AT373255B

AT373255B - Verfahren zur herstellung von neuen 5-subst.-10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)-cyclohep en-5,10-iminen und von deren salzen sowie optischen isomeren

Info

Publication number: AT373255B
Application number: AT222582A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1977-09-19
Filing date: 1982-06-08
Publication date: 1984-01-10
Also published as: ATA222582A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-subst-lO. ll-Di- hydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5, 10-iminen, Derivaten, optischen Isomeren und pharmazeutisch verwendbaren Salzen hievon, die als angstlösende Mittel, Antidepressiva, Antikonvulsiva, muskelentspannende Mittel und bei der Behandlung von gemischten Angst- und Depressionszuständen, geringfügigen Funktionsstörungen des Gehirns sowie extrapyramidalen Erkrankungen, wie der Parkinson'schen Krankheit, nützlich sind.

Strukturell verwandte Verbindungen sind dafür bekannt, dass sie qualitativ ähnliche Brauchbarkeit aufweisen. Beispielsweise sind in der US-PS Nr. 3,892, 756 10, 11-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5, 10-imine und Derivate davon beschrieben, die am 5-Brückenkohlenstoffatom unsubstituiert sind, und aus der BE-PS Nr. 829075 sind 9, 10-Dihydroanthracen-9, 10-imine und Derivate hievon bekannt.

Ziel der Erfindung ist es, neue Verbindungen, nämlich 5-subst. -10, 1l-Dihydro-5H-diben- zo [ a, d] cyclohepten-5, 10-imine zu schaffen, die überraschenderweise aktiver sind als die unsubstituierten Analoga, sowie neue Verfahren zu ihrer Synthese und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten, zur Verfügung zu stellen.

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die Strukturformel
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oder sind pharmazeutisch verwendbare Salze oder optische Isomeren davon, worin R Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Benzyl bedeutet und R2 für Wasserstoff, Methyl oder-CHzOH steht.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die pharmazeutisch verwendbaren Salze bzw. optischen Isomeren davon werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat und R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, photo- ss cyclisiert, anschliessend erforderlichenfalls aus einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, durch N-Alkylierung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bildet, worin R Methyl, Äthyl oder Benzyl symbolisiert, gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in ihr Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz freisetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optischen Isomeren spaltet.

Die Photocyclisierung kann durch Bestrahlung des entstehenden Produktes in 75 bis 95 gew.-% iger Schwefelsäure, vorzugsweise 85%iger Schwefelsäure, bei etwa 15 bis 50DC, vorzugsweise bei 25 bis 30'C, mit einer 125 W-UV-Lampe, bis die Photocyclisierung im wesentlichen vollständig ist, bewirkt werden, was üblicherweise nach etwa 3 bis 24 h, vorzugsweise 6 bis 8 h, der Fall ist.

Falls R eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, können die neuen Verbindungen auch durch Alkylierung der Verbindungen (I), worin R Wasserstoff ist, mit dem entsprechenden Reagens der Formel R-Halogen hergestellt werden, worin Halogen Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, ausgeführt. Es kann jedoch auch das Alkylierungsreagens in Abhängigkeit von seinen physikalischen Eigenschaften in genügendem Überschuss verwendet werden, um als Lösungsmittel zu wirken. Es wird

bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines anorganischen Carbonats, wie Natriumcarbonat, einer organischen Base, wie Pyridin, oder eines basischen Harzes auszuführen. Temperaturen von etwa 50 bis etwa 100 C könnten innerhalb von Reaktionszeiten angewendet werden, die etwa 10 h bis etwa 5 Tage betragen.

Die fakultativ vorgesehene Alkylierung kann auch durch Acylierung und anschliessende Reduktion der erhaltenen N-Acylverbindung, wie Alkoxycarbonyl, unter Bildung von Methyl oder mit andern Alkanoylgruppen unter Bildung der andern Alkylgruppen bewirkt werden.

Das bevorzugte Reduktionssystem ist ein Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan od. dgl. Die Reaktion schreitet in zufriedenstellender Weise bei Zimmertemperatur fort, doch sind Temperaturen von etwa 0 bis etwa 50 C bei Reaktionszeiten von 10 bis 13 h gleichfalls anwendbar.

Das Ausgangsmaterial der Formel (II) kann man durch Behandlung einer Verbindung der Strukturformel
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worin R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, mit einem Chlorierungsmittel, wie Natriumhypo- ss chlorit, tert. Butylhypochlorit oder N-Chlorsuccinimid, vorzugsweise Natriumhypochlorit oder N-Chlorsuccinimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Di- (niederalkyl) äther, z. B.

Diäthyläther oder 1, 2-Dimethoxyäthan, einem Chlor-niederalkan, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder einem inerten aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol oder einem Cyclo- (nieder)-alkan, wie Cyclohexan, vorzugsweise Diäthyläther oder Methylenchlorid, bei etwa-5 bis-80 C, vorzugsweise 5 bis 25 C, erhalten, bis die N-Chlorierung im wesentlichen vollständig ist, was üblicherweise nach 0, 5 bis 12 h, vorzugsweise 1 bis 3 h, der Fall ist.

Falls das Verfahrensprodukt ein unsubstituiertes Imin (I) ist, worin R Wasserstoff bedeutet, wird es gewünschtenfalls N-alkyliert unter Bildung einer Verbindung, worin R für Methyl, Äthyl oder Benzyl steht, indem ein entsprechendes Alkylierungsreagens, wie R-Halogen, wie oben beschrieben, angewendet wird, oder durch Behandlung mit einem Acylierungsreagens der Formel
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worin RI für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht, und anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid. Eine weitere Alkylierungsmethode umfasst die Behandlung eines Imins mit einem Aldehyd der Formel
R'CHO und Natriumcyanoborhydrid (NaCNBH 3) in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, 1, 2-Dimethoxyäthan
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3 Tagen, vorzugsweise 2 Tagen.

Die neuen Verbindungen können in ihren optischen Isomeren nach Standardmethoden, wie die Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie (-)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-l-weinsäure und anschliessende fraktionierte Kristallisation und Regenerierung der freien Base, gespalten werden.

Die Ausgangsmaterialien und Verfahren, die bei der Herstellung der Zwischenprodukte für die oben beschriebenen Verfahren verwendet werden, sind in den Beispielen näher beschrieben.

Im Rahmen der Erfindung liegt auch die Herstellung der nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze der neuen Verbindungen. Säureadditionssalze der Iminverbindungen werden durch Vermischen einer Lösung des Imins mit einer Lösung einer pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure od. dgl., erhalten. Falls die neuen Verbindungen eine Carboxylgruppe tragen, fällt unter die Erfindung auch die Herstellung der Natrium-, Kalium- und Calciumsalze derselben.

Die neuen Imine, wie sie gemäss der Erfindung erhältlich sind, ermöglichen eine Angstlösung, ohne dass dabei eine übermässige Sedierung oder Schlaf bewirkt wird, bei Dosierungswerten von etwa 0, 01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0, 05 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht bei ein-bis viermaliger Verabreichung/Tag. Ausserdem sind die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als muskelentspannende Mittel, Antikonvulsiva und bei der Behandlung von extrapyramidalen Erkrankungen bei vergleichbaren Dosierungswerten, wo dies angezeigt ist, nützlich. Der genaue Behandlungswert wird von der Krankengeschichte des zu behandelnden Tieres oder Patienten abhängen, und die letzte Entscheidung über die genauen Behandlungswerte, die unter die obigen Richtlinien fallen, bleibt dem behandelnden Arzt überlassen.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Imine enthalten, werden vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen zubereitet, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Körner, sterile Parenterallösungen oder Suspensionen oder Suppositorien für orale, parenterale oder rektale Verabreichung. Eine Einheitsdosierung enthält 0, 1 bis etwa 500 mg Aktivbestandteil.

Herstellung der Ausgangsmaterialien.

Stufe A : Herstellung von 5-Isocyano-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
3, 5 g 5-Formylamino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten, 5, 3 ml Triäthylamin und 15 ml Methylenchlorid werden in einem Eisbad gerührt. Man führt 1, 5 g Phosgen in die Lösung ein. Sie wird mit 50 ml Wasser versetzt und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird mit zweimal 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum
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Zu 15 ml 2, 2 molarem n-Butyllithium in Hexan, das in 91 ml trockenem Tetrahydrofuran, gekühlt in einem Trockeneis/Acetonbad, vorliegt und unter Stickstoff gerührt wird, gibt man tropfenweise eine Lösung von 3, 3 g Diisopropylamin in 15 ml Tetrahydrofuran.

Man rührt die Mischung 5 min und behandelt mit einer Lösung von 6, 8 g 5-Isocyano-lO, 1l-dihydro-5H-dibenzo [a, d]- cyclohepten in 15 ml Tetrahydrofuran unter tropfenweisem Zusatz. Die Mischung rührt man im kalten Bad 10 min lang, bevor 8, 7 g Jodmethan in 15 ml Tetrahydrofuran rasch zugegeben werden. Die Mischung wird im kalten Bad weitere 15 min gerührt, worauf man auf Zimmertemperatur erwärmen lässt. Nach weiteren 2 h wird die Lösung mit 2 ml Wasser behandelt und die Hauptmenge des Tetrahydrofurans wird im Vakuum entfernt. Man versetzt mit 100 ml Äther und 50 ml Wasser und trennt die Schichten, worauf die wässerige Schicht mit zweimal 50 ml Äther extrahiert wird.

Die vereinigten Ätherschichten werden mit zweimal 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne im Vakuum eingeengt, wobei 5-Isocyano-5-methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten erhalten wird.

Stufe C : Herstellung von 5-Methyl-5-methylamino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
3, 3 g 5 Isocyano-5-methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten in 120 ml Äther werden tropfenweise zu 0, 6 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben, das in 60 ml Äther unter Stickstoff gerührt wird. Man erhitzt die Mischung unter Rückfluss 4 h lang, worauf man in Eis kühlt. Es werden 2 ml Eiswasser tropfenweise zugesetzt und die Mischung wird 15 min gerührt. Man filtriert die Mischung und wäscht die Feststoffe zweimal mit 50 ml Äther und vereinigt die Ätherwaschflüssigkeiten mit dem Filtrat.

Die Ätherschicht wird mit dreimal 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne im Vakuum eingedampft, wobei 5-Methyl-5-methylamino- - 10, ll-dihydro-5 H-dibenzo [a, d] cyclohepten erhalten wird.

Stufe D : Herstellung von 5-Methyl-5-methylchloramino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
6 g 5-Methyl-5-methylamino-10 ll-dihydro-5H-dibenzo[ a, d] cyclohepten werden in 30 ml Äther gerührt und in Eis gekühlt. Man behandelt die Mischung mit 30 ml einer 1 n wässerigen Lösung von Natriumhypochlorit, die man tropfenweise innerhalb von 3 bis 5 min zugibt. Die Mischung wird in der Kälte 1/2 h gerührt und getrennt. Die wässerige Schicht extrahiert man mit zweimal 30 ml Äther und die vereinigten Ätherschichten werden mit zweimal 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der das rohe Chloraminprodukt enthält, das für die erfindungsgemässe Photocyclisierung ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.

Man wendet im wesentlichen die gleiche Verfahrensweise an, die in den Stufen A bis D beschrieben ist, ersetzt jedoch das in Stufe B verwendete Jodmethan durch eine äquimolare Menge Äthyljodid und erhält 5-Äthyl-5-methylchloramino-10, ll-dihydro- -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten.

Stufe Al Herstellung von 10-Amino-5-methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
10 g 10-Hydroxyimino-5-methylen-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten und 0, 2 g 10%ige Palladium/Aktivkohle werden in 100 ml absolutem Äthanol vereinigt und unter einer Wasserstoffatmosphäre (4, 31 bar ; 50 psig) geschüttelt. Nach Aufnahme der berechneten 0, 12 Mol Wasserstoff hört die Absorption auf. Die Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne
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aus 50 ml Pyridin und 100 ml Benzol gelöst. Man setzt tropfenweise unter Rühren zu der Lösung 32, 4 g Chlorameisensäureäthylester zu und erwärmt die entstehende Mischung 30 min auf 50 C.

Die Mischung wird abgekühlt, in 500 ml Eiswasser abgelöscht und getrennt. Die wässerige Phase wird mit zweimal 100 ml Benzol extrahiert und die organische Phase wird mit den Benzolextrakten vereinigt und mit viermal 100 ml Wasser gewaschen. Man trocknet die Lösung über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 100 ml Tetrahydrofuran und gibt ihn tropfenweise zu 1, 1 g Lithiumaluminiumhydrid, die in 50 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff gerührt werden. Die Mischung wird 20 min unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und das überschüssige Hydrid unter tropfenweisem Zusatz von Eiswasser zersetzt. Man filtriert die Mischung und extrahiert die Feststoffe mit zweimal 20 ml Tetrahydrofuran. Die vereinigten organischen Schichten werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in Äther gelöst.

Die Ätherlösung wird mit zweimal 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 10-Methylamino-5-methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten erhal- ten wird.

Stufe Cl : Herstellung von 5-Methyl-10-methylchloramino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
4, 7 g 10-Methylamino-5-methyl-10, 1l-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten werden in 30 ml Methylenchlorid auf 50C gekühlt und mit 55 ml einer 0, 4 molaren Lösung von N-Chlorsuccinimid in Methylenchlorid behandelt. Nach 30 min bei 5 C wird die Mischung bei Zimmertemperatur eine weitere Stunde gerührt und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit dreimal 50 ml Hexan extrahiert und die vereinigten Extrakte werden filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der das rohe Chloraminprodukt enthält, wird für die erfindungsgemässe Photocyclisierung ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Stufe A2 : Herstellung von 5-Methyl-5-amino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
Eine Lösung von 10 g 5-Isocyano-5-methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a. d] cyclohepten in 90 ml Äthanol und 10 ml konz. Salzsäure wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird wässerige Natronlauge zugegeben, um den pu-Wert auf 10 einzustellen, und das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die über Na : SO.. getrocknete Lösung wird zur Trockne eingeengt und ergibt die in der Überschrift angegebene Verbindung als Öl.

Stufe B2 : Herstellung von 5-Methyl-5-chloramino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten
5, 6 g 5-Methyl-5-amino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [ a. d] cyclohepten werden in 30 ml Äther gerührt und in Eis gekühlt. Man behandelt die Mischung mit 30 ml einer 1 n wässerigen Lösung von Natriumhypochlorit, die man tropfenweise innerhalb von 3 bis 5 min zugibt. Die Mischung wird in der Kälte 1/2 h gerührt und getrennt. Die wässerige Schicht extrahiert man mit zweimal 30 ml

Äther und die vereinigten Ätherschichten werden mit zweimal 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der das rohe Chloraminprodukt enthält, das für die erfindungsgemässe Photocyclisierung ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne diese zu beschränken :
Beispiel 1 : Herstellung von 5, 12-Dimethyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin- - fumarat
Den bei der oben beschriebenen Stufe D erhaltenen Rückstand, der das rohe Chloraminprodukt enthält, behandelt man mit 50 ml kalter 85%iger Schwefelsäure. Die Mischung rührt man unter Stickstoff in einem Quarzkolben und bestrahlt mit einer 125 W-UV-Lampe, bis das Chloramin verbraucht ist. Die Mischung gibt man unter Rühren zu 600 ml Eiswasser, stellt mit 3 n wässeriger Natronlauge basisch und extrahiert dreimal mit 100 ml Äther. Die Ätherschichten werden vereinigt, mit zweimal 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wird in 100 ml Äthylacetat aufgelöst und mit einer warmen Lösung von 5 g Fumarsäure in 50 ml Methanol behandelt. Das auskristallisierende fumarsaure Salz wird abgetrennt und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert. Die in der Überschrift angegebene Verbindung hat einen Fp. von 186 bis 188 C.

Beispiel 2 : Herstellung von 5, 12-Dimethyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin- - fumarat
Den bei der oben beschriebenen Stufe Cl erhaltenen Rückstand, der das rohe Chloraminprodukt enthält, löst man in 40 ml kalter 85%iger Schwefelsäure in einem Quarzkolben auf und bestrahlt die Lösung mit einer 125 W-UV-Lampe, bis das Chloramin verbraucht ist.

Die Mischung wird vorsichtig unter Rühren zu 500 ml Eiswasser gegeben, durch vorsichtige Zugabe von 3 n Natronlauge basisch gestellt und mit dreimal 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden mit zweimal 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äthylacetat aufgelöst und mit einer warmen Lösung von 5 g Fumarsäure in 50 ml Methanol behandelt. Das auskristallisierende fumarsaure Salz wird abgetrennt und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert. Die in der Über-
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:chlorid
Den bei der oben beschriebenen Stufe B 2 erhaltenen Rückstand, der das rohe Chloraminprodukt enthält, behandelt man mit 50 ml kalter 85%iger Schwefelsäure.

Die Mischung rührt man unter Stickstoff in einem Quarzkolben und bestrahlt mit einer 125 W-UV-Lampe, bis das Chloramin verbraucht ist. Die Mischung gibt man unter Rühren zu 600 ml Eiswasser, stellt mit 3 n wässeriger Natronlauge basisch und extrahiert dreimal 100 ml Äther. Die Ätherschichten werden vereinigt, mit zweimal 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand in Äthanol behandelt man mit überschüssiger 8 n äthanolischer Salzsäure und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.

Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5-Methyl-
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Eine Mischung aus 2, 45 g 10, 11-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin, 1, 9 g Benzylchlorid, 3, 2 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml trockenem Benzol rührt man 4 Tage unter Rückflusstemperatur. Man filtriert die Mischung und dampft das Filtrat im Vakuum ein, wobei 3, 1 g des Produktes als öliger Feststoff vom Fp. 107 bis 111 C erhalten werden. Dieses Produkt wird zweimal aus 95% igem Äthanol umkristallisiert, wobei 1, 85 g weisses kristallines 12-Benzyl- - 10, 11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5, 10-imin, Fp. 111 bis 114 C, erhalten werden.

Beispiel 5 : 12-Äthyl-5-methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin
Eine eiskalte Lösung von 2, 35 g 5-Methyl-l0, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin und 2, 0 g Triäthylamin in 100 ml Äther wird tropfenweise mit 1, 5 g Acetylchlorid behandelt. Nach 10 h wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das

Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 ml Wasser wieder auf und versetzt mit 400 mg Lithiumaluminiumhydrid. Die entstehende Aufschlämmung wird 24 h gerührt.

Man setzt langsam Wasser zu und filtriert die entstehende Aufschlämmung. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man 12-Äthyl-5-methyl- - 10. ll-dihydro-5H-dibenzo [a. d] cyclohepten-5, 10-imin erhält. Das Hydrochlorid des vorstehend genannten Imins hat einen Fp. von 275 bis 276OC.

Beispiel 6 : Optische Spaltung
3, 93 g (0, 0178 Mol) racemisches 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und 6, 88 g (0, 0178 Mol) (-)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure werden in 21 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird angeimpft und nach mehreren Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wird das kristalline Salz gesammelt. Dieses Produkt wird wiederholt aus Aceton umkristallisiert, bis es konstante Drehung zeigt. Das Salz suspendiert man in kaltem Wasser, rührt mit wässeriger Natronlauge und extrahiert die Base in Äther. Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei (-)-5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten- -5, 10-imin als Feststoff vom Fp. n, 5 bis 73, 5'C zurückbleibt.

Die Acetonmutterlauge aus der Anfangskristallisation des (-)-Isomeren wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine Suspension des zurückbleibenden Glases in kaltem Wasser wird mit wässeriger Natronlauge verrührt und die Base wird in Äther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wird eingeengt, wobei die optisch unreine (+)-Base als Feststoff zurückbleibt. Dieses Produkt (2, 27 g ; 0, 0103 Mol) und 3, 9 g (0, 0103 Mol) (+)-Di-p-toluoyl-l-wein- säure löst man in 20 ml Aceton auf. Nach mehreren Stunden Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird das kristalline Salz abgetrennt und wiederholt aus Aceton bis zur konstanten Drehung umkristallisiert. Das Salz wird in der oben beschriebenen Weise in die Base überführt, wobei man
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Linksdrehendes Isomeres : Zu einer Lösung von 66, 1 g (0, 299 Mol) racemischem 5-Methyl- -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5,10-imin in 107 ml warmem Aceton gibt man 115, 4 g (0, 299 Mol) Di-p-toluoyl-d-weinsäure, die in 163 ml Aceton gelöst sind. Man rührt die Lösung, bis sie homogen ist. lässt sie 18 h bei 250C stehen und kühlt dann im Gefrierschrank 4 h auf 0 C.

Das sich bildende Salz wird durch Filtration abgetrennt, einmal mit kaltem Aceton gewaschen, abfiltriert und bei 500C im Vakuumofen getrocknet, wobei 82, 97 g eines Produktes A als weisser Feststoff erhalten werden.
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Das Filtrat des Feststoffes A wird zur Trockne im Vakuum eingeengt und der feste Rückstand B wird zur Herstellung des rechtsdrehenden Isomeren (s. unten) verwendet.

Das Salz A löst man in 3450 ml siedendem Aceton, filtriert, engt auf 1500 ml ein, lässt
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net, wobei 45, 5 g eines Produktes C als weisser Feststoff [a] s=-131, 9 (abs. ÄtOH). Fp. 142 bis 144 C (Schaum) erhalten werden.

Das gespaltene Salz C (44, 8 g, 0, 0737 Mol) wird mit 300 ml 10%iger NaOH und 300 ml Di- äthyläther behandelt, worauf die Mischung solange gerührt wird, bis der Feststoff aufgelöst ist.

Die Ätherschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 16. 0 g eines dünnschichtchromatographisch (Silica GF, eluiert mit 1 : 9 Methanol : Chloroform) homogenen farblosen Öls erhalten werden. Nach Umkristallisation aus 40 ml Cyclohexan erhält man 14, 16 g (-)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5,10-imin als weissen Feststoff. M ;, 9= -160, 8 (C = 0, 032 g/2 ml Äthanol), Fp. 68, 5 bis 69, 5'C.

Rechtsdrehendes Isomeres : Der Rückstand B aus der Herstellung des linksdrehenden Isomeren wird in die Form der freien Base umgewandelt, indem er mit 300 ml 10%iger NaOH und 300 ml Di- äthyläther gerührt wird, bis der Feststoff verschwunden ist. Die Ätherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 37, 9 g eines orangegefärbten Öls erhalten werden, das man in 61 ml warmem Aceton löst und mit einer Lösung von 69, 3 g (0, 171 Mol) Di-p-toluoyl-l-weinsäure-monohydrat in 98 ml Aceton behandelt.

Die Lösung rührt man bis zur Homogenität, lässt sie 18 h bei 25 C stehen und kühlt dann

im Gefrierschrank 4 h auf 0 C. Das sich bildende Salz wird durch Filtration abgetrennt, einmal mit kaltem Aceton gewaschen, gesammelt und bei 60. C im Vakuumofen getrocknet, wobei 68, 8 g eines Produktes D als weisser Feststoff, [a]58. = +127, 1. (abs. ÄtOH), Fp. 136 bis 144 C (Schaum) erhalten werden.

Das Salz D löst man in 2900 ml siedendem Aceton, filtriert, engt auf 900 ml ein, lässt
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getrocknet, wobei 36, 5 g eines Produktes E als weisser Feststoff, [a]5ses= +132, 0 (abs. ÄtOH), Fp.

142 bis 144 C (Schaum) erhalten werden.

Das aufgespaltene Salz E (36, 5 g, 0, 0601 Mol) wird mit 300 ml 10%iger NaOH und 300 ml Di- äthyläther behandelt und die Mischung wird gerührt, bis der Feststoff aufgelöst ist. Der Äther wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 12, 6 g eines dünnschichtchromatographisch (Silica GF, eluiert mit 1 : 9 Methanol : Chloroform) homogenen farblosen Öls erhalten werden.

Durch Umkristallisation aus 25 ml Cyclohexan erhält man 11, 26 g (+)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin als weissen Fest-
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+161, 4.,(+) -5-Methyl-10, l1-dihydro-5H-dibenzo[ a, d] cyclohepten-5-imin-hydrogenmaleat
Eine Lösung von 10, 05 g (0, 0454 Mol) (+) -5-Methyl-10, l1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten- -5, 10-imin in 25 ml absolutem Äthanol wird in einen Kolben filtriert und das Filtrat wird mit absolutem Äthanol gewaschen, bis ein Endfiltratvolumen von 40 ml erreicht ist. In den gleichen Kolben filtriert man eine Lösung von 5, 27 g (0, 0454 Mol) Maleinsäure in 20 ml absolutem Äthanol.

Die vereinigten Filtrate werden vermischt, angeimpft, eine kurze Zeit lang bei Zimmertemperatur gehalten und dann über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Das kristalline Material wird gesammelt und getrocknet, wobei (+)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin
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Zu einer Lösung von 2, 35 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und 1, 1 g Benzaldehyd in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 1 ml Essigsäure und 1, 0 g Natriumcyanoborhydrid. Die Mischung rührt man 2 Tage, filtriert und dampft das Filtrat ein. Den Rückstand schlämmt man mit l n wässerigem Ammoniak auf und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um und erhält 12-Benzyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten- - 5, 10-imin, Fp. = 111 bis 114 C.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5-subst.-10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten- - 5, 10-minen der allgemeinen Formel EMI7.4 worin R Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Benzyl bedeutet und R2 für Wasserstoff, Methyl oder -CH,.

OH steht, und von deren Salzen sowie optischen Isomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet. dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 worin R 2 die oben angegebene Bedeutung hat und R ss Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, photocyclisiert, anschliessend erforderlichenfalls aus einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, durch N-Alkylierung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bildet, worin R Methyl, Äthyl oder Benzyl symbolisiert, gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in ihr Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz freisetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optischen Isomeren spaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) eine solche einsetzt, worin R'Wasserstoff bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat unter Gewinnung seines (+)-Isomeren spaltet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (+) -5-Methyl-10, 1l-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5, 10-imin und seines Maleatsalzes, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) 5-Methyl-5-chloramino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten einsetzt.