DE2462967C2 - Derivatives of 3-amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrole, their salts and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
Derivatives of 3-amino-5-methyl-2-phenyl-pyrrole, their salts and pharmaceutical preparations containing themInfo
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Description
worin R die Isobutyryl-, Benzoyl- oder Methylcarbamoylgruppe bedeutet, und deren Salze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.wherein R is the isobutyryl, benzoyl or methylcarbamoyl group means, and their salts with pharmaceutically acceptable acids.
2. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und einen üblichen Trägerstoff.2. A pharmaceutical preparation containing a compound according to claim 1 as an active ingredient and a common carrier.
worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, und X eine Gruppewherein R is as defined in claim 1 and X is a group
oderor
-CH2-C--CH 2 -C-
Il οIl ο
darstellt, deren — CHi-Anieil an den Substituenten R gebunden ist, d. h. im letzteren Fall mit Benzoylaceton, 5-Methyl-hexan-2,4-dion bzw. «-Acetyl-N-methyl-acetamid, in an sich bekannter Weise umsetzt. Für den Fachmann ist klar, daß Substanzen mit den /3-Dicarbonylverbindungen oder Acetylencarbonylverbindungen ähnlichen Eigenschaften mit Erfolg verwendet werden können, z. B. Verbindungen der Formel 111, worin Xrepresents whose - CHi-Anieil on the substituents R is bound, d. H. in the latter case with benzoylacetone, 5-methyl-hexane-2,4-dione or «-acetyl-N-methyl-acetamide, implemented in a manner known per se. For the person skilled in the art it is clear that substances with the / 3-dicarbonyl compounds or acetylene carbonyl compounds with similar properties can be used with success can e.g. B. Compounds of formula III, wherein X
-CH = C-HaI-CH = C-HaI
Gegenstand der Erfindung sind Derivate des 3-Amino-5methyl-2-phenyI-pyrrols der allgemeinen Formel IThe invention relates to derivatives of 3-amino-5methyl-2-phenyl-pyrrole of the general formula I.
(D(D
bedeutet, wobei Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, darstellt, und das das Halogenatom tragende Kohlenstoffatom an den Methylrest gebunden ist.denotes, where Hai represents a halogen atom, preferably chlorine, and that which carries the halogen atom Carbon atom is bonded to the methyl radical.
Das Als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-2-phenylacetonitril kann nach der Methode von Steiger hergestellt werden [vgl. Organic Synthesis, Bd. 22, S. 13 und S. 23 (1942)].The 2-amino-2-phenylacetonitrile used as the starting material can be prepared by the Steiger method [cf. Organic Synthesis, Vol. 22, p. 13 and p. 23 (1942)].
Die Verbindungen IM sind Handelsprodukte oder können durch naheliegende Umwandlungen von Handelsprodukten hergestellt werden.The compounds IM are commercial products or can be obtained by obvious conversions of commercial products getting produced.
Die Reaktion verläuft in der Regel über die Bildung einer offenkettigen Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV oder ihrer tautomeren IminformThe reaction usually proceeds via the formation of an open-chain intermediate compound of the general Formula IV or its tautomeric imine form
4040
worin R die Isobutyryl-, Benzoyl- oder Methylcarbamoylgruppe bedeutet, und deren Salze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.wherein R is the isobutyryl, benzoyl or methylcarbamoyl group means, and their salts with pharmaceutically acceptable acids, as well as those containing them pharmaceutical preparations.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besieht darin, daß man in an sich bekannter Weise 2-Amino-2-phenyl-acetonitril der Formel MThe process for the preparation of the compounds according to the invention consists in that in per se known manner 2-amino-2-phenyl-acetonitrile of the formula M.
CH3 CH 3
(IV)(IV)
NH2 NH 2
oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II!or an acid addition salt thereof with a compound of the general formula II!
CH,CH,
die gegebenenfalls vor der Cyclisierung zum Endprodukt der Formel I isoliert, gereinigt und nach üblichen analytischen Verfahren charakterisiert werden kann. Sie kann aber auch als Rohmaterial bei der nachfolgenden Cyclisierung ohne Beeinträchtigung der Endausbeuten verwendet werden.optionally isolated before the cyclization to the end product of formula I, purified and according to the usual analytical process can be characterized. But it can also be used as a raw material for the following Cyclization can be used without affecting the final yields.
Die Reaktionsteilnehmer Il upH III werden in praktisch äquimolaren Mengen in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels miteinander in Berührung gebracht, wobei das Lösungsmittel vorzugsweise aus Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, (Π) 55 einem niederen Alkanol oder Analogen davon besteht. Man kann eine kleine Menge p-Toluol-sulfonsäure als Katalysator zusetzen und das Gemisch 2 bis 28 Stunden unier Rückfluß erwärmen. Das Zwischenprodukt IV kann isoliert und gegebenenfalls charakterisiert werden, oder es kann direkt zur folgenden Cyclisierung verwendet werden, die in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Carbonaten, Hydroxiden, Alkoxiden, Hydriden und Amiden von Metallen der 1. und 2. Gruppe des Periodischen Systems durchgeführt wird.The reactants II upH III are in practically equimolar amounts with one another in the presence of an anhydrous organic solvent brought into contact, the solvent preferably consisting of benzene, dioxane, tetrahydrofuran, (Π) 55 is a lower alkanol or analogue thereof. One can use a small amount of p-toluene sulfonic acid as a Add catalyst and reflux the mixture for 2 to 28 hours. Intermediate IV can be isolated and optionally characterized, or it can be used directly for the following cyclization are used, which in the presence of basic catalysts such as carbonates, hydroxides, alkoxides, Hydrides and amides of metals of the 1st and 2nd group of the Periodic Table.
Auch diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels, das vorzugsweise aus einem niederen Alkanol mit maximal 4 Kohlenstoffatomen besteht. Die Cyclisierung kann bei Raumtemperatur erfolgen, jedochThis reaction is also carried out in the presence of a solvent, which is preferably a lower one Alkanol with a maximum of 4 carbon atoms. The cyclization can be done at room temperature, however
muß man je nach Katalysator gelegentlich das Reaktionsgemisch erwärmen oder auf Rückflußtemperatur erhitzen, um die Cyclisierung zu beschleunigen, die in einem Zeitraum von I bis 30 Stunden beendet ist.depending on the catalyst, the reaction mixture must occasionally be heated or to reflux temperature heat to accelerate the cyclization, which is completed in a period of 1 to 30 hours.
In einigen Fällen wurde beobachtet, daß bei Verbindungen III, in denen X den Rest -C = C-darstellt, die Bildung des Endprodukts I in nur einer Reaktionsstufe erfolgen kann. In diesen Fällen wird das Aminonitril II oder ein Säureadditionssalz davon mit der Verbindung III, worin X-C = C- bedeutet, in praktisch äquimolaren Mengen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie z. B. wasserfreiem (C|-4)Alkanol, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol oder Analogen und eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydroxids als Katalysator vermischt, und das resultierende Gemisch wird etwa 3 bis 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt.In some cases it has been observed that in the case of compounds III in which X represents the radical -C =C-, the formation of the end product I can take place in only one reaction stage. In these cases, the aminonitrile II or an acid addition salt thereof with the compound III, wherein XC = C-, in practically equimolar amounts in the presence of an organic solvent, such as. B. anhydrous (C | - 4) or hydroxide mixed alkanol, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, or analogs, and an alkali or alkaline earth metal as a catalyst, and the resulting mixture is heated for about 3 to 5 hours under reflux.
Die Endprodukte I werden aus dem Reaktionsgemisch in Form freier Basen oder in Form der Salze der pharmazeutisch zulässigen Säuren nach üblichen Methoden isoliert.The end products I are from the reaction mixture in the form of free bases or in the form of the salts pharmaceutically acceptable acids isolated by customary methods.
Zu diesen Methoden gehört die Entfernung des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch durch Abdampfen, Aufnahme des Rückstands mit einem Lösungsmittel, erneutes Abdunsten des Lösungsmittels und Reinigung der so erhaltenen festen oder flüssigen Substanz durch Umkristallisieren, fraktionierte Destillation oder Destillation unter vermindertem Druck. Liefert die Reaktion direkt einen kristallinen Feststoff, so wird dieser durch einfaches Abfiltrieren isoliert und gegebenenfalls durch Umkristallisieren gereinigt. Lösungsmittel zum Umkristallisieren sind vorzugsweise niedere Alkenole mit I bis 4 Kohlenstoffatomen. Diäthyläther oder Gemische davon.These methods include removing the solvent from the reaction mixture Evaporation, absorption of the residue with a solvent, renewed evaporation of the solvent and purifying the solid or liquid substance thus obtained by recrystallization, fractional distillation or distillation under reduced pressure. If the reaction delivers a crystalline solid directly, this is isolated by simple filtering off and, if necessary, purified by recrystallization. solvent lower alkenols with 1 to 4 carbon atoms are preferred for recrystallization. Diethyl ether or mixtures thereof.
Die erwähnten Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch zulässigen Säuren werden im wesentlichen repräsentiert durch das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, Benzoat, Oxalat, Acetat, Methansulfonat oder Cyclohexylsulfonat. Sie werden leicht erhalten, indem man die jeweilige Verbindung der Formel I in Form der freien Base mit der gewünschten pharmazeutisch zulässigen Säure behandelt. Andererseits ist es möglich, die freie Base aus dem entsprechenden Säuresalz wieder herzustellen, indem man letzteres mit mindestens einer äquimolaren Menge eines basischen Stoffs umsetzt.The mentioned salts of the compounds of formula I with pharmaceutically acceptable acids are im essentially represented by the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, benzoate, Oxalate, acetate, methanesulfonate or cyclohexylsulfonate. They are easily obtained by looking at the respective Compound of formula I in the form of the free base with the desired pharmaceutically acceptable acid treated. On the other hand, it is possible to restore the free base from the corresponding acid salt, by reacting the latter with at least an equimolar amount of a basic substance.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen entzündungshemmende Eigenschaften, die mit einer geringen unerwünschten ulcerogenen Nebenwirkung gepaart sind.The compounds of the invention have anti-inflammatory properties with a low undesirable ulcerogenic side effects are paired.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Phenylbutazon, Indomethacin [l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl-essigsäurc] und die aus der DD-PS 70 880, Tab. 1, bekannte l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure als Vergleichssubstanzen wurden im Carrageenintest [vgl. C. A. Winter u. a., Proc Soc. Exptl. Biol. Med., Bd. 111. Seite 544 (1962)] hinsichtlich ihrer entzündungshemmenden Wirkung untersucht.The compounds according to the invention and phenylbutazone, indomethacin [l- (p-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methylindol-3-yl-acetic acid] and the 1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid known from DD-PS 70 880, Tab. 1 as comparison substances in the carrageenin test [cf. C. A. Winter et al., Proc Soc. Exptl. Biol. Med., Vol. 111. page 544 (1962)] with regard to investigated their anti-inflammatory effects.
Die Toxizitäten LDs0 wurden nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon. J. Pharm. Exp. Then, Bd. 96, Seite 99 (1949) bestimmt.The LDs 0 toxicities were determined using the method of Lichtfield and Wilcoxon. J. Pharm. Exp. Then, Vol. 96, p. 99 (1949).
Zum Vergleich wurde auch für die beiden erstgenannten Vergleichssubstan/en u.a. ihre Fähigkeit bestimmt, das Ödem bei Dosierungen herabzusetzen, die etwa einem Fünftel ihrer Toxi/.ität. ausgedrückt als LD50. entsprechen. In der Tat werden im allgemeinen höhere Dosierungen in der Praxis deshalb nicht berücksichtigt, weil sie zu nahe der toxischen Dosis liegen würden, undFor comparison, the ability of the first two comparison substances, among other things, to be determined to lower the edema at dosages that are approximately one fifth of their toxicity. expressed as LD50. correspond. In fact, higher doses are generally not taken into account in practice, because they would be too close to the toxic dose, and
mit der Entstehung von unerwünschten Nebeneffekten zu rechnen wäre, wie nachfolgende Tests belegen.the emergence of undesirable side effects would be expected, as the following tests show.
Der Vergleich zwischen den Vergleichssubstanzen und den erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt daher zwar nicht aufgrund der therapeutischen Indices, jedoch ist er durchaus gültig, indem man nach gleichen Kriterien erhaltene Ergebnisse gegenüberstellt.The comparison between the comparison substances and the substances according to the invention is therefore made Although not based on the therapeutic indices, however, it is entirely valid by looking for the same Compares the results obtained with the criteria.
Die Versuehsergebnisse sind in nachfolgender Tabelle A enthalten:The test results are in the table below A contain:
Verbindung des
BeispielsConnection of the
Example
LDj0 Dosis AbnahmeLDj 0 dose decrease
(mg/kg) (mg/kg) des indu-(mg / kg) (mg / kg) of the indus-
p. o. p.o. ziertenp. o. p.o. adorned
Maus Ratte ÖdemsMouse rat edema
Indomethacin
(!.Vergleich)Indomethacin
(!.Comparison)
l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
(2. Vergleich)**)1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acid
(2nd comparison) **)
Phenylbutazon
(3. Vergleich)Phenylbutazone
(3rd comparison)
>1000> 1000
>1000> 1000
>1000> 1000
24,524.5
500500
390390
*) vgl. auch Journ. Pharm. Expt., Bd. 141, 5. 369 (1963)
**) vgl. DD-PS 70 880, Tab. 1*) see also Journ. Pharm. Expt., Vol. 141, 5. 369 (1963)
**) see DD-PS 70 880, Tab. 1
Iu Anbetracht der Tatsache, daß eine prozentuale Hemmung von 30 und mehr unter pharmakologischem Gesichtspunkt bedeutungsvoll ist, ergibt sich, daß Indomethacin das Ödem auf etwa 30% vermindert, wenn es angenähert bei Ve seiner (sehr hohen) Toxizität verabreicht wird, während die bei Verabreichung von geringeren Dosen (S'/io der LD50-Werte) der erfindungsgemäßen Substanzen beobachteten prozentualen ödemabnahmen größer als etwa 37 sind.Iu considering the fact that a percentage inhibition of 30 and more under pharmacological Is significant from this point of view, it turns out that indomethacin reduces edema to about 30%, when it approximates its (very high) toxicity is administered, while the administration of lower doses (1/2 of the LD50 values) of the invention Substances observed percentage decreases in edema are greater than about 37.
Wenn die Wirkung bei den höchsten Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen berücksichtigt wird, hat man die folgende Situation:If the effect at the highest doses of the compounds according to the invention is taken into account, you have the following situation:
Verbindunglink
Dosisdose
Ödemabnahme Edema decrease
Indomethacin
Phenylbutazon
Erfindungsgemäße
VerbindungenIndomethacin
Phenylbutazone
According to the invention
links
«1/5 des LD50-Werts 43,6
s 1/5 des LD5n-Werts 42,1
S 1/5 der LD,,,-Werte δ50,0«1/5 of the LD 50 value 43.6
s 1/5 of the LD 5n value 42.1
S 1/5 of the LD ,,, values δ50.0
Gegenüber der aus der DD-PS 70 880 bekannten Verglcichssiibstanz (und gleiches gill auch gegenüberCompared to the comparison known from DD-PS 70 880 (and the same applies to
Indomethacin) ''igen die erfindungsgcmäßen Verbindungen den großen Vorteil, daß sie eine sehr geringe gastroulcerogene Wirkung aufweisen, wie es sich aus der nachfolgenden Tabelle B ergibt. Diese, Vr>r,c-il kommt insbesondere bei einer Dauerihenipie, wit !>'■: z. B. bei der Behandlung von Arthritis notwendig ist, zum Tragen.Indomethacin) igen the compounds according to the invention the great advantage that they have a very low gastroulcerogenic effect, as can be seen from Table B below shows. This, Vr> r, c-il occurs especially in the case of a permanent hhenipia, wit!> '■: z. B. in the treatment of arthritis is necessary to wear.
D:e gastroulcerogene Wirkung wurde jew:\,s nach der von Thuillierund Mitarb., Chim. Tl-Cfap., Bd. 3, Seite 53 (1968) bfiichriebeiicM Methode untersucht. Als Parameter wurde der »T'.jrci^ciiriiiuirhe Ulceraüonsgradu berücksichtigt, der durch lolgendes Verhältnis ausgedrückt wird: D: e gastroulcerogene effect was jew: \, s after Thuillierund by al, Chim.. Tl-Cfap., Vol. 3, p. 53 (1968) the literature on the method was investigated. The parameter taken into account was the degree of ulceration, which is expressed by the following ratio:
Durchschnittl. Ulcerationsgrad =Average Degree of ulceration =
Summe der »Einzelnen Ulcerationsgradq«
Anzahl der Versuchstiere Sum of the "individual degrees of ulcerationq"
Number of test animals
»AT'^ei rr>an unter »Einzelnem Ulcerationsgrad« den Ulcerationsgrad des Magens jedes einzelnen Versuchstieres (im allgemeinen Ratten) versteht, und sich die Anzahl der Versuchstiere pro Bestimmung jeweils auf 7 beläuft."AT '^ ei rr> an under" Individual degree of ulceration " Understand the degree of gastric ulceration in each test animal (generally rats), and the The number of test animals per determination is 7 in each case.
Der »Einzelne Ulcerationsgrad« wird ermittelt, indem man der Art der im Magen jeder einzelnen Ratte beobachteten Ulcerbildung eine willkürliche Wertung zuschreibt, die innerhalb einer Skala von aufsteigenden Wertungen zu wählen ist: je höher die Wertung ist, desto schwerer ist die Ulcerbildung. Die Wertungen Siegen zwischen 0 und 4, wobei Null die Abwesenheit jedweder Ulcerbildung, und 4 perforierte Geschwüre bezeichnet.The "individual degree of ulceration" is determined by looking at the type of stomach in each individual rat attributed an arbitrary rating to observed ulcer formation, within a scale of ascending The following ratings should be selected: the higher the rating, the more severe the ulcer formation. The ratings Scores between 0 and 4, with zero indicating the absence of any ulceration, and 4 perforated ulcers designated.
lösungen und dergleichen. Die Dosiseinh:it kann die üblichen Streckmittel wie zum Beispiel Stärke, Gummis, Fettsäuren, Alkohole oder Zucker, enthalten. Zur rektalen Verabreichung werden die Verbindungen in Form von Suppositorien verabreicht, und zwar in Gemisch mit konventionellen Trägern wie z. B. Kakaobutter, Wachs, Walrat oder Poiyoxyäthylenglycole oder deren Derivaten. Die Dosis liegt zwischen etwa 0,05 und etwa 2,00 g pro Tag und wird vorzugsweise in Teilmengen verabreicht.solutions and the like. The dose unit can do the the usual extenders such as starch, gums, fatty acids, alcohols or sugars. To the For rectal administration, the compounds are administered in the form of suppositories, specifically in Mixture with conventional carriers such as B. cocoa butter, wax, whale rat or Poiyoxyäthylenglycole or their derivatives. The dose is between about 0.05 and about 2.00 g per day and is preferably used in Administered in partial amounts.
Die Erfindung betrifft sonr' auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff circ crfindungsgcrnäßc Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger enthalten.The invention also relates to pharmaceutical preparations which, as active ingredients, are used as ingredients Compound contained in association with a pharmaceutically acceptable carrier.
Ratten
(mg/kg)Oral dose,
Rats
(mg / kg)
Uberationsgrad
(von 7 Ratten)Average
Degree of uberation
(from 7 rats)
BeispielsConnection of the
Example
2,5
3
5
92
2.5
3
5
9
1,90
2,00
2,90
3,101.79
1.90
2.00
2.90
3.10
(1. Vergleich)Indomethacin
(1st comparison)
3
91
3
9
1,80
2,901.50
1.80
2.90
methyl-5-methoxy-
3-indolyl-essigsäure
(2. Vergleich)l-cinnamoyl-2-
methyl-5-methoxy-
3-indolylacetic acid
(2nd comparison)
I) S-Amino^-benzoyl-S-methyl^-phenyl-pyrrolhydrochlorid I) S-Amino ^ -benzoyl-S-methyl ^ -phenyl-pyrrole hydrochloride
Somit erwiesen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber diesen beiden Vergleichssubstanzen hinsichtlich dieser sehr unerwünschten Nebenwirkung als überlegen, da es sich ergibt, daß bei ersteren, auch wenn sie den Ratten bei den höchsten berücksichtigten Dosen verabreicht werden, der »Durchschnittliche Ulcerationsgrad« nie größer als 1 ist, was praktisch Abwesenheit oder Entstehung von lediglich geringfügigen Ulcerbildungen bedeutet. Im Gegensatz hierzu ist der »Durchschnittliche Ulcerationsgrad« von Indomethacin bzw. der weiteren Vergleichssubstanz 3,10 bzw. 2,9, wenn man auf den jeweiligen ED50-Wert abstellt: dies heißt aber, daß bei einigen Ratten auch perforierte Geschwüre zu beobachten waren.The compounds according to the invention were therefore found to be superior to these two comparison substances with regard to this very undesirable side effect, since the "average degree of ulceration" is never greater than 1 in the former, even when administered to the rats at the highest doses considered which means in practice the absence or occurrence of only minor ulcerations. In contrast to this, the "average degree of ulceration" of indomethacin or the other comparative substance is 3.10 or 2.9 if the respective ED 50 value is used as a basis: however, this means that perforated ulcers were also observed in some rats .
Die bevorzugten Verabreichungsarten sind der orale und rektale Weg, jedoch ist auch parcnterale Verabreichung möglich. Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen ^u pharmazeutischen Dosierungsformen formuliert, z. B. zu Tabletten, Kapseln, Elixieren.The preferred modes of administration are the oral and rectal routes, but parenteral administration is also possible possible. For oral administration, the compounds are used in pharmaceutical dosage forms formulated, e.g. B. to tablets, capsules, elixirs.
a) Eine Lösung von 2 g (0,015 Mol)2-Amino-2-phenylacetonitril und 0.014 Mol Benzoylaceton in 30 ml wasserfreiem Benzol wird 2 Stunden auf einem Ölbad in Gegenwart von 100 mg p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, dann wird das Lösungsmittel abgedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, welcher unter vermindertem Druck destilliert wird. Das so erhalten; offenkettige Zwischenprodukt hat einen Schmelzpunkt von 134- 135°C(aus Diäthyläther/Hexan).a) A solution of 2 g (0.015 mol) of 2-amino-2-phenylacetonitrile and 0.014 mol of benzoylacetone in 30 ml of anhydrous benzene is 2 hours on a Oil bath in the presence of 100 mg p-toluenesulfonic acid heated to reflux. After cooling, the reaction mixture is filtered, then the Solvent evaporated to give an oily residue which under reduced Pressure is distilled. Get it that way; open-chain intermediate has a melting point of 134-135 ° C (from diethyl ether / hexane).
b) 0,45 g Natrium werden in 15 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, dann wird eine Lösung von 2,5 g der gemäß a) hergestellten Verbindung in wasserfreiem Äthanol zugetropft, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden stehengelassen. Nach dem Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoff durch die Äthanollösung bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert wird. Die Ausbeute an der Titelverbindung beträgt 60%: F. 285 - 290°C.b) 0.45 g of sodium are dissolved in 15 ml of anhydrous ethanol, then a solution of 2.5 g of the according to a) prepared compound in anhydrous ethanol is added dropwise, and the mixture is at Let stand room temperature for 4 hours. After passing through dry hydrogen chloride the ethanol solution forms a precipitate, which is filtered off and made from methanol-diethyl ether is recrystallized. The yield of the title compound is 60%: mp 285-290 ° C.
Die freie Base wird erhalten, indem man eine wäßrigeThe free base is obtained by adding an aqueous
Lösung des Hydrochlorids mit 5%igem Natriumhydro-Solution of the hydrochloride with 5% sodium hydro-
-.ic' alkalisch stellt und mit Äthylacetat extrahiert; F. 203-205° C (aus Methanol).-.ic 'makes alkaline and extracted with ethyl acetate; F. 203-205 ° C (from methanol).
Beispiele 2 und 3Examples 2 and 3
Die folgenden Verbindungen werden nach dem zweistufigen Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei man von 2-Amino-2-phenylacetonitril und der entsprechenden Verbindung der Formel III ausgeht und Alkalimetallalkoxide oder -carbonate als cyclisierende basische Katalysatoren verwendet. Wurden die offer,-ketlifrn Zwischenverbindungen isoliert und chnrakterisieri, so werden ihre physikalisch-chemischen Eigenschaft;!! angeführt. Andernfalls kann angv.;;ommc;iThe following compounds are prepared using the two step procedure of Example 1, wherein one starts from 2-amino-2-phenylacetonitrile and the corresponding compound of formula III and Alkali metal alkoxides or carbonates are used as cyclizing basic catalysts. Were the offer, -ketlifrn Intermediate connections isolated and chnrakterisieri, so are their physicochemical properties; !! cited. Otherwise, angv. ;; ommc; i
werden, el all diese Zwischenprodukte direkt zn den Methanol/Diathylathei).all of these intermediates are converted directly to the methanol / diethyl ether.
F-'nil· erbindungen c\clisicrt wurden. . . . .F-'nil · connections were c \ clisicrt. . . . .
i) i-Λιηιηο )-me'nvl 't-iiietnylcarnamovl 2 phensl-i) i-Λιηιηο) -me'nvl 't-iiietnylcarnamovl 2 phensl-
2) 3-Amino-4-isobutyrvl Vinetln I-2-phenyl-pyrrol py rrolhvdrochlorid2) 3-Amino-4-isobutyrvl Vinetln I-2-phenyl-pyrrole pyrrole hydrochloride
Das offenkettigc Zwischenprodukt wird aus 2-Aini- "· Diese Verbindung wird in W'/niger (iesanitatisbeiiteThe open-chain intermediate is made from 2-aline- "· This compound is in W '/ niger (iesanitatisbeiite
no-2-phenylacetoiiilril und r)-Methyl-he:<an-2.4-dion ge ,ms 2-/\minu 2 phenylitcetonitril und \-Acetyl-N-nie-no-2-phenylacetoiiilril and r ) -Methyl-he: <an-2.4-dione ge, ms 2 - / \ minu 2 phenylitcetonitril and \ -acetyl-N-nie-
wonnen; es siedet bei 150 C/0.4 mbar. Cicsanitausbeule thyl acetamid gewonnen. I'. 217 2")0 C (aus Äthanol), an der Titelverbindung 64%. l;. 180-183C (ausgained; it boils at 150 C / 0.4 mbar. Cicsanitausbeule obtained from ethyl acetamide. I '. . 217 2 ") 0 C (from ethanol) of the title compound 64% l;. 180-183C (from
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