühlschrank für 4 Stunden auf 0°C abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, einmal mit kaltem Aceton gewaschen, gesammelt, bei 60°C (Vakuum-Ofen) getrocknet und es wurden 36,5 g von E als weisser Festkörper, [a]5S9= —132,0° (abs. EtOH), Smp. 142-144°C (Schaum) erhalten.
Das abgetrennte Salz E (36,5 g, 0,0601 Mol) wurde mit 300 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung und 300 ml Diethylether behandelt und die Mischung wurde so lange gerührt, bis der Festkörper aufgelöst war. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über MgSÛ4 getrocknet, filtriert, unter Vakuum bis zur Trockne eingeengt, um 12,6 g eines nach DC. einheitlichen (Kieselgel, 1:9 MethanohChloroform) farblosen Öles zu liefern. Die Kristallisation aus 25 ml Cyclohexan gibt 11,26 g von (+)-5-Methyl-10,11 -dihydro-5H- [a]^,= +161,4°, (C=0,038 g/2 ml Ethanol), Smp. 68,5- 69,0°C.
Filter wurde mit absolutem Ethanol gewaschen, so dass das Endfiltratvolumen 40 ml betrug. Eine Lösung von 5,27 g (0,0454 Mol) Maleinsäure in 20 ml absolutem Ethanol wird in den selben Kolben filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden s gemischt, angeimpft, für eine kurze Zeit bei Raumtemperatur gehalten und dann über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Das kristalline Material wurde gesammelt und getrocknet und es wurde (+)-5-Methyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin hydrogen maleat, Smp. 10,208,5-210°C; [a]2D°+114°, (C=0,0128 g/2 ml Ethanol) erhalten.
Beispiel 12 Herstellung von Tabletten
Tabletten, die 1,0,2,0,25,0,26,0, 50,0 bzw. 100,0 mg 10,11-15 Dihydro-5-methyl-12-benzyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin enthielten, wurden wie im folgenden als Beispiel veranschaulicht hergestellt.
Tablette für Dosierungen von 1 bis 25 mg der aktiven 20 Verbindung
Menge - mg
10,1 l-Dihydro-5-methyl-12-25 benzyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imin mikrokristalline Cellulose modifizierte
N ahrungsmittel-Maisstärke 30 Magnesiumstearat
Tablette für Dosierungen von 26 bis 100 mg aktiver 35 Verbindung
1,0
2,0
25,0
49,25
48,75
37,25
49,25
48,75
37,25
0,50
0,50
0,50
Menge - mg
10,11 -Dihydro-5-methyl-12-40 benzyl-5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imin mikrokristalline Cellulose modifizierte
Nahrungsmittel-Maisstärke 45 Magnesiumstearat
26,0
50,0
100,0
25,0
100,0
200,0
2,21
4,25
8,5
0,39
0,75
1,5
Beispiel 11
(+)-5-Methyl-l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin hydrogen maleat
Eine Lösung von 10,05 g (0,0454 Mol) (+)-5-Methyl-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin in 25 ml absolutem Ethanol wurde in einen Kolben filtriert und der
Die gesamte aktive Verbindung, die Lactose und ein Anteil der Maisstärke wurden vermischt und zu einer 10%igen Maisso stärkepaste granuliert. Das resultierende Granulat wurde gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Das resultierende Granulat wurde anschliessend zu Tabletten gepresst, die 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg und 100,0 mg aktiven ss Bestandteil pro Tablette enthielten. Andere Tabletten wurden unter Anwendung der gleichen Arbeitsweisen und äquivalenter Mengen der Excipienten zusammen mit äquivalenten Mengen jeglicher der erfindungsgemässen neuen Verbindungen hergestellt.
60 Zusammenfassend betrifft die Erfindung 5-substituierte-10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine, Derivate und pharmazeutisch brauchbare Salze davon, die nützlich sind als Mittel gegen Angst-, Depressions- und minimale Gehirnunterfunktions- oder gemischte Angst-/Depres-65 sionszustände, als Muskelrelaxantien und bei der Behandlung von extrapyramidalen Störungen, wie bei der Parkin-son'schen Erkrankung, verwendet werden können.
B

Claims (14)

  1. 637954
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Strukturformel oder ein Salz davon, worin R die Bedeutung hat von
    (1) Wasserstoff,
    (2) niedrig-Alkyl,
    (3) niedrig-Alkenyl,
    (4) Phenyl-niedrig-alkyl,
    (5) Halogenphenyl-niedrig-alkyl,
    (6) niedrig-Alkylphenyl-niedrig-alkyl,
    (7) niedrig-Cycloalkyl,
    (8) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl),
    (9) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl oder
    (10) Hydroxy;
    R1 die Bedeutung hat von
    (1) Wasserstoff,
    (2) niedrig-Alkyl,
    (3) niedrig-Alkenyl,
    (4) Phenyl-niedrig-alkyl,
    (5) niedrig-Cycloalkyl oder
    (6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl);
    R2 die Bedeutung hat von
    (1) niedrig-Alkyl,
    (2) niedrig-Alkenyl,
    (3) Phenyl-niedrig-alkyl,
    (4) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl),
    (5) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl,
    (6) Hydroxy-niedrig-alkyl oder
    (7) Wasserstoff; und
    R3 und R4 unabhängig voneinander die Bedeutung haben von
    (1) Wasserstoff,
    (2) Halogen,
    (3) niedrig-Alkoxy,
    (4) Trifluormethylthio,
    (5) Cyano,
    (6) Carboxy oder
    (7) Hydroxy.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff bedeutet.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Benzyl bedeutet, und R2 niedrig-Alkyl oder Hyroxyäthyl ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff und R Hydroxy bedeuten.
  5. 5. 5-Methyl-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin nach Anspruch 3, ein optisches Isomer oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  6. 6. (+)-5-Methyl-10,l l-dihydro»5H-dibenzo[a,d]cyclo-hepten-5,10-imin nach Anspruch 3, oder ein optisches Isomer oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als optisches Isomer vorliegt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel worin
    R die Bedeutung hat von Wasserstoff,
    R1 die Bedeutung hat von
    (1) Wasserstoff,
    (2) niedrig-Alkyl,
    (3) niedrig-Alkenyl,
    (4) Phenyl-niedrig-alkyl,
    (5) niedrig-Cycloalkyl oder
    (6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl);
    R2 die Bedeutung hat von
    (1) niedrig-Alkyl,
    (2) niedrig-Alkenyl,
    (3) Phenyl-niedrig-alkyl,
    (4) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl),
    (5) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyI
    (6) Hydroxy-niedrig-alkyl oder
    (7) Wasserstoff; und
    R3 und R4 unabhängig voneinander die Bedeutung haben von
    (1) Wasserstoff,
    (2) Halogen
    (3) niedrig-Alkoxy,
    (4) Trifluormethylthio,
    (5) Cyano,
    (6) Carboxy oder
    (7) Hydroxy;
    und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel reduziert, und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in die Salze überführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sich an die Umsetzung eine optische Auflösung anschliesst.
  10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutischen Träger und eine Verbindung der Strüktur-
    2
    s
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    formel
    4 J
    oder ein Salz davon, worin R die Bedeutung hat von
    (1) Wasserstoff,
    (2) niedrig-Alkyl,
    (3) niedrig-Alkenyl,
    (4) Phenyl-niedrig-alkyl,
    (5) Halogenphenyl-niedrig-alkyl,
    (6) niedrig-Alkylphenyl-niedrig-alkyl,
    (7) niedrig-Cycloalkyl,
    (8) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl),
    (9) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl oder
    (10) Hydroxy;
    R1 die Bedeutung hat von
    (1) Wasserstoff,
    (2) niedrig-Alkyl,
    (3) niedrig-Alkenyl,
    (4) Phenyl-niedrig-alkyl,
    (5) niedrig-Cycloalkyl oder
    (6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl);
    R2 die Bedeutung hat von
    (1) niedrig-Alkyl,
    (2) niedrig-Alkenyl,
    (3) Phenyl-niedrig-alkyl,
    (4) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl),
    (5) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl,
    (6) Hydroxy-niedrig-alkyl oder
    (7) Wasserstoff; und
    R3 und R4 unabhängig voneinander die Bedeutung haben von
    (1) Wasserstoff,
    (2) Halogen,
    (3) niedrig-Alkoxy,
    (4) Trifluormethylthio,
    (5) Cyano,
    (6) Carboxy oder
    (7) Hydroxy.
  11. 11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin R1 Wasserstoff ist.
  12. 12. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin R1, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Benzyl darstellt, und R2 niedrig-Alkyl oder Hydroxy-äthyl ist.
  13. 13. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung (X)-5-Methyl-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  14. 14. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch
    637 954
    gekennzeichnet, dass die Verbindung als optisches Isomer vorliegt.
CH969078A 1977-09-19 1978-09-15 5-substituierte 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)-cyclohepten-5,10-imine. CH637954A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83463977A 1977-09-19 1977-09-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH637954A5 true CH637954A5 (de) 1983-08-31

Family

ID=25267426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH969078A CH637954A5 (de) 1977-09-19 1978-09-15 5-substituierte 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)-cyclohepten-5,10-imine.

Country Status (33)

Country Link
JP (1) JPS5463100A (de)
AR (1) AR231544A1 (de)
AT (1) AT370103B (de)
AU (1) AU520178B2 (de)
BE (1) BE870562A (de)
CA (1) CA1129850A (de)
CH (1) CH637954A5 (de)
CY (1) CY1283A (de)
DE (1) DE2840786A1 (de)
DK (1) DK153843C (de)
ES (7) ES473492A1 (de)
FI (1) FI65618C (de)
FR (1) FR2403334A1 (de)
GB (2) GB2004872B (de)
GR (1) GR65703B (de)
HK (1) HK30885A (de)
HU (1) HU180868B (de)
IE (1) IE47355B1 (de)
IL (1) IL55521A0 (de)
IT (1) IT1113279B (de)
KE (1) KE3501A (de)
LU (1) LU80262A1 (de)
NL (1) NL191488C (de)
NO (1) NO151861C (de)
NZ (1) NZ188361A (de)
PH (1) PH15920A (de)
PL (3) PL121605B1 (de)
PT (1) PT68544A (de)
SE (1) SE437520B (de)
SG (1) SG9585G (de)
SU (2) SU895288A3 (de)
YU (1) YU41432B (de)
ZA (1) ZA785291B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232158A (en) * 1979-06-04 1980-11-04 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines
US4477668A (en) * 1982-04-07 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Process for 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine
GB8719199D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
US5686614A (en) * 1995-04-11 1997-11-11 Neurogen Corporation Preparation of chiral 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imines by optical resolution
US5739337A (en) * 1996-03-08 1998-04-14 Neurogen Corporation Process for preparing dibenzo-1-carboxamido-1,4-azabicyclo 3.2.1!octanes
US10583171B2 (en) 2015-11-30 2020-03-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) NMDAR antagonists for the treatment of diseases associated with angiogenesis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794904A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation
BE829075A (fr) * 1974-05-15 1975-11-14 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines substituees et leurs analogues heterocycliques (aza)

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5639315B2 (de) 1981-09-11
AR231544A1 (es) 1984-12-28
YU41432B (en) 1987-06-30
ES483283A1 (es) 1980-04-16
IT1113279B (it) 1986-01-20
FI65618B (fi) 1984-02-29
SE437520B (sv) 1985-03-04
AU520178B2 (en) 1982-01-21
ZA785291B (en) 1980-04-30
HU180868B (en) 1983-04-29
FI782680A (fi) 1979-03-20
GB2004872B (en) 1982-04-15
PH15920A (en) 1983-04-22
IL55521A0 (en) 1978-12-17
NO783017L (no) 1979-03-20
PL121605B1 (en) 1982-05-31
BE870562A (fr) 1979-03-19
PL209632A1 (pl) 1979-06-04
IE781866L (en) 1979-03-19
FR2403334A1 (fr) 1979-04-13
ES483285A1 (es) 1980-09-01
NO151861B (no) 1985-03-11
JPS5463100A (en) 1979-05-21
DE2840786A1 (de) 1979-03-22
GB2004872A (en) 1979-04-11
ES473492A1 (es) 1980-07-16
ES483287A1 (es) 1980-04-16
NL191488B (nl) 1995-04-03
SE7809187L (sv) 1979-03-20
NO151861C (no) 1985-06-19
ES483288A1 (es) 1980-04-16
IE47355B1 (en) 1984-02-22
LU80262A1 (fr) 1979-06-01
IT7851126A0 (it) 1978-09-18
DK389978A (da) 1979-03-20
CY1283A (en) 1985-07-05
ATA669778A (de) 1982-07-15
SG9585G (en) 1985-08-08
PL118478B1 (en) 1981-10-31
PT68544A (en) 1978-10-01
DE2840786C2 (de) 1987-05-21
DK153843B (da) 1988-09-12
CA1129850A (en) 1982-08-17
ES483284A1 (es) 1980-09-01
GR65703B (en) 1980-10-22
FI65618C (fi) 1984-06-11
ES483286A1 (es) 1980-04-16
YU219678A (en) 1983-02-28
AU3966878A (en) 1980-03-13
FR2403334B1 (de) 1982-11-19
AT370103B (de) 1983-03-10
DK153843C (da) 1989-01-23
SU895288A3 (ru) 1981-12-30
NL7808847A (nl) 1979-03-21
SU915800A3 (en) 1982-03-23
GB2061947A (en) 1981-05-20
NZ188361A (en) 1982-06-29
HK30885A (en) 1985-04-26
KE3501A (en) 1985-02-22
GB2061947B (en) 1982-08-04
NL191488C (nl) 1995-08-04
PL112834B1 (en) 1980-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3342164A1 (de) Antipsychotisch wirkende benzoxazine, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese enthalten
DD149071A5 (de) Herstellung 2-substituierter trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole
DE3145678A1 (de) Dibenzazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3402060A1 (de) Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2657978A1 (de) Trifluormethylthio(und -sulfonyl)-derivate von cyproheptadinanalogen
EP0085892B1 (de) Substituierte Dibenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CH637954A5 (de) 5-substituierte 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)-cyclohepten-5,10-imine.
AT396362B (de) 5,5-dimethyl-3-phenylvinyl-1-aminoalkoxy-iminocyclohex-2-enderivate
DD300105A5 (de) Neue R(-)3-Quinuliclidinol - Derivate
EP0064685A1 (de) Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0233483B1 (de) Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepine, Verfahren zur ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie therapeutische Verwendung
DD299425A5 (de) Neue 4,4-disubstituierte piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0389425B1 (de) Neue Benzothiopyranylamine
DE2749584A1 (de) Ueberbrueckte geminale diphenylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2840770A1 (de) Dibenzo eckige klammer auf a.d eckige klammer zu cycloocten-5,12(und 6,12)-imine
EP0037990A1 (de) Phenyl-chinolizidine, entsprechende pharmazeutische Präparate, die Herstellung der Wirkstoffe sowie entsprechende Ausgangsverbindungen
DE2349493A1 (de) 2-(2-pyridyl)- omega-phenylalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung
EP0086980B1 (de) Substituierte Dibenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT372957B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5-subst.-10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)-cyclohep en-5,10-iminen und von deren salzen sowie optischen isomeren
DE3700825A1 (de) 8(alpha)-acylaminoergoline, ihre herstellung und verwendung
DE2846880A1 (de) Substituierte chinolizidin- und indolizidinmethanolderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, welche diese enthalten
AT375079B (de) Verfahren zur herstellung von neuen trans-2,3,4,4a ,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolen und ihren pharmazeutisch annehmbaren salzen
KR830000256B1 (ko) 5-치환-10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로 헵텐-5, 10-이민류의 제조방법
DD148720A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivaten
AT373255B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 5-subst.-10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)-cyclohep en-5,10-iminen und von deren salzen sowie optischen isomeren

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased