CH621114A5

CH621114A5 - Process for the preparation of 10,11-dihydro-3-carboxy- cyproheptadine and its N-oxide

Info

Publication number: CH621114A5
Application number: CH1453475A
Authority: CH
Inventors: David Carroll Remy
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1974-11-11
Filing date: 1975-11-10
Publication date: 1981-01-15
Also published as: IE42220B1; DK474575A; AR211108A1; NL173398B; DE2550395B2; AU8605775A; JPS6011029B2; DE2550395A1; SE7511792L; NO753562L; NZ179080A; PH13443A; FI59583C; IL48365A; IL48365A0; NL173398C; SE424990B; FR2290203B1; ES442375A1; DE2550395C3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 10,1 l-Dihydro-3-carboxycyproheptadin [ l-Methyl-4-(3-carb-oxy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo- [a,d] -cyclohepten-5-yliden)--piperidin], das appetitanregend und als antihistaminisches Mittel wirksam ist. Diese Verbindung kann in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt werden. Ebenfalls wird die Herstellung des N-Oxidderivates beschrieben. The invention relates to a process for the preparation of 10.1 l-dihydro-3-carboxycyproheptadine [l-methyl-4- (3-carb-oxy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten- 5-ylidene) - piperidine], which is appetizing and effective as an antihistamine. This compound can be converted to the corresponding pharmaceutically acceptable salts. The preparation of the N-oxide derivative is also described.

Im U.S. Patent Nr. 3 014 911 werden Cyproheptadin sowie Dihydrocyproheptadin als Mittel mit antihistaminartiger Wirkung beschrieben. Im französischen Patent BSM 3558 ist eine grosse Gruppe von Verbindungen mit ähnlicher Wirkung genannt; theoretisch fällt das erfindungsgemäss herstellbare 10,1 l-Dihydro-3-carboxycyproheptadin unter diese Gruppe, die Verbindung ist aber nicht wörtlich angeführt. Im U.S. Patent Nr. 3 981 877 wird 3-Carboxycyproheptadin als Verbindung mit Antihistaminwirkung und Appetitregler genannt, aber im Gegensatz zu der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung ist 3-Carboxycyproheptadin nur halb so wirksam. In U.S. Patent No. 3,014,911 describes cyproheptadine and dihydrocyproheptadine as agents with an antihistamine-like effect. French patent BSM 3558 mentions a large group of compounds with a similar effect; In theory, the 10.1 l-dihydro-3-carboxycyproheptadine which can be prepared according to the invention falls into this group, but the compound is not given literally. In U.S. Patent No. 3,981,877 mentions 3-carboxycyproheptadine as a compound with an antihistamine effect and appetite regulator, but in contrast to the compound which can be prepared according to the invention, 3-carboxycyproheptadine is only half as effective.

Die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung, nämlich 10,ll-Dihydro-3-carboxycyproheptadin weist die folgende Formel auf: The compound which can be prepared according to the invention, namely 10, 11-dihydro-3-carboxycyproheptadine, has the following formula:

hydrolysiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt. hydrolyzed and the compound obtained optionally converted into the corresponding pharmaceutically acceptable salts.

45 Zur Herstellung der im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel V kann fol-gendermassen vorgegangen werden: Aus 3-Brom-10,ll-dihy-dro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on (siehe beispielsweise US-Patente 3 306 934 und 3 014 911) stellt man durch Umso Setzung mit l-Methyl-4-piperidylmagnesiumhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dergleichen, bei 0°C bis Raumtemperatur l-Methyl-4-(3-brom--10,11 -dihydro-5 -hydroxy-5H-dibenzo- [a,d] -cyclohepten-5--yl)-piperidin her, welches dann dehydratisiert wird durch Be-55 handeln mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie einer Mineralsäure, Carboxylsäure, -chlorid oder anhydrid und dergleichen entweder allein oder in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Eisessig unter Ausbildung von l-Methyl-4--(3-brom-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yli-60 den)-piperidin, welches dann in das 3-Cyanoderivate durch Behandeln mit Kupfer(I)-Cyanamid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Hexamethylenphosphoramid bei 50 bis 200°C in einem Zeitraum von 2 bis 12 Stunden überführt wird. Dann findet erfindungsgemäss die Hydrolyse statt, 65 vorzugsweise mit einer starken Mineralsäure unter Rückflusstemperatur, wobei man gewöhnlich in 1 bis 24 Stunden das gewünschte l-Methyl-4-(3-carboxy-10,l l-dihydro-5H-di-benzora.dl-cyelohepten-5-yliden)-piperidin (10,1 l-Dihydro-3- 45 The following can be used to prepare the starting compounds of the formula V used in the process according to the invention: From 3-bromo-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] -cyclohepten-5-one (see, for example, US -Patents 3 306 934 and 3 014 911) are made by reacting them with l-methyl-4-piperidylmagnesium halide in a suitable solvent, such as tetrahydrofuran and the like, at 0 ° C. to room temperature l-methyl-4- (3-bromo- -10,11 -dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-yl) -piperidine, which is then dehydrated by treating it with Be-55 with a suitable dehydrating agent, such as a mineral acid, Carboxylic acid, chloride or anhydride and the like either alone or in a solvent such as chloroform or glacial acetic acid to form l-methyl-4 - (3-bromo-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene -5-yli-60 den) -piperidine, which is then converted into the 3-cyano derivative by treatment with copper (I) -cyanamide in a solvent such as Dimeth ylformamide or hexamethylene phosphoramide is transferred at 50 to 200 ° C in a period of 2 to 12 hours. The hydrolysis then takes place according to the invention, 65 preferably with a strong mineral acid at reflux temperature, the desired l-methyl-4- (3-carboxy-10, l l-dihydro-5H-di-benzora being usually obtained in 1 to 24 hours. dl-cyelohepten-5-ylidene) piperidine (10.1 l-dihydro-3-

3 3rd

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-carboxycyproheptadin) erhält. Alternativ kann man anschliessend an die Grignard-Reaktion die Umsetzung mit Kupfer(I)cyanid mit dem Keton anschliessen, wobei durch die dann folgende Behandlung mit Mineralsäure nicht nur eine Dehydratisierung stattfindet, sondern auch die Überführung der 3-Cyanogruppe in die gewünschte 3-Carboxyl-Funktion. -carboxycyproheptadine). Alternatively, the reaction with copper (I) cyanide with the ketone can then be connected to the Grignard reaction, the subsequent treatment with mineral acid not only resulting in dehydration but also the conversion of the 3-cyano group to the desired 3-carboxyl -Function.

Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren bezieht sich auf die Oxidation des erhaltenen 10,ll-Dihydro-3-carboxy-cyproheptadins zu dem gewünschten N-Oxid. Vorzugsweise wird jedoch die Oxidation an einem geeigneten Niedrigalkyl-ester der als Zwischenprodukt gebildeten freien Säure, der in Another method according to the invention relates to the oxidation of the 10, 11-dihydro-3-carboxy-cyproheptadine obtained to the desired N-oxide. However, the oxidation is preferably carried out on a suitable lower alkyl ester of the free acid formed as an intermediate, which in

üblicher Weise hergestellt werden kann, vorgenommen. Beispielsweise kann man den Äthylester einfach herstellen durch Umsetzung der freien Säure in Äthanol in Gegenwart von . BF3(CH3CH2)20. Wasserstoffperoxid ist ein geeignetes Oxi-5 dationsmittel und die Umsetzung kann in jedem geeigneten inerten protischen Lösungsmittel vorgenommen werden, wie wässrigem Methanol, wässrigem Äthanol und dergleichen, insbesondere bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur während eines Zeitraumes von 1 bis 72 Stun-10 den. can be produced in the usual way. For example, you can easily produce the ethyl ester by reacting the free acid in ethanol in the presence of. BF3 (CH3CH2) 20. Hydrogen peroxide is a suitable oxidizing agent and the reaction can be carried out in any suitable inert protic solvent, such as aqueous methanol, aqueous ethanol and the like, especially at temperatures in the range from 0 ° C to the reflux temperature for a period of 1 to 72 hours -10 den.

In dem nachfolgenden Reaktionsschema sind die erfin-dungsgemässen Verfahren sowie die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel V dargestellt. The process according to the invention and the preparation of the starting compounds of the formula V are shown in the following reaction scheme.

Schema l Scheme l

MgBr MgBr

Oxidation oxidation

) I -N-oxid ) I -N-oxide

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4 4th

Geeignete pharmakologische Salze des 10,ll-Dihydro-3--carboxycyproheptadins und des N-Oxids können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Die Salzformen sind besonders bevorzugt und schliessen ein (wobei sich diese Salze in bezug auf das Stickstoffatom der Piperidylgruppe bilden): Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate, Tartrate, Succi-nate und dergleichen. Soweit Salze hinsichtlich der Carboxy-funktion in Betracht kommen, werden Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natrium und Kalium, bevorzugt. Diese Salze sind im allgemeinen ebenso wirksam wie die freien Säuren, wenn man die jeweils verwendeten stöchiometrischen Mengen berücksichtigt. Suitable pharmacological salts of 10, 11-dihydro-3-carboxycyproheptadine and N-oxide can be prepared by conventional methods. The salt forms are particularly preferred and include (which salts form with respect to the nitrogen atom of the piperidyl group): hydrochlorides, sulfates, phosphates, citrates, tartrates, succinates and the like. As far as salts with regard to the carboxy function are concerned, salts of alkali and alkaline earth metals, such as sodium and potassium, are preferred. These salts are generally as effective as the free acids, taking into account the stoichiometric amounts used.

Die für eine Therapie benötigten Mengen und auch die Mengen, die man zur Herstellung von Arzneimitteln benötigt, hängen von der Art des jeweils zu behandelnden Falles ab. Im allgemeinen bewirken die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen den gewünschten Effekt der Appetitanregung, wenn sie in Mengen von 0,01 bis etwa 10,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag eingenommen werden. Die bevorzugte Applikationsform der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen als Appetitanreger für Haustiere besteht in Form von Lösungen im Trinkwasser oder in vorbereiteten Futtermitteln. Für die Behandlung von Menschen und von Tieren kann jede der üblichen pharmakologischen Applikations-formen für eine orale Einnahme verwendet werden, das heisst Tabletten, Elexiere oder wässrige Suspensionen, die 0,01 bis 10,0 mg der genannten Verbindungen pro kg Körpergewicht pro Tag zur Verfügung stellen. Beispielsweise können für die Behandlung von Menschen Tabletten hergestellt werden, die zwei- bis viermal täglich eingenommen werden und die etwa 0,5 bis etwa 50 mg der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten. Sterile Lösungen, wie sie typischerweise für die Behandlung von Menschen verwendet werden, zum Injizieren enthalten gewöhnlich etwa 0,1 bis etwa 10 mg der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen und können zwei- bis viermal täglich verabreicht werden. Die Antihista-mimvirkung kommt gleichfalls in den vorgenannten Dosierungsmengen zum Ausdruck. The amounts required for therapy and also the amounts required for the manufacture of medicines depend on the type of case to be treated. In general, the compounds produced according to the invention have the desired effect of appetite stimulation when they are taken in amounts of 0.01 to about 10.0 mg per kg of body weight per day. The preferred form of application of the compounds obtained according to the invention as an appetite stimulator for pets is in the form of solutions in drinking water or in prepared feed. For the treatment of humans and animals, any of the customary pharmacological forms of administration for oral administration can be used, that is to say tablets, elixirs or aqueous suspensions, which contain 0.01 to 10.0 mg of the compounds mentioned per kg of body weight per day Make available. For example, tablets can be produced for the treatment of humans, which are taken two to four times a day and which contain about 0.5 to about 50 mg of the compounds produced according to the invention. Sterile solutions, as are typically used for the treatment of humans, for injection usually contain about 0.1 to about 10 mg of the compounds obtained according to the invention and can be administered two to four times a day. The antihista effect is also expressed in the aforementioned dosage amounts.

Beispiel example

Herstellung von l-Methyl-4-(3-carboxy-10,ll-dihydro-5H--dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin Preparation of l-methyl-4- (3-carboxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene) piperidine

Stufe A: l-Methyl-4-(3-brom-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin Step A: l-methyl-4- (3-bromo-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene) piperidine

Zu einer eisgekühlten Lösung von 15,0 g (0,0523 Mol) von 3-Brom-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in einem Zeitraum von 0,5 Stunden tropfenweise 100 ml 0,53 m l-Methyl-4--piperidylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt und dann wird Tetrahydrofuran mittels eines Drehverdampfers entfernt. Der rote, ölige Rückstand wird in Benzol aufgelöst und tropfenweise wird Wasser dazugegeben bis eine klare, benzolische Schicht und eine gelatinöse wässrige Phase erhalten wird. Das Benzol wird dekantiert und die gelatinöse, wässrige Phase wird mit zwei 100-ml-Anteilen heissem Benzol extrahiert. Die vereinten Benzolphasen werden mit sechs 200-ml-Anteilen Wasser gewaschen und dann wird die Benzolphase auf einem Drehverdampfer abgedampft. Der Rückstand wird mit Acetonitril trituriert. Das erhaltene kristalline Produkt wird durch Filtrieren gewonnen, mit zusätzlichem Acetonitril gewaschen, gesammelt und dann bei 60°C getrocknet. Man erhält als Produkt l-Methyl-4-(3-brom-10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-di-' benzo-[a,d]-cyclohepten-5-yl)-piperidin in einer Menge von 5 9,66 g (65 %), das bei 203 bis 207°C schmilzt. To an ice-cooled solution of 15.0 g (0.0523 mol) of 3-bromo-10, 1 l-dihydro-5H-dibenzo [a, d] -cyclohepten-5-one in 150 ml of dry tetrahydrofuran in a period dropwise 100 ml of 0.53 ml of l-methyl-4-piperidylmagnesium chloride in tetrahydrofuran. The solution is stirred for 1 hour and then tetrahydrofuran is removed using a rotary evaporator. The red, oily residue is dissolved in benzene and water is added dropwise until a clear, benzene layer and a gelatinous aqueous phase are obtained. The benzene is decanted and the gelatinous, aqueous phase is extracted with two 100 ml portions of hot benzene. The combined benzene phases are washed with six 200 ml portions of water and then the benzene phase is evaporated on a rotary evaporator. The residue is triturated with acetonitrile. The crystalline product obtained is obtained by filtration, washed with additional acetonitrile, collected and then dried at 60 ° C. The product l-methyl-4- (3-bromo-10, ll-dihydro-5-hydroxy-5H-di- 'benzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperidine is obtained in an amount of 5 9.66 g (65%) that melts at 203 to 207 ° C.

Eine Mischung aus 9,66 g l-Methyl-4-(3-brom-10,ll-di-hydro-5-hydroxy-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yl)-piperi-din und 130 ml 6n Chlorwasserstoffsäure wird gerührt und 0,5 Stunden unter Rückfluss behandelt. Die Hauptmenge der io Chlorwasserstoffsäure wird auf einem Drehverdampfer entfernt und der Rückstand wird aufgenommen in 5 %iger wäss-riger Natronlauge und Äther. Die Ätherphase wird entfernt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther wird entfernt, wobei man 9,17 g 1-Me-is thyl-4-(3-brom-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo- [a,d] -cyclohepten--5-yliden)-piperidin erhält. A mixture of 9.66 g of l-methyl-4- (3-bromo-10, ll-di-hydro-5-hydroxy-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-yl) -piperidine and 130 ml of 6N hydrochloric acid is stirred and treated under reflux for 0.5 hours. Most of the io hydrochloric acid is removed on a rotary evaporator and the residue is taken up in 5% aqueous sodium hydroxide solution and ether. The ether phase is removed, washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and the ether is removed, giving 9.17 g of 1-methyl-4- (3-bromo-10.1 l-dihydro-5H-dibenzo - [a, d] -cyclohepten - 5-ylidene) -piperidine.

Stufe B: l-Methyl-4-(3-cyano-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden )-piperidin Step B: l-methyl-4- (3-cyano-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene) piperidine

20 Eine Mischung aus 9,17 g (0,0249 Mol) l-Methyl-4-(3--brom-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo- [a,d] -cyclohepten-5-yliden)--piperidin, 4,58 g (0,0498 Mol) Kupfer(I)cyanid und 30 ml trockenes Dimethylformamid wird-6,5 Stunden unter Rückfluss gerührt und erhitzt. Zu der abgekühlten Lösung (25°C) 2s werden 54 ml Wasser, 27 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumcyanid und 75 ml Benzol zugegeben. Die Mischung wird gerührt bis man ein Zwei-Phasen-System erhält. Die Benzolphase wird entfernt und die wässrige Phase wird mit zwei 75-ml-Anteilen Benzol extrahiert. Die verein-30 ten Benzolphasen werden mit 100 ml wässrigem 0,1m Natriumcyanid und dann mit drei 100-ml-Anteilen Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und dem Abdampfen des Benzols erhält man 7,40 g eines kristallinen Rückstandes. Dieses Material wird in einem 35 kleinen Volumen Chloroform gelöst und über eine Aluminiumoxidsäule (38 cm x 2,5 cm), die in Chloroform gepackt ist, gegeben. Die Säule wird mit Chloroform eluiert. Beim Abdampfen des Chloroforms erhält man ein kristallines Produkt, das beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol reines 40 l-Methyl-4-(3-cyano-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo-hepten-5-yliden)-piperidin, Schmelzpunkt 152 bis 154°C, ergibt. 20 A mixture of 9.17 g (0.0249 mol) of l-methyl-4- (3 - bromo-10.1 l-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-ylidene) - -piperidine, 4.58 g (0.0498 mol) of copper (I) cyanide and 30 ml of dry dimethylformamide is stirred and heated under reflux for 6.5 hours. 54 ml of water, 27 ml of a saturated aqueous solution of sodium cyanide and 75 ml of benzene are added to the cooled solution (25 ° C.) for 2 seconds. The mixture is stirred until a two-phase system is obtained. The benzene phase is removed and the aqueous phase is extracted with two 75 ml portions of benzene. The combined benzene phases are washed with 100 ml of aqueous 0.1 M sodium cyanide and then with three 100 ml portions of water and dried over magnesium sulfate. After filtering and evaporating the benzene, 7.40 g of a crystalline residue is obtained. This material is dissolved in a 35 small volume of chloroform and passed over an alumina column (38 cm x 2.5 cm) packed in chloroform. The column is eluted with chloroform. Evaporation of the chloroform gives a crystalline product which, when recrystallized from isopropyl alcohol, contains pure 40 l-methyl-4- (3-cyano-10, ll-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclo-hepten-5- ylidene) -piperidine, melting point 152 to 154 ° C.

Analyse für: C22H22N2 Analysis for: C22H22N2

berechnet: C 84,04 H 7,05 N 8,91 45 gefunden: C 83,87 H 7,41 N 8,73 calculated: C 84.04 H 7.05 N 8.91 45 found: C 83.87 H 7.41 N 8.73

Stufe C: l-Methyl-4-(3-carboxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidinhydrochlorid Step C: l-methyl-4- (3-carboxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene) piperidine hydrochloride

Eine Mischung aus 1,0 g (0,00318 Mol) l-Methyl-4-(3-50 -cyano-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)--piperidin und 20 ml 6n Chlorwasserstoffsäure wird 18 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Mischung filtriert und die gesammelten Rückstände werden mit 6n Chlorwasserstoffsäure und dann mit Äthanol 55 gewaschen. Das getrocknete Material wiegt 1,03 g (87%). Beim Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhält man reines l-Methyl-4-(3-carboxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]--cyclohepten-5-yliden)-piperidin-hydrochlorid, das bei 304 bis 307°C schmilzt. A mixture of 1.0 g (0.00318 mol) of l-methyl-4- (3-50-cyano-10.1 l-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-ylidene) - -piperidine and 20 ml of 6N hydrochloric acid is stirred for 18 hours and heated under reflux. After cooling, the mixture is filtered and the collected residues are washed with 6N hydrochloric acid and then with ethanol 55. The dried material weighs 1.03 g (87%). Recrystallization from absolute ethanol gives pure l-methyl-4- (3-carboxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] - cyclohepten-5-ylidene) piperidine hydrochloride, which at 304 melts up to 307 ° C.

60 Analyse für: C22H23NO». HCl berechnet: C 71,43 H 6,54 N 3,79 Cl 9,59 gefunden: C 71,01 H 6,87 N 3,73 Cl 9,44 60 Analysis for: C22H23NO ». HCl calculated: C 71.43 H 6.54 N 3.79 Cl 9.59 found: C 71.01 H 6.87 N 3.73 Cl 9.44

v v

Claims

621114

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of 10, ll-dihydro-3-carb-oxycyproheptadine of the formula

COOH

10th

CD

or the pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that a compound of the formula

(V)

hydrolyzed and the compound obtained optionally converted into the corresponding pharmaceutically acceptable salts.

2. A process for the preparation of the N-oxide of 10,11-di-hydro-3-carboxycyproheptadine or the pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that 10, 11-dihydro-3-carboxy-cyproheptadine produces and oxidizes this to the N-oxide and the N-oxide obtained optionally converted into the corresponding pharmaceutically acceptable salts.

COOH

ff)

Surprisingly, it was found that the 10,11-dihy-is dro-3-carboxycyproheptadine as well as its salts and the N-oxide are effective as appetite stimulants and antihistamines and do not have the other pharmacological effects, such as an anticholinergic activity, which are characteristic of Compounds that are structurally related 20 to cyproheptadine, including the dihydro derivatives thereof. It is therefore the object of the invention to provide processes for the preparation of 10, 11-dihydro-3-carboxycyproheptadine and its pharmacologically acceptable salts and N-oxide derivatives which can be used as appetite stimulants and antihistamines.

The process according to the invention for the preparation of the compound of the formula I is characterized in that a compound of the formula

30th

35

40

(V)