DE3016752C2 - - Google Patents
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- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
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Description
Das Hauptpatent 30 09 071 betrifft 2-Isopropylamino-hydroxypyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel in der die Substituenten A₄, A₅ und A₆ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom und/oder eine Hydroxygruppe stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten A₄, A₅ und A₆ kein Wasserstoffatom ist, und ausgenommen die Verbindung 2-Isopropylamino-4-hydroxypyrimidin, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.The main patent 30 09 071 relates to 2-isopropylamino-hydroxypyrimidine compounds of the general formula in which the substituents A₄, A₅ and A₆ independently of one another represent a hydrogen atom and / or a hydroxy group, with the proviso that at least one of the substituents A₄, A₅ and A₆ is not a hydrogen atom, and with the exception of the compound 2-isopropylamino-4-hydroxypyrimidine , as well as a method for producing this connection.
Diese Verbindungen finden Verwendung auf therapeutischem Gebiet, besonders bei der Behandlung verschiedener Neuropathien und von Muskeldystrophien.These compounds find use in the therapeutic field, particularly in the treatment of various neuropathies and muscular dystrophies.
Die vorliegende Erfindung betrifft den im Patentanspruch gekennzeichneten Gegenstand.The present invention relates to that characterized in the claim Object.
Die neuen Verfahren sind dadurch gekennzeichnet, daß man entwederThe new processes are characterized in that either
- 1. das entsprechende 2-Isopropylaminohalogenopyrimidin gemäß dem Reaktionsschema in welchem die Reste A₄′, A₅′ und A₆′ ein Wasserstoffatom oder ein Halogen bedeuten, mit der gleichen Maßgabe, daß wenigstens einer dieser Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, mit einer anorganischen Base MOH in Wasser und in Gegenwart von Kupfer bei Temperaturen von 100 bis 150°C umsetzt, oder 1. the corresponding 2-isopropylaminohalopyrimidine according to the reaction scheme in which the radicals A₄ ', A₅' and A₆ 'represent a hydrogen atom or a halogen, with the same proviso that at least one of these radicals has a meaning other than hydrogen, with an inorganic base MOH in water and in the presence of copper at temperatures from 100 to 150 ° C, or
- 2. das entsprechende 2-Isopropylaminoaralkyloxy- oder -alkyloxypyrimidin gemäß dem Reaktionsschema in welchem die Reste A₄′′, A₅′′, A₆′′ in entsprechender Weise ein Wasserstoffatom, einen Aralkyloxy- oder Alkyloxyrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer dieser Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, unter Druck und in Gegenwart von Palladium als Hydrierungskatalysator mit Wasserstoff umsetzt.2. the corresponding 2-isopropylaminoaralkyloxy or alkyloxypyrimidine according to the reaction scheme in which the radicals A₄ '', A₅ '', A₆ '' mean in a corresponding manner a hydrogen atom, an aralkyloxy or alkyloxy radical, with the proviso that at least one of these radicals has a meaning other than hydrogen, under pressure and in the presence of Palladium is reacted with hydrogen as a hydrogenation catalyst.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen näher erläutert.The invention is illustrated below with the aid of examples explained.
In einem 1-Liter-Reaktionsgefäß werden 80 ml Wasser, 3 g Natriumhydroxid, etwas Kupferpulver und 4,3 g (0,02 Mol) 2-Isopropylamino-5-bromopyrimidin gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 1 Stunde auf einer Temperatur von 130 bis 135°C und dann ebenfalls unter Rühren etwa 12 Stunden auf einer Temperatur von 130 bis 140°C gehalten.In a 1 liter reaction vessel, 80 ml of water, 3 g Sodium hydroxide, some copper powder and 4.3 g (0.02 mol) Given 2-isopropylamino-5-bromopyrimidine. The reaction mixture is stirred for 1 hour at a temperature from 130 to 135 ° C and then also with stirring Maintained at a temperature of 130 to 140 ° C for 12 hours.
Nach dem Abfiltrieren des Kupferpulvers wird die Reaktionsmischung zweimal mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6,5 bis 7,0 angesäuert. Die Lösung wird zur Ausfällung des Produktes mit Natriumchlorid gesättigt und das Produkt wird gesammelt, mit Wasser und dann mit Pentan gewaschen. Das Produkt wird in Diäthyläther aufgenommen und mit Aktivkohle behandelt. Die Lösung wird zur Ausfällung des Produkts eingeengt, das Produkt gesammelt und aus Wasser oder Isopropylacetat umkristallisiert. Die Kristalle werden getrocknet, und man erhält 2,45 g (Ausbeute: 80%) 2-Isopropylamino-5-hydroxypyrimidin. Die Elementaranalyse bestätigt die erwartete Summenformel C₇H₁₁N₃O.After filtering off the copper powder, the reaction mixture extracted twice with chloroform. The Combined extracts are mixed with acetic acid Acidified pH from 6.5 to 7.0. The solution will be to precipitate the product with sodium chloride saturated and the product is collected with Water and then washed with pentane. The product is in Diethyl ether added and treated with activated carbon. The Solution is concentrated to precipitate the product, the product collected and recrystallized from water or isopropyl acetate. The crystals are dried, and 2.45 g (yield: 80%) 2-isopropylamino-5-hydroxypyrimidine. The elementary analysis confirms the expected empirical formula C₇H₁₁N₃O.
Die Ausgangsverbindung 2-Isopropylamino-5-bromopyrimidin erhält man durch einfache Umsetzung stöchiometrischer Mengen an 2-Isopropylaminopyrimidin und N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Essigsäure (Ausbeute: 84%).The starting compound 2-isopropylamino-5-bromopyrimidine is obtained by simply reacting stoichiometric amounts of 2-isopropylaminopyrimidine and N-bromosuccinimide in the presence of Acetic acid (yield: 84%).
In ein unter Druck stehendes 2-Liter-Reaktionsgefäß, welches vorzugsweise mit Stickstoff gespült wird, werden 0,8 g 2-Isopropylamino-5-benzyloxypyrimidin, 40 ml Methanol und 80 mg Palladiumkatalysator gegeben. Die Hydrierung erfolgt während 2 Stunden unter normalem Druck. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Abziehen des Methanols wird das Produkt in Diäthyläther aufgenommen und die Lösung wird zur Abtrennung unlöslicher Bestandteile filtriert. Der Diäthyläther wird abgezogen und das Produkt zunächst aus Wasser und dann aus Äthylacetat umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 0,4 g (Ausbeute: 80%) 2-Isopropylamino-5-hydroxypyrimidin. Die Elementaranalyse bestätigt die erwartete Summenformel C₇H₁₁N₃O. Der Schmelzpunkt der Verbindung liegt bei 161°C (Tottoli). Das UV-Spektrum bestätigt die erwartete Struktur.In a pressurized 2 liter reaction vessel, which preferably flushed with nitrogen, 0.8 g of 2-isopropylamino-5-benzyloxypyrimidine, 40 ml of methanol and 80 mg of palladium catalyst given. The hydrogenation takes place during 2 hours under normal pressure. After filtering off the catalyst and stripping the methanol the product is in Diethyl ether added and the solution is for separation filtered insoluble components. The diethyl ether is withdrawn and the product first from water and then from ethyl acetate recrystallized. After drying, 0.4 g is obtained (Yield: 80%) 2-isopropylamino-5-hydroxypyrimidine. The Elemental analysis confirms the expected empirical formula C₇H₁₁N₃O. The melting point of the compound is 161 ° C (Tottoli). The UV spectrum confirms the expected structure.
Das Verfahren von Beispiel 1a) wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle von 2-Isopropylamino-5-bromopyrimidin 2-Isopropylamino-4-bromopyrimidin eingesetzt wird. Man erhält die gewünschte Verbindung in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 140°C (Tottoli) in einer Ausbeute von 77%. The procedure of Example 1a) is repeated, with the exception that that 2-isopropylamino-4-bromopyrimidine is used instead of 2-isopropylamino-5-bromopyrimidine. You get that desired connection in the form of white crystals with a Melting point of 140 ° C (Tottoli) in a yield of 77%.
Die Elementaranalyse ergibt eine perfekte Übereinstimmung mit der Summenformel C₇H₁₁N₃O. Die Strukturanalyse (UV-Spektrum) bestätigt die angenommene Stellung der Hydroxygruppe.The elementary analysis shows a perfect match with the empirical formula C₇H₁₁N₃O. The structural analysis (UV spectrum) confirms the assumed position of the hydroxy group.
Das Verfahren von Beispiel 1b) wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle von 2-Isopropylamino-5-benzyloxypyrimidin 2-Isopropylamino-4-äthoxypyrimidin eingesetzt wird. Man erhält die gewünschte Verbindung in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 140°C (Tottoli) in einer Ausbeute von 83%. Die Elementaranalyse ergibt eine perfekte Übereinstimmung mit der Summenformel C₇H₁₁N₃O. Das UV-Spektrum bestätigt die Struktur.The procedure of Example 1b) is repeated, with the exception that that instead of 2-isopropylamino-5-benzyloxypyrimidine 2-isopropylamino-4-ethoxypyrimidine is used. Man receives the desired compound in the form of white crystals a melting point of 140 ° C (Tottoli) in a yield of 83%. The elementary analysis shows a perfect match with the empirical formula C₇H₁₁N₃O. The UV spectrum confirms that Structure.
Das Verfahren von Beispiel 1a) wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle von 2-Isopropylamino-5-bromopyrimidin 2-Isopropylamino-4,6-dichloropyrimidin eingesetzt wird. Man erhält das gewünschte Produkt (Hydrochlorid) in Form weißer Kristalle, die bei 221° bis 225°C (Tottoli) unter Zersetzung schmelzen, in einer Ausbeute von 73%. Die Elementaranalyse ergibt eine perfekte Übereinstimmung mit der Summenformel C₇H₁₁N₃O₂ · HCl. Die Strukturanalyse (UV-Spektrum) bestätigt die angenommene Stellung der Hydroxygruppen.The procedure of Example 1a) is repeated, with the exception that that instead of 2-isopropylamino-5-bromopyrimidine, 2-isopropylamino-4,6-dichloropyrimidine is used. You get the desired product (hydrochloride) in the form of white crystals, which melt with decomposition at 221 ° to 225 ° C (Tottoli), in a yield of 73%. The elementary analysis gives one perfect agreement with the empirical formula C₇H₁₁N₃O₂ · HCl. The structural analysis (UV spectrum) confirms the assumed position of the hydroxy groups.
Das Verfahren von Beispiel 1b) wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle von 2-Isopropylamino-5-benzyloxypyrimidin 2-Isopropylamino-4,6-dibenzyloxypyrimidin eingesetzt wird. Man erhält die gewünschte Produkt (Hydrochlorid) in Form weißer Kristalle, die bei 218° bis 221°C (Tottoli) unter Zersetzung schmelzen, in einer Ausbeute von 78%. Die Elementaranalyse ergibt eine perfekte Übereinstimmung mit der Summenformel C₇H₁₁N₃O₂ · HCl. Das UV-Spektrum bestätigt die Struktur. The procedure of Example 1b) is repeated, with the exception that that instead of 2-isopropylamino-5-benzyloxypyrimidine 2-isopropylamino-4,6-dibenzyloxypyrimidine is used. Man receives the desired product (hydrochloride) in the form of white Crystals decomposed at 218 ° to 221 ° C (Tottoli) melt, in a yield of 78%. The elementary analysis shows a perfect match with the empirical formula C₇H₁₁N₃O₂ · HCl. The structure is confirmed by the UV spectrum.
Die akute Toxizität (mg/kg) der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurde an Mäusen bei intraperitonealer und per os-Verabreichung ermittelt, und die dabei erhaltenen Werte sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt: The acute toxicity (mg / kg) of the compounds prepared according to the invention was determined in mice when administered intraperitoneally and by os, and the values obtained are summarized in the table below:
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurde durch die nachstehend beschriebenen Vergleichsuntersuchungen bei der Regenerierung des Ischiasnervs von erwachsen männlichen Wistar-Ratten untersucht.The pharmacological activity of those produced according to the invention Compounds were described by those below Comparative studies in the regeneration of the sciatic nerve examined by adult male Wistar rats.
Durch eine 20minütige Thermoschallbehandlung (Thermosonde) bei -20°C wurde der Ischiasnerv der Ratten beschädigt. Die Ratten wurden dann während eines vorherbestimmten Zeitraums mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bzw. einem Vergleichsmedikament behandelt. Am Ende der Behandlung wurden die Ratten getötetet, der Ischiasnerv herausgetrennt und dieser mit einer Reihe von 70 dünnen, parallel angeordneten Platindrähten (Abstand 1 mm) in Kontakt gebracht. Oberhalb des Punktes, an dem der Nerv beschädigt worden war, wurde ein elektrisches Signal aufgegeben und mittels der Platindrähte dessen Reichweite ermittelt: Der von dem Ort der Eingabe am weitesten entfernte Draht, mit dem das elektrische Signal noch empfangen werden konnte, zeigt die regenerierte Länge des Nervs an. Through a 20-minute thermal sound treatment (thermal probe) at -20 ° C the sciatic nerve of the rats was damaged. The Rats were then included for a predetermined period of time the compounds produced according to the invention or a Comparative drug treated. At the end of the treatment the rats killed, the sciatic nerve cut out and this one with a row of 70 thin, parallel platinum wires (Distance 1 mm) brought into contact. Above the point where the nerve was damaged became an electrical one Signal given up and by means of its platinum wires Range determined: The furthest from the place of entry removed wire with which the electrical signal is still received could indicate the regenerated length of the nerve.
Für jede untersuchte Zusammensetzung und für jeden Untersuchungszeitraum wurde jeweils eine Gruppe von 8 Ratten verwendet.For each composition examined and for each investigation period a group of 8 rats was used in each case.
Bei intraperitonealer Verabreichung wurden vier Zusammensetzungen untersucht: Die drei erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Herstellungsbeispiele 1 bis 3, jeweils in einer i. p.-Dosis von 10 mg/kg, und als Vergleichszusammensetzung eine Mischung aus den Vitaminen B1 (500 mg/kg), B6 (500 mg/kg) und B12 (5 mg/kg), die als die auf diesem Gebiet wirksamste Zusammensetzung bekannt ist. Die Kontrolltiere erhielten keinerlei Behandlung. Fünf Gruppen von jeweils 8 Tieren wurden für jeden Behandlungszeitraum (7, 11, 14, 17 und 21 Tagen) entweder für die Kontrollversuche, die Versuche mit den drei erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen oder die Versuche mit der Vergleichszusammensetzung verwendet.When administered intraperitoneally, four compositions examined: The three compounds produced according to the invention of production examples 1 to 3, each in one i. p. dose of 10 mg / kg, and a Mixture of vitamins B1 (500 mg / kg), B6 (500 mg / kg) and B12 (5 mg / kg), which is the most effective composition in this field is known. The control animals received none Treatment. Five groups of 8 animals each were created for each Treatment period (7, 11, 14, 17 and 21 days) for either the control experiments, the experiments with the three according to the invention compounds produced or the experiments with the comparative composition used.
Die Versuchsergebnisse sind zusammen mit den bei den Kontrolltieren ermittelten Zahlenwerten in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die regenerierten Nervenlängen in mm sind in den einzelnen Spalten (Tage) als Mittelwert der bei sämtlichen Versuchstieren einer Gruppe ermittelten Länge angegeben. Sofern kein Zahlenwert angegeben ist (17 und 21 Tage) bedeutet dies, daß die regenerierte Länge die Länge der entommenen Probe übertraf. The test results are summarized in the table below together with the numerical values determined for the control animals. The regenerated nerve lengths in mm are given in the individual columns (days) as the average of the length determined for all test animals in a group. If no numerical value is given (17 and 21 days), this means that the length regenerated exceeded the length of the sample taken.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in jeder therapeutisch annehmbaren Form formuliert werden, beispielsweise in Form von Tabletten oder Gelatinekapseln, die 5 mg pro Dosiseinheit zusammen mit einem Träger enthalten. Für Injektionen kann das Produkt in Form seines Hydrochlorids, gelöst in Wasser, in Ampullen dosiert werden, wobei der Gehalt an aktivem Bestandteil wenigstens 1 mg beträgt. Bei der Behandlung von Menschen sind bei der oralen Verabreichung Dosen von 20 mg bis 1 g pro Tag, und bei der Verabreichung mittels Spritzen Dosen von 1 mg bis 50 mg pro Tag erforderlich.The compounds prepared according to the invention can be in any therapeutically acceptable form, for example in the form of tablets or gelatin capsules, the 5 mg per unit dose included with a carrier. For injections the product can be in the form of its hydrochloride, dissolved in water, be dosed in ampoules, the content of active ingredient is at least 1 mg. When treating people are oral doses of 20 mg to 1 g per day, and when administered by spraying doses of 1 mg to 50 mg required per day.
Eine Tablette kann beispielsweise die folgende Zusammensetzung aufweisen:For example, a tablet can have the following composition exhibit:
erfindungsgemäß hergestellte Verbindung 5 mg Lactose 70 mg Talk 20 mg Magnesiumstearat 5 mg 100 mgCompound prepared according to the invention 5 mg lactose 70 mg talc 20 mg magnesium stearate 5 mg 100 mg
Claims (1)
- 1. das entsprechende 2-Isopropylaminohalogenopyrimidin gemäß dem Reaktionsschema in welchem die Reste A₄, A₅ und A₆ die obige Bedeutung haben, und die Reste A₄′, A₅′ und A₆′ in entsprechender Weise ein Wasserstoffatom oder ein Halogen bedeuten, mit der gleichen Maßgabe, daß wenigstens einer dieser Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, mit einer anorganischen Base MOH in Wasser und in Gegenwart von Kupfer bei Temperaturen von 100 bis 150°C umsetzt, oder
- 2. das entsprechende 2-Isopropylaminoaralkyloxy- oder -alkyloxypyrimidin gemäß dem Reaktionsschema in welchem die Reste A₄, A₅ und A₆ die obige Bedeutung haben, und die Reste A₄′′, A₅′′, A₆′′ in entsprechender Weise ein Wasserstoffatom, einen Aralkyloxy- oder Alkyloxyrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer dieser Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, unter Druck und in Gegenwart von Palladium als Hydrierungskatalysator mit Wasserstoff umsetzt.
- 1. the corresponding 2-isopropylaminohalopyrimidine according to the reaction scheme in which the radicals A₄, A₅ and A₆ have the above meaning, and the radicals A₄ ′, A₅ ′ and A₆ ′ in a corresponding manner represent a hydrogen atom or a halogen, with the same proviso that at least one of these radicals has a meaning other than hydrogen has, with an inorganic base MOH in water and in the presence of copper at temperatures of 100 to 150 ° C, or
- 2. the corresponding 2-isopropylaminoaralkyloxy or alkyloxypyrimidine according to the reaction scheme in which the radicals A₄, A₅ and A₆ have the above meaning, and the radicals A₄ '', A₅ '', A₆ '' mean in a corresponding manner a hydrogen atom, an aralkyloxy or alkyloxy radical, with the proviso that at least one of these radicals has a meaning other than hydrogen, under pressure and in the presence of palladium as a hydrogenation catalyst with hydrogen.
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