PL121605B1 - Proces for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-/a,d/cyclohepteno-5,10-imineszo ciklogepten-5,10-iminov - Google Patents

Proces for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-/a,d/cyclohepteno-5,10-imineszo ciklogepten-5,10-iminov Download PDF

Info

Publication number
PL121605B1
PL121605B1 PL1978225938A PL22593878A PL121605B1 PL 121605 B1 PL121605 B1 PL 121605B1 PL 1978225938 A PL1978225938 A PL 1978225938A PL 22593878 A PL22593878 A PL 22593878A PL 121605 B1 PL121605 B1 PL 121605B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
lower alkyl
phenyl
dihydro
dibenzo
Prior art date
Application number
PL1978225938A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL121605B1 publication Critical patent/PL121605B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych cyklicznych zwiazków iminowych, czy¬ li 5-podstawionych-10,11-dwuwodoro-5H-dwuiben- zo[a,d]cyklohepteno-5,10-imin, uzytecznych Jako srodki uspokajajace, przeciwdepresyjne, przeciw- 5 drgawkowe, rozluniajace miesnie, a takze uzyte¬ czne w leczeniu, mieszanych stanów lejkowo-de- presyjnych, minimalnych zaburzen czynnosciowych mózgu oraz zaburzen pozapirymidowych, takich jak np. choroba Parkinsona. io Znane sa zwiazki o podobnej budowie chemi¬ cznej wykazujace takie saime wlasciwosci. Tak np. opis patentowy St. Zjedn. Am. ner 3 892|756 oma¬ wia 10,11-dwuwodoro-5H-dwufoenzo [a,d]cyklohepte- no-5,10-imine i jej pochodne nie podstawione przy 15 wejglu w pozycji 5 (jednym z dwóch wegli two¬ rzacych mostek), a belgijski opis patentowy nr 829 078 opisuje 9,10-dwuwodorQantraceno-9,10-iminy i ich pochodne.Wynalazek dotyczy wytwarzania nowych zwiaz- 20 ków, 5-podstawionych-10,M-dwuwodoro-5H-dfWU- benzo[a,d] cyklohepteno-SjlO-imiin, które sa zadzi¬ wiajaco bardziej aktywne niz ich niepodstawione analogi. ' Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug 25 wynalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, nizszy alkil, zwlaszcza alkil o 1—5 atomach C, korzystnie metyl lub etyl, nizszy alkenyl, zwlaszcza alkenyl o 2—5 atoniach C, korzystnie winyl lub allil, fenylo/lufo podstawio- ao ny-£enylo/-nizszy alkil, zwlaszcza taki, w którym wystepuje Ci—s-alkil, korzystnie benzyl lub pod¬ stawiony benzyl, w którym podstawnikiem jest atom chlorowca, taki jak fluor, chlor luib brom, a zwlaszcza chlor, albo nizszy alkil, zwlaszcza alkil o 1^3 atomach C, nizszy cykloalkil, zwla¬ szcza C»_6-cykloalkil, korzystnie cyklopropyl lub cykloheksyl, nizszy /cykloalkil-alkil/, zwlaszcza C3-«-cykloalkilo-Ci-3-alkil lub dwu/nizszy-alkilo/ /amino-nizszy alkil, zwlaszcza dwuimetyloaminopro- pyl, R1 oznacza atom wodoru, nizszy alkil, zwla¬ szcza alkil o 1—5 atomach C, korzystnie metyl lujb etyl, nizszy alkenyl, zwlaszcza alkenyl o 2—5 atomach C, korzystnie winyl lub allil, fenylo-niz- szy alkil, zwlaszcza fenylo-Ci-3-alkil, korzystnie benzyl, nizszy cykloalkil, zwlaszcza cykloalkil o 3—6 atomach C, korzystnie cyklopropyl lufo cyklo¬ heksyl lub nizszy /cykloalkilo-alkil/, zwlaszcza C3-6Hcykloalkilo-Ci_3-alkil, CHjR2 oznacza nizszy alkil, zwlaszcza alkil o 1—5 atomach C, korzyst¬ nie metyl lub etyl, nizszy alkenyl, zwlaszcza al¬ kenyl o 1—5 atomach C, korzystnie winyl lub al¬ lil, fenyio-nizszy alkil, zwlaszcza fenylo-Ci-3-alkil, korzystnie benzyl, nizszy /cykloalkilo-alkil/, zwla¬ szcza C3-eHcykloalkilo-Ci-a-alkil, dwu/nizszy-alkilo/ /amino-nizszy alkil, zwlaszcza dwumetyloaimino- propyl, lub nizszy hydroksyalkil, zwlaszcza hy- droksy-C2_3-alkil, korzystnie hydroksyetyl, oraz R3 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, atom chlo¬ rowca, takiego jak chlor, brom, fluor lub jod, ndz- 121*05121 805 sza grupe alkoksy, zwlaszcza zawierajaca 1—5 ato¬ mów wegla, korzystnie grupe metoksy grupe trój- fluorometylotio, grupe cyjanowa, grupe karboksy¬ lowa, grupe hydroksylowa.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie tak¬ ze izomery optyczne oraz dopuszczalne farmaceu- tycznie sole zwiazków o wzorze 1.Korzystna grupe stanowia zwiazki o wyzej po¬ danym wzorze, w którym R1 oznacza atom wo¬ doru.Inna korzystna grupe stanowia zwiazki o po¬ wyzszym wzorze, w którym R1, R3 i R4 oznacza¬ ja atom wodoru.Gdy R3 i/lub R4 maja znaczenie inne niz atom wodoru, korzystnie podstawniki te wystepuja w pozycjach 2, 3, 7 lub 8 ukladu trójpierscieniowe- £o.Korzystnym znaczeniem podstawnika —CH2R2 jest nizszy alkil, zwlaszcza metyl, etyl lub hydro- ksyetyl.Korzystnym znaczeniem R jest atom wodoru, nizszy alkil lub benzyl.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez zamkniecie pierscienia 10-NHR-5V^=CHR2/-10,11- ^dwuwodoTO-5H-dwuibenzo[a,d]cykloheptaniu dzia¬ laniem silnej zasady, takiej jak zwiazek metalo¬ organiczny, np. butyloliten w eterowym rozpusz¬ czalniku, takim jak czterowodorofuran 1,2-dwu- mteoksyetan lub podobny, w temperaturze od oko¬ lo 0 do okolo 30°C/w czasie od okolo 5 minut do olcolo 1 godziny.Przykladami zwiazków wytwarzanych wedlug wynalazkusa: * 3-/lub 7/-R3-5-metylo-10,ll-dwiuwodoro-5H-dwu- benzo[a,d)cyklohepteno-5,10-iminy, 3-R3-12-cyklopropylometylo-5-metylo-10,lil-dwu- wodoro-5H-dwubenzo[a,d]cykloheptano-5;10-iiminy, 2-R3-12-dwumetyloaminopropylo-5-etylo-10,ll- -dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cyklohepteno-5,10- -iminy, oraz 7-R3-5,12-dwuetylo -10,1.1 -dwuwodoro-5HHdiwufben- zo[a,d}cyklohepteno-5,10-iminy, przy czym w powyzszych wzorach R3 oznacza niz¬ sza grupe alkoksy, hydroksy, cyjano, karboksy luib trójfluorornetylotio.Wynalazek obejimuje wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 w postaci izomerów optycznych. Zwiazki te mozna rozdzielic na izomery optyczne, poslu¬ gujac sie typowymi metodami, np. przez wytwa¬ rzanie soli pary diastereoizomerów w reakcji z kwasem optycznie czynnym, np. z kwasem /—/dwu-p-toluilo-dHwinowym i/lub /+/-dwunp-to- luilo-1-winowym, rozdzielenie metoda krystaliza¬ cji frakcjonowanej i uwolnienie zasady z tak od¬ dzielonej soli.Zwiazki wyjsciowe i sposoby wytwarzania zwiaz¬ ków posrednich opisano dokladnie w przytoczo¬ nych dalej przykladach.W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwa¬ rzanie zwiazków o. wzorze 1 w postaci farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli.Sole takie otrzymuje sie przez zmieszanie roz¬ tworu iminy o wzorze 1 z roztworem farmaceu- 30 tycznie dopuszczalnego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, fumarowy, maleinowy, burszty¬ nowy, octowy, cytrynowy, winowy, fosforowy i tym podobne. Zwiazki o wzorze 1 z grupa kaiibo- 5 ksylowa wytwarza sie takze, co wchodzi w zakres wynalazku, w postaci soli sodowych, potasowych i wapniowych.Nowe zwiazki, wytwarzane wedlug wynalazku, posiadaja uzyteczne wlasciwosci uspokajajace, 10 przy tym nie powoduja ospalosci czy sennosci, przy dawce rzedu 0,01—50 mg w przeliczeniu na kilogram ciala pacjenta, korzystnie 0,05—10 mg/kg, podawanej 1—4 dziennie. Poza tym zwiazki te sa uzyteczne jako srodki rozluzniajace miesnie, 15 jako srodki przeciwdrgawkowe, a takze w lecze¬ niu zaburzen pozapiramidowych. Zrozumiale jest, ze dokladne okreslenie dawki bedzie zalezalo od historii choroby zwierzecia lub czlowieka, dla któ¬ rych lekarz indywidualnie dobiera te dawki w ra- 20 mach zakreslonych wyzej ilosci.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci srodków farmaceutycznych wytworzonych typo¬ wymi metodami. Srodek taki wytwarza sie ko¬ rzystnie w postaciach jednostkowych, jak tablet¬ ki, pigulki, kapsulki, proszki, granulki, wyjalo¬ wione roztwory lub zawiesiny do podawania po¬ zajelitowego, albo jako supozytoria do podawania doustnego, pozajelitowego lub do odbytnicy. Po¬ stac jednostkowa srodka farmaceutycznego zawie¬ ra od okolo 0,1 do okolo 500 mg skladnika ak¬ tywnego.Ponizsze wyniki doswiadczen dotycza badania aktywnosci przeciwdrgawkowej soli kwasu fuma- 35 rowego 10,ll-dwuwodoro-5,12*dwumetylo-5H-dwu- benzof[a,d]cyklohepteno-5,10-iminy /L-638,275-01F-01/ i soli kwasu fumarowego i 10,ll-dwuwodoro-12- -metylo-5H-dwubenzoi[a,d]cyklohepteno-5,10-iminy /L-638,276-01P-01/ u myszy. 40 Zabezpieczenie myszy przed drgawkami wywo¬ lanymi pentylenotetrazolem. Wyzej wymienione zwiazki L-638, 275-OlF-O- i L-638, 276-01P-O1 pod wzgledem ich zdolnosci zabezpieczania przed drgawkami wywolanymi penltylenotetrazolem. 45 L-638, 275 okazal sie okolo 10-krotnie silniejszy niz Lh©38, 276 (przy uzyciu wspólczynnika).Sposób postepowania: Samicom myszy C FI podawano stopniowane dawki badanych zwiazków dootrzewnowo. Po uplywie 1 godziny podawano 50 myiszom pentylenotetrazol (70 mg/kg, dozylnie), przy czym notowano liczbe myszy zabezpieczonych przed czescia skladowa miesnia prostujacego na¬ padu (bezladnie i na slepo). W ponizszej tablicy przedstawiono wyniM badan. 55 Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek 5,10,124rójme- tylo-40, 111-dwuwodoro-5H^dwuibenzo[a,d]cyklohep- M teno-5,10-iminy Etap A. Wytwarzanie 10-amino-5-imetyleno-10ylil- -dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,dfcykloheptenu 'Do zawiesiny 0,9 g (0,138 mola) pylu cynkowego w 100 ml kwasu octowego lodowatego dodano « podczas mieszania na lazni olejowej w 65°C 10 g5 121 605 6 Badany zwiazek Nr „L" i struktura L-638, 275-01F o wzorze 3 L-638, 276-01P o wzorze 4 Methocel Dawka mg/kg dozylnie 1 0,33 0,11 10 3,3 1,1 _, ilosc za- bezpieczon. ilosc ba¬ danych 20/20 11/20 0/20 20/20 14/20 0/20 0/20 (42 milimoie) 10-hydroksyamino-5-metyleno-10,ll- -dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cykloheptenu, mie¬ szano na lazni olejowej przez 2 godziny, schlodzo¬ no i szybko wlano do 500 ml wody. Nastepnie mieszanine zalkalizowano stezonym amoniakiem i ekstrahowano eterem. Polaczone ekstrakty etero¬ we przemyto woda, wysuszono nad siarczanem sodu, przesadzono i odparowano w prózni do su¬ cha. Pozostalosc krystalizowano z heksanu, otrzy¬ mujac 7,8 g produktu o temperaturze topnienia 84,5^86,5°C.Etap B. Wytwarzanie 10-izocyj ano-5-metyleno- -10,11-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cykloheptenu Do roztworu 0,1 g (36,6 milimola) 10-amino-5- - metyleno-10,11-dwuwodoro-5H-dwubeinzo[a,d]cy- klopentenu w 170 ml chloroformu dodano 4,42 g (0,11 mola) wodorotlenku sodu w postaci pastylek, 0,42 g (1,8 mola) chlorku benzylotrójetyloamonio- wego i 0,5 ml wody. Mieszanine mieszano w at¬ mosferze azotu przez okolo 4 godziny, az do roz¬ puszczenia wodorotlenku sodu, po czym zadano bezwodnym weglanem potasu, przesaczono i od¬ parowano w prózni do sucha.Otrzymany olej rozpuszczono w 180 ml chloro¬ formu, zadano 1,5 g (37,5 milimola) wodorotlenku sodu i 0,2 g (0,86 milimola) chlorku benzylotrój- etyloamonioweigo, po czym mieszano przez noc w atmosferze azotu. Mieszanine ponownie wysuszo¬ no nad weglanem potasu, przesaczono i odparowa¬ no w- prózni do sucha. Otrzymany olej chroma¬ tografowano na 120 g zelu krzemionkowego i eluo- wano chlorkiem metylenu. Polaczone frakcje pro¬ duktu odparowano w prózni do sucha i stala po¬ zostalosc krystalizowano z eteru. Otrzymano 4 g stalego produktu o temperaturze topnienia 90— —98°C.Etap C. Wytwarzanie lO-izocyjano-lO-metylo-5- - metyleno-10,11-dwuwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cy- kloheptenu 1,-1 g (10,0 milimola) dwuizopropyloamininy w 25 ml suchego cizterowodorofuranu mieszano na suchej lazni lodowo-acetonowej. Do otrzymanego roztworu wkroplono w atmosferze azotu, w czasie 10 minut, 5,0 ml 2,2 molowego roztworu n-buty- lolitu w heksanie. Po 5 minutach, do otrzymane¬ go roztworu dwuizopropyloamidolitu wkroplono w czasie 45 minut roztwór 2,4 g (10,4 milimola) 10- -izocyjano-5-metyleno-10,11-dwuwodoro-5H-dwu- benzo[a,d}cykloheptenu w 25 ml suchego czterowo- dorofuranu.Otrzymany ciemnoczerwony roztwór mieszano, chlodzac, przez 15 minut i dodano do niego 4,56 g 5 (32 milimoie) jodku metylu, cala porcje na iraz, Mieszanine mieszano przez 2 godziny podczas chlodzenia, a potem przez godzine w temperaturze pokojowej. Po usunieciu w prózni rozpuszczalni¬ ka, pozostalosc chromatografowano na 75 g zelu 10 krzemionkowego i eluowano chlorkiem metylenu.Polaczone frakcje produktu odparowano w próz¬ ni i otrzymano z wydajnoscia 86% 22 g stalego produktu. Po krystalizacji z eteru temperatura topnienia produktu wynosila 146—147,5°C. xs Etap D. Wytwarzanie chlorowodorku 10-metylo- -10-metyloamino-5Hmetyleno-1041-dwuwodoro-6H- -dwuibenzo[a,d]-cykloheptenu Do zawiesiny 0,53 g (14 mdlimoli) czterowodor- ku glinolitowego w 40 ml eteru wkroplono, pod- 20 czas mieszania w atmosferze azotu, 1,8 g (7,3 mili¬ mola) 10-izocyjano-10-metylo-5-metyleno-10,ll-dwu- wodoro-5H-dwubenzo[a,d]-cykloheptenu rozpusz¬ czonego w 100 ml suchego eteru. Mieszanine mie¬ szano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 25 godzine, po czym oziebiono i rozlozono nadimiar wodorku przez ostrozne wkroplenie 1,5 ml wody z lodem. Zawiesine przesaczono i osad przemyto dwukrotnie eterem. Polaczone frakcje eterowe od¬ parowano w prózni, otrzymujac 1,8 g oleju. 30 Olej ten, rozpuszczony w 10 ml absolutnego etanolu, zadano niewielkim nadmiarem 8n roztwo¬ ru chlorowodoru w etanolu i po oziebieniu otrzy¬ mano z wydajnoscia 81% 1,7 g proszku o tempe¬ raturze topnienia 238—240°C (rozklad). 35 Etap E. Wytwarzanie chlorowodorku 5,10,12^trój- metylo-10,11-(dwuwodoro-SH-dwufoenzo[a,d]cyklo- hepteno- 5,10-iminy W 40 ml suchego czterowodorofuranu rozpusz¬ czono 1,6 g (6,4 milimola) 10-metylo-10^metyloaini- 40 no-5-metyleno-10,11-dwuwodoro-5HHdwubenzo[a,d]- cykloheptenu i do roztworu wkroplono w czasie 5 minut, podczas mieszania w temperaturze azo¬ tu, 3,0 ml 2,2 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszanine mieszano przez 10 minut 45 i zadano 10 ml wody z lodem.Po usunieciu w prózni czterowodorofuranu, po¬ zostalosc rozpuszczono w eterze. Roztwór eterowy przemyto woda, wysuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i odparowano w prózni do sucha. so Otrzymany olej chromatografowano na 120 g ze¬ lu krzemionkowego, stosujac jako eluent chlorek metylenu i 1%, 1,5%, 2%, 3% i 5»/o roztwory me¬ tanolu w chlorku metylenu.Polaczone frakcje produktu odparowano w próz- 55 ni do sucha i pozostalosc rozpuszczono w 50 ml etanolu absolutnego. Roztwór zadano niewielkim 1 nadmiarem 8n roztworu chlorowodoru w etanolu i odparowano w prózni rozpuszczalnik. Stala po¬ zostalosc krystalizowano z 20 ml etanolu absolut- 60 mego, otrzymujac chlorowodorek 5,10,12-trójmelty- lo-10,11-dwiuwodoro-5H-dwu!benzo[a,d]cyklohepiteno- -5,10-iminy o temperaturze topnienia 295—296,5°C.Podobnie wytwarza sie nastepujace zwiazki: 10-allilo-5,12-dwumetylo-5,10-dwuetylo-12-metylo-, 65 10-cyklopropylo-5,12-dwume(tylo- i lO-cyklopropy-121 605 9 10 Przyklad IV. Wodoromaleinian /+i/-5-metyIo- -10,11 ^dwuiwodoro-5H-dwubenzo[a,d]cy1klohepten-5- -imiaiy Roztwór 10,05 g (0,0454 mola) /+/-5-inetylo- -10,11-dwuwodoro-5H-dwubenzo [a,id]cyklohepiten- -5,10-iminy w 25 ml absolutnego etanolu przesa¬ cza sie do kolby, a saczek przemywa absolutnym etanolem, do koncowej objetosci 40 ml. Do tej samej kolby przesacza sie roztwór 5,27 g (0,0454 mola) kwasu maleinowego w 20 ml absolutnego etanolu. Polaczone przesacze miesza sie, posiewa i w ciagu krótkiego czasu utrzymuje w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie w ciagu nocy w lo¬ dówce. Krystaliczny material odsacza sie i suszy, otrzymujac wodoromaleinian /+/-5-metylo-10,lil- -dwuwodoox)-5H-dwubenzO'[a,d]cyikloihepten-5,ilO- -iminy o - temperaturze topnienia 208,5—2ilO°C; [a] jo =iii4° (c=0,0128 g/2 ml etanolu).Zastrzezenia patentowe 1. Spos6b wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, w któarym R oznacza atom wodoru, nizszy alkil, nizszy alkeny 1, fenylo-nizszy alkil, chlorow- cofenylo-nizszy alkil, nizszy aikilofenylo-nizszy alkil, nizszy cykloalkil, nizszy/cykloalkiloalkil lub dwu/nizszy-alkilo/amino-nizszy alkil, R1 oznacza atom wodoru, nizszy alkil, nizszy alkenyl, fenylo- ^nizszy alkil, nizszy cykloalkil lub nizszy /cyiklo- alkilo-alkil/, CH^R2 oznacza nizszy alkil, nizszy al¬ kenyl, fenylo^nizszy alkil, nizszyAykloalkilo-alkil, dwu/nizszy-alikilo/-amino-nizszy alkil lub nizszy hydroalkil, a R3 i R4 niezaleznie oznaczaja atoim wodoru, atom chlorowca, nizsza girupe alko- ksy, grupe trójfluorometylotio, cyjanowa, karbo¬ ksylowa lub hydroksylowa ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/Lufo izo¬ merów optycznych, znamienny tym, ze traktuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym symbole R1, R2, R3, R4 maja wyzej podlane znaczenie silna zasa¬ da. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2 i R4 oznaczaja atomy wodoru. 10 15121 605 WZÓR 2 // \NCH3jp^ HCCOOH 1,5 HOOCCH CH3 WZÓR 3 HCCOOH .1,5 HOOCCH WZÓR U Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 330/83 Cena 100 zl PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Spos6b wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, w któarym R oznacza atom wodoru, nizszy alkil, nizszy alkeny 1, fenylo-nizszy alkil, chlorow- cofenylo-nizszy alkil, nizszy aikilofenylo-nizszy alkil, nizszy cykloalkil, nizszy/cykloalkiloalkil lub dwu/nizszy-alkilo/amino-nizszy alkil, R1 oznacza atom wodoru, nizszy alkil, nizszy alkenyl, fenylo- ^nizszy alkil, nizszy cykloalkil lub nizszy /cyiklo- alkilo-alkil/, CH^R2 oznacza nizszy alkil, nizszy al¬ kenyl, fenylo^nizszy alkil, nizszyAykloalkilo-alkil, dwu/nizszy-alikilo/-amino-nizszy alkil lub nizszy hydroalkil, a R3 i R4 niezaleznie oznaczaja atoim wodoru, atom chlorowca, nizsza girupe alko- ksy, grupe trójfluorometylotio, cyjanowa, karbo¬ ksylowa lub hydroksylowa ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i/Lufo izo¬ merów optycznych, znamienny tym, ze traktuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym symbole R1, R2, R3, R4 maja wyzej podlane znaczenie silna zasa¬ da.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2 i R4 oznaczaja atomy wodoru. 10 15121 605 WZÓR 2 // \NCH3jp^ HCCOOH 1,5 HOOCCH CH3 WZÓR 3 HCCOOH .1,5 HOOCCH WZÓR U Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 330/83 Cena 100 zl PL PL PL PL PL
PL1978225938A 1977-09-19 1978-09-16 Proces for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-/a,d/cyclohepteno-5,10-imineszo ciklogepten-5,10-iminov PL121605B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83463977A 1977-09-19 1977-09-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL121605B1 true PL121605B1 (en) 1982-05-31

Family

ID=25267426

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978225938A PL121605B1 (en) 1977-09-19 1978-09-16 Proces for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-/a,d/cyclohepteno-5,10-imineszo ciklogepten-5,10-iminov
PL1978217435A PL118478B1 (en) 1977-09-19 1978-09-16 Process for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo/a,d/cyclohept-5,10-enoimineszo-/a,d/ciklogepteno-5,10-iminov
PL1978209632A PL112834B1 (en) 1977-09-19 1978-09-16 Process for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo/a,d/cycloheptene-5,10-imines

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978217435A PL118478B1 (en) 1977-09-19 1978-09-16 Process for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo/a,d/cyclohept-5,10-enoimineszo-/a,d/ciklogepteno-5,10-iminov
PL1978209632A PL112834B1 (en) 1977-09-19 1978-09-16 Process for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo/a,d/cycloheptene-5,10-imines

Country Status (33)

Country Link
JP (1) JPS5463100A (pl)
AR (1) AR231544A1 (pl)
AT (1) AT370103B (pl)
AU (1) AU520178B2 (pl)
BE (1) BE870562A (pl)
CA (1) CA1129850A (pl)
CH (1) CH637954A5 (pl)
CY (1) CY1283A (pl)
DE (1) DE2840786A1 (pl)
DK (1) DK153843C (pl)
ES (7) ES473492A1 (pl)
FI (1) FI65618C (pl)
FR (1) FR2403334A1 (pl)
GB (2) GB2004872B (pl)
GR (1) GR65703B (pl)
HK (1) HK30885A (pl)
HU (1) HU180868B (pl)
IE (1) IE47355B1 (pl)
IL (1) IL55521A0 (pl)
IT (1) IT1113279B (pl)
KE (1) KE3501A (pl)
LU (1) LU80262A1 (pl)
NL (1) NL191488C (pl)
NO (1) NO151861C (pl)
NZ (1) NZ188361A (pl)
PH (1) PH15920A (pl)
PL (3) PL121605B1 (pl)
PT (1) PT68544A (pl)
SE (1) SE437520B (pl)
SG (1) SG9585G (pl)
SU (2) SU895288A3 (pl)
YU (1) YU41432B (pl)
ZA (1) ZA785291B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232158A (en) * 1979-06-04 1980-11-04 Merck & Co., Inc. 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines
US4477668A (en) * 1982-04-07 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Process for 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine
GB8719199D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
US5686614A (en) * 1995-04-11 1997-11-11 Neurogen Corporation Preparation of chiral 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imines by optical resolution
US5739337A (en) * 1996-03-08 1998-04-14 Neurogen Corporation Process for preparing dibenzo-1-carboxamido-1,4-azabicyclo 3.2.1!octanes
US10583171B2 (en) 2015-11-30 2020-03-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) NMDAR antagonists for the treatment of diseases associated with angiogenesis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794904A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation
BE829075A (fr) * 1974-05-15 1975-11-14 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines substituees et leurs analogues heterocycliques (aza)

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5639315B2 (pl) 1981-09-11
AR231544A1 (es) 1984-12-28
YU41432B (en) 1987-06-30
ES483283A1 (es) 1980-04-16
CH637954A5 (de) 1983-08-31
IT1113279B (it) 1986-01-20
FI65618B (fi) 1984-02-29
SE437520B (sv) 1985-03-04
AU520178B2 (en) 1982-01-21
ZA785291B (en) 1980-04-30
HU180868B (en) 1983-04-29
FI782680A (fi) 1979-03-20
GB2004872B (en) 1982-04-15
PH15920A (en) 1983-04-22
IL55521A0 (en) 1978-12-17
NO783017L (no) 1979-03-20
BE870562A (fr) 1979-03-19
PL209632A1 (pl) 1979-06-04
IE781866L (en) 1979-03-19
FR2403334A1 (fr) 1979-04-13
ES483285A1 (es) 1980-09-01
NO151861B (no) 1985-03-11
JPS5463100A (en) 1979-05-21
DE2840786A1 (de) 1979-03-22
GB2004872A (en) 1979-04-11
ES473492A1 (es) 1980-07-16
ES483287A1 (es) 1980-04-16
NL191488B (nl) 1995-04-03
SE7809187L (sv) 1979-03-20
NO151861C (no) 1985-06-19
ES483288A1 (es) 1980-04-16
IE47355B1 (en) 1984-02-22
LU80262A1 (fr) 1979-06-01
IT7851126A0 (it) 1978-09-18
DK389978A (da) 1979-03-20
CY1283A (en) 1985-07-05
ATA669778A (de) 1982-07-15
SG9585G (en) 1985-08-08
PL118478B1 (en) 1981-10-31
PT68544A (en) 1978-10-01
DE2840786C2 (pl) 1987-05-21
DK153843B (da) 1988-09-12
CA1129850A (en) 1982-08-17
ES483284A1 (es) 1980-09-01
GR65703B (en) 1980-10-22
FI65618C (fi) 1984-06-11
ES483286A1 (es) 1980-04-16
YU219678A (en) 1983-02-28
AU3966878A (en) 1980-03-13
FR2403334B1 (pl) 1982-11-19
AT370103B (de) 1983-03-10
DK153843C (da) 1989-01-23
SU895288A3 (ru) 1981-12-30
NL7808847A (nl) 1979-03-21
SU915800A3 (en) 1982-03-23
GB2061947A (en) 1981-05-20
NZ188361A (en) 1982-06-29
HK30885A (en) 1985-04-26
KE3501A (en) 1985-02-22
GB2061947B (en) 1982-08-04
NL191488C (nl) 1995-08-04
PL112834B1 (en) 1980-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5324733A (en) Spirocyclic antipsychotic agents
RU2139867C1 (ru) Новые 4-арилпиперазины и 4-арилпиперидины, фармацевтическая композиция, способ ингибирования допамин-2-рецепторов
SK106395A3 (en) Treating and treatment or prevention of mental diseases
PL116103B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 3,4-cycloalkyltriazoles
CS251795B2 (en) Method of 5h-2,3-benzodiazepine&#39;s derivatives preparation
NZ212856A (en) Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions
GB2097387A (en) 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives
CZ261994A3 (en) 1-piperazine-1,2-dihydroindene derivatives, pharmaceutical composition containing thereof and use of said substances for preparing pharmaceutical preparations
US3406168A (en) Novel 5, 6-dihydro-6-oxo-11h-pyrido [2, 3-b] [1, 4]benzodiazepines
EP0198456B1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
GB1583352A (en) 1,2-dihydronaphthalene derivatives and production thereof
AU569537B2 (en) Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives
LV10716B (en) Novel derivatives of triazolopyridine and triazoloquinoline aminoalkylthio compounds, methods for preparation thereof, medicinal preparations containing same, their use as analgetics
EP0269755B1 (en) DIBENZ b,e]OXEPIN DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
US3983239A (en) Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts
PL121605B1 (en) Proces for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-/a,d/cyclohepteno-5,10-imineszo ciklogepten-5,10-iminov
UA64728C2 (uk) 2-феніл-2-метиламіноетокси-1,7,7-триметилбіцикло[2,2,1]гептан як анксіолітик, фармацевтична композиція, спосіб її одержання (варіанти) та спосіб анксіолитичного лікування
CH643263A5 (de) Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung.
NZ187333A (en) 2-substituted-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-(4,3-b)indoles
CS207671B2 (en) Method of making the piperazinylchinazoline derivatives
US3691159A (en) Tricyclic heterocyclic amides of diallylamino-alkanoic acids and salts thereof
US4798896A (en) Antipsychotic gamma-carboline N-oxides
CZ324096A3 (en) 2-(AMINOMETHYL)-3,4,7,9-TETRAHYDRO-2H-PYRANO-/2,3-e/INDOL-8-ONE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF
AU616543B2 (en) {(4-piperidyl)methyl}-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy
US3654305A (en) 5-azaspiro(2.4)heptanes