PL118478B1 - Process for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo/a,d/cyclohept-5,10-enoimineszo-/a,d/ciklogepteno-5,10-iminov - Google Patents
Process for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo/a,d/cyclohept-5,10-enoimineszo-/a,d/ciklogepteno-5,10-iminov Download PDFInfo
- Publication number
- PL118478B1 PL118478B1 PL1978217435A PL21743578A PL118478B1 PL 118478 B1 PL118478 B1 PL 118478B1 PL 1978217435 A PL1978217435 A PL 1978217435A PL 21743578 A PL21743578 A PL 21743578A PL 118478 B1 PL118478 B1 PL 118478B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- lower alkyl
- cycloalkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- -1 cyclic imine compounds Chemical class 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSFIAKFOCAEBER-QZTJIDSGSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@@](O)(C(O)=O)[C@](O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych cyklicznych zwiazków iminowych, czyli 5-podsta- wionych-10,11 -dwuwodoro 5H- dwubenzo[a, d] cyklo- hepteno-5,10-imin, uzytecznych jako srodki uspakajajace, przeciwdepresyjne, przeciwdrgawkowe, rozluzniajace mie¬ snie, a takze uzyteczne w leczeniu, mieszanych stanów lekowo-depresyjnych, minimalnych zaburzen czynnoscio¬ wych mózgu oraz zaburzen pozapirymidowych, takich jak np. choroba Parkinsona.Znane sa zwiazki o podobnej budowie chemicznej wykazujace takie same wlasciwosci uzyteczne. Tak np. opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 892 756 omawia 10,11- dwuwodoro -5H- dwubenzo [a,d] cyklohepteno -5,10- imine i jej pochodne nie podstawione przy weglu w pozycji 5 (jednyni z dwóch wegli tworzacych mostek), a belgijski opis patentowy nr 829 073 opisuje 9,10-dwuwodoroantra- ceno-9,10-iminy i ich pochodne.Wynalazek dotyczy wytwarzania nowych zwiazków, 5-podstawionych-10,ll- dwuwodoro -5H- dwubenzo [a,d] cyklohepteno-5,10-imin, które sa zadziwiajaco, bardziej aktywne niz ich niepodstawione analogi.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza nizszy alkil, zwlaszcza alkil o 1—5 atomach C, korzystnie metyl lub etyl, nizszy alenyl, zwlaszcza alkenyl o 2—5 atomach C, korzystnie winyl lub allil, fenylo/lub podstawiony-fenylo/- nizszy alkil, zwlaszcza taki, w którym wystepuje G-3-alkiJ; korzystnie benzyl lub podstawiony benzyl, w kótrym pod¬ stawnikiem jest atom chlorowca, taki jak fluor, chlor lub brom, a zwlaszcza chlor, albo nizszy alkil, zwlaszcza alkil 10 15 20 30 o 1—3 atomach C, nizszy cykloalkil, zwlaszcza C3-«-cykIo- alkil, korzystnie cyklopropyl lub cykloheksyl, nizszy (cyklo- alkilo-alkil), zwlaszcza C3-6-cykloalkilo-Ci-3-alkil lub dwu (nizszy-alkilo)amino-nizszy alkil, zwlaszcza dwumetylo- aminopropyl, R1 oznacza atom wodoru, nizszy alkil, zwlasz¬ cza alkil o 1—5 atomach C, korzystnie metyl lub etyl, nizszy alkenyl, zwlaszcza alkenyl o 2—5 atomach C, ko¬ rzystnie winyl lub allil, fenylo-nizszy alkil, zwlaszcza feny- lo-Ci-r-alkil, korzystnie benzyl, nizszy cykloalkil, zwlaszcza cykloalkil o 3—6 atomach C, korzystnie cyklopropyl lub cykloheksyl lub nizszy (cykloalkilo-alkil), zwlaszcza Cy-v~ -cykloalkilo-Ci-j-alkil, —CH2R2 oznacza nizszy alkil, zwlaszcza alkil o 1—5 atomach C, korzystnie metyl lub etyl, nizszy alkenyl, zwlaszcza alkenyl o 1—5 atoniach C, korzystnie winyl lub allil, fenylo-nizszy alkil, zwlaszcza fenylo-Q-3-alkil, korzystnie benzyl, nizszy (cykloalkilo- -alkil), zwlaszcza 33-6-cykloalkilo-Ci-3-alkil, dwu(nizszy- ?al)dlo)amino-nizszy alkil, zwlaszcza dwumetyloamino- propyl, lub nizszy hydroksyalkil, zwlaszcza hydroksy-Cr*- -alkil, korzystnie hydroksyetyl, oraz R3 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, takiego jak chlor; brom, fluor lub jod, nizsza grupe alkoksy, zwlaszcza za¬ wierajaca 1—5 atomów wegla, korzystnie grupe metoksy grupe trpójfluorometylotio, grupe cyjanowa, grupe karbo* ksylowa, grupe hydroksylowa.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie takze izo* mery optyczne oraz dopuszczalne farmeceutycznie sole zwiazków o wzorze 1.Korzystna grupe stanowia zwiazki o wyzej podanymi wzorze, w którym R1 oznacza atom wodoru. 118 478118 478 3 Inna korzystna grupe stanowia zwiazki o powyzszym wzorze, wktórym R1, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru.Gdy R3 i/lub R4 maja znaczenie inne niz atom wodoru, korzystnie podstawniki te wystepuja w pozycjach 2, 3, 7 Slub 8 ukladu trójpierscieniowego.* Korzystnym znaczeniem podstawnika —CH2R2 jest nizszy alkil, zwlaszcza metyl, etyl lub hydroksyetyl.Korzystnym znaczeniem R jest nizszy alkil lub benzyl.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez alkilowanie odpowiednich analogów, w których R oznacza atom wodoru, czyli zwiazków o wzorze 2, w którym inne symbole maja znaczenie jak we wzorze 1, srodkiem o wzorze R-halo, gdzie halo oznacza chlor, brom lub jod. Reakcje normalnie przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, np. w benzenie lub toluenie. Poza tym mozna jako rozpuszczal¬ nik stosowac nadmiar srodka alkilujacego, jesli jego wlas¬ nosci fizykochemiczne pozwalaja na to.Zaleca sie prowadzenie reakcji w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas, takiego jak weglan nieorganiczny, np. weglan sodu, zasada organiczna, np. pirydyna, lub zywica zasadowa.Temperatura reakcji moze wynosic od okolo 50 do okolo 100°C a czas reakcji od okolo 10 godzin do okolo 5 dni.Przykladami zwiazków wytwarzanych wedlug wynalazku sa: 3-(lub 7)-R3-5-metyio-10,ll-dwuwodoro-5H-dwuben- zo [a,d] cykkhepteno-5,10-iminy, 3- R3-12- cyklopropylometylo-5-metylo-10,ll-dwuwodo- ro-5H-dwubenzo [a,d] cyklohepteno-5,10-iminy, 2- R3 -12 -dwumetyloaminopropylo-5-etylo-10,ll-dwu- wodoro -5H- dwubenzo fa,d] cyklohepteno-5,10-iminy, o- raz 7-R*-5,12- dwuetylo-10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo- - [a,d] cyklohepteno-5,10-iminy, przy czym w powyzszych wzorach R3 oznacza nizsza grupe alkoksy, hydroksy, cyjano, karboksy lub trójfluorometylotio.Wynalazek obejmuje wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 w postaci izomerów optycznych. Zwiazki -tefeMozna roz¬ dzielic na izomery optyczne, poslugujac sie typowymi metodami, np/przez wytwarzanie soli pary diastereoizo- merów w reakcji z kwasem optycznie czynnym, np. z kwa¬ sem (—)dwu-p-toluiIo-l-winowym i/lub (+)-dwu-p- -toluflo-1-winowym, rozdzielenie metoda krystalizacji frak¬ cjonowanej i uwolnienie zasady z tak oddzielonej soli.Zwiazki wyjsciowe i sposoby wytwarzania zwiazków posrednich opisano dokladnie w przytoczonych dalej przykladach.W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 w postaci farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli. Sole takie Otrzymuje sie przez zmieszanie roztworu iminy o wzorze Iz roztworem farmaceutycz¬ nie dopuszczalnego kwasu, takiego jak kwas chlorowodoro¬ wy, fumarowy, maleinowy, bersztynowy, octowy, cytryno¬ wy, winowy, fosforowy i tym podobne. Zwiazki o wzorze 1 z grupa karboksylowa wytwarza sie takze, co wchodzi w zakres wynalazku, w postaci soli sodowych, potasowych i wapniowych.Nowe zwiazki wytwarzane wedlug wynalazku posia¬ daja uzyteczne wlasciwosci uspokajajace, przy tym nie powoduja ospalosci czy sennosci, przy dawce rzedu 0,01— 50 mg w przeliczeniu na kilogram ciala pacjenta, korzystnie 0,05^10 mg/kg, podawanej 1—4 dziennie. Poza tym zwiazki te sa uzyteczne jako srodki rozluzniajace miesnie, jako srodki przeciwdrgawkowe, a takie w leczeniu zaburzen pcaaptramidowych. Zrozumiale jest, ze dokladne okreslenie dawki bedzie zalezalo od historii choroby zwierzecia lub 4 czlowieka, dla których lekarz indywidualnie dobiera te dawki w ramach zakreslonych wyzej ilosci.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci srodków farmaceutycznych wytworzonych typowymi metodami. 5 Srodek taki wytwarza sie korzystnie w postaciach jednostko¬ wych, jak tabletki, pigulki, kapsulki, proszki, granulki, wyjalowione roztwory lub zawiesiny do podawania poza¬ jelitowego, albo jako supozytoria do podawania doustnego, pozajelitowego lub do odbytnicy. Postac jednostkowa 10 srodka farmaceutycznego zawiera od okolo 0,1 do okolo 300 mg skladnika aktywnego.Ponizsze wyniki doswiadczen dotycza badania aktywnosci przeciwdrgawkowej soli kwasu fumarowego 10 11-dwuwodo- ro-5,12- dwumetylo -5H- dwubenzo [a,d] cyklohspteno- 15 -5,10-iminy (L-638 275-01F-01) i soli kwasu fumarowego i 10,11- dwuwodoro-12-metylo-5H-dwubenzo [a,d] cyklo- hepteno-5,10-iminy (L-638,276-01P-01) u myszy.Zabezpieczanie myszy przed drgawkami wywolanymi pentylenotetrazolem. Wyzej wymienione zwiazki L-638, 20 275-01F-01 i L-638,276-01P-01 pod wzgledem ich zdol¬ nosci zabezpieczania przed drgawkami wywolanymi penty¬ lenotetrazolem. L-638,275 okazal sie okolo 10-krotnie silniejszy niz L-638,276 (przy uzyciu wspólczynnika).Sposób postepowania: Samicom myszy CF1 podawano 25 stopniowane dawki badanych zwiazków dootrzewnowo.Po uplywie 1 godziny podawano myszom pentylenotetra- zol (70 mg/kg, dozylnie), przy czym notowano liczbe myszy zabezpieczonych przed czescia skladowa miesnia prostujacego napadu (bezladnie i na slepo). W tablicy 1 to przedstawiono wyniki badan.Tablica 1 Badany zwiazek Nr „L" i struktura L-638,275-01F o wzorze 9 L-638,276-01F o wzorze 10 | Metyloceluloza Dawka mg/kg dozylnie 1 0,33 0,11 10 3,3 1,1 — Dosc zabezpie- czon. ilosc badanych | 20/20 11/20 0/20 20/20 14/20 0/20 0/20 | Ponizej przedstawiono badania aktywnosci przeciwdrgaw- 80 kowej, a mianowicie zdolnosci zabezpieczania przed drgaw¬ kami wywolywanymi pentylenotetrazolem (Metra?olem) i elektrowstrzasami. Badania porównawcze prowadzone dla znanych zwiazków i zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wykazuja bezsporna wyzszosc tych w ostatnich.Farmakologiczne badanie screenlngowe. Sposób postepowania: Do oceny kazdego z badanych zwiazków stosowano 116 myszy Carworth Farm (samice, gatunek CF1), o wadze 17—21 g. Badany zwiazek wprowadzano 60 dootrzewnowo, stosujac poziom dawek 6 mg/kg (dawka 1), 30 mg/kg (dawka 2) i 150 mg/kg (dawka 3), myszom w grupach po 5 myszy na jeden poziom dawki. Dosc reagu¬ jacych zwierzat przy kazdym poziomie dawki w porównr- niu do indywidualnych testów notowano i wprowadzano 65 na karty badan, po czym oznaczono przyblizona wartosc118 478 s EDso. Zwiazek oceniano z punktu widzenia jego aktywnos¬ ci, obejmujacej miedzy innymi: Drgawki wywolywane pentylenotetrazolem Cel:, ziden¬ tyfikowanie srodków przeciwdrgawkowych i slabszych trankwilizatorów. Godzine i 30 min. po podaniu badanego zwiazku myszom podano pentylenotetrazol (Metrazol) (70 mg/ka, dozylnie) i badano napady kurczowe miesnia prostujacego.Notowano ilosc myszy zabezpieczonych przed dzialaniem pentylenotetrazolu. Drgawki wywolane elektrowstrzasami: Cel: zidentyfikowanie srodków przeciwdrgawkowych i slab¬ szych trankwilizatorów. Przepuszczano maksymalne bodzce pradu zmiennego o napieciu 120 volt w ciagu 0,3 sek. przez elektrody rogówkowe z tamponami solankowymi z urza¬ dzenia Model B. Medcraft ECT. Nalezalo uwazac, aby tampony elektrod byly podczas calego czasu badania nasa¬ czone roztworem soli fi2jologicznej. Dzialanie przeciw- drgawkowe lekarstwa obrazuja modyfikacje maksymalnego napadu wywolywanego przez taki bodziec (a mianowicie 6 Mieszanine przesaczono i przesacz odparowano w prózni, otrzymujac 3,1 g oleistego ciala stalego o temperaturze topnienia 107—111 °C. Po dwukrotnej krystalizacji z 95% etanolu otrzymano 1,85 g bialej, krystalicznej 12-benzylo- 5 -10,lldwuwodoro-5-metylo-5H- dwubenzo [a,d] cyklohep- teno-5,10-iminy o temperaturze topnienia 111—114°C.Przyklad II. 12-allilo-10,ll-dwuwodoro-5-metylo- -5H-dwubenzo [a,d] cyklohepteno-5,10-imina.Mieszanine 2,45 g 10,ll-dwuwodoro-5-metylo-5H- -dwubenzo[a,d]cyklohepteno-5,10-iminy, 1,8 g bromku allilu, 3,0 g bezwodnego weglanu sodu i 50 ml suchego benzenu mieszano w temperaturze wrzenia przez 20 go¬ dzin. Mieszanine przesaczono i przesacz odparowano w prózni, otrzymujac 1,2 g oleistego produktu w postaci wolnej zasady, Produkt ten rozpuszczono w 5 ml acetonu i dodano do cieplego roztworu 0,75 g kwasu fumarowego w 75 ml acetonu. Zebrano wykrystalizowana sól i po kry¬ stalizacji z acetonem otrzymano 1,45 g bialej, krystalicznej soli 12-allilo-10,ll-dwuwodoro-5-metylo -5H- dwubenzo [a,d]cyklohepteno-5,10-iminy i kwasu fumarowego, której temperatura topnienia wynosila 180—182 °C.Postepujac jak opisano w przykladzie II, lecz stosujac, zamiast uzytych tamze bromku allilu i 10,ll-dwuwodoro-5- -metylo-5H-dwubenzo [ a,d ]cyklohepteno-5,10-iminy po¬ dane w tablicy zwiazki o wzorze RH i 5-R2CH2-10,ll- -dwuwodoro-5H-dwubenzo [a,d] cyklohepteno- 5,10-imi- ne, otrzymano wedlug schematu 5-R2CH2-12-R-l0,ll-dwu- wodoro-5H-dwubenzo [a,d] cyklohepteno-5,10-iminy, któ¬ re równiez podane sa w tablicy 3.Tablica 3 R2 —H —H —H R wzór 3 wzór 4 wzór 5 X H (temperatura 1 topnienia 132,5— | 135,5 °C) H (temperatura I topiiiuiia wodoro- | szczawianu 111— —113PC) H (temperatura | topnienia 115,5— 1 —117°£) \ Tablica 2 1 Badany zwiazek numer „L" 633,743 638,276 0,1+dawka 0,1 x dawka 638,275 0,1 x dawka 0,1 x dawka Metrazol EDso 48,6 2,7 12,8 9,26 2,7 0,51 0,27 ilosc zabezp. ilosc badanych 0/5;l/5;4/4 5/5;5/5;5/5 0/5;0/5;3/5 0/5;0/5;4/5 4/4;4/4;4/4 3/5;5/5;5/5 5/5;5/5;5/5; Elektrowstrzasy EDso 48,6 5,1 6,71 6,71 2,7 1,34 1,34 ilosc zabezp. ilosc badanych 0/5;l/5;3/3 3/5;5/5;l/l 0/5;0/5;5/5 0/5;0/5;5/5 5/5;5/5;4/4 0/5;5/5;5/5 0/5;5/5;5/5 Smiertelnosc po 1 godz.LDso 176 92,6 15 15 150 15 15 ilosc martwych ii. badan. 2/5a 4/5 1/5 Smiertelnosc po24godz.LDso 176 67,1 15 15 150 15 15 ilosc martwych ilosc badanych 2/5 5/5 1/5 ajedna pozycja oznacza smiertelnosc tylko przy najwyzszej badanej dawce (zwykla dawka = 150,30 i 60 mg/kg dootrzewno- wo) nieobecnosc czesci skladowej miesnia prostujacego konczyn tylnych) po uplywie 1 godz. po podaniu lekarstwa.W kazdym tescie notowano ilosc zwierzat reagujacych przy kazdym poziomie dawek w porównaniu do indywidu¬ alnych testów i wprowadzono je na karty gadan. O ile 45 bylo to mozliwe, ocene dawki ED50 oraz ocene leku otrzy¬ mywano metodami statystycznymi.W tablicy 2 zestawiono uzyskane wyniki. Dane odpowiada- daja wynikom uzyskanym dla zwiazku otrzymywanego sposobem wedlug wynalazku, mianowicie zwiazku o wzorze 50 11 (oznaczonego w tablicy nr L9-638,275) oraz dla zwiazków znanych: z belgijskiego opisu patentowego nr 829,073, o wzorze 12, (oznaczonego nr L-633,743) oraz z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 892 756, o wzorze 13 (oznaczonego nr. L-638276). 55 Wyniki przedstawione w tablicy 2 wyraznie wykazuja wyzszosc dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w porównaniu do dzialania zwiazków znanych.Przyklad I. 12-benzylo-10,ll-dwuwodoro-5-metyfo- 60 -5H- dwubenzo [a,d] cyklohepteno-5,10-imina.Mieszanine 2,45 g 10,ll-dwuwodoro-5-metylo-5H- -dwubenzo [a,d] cyklohepteno-5,10-iminy, 1,9 g chlorku benzylu, 3,2 g bezwodnego weglanu sodu i 50 ml suchego benzenu mieszano w temperaturze wrzenia przez 4 dni. <* 10 15• 7 c.d. tab. 3 —CH3 —CH2CH3 H H H —CH3 —CH3 1 —CH3 wzór 6 wzór 6 wzór 7 wzór 6 wzór 8 —(CH2)3N(CH2)3 —(CH2)3N(CH2)3 —C2H5 H (temperatura topnienia 163— —164°C) H (temperatura topnienia 132,5— — 135,5 °C) H (temperatura topnienia 112— —114,5°C) H (temperatura topnienia 111— —113°C, zasada) 3-Br 2-Br 7-Br | Przyklad HI. Rozdzielanie zwiazków optycznie czynnych. 3,93 g (0,0178 mola) racemicznej 5-metylo-10,ll-dwu- wodoro -5H- dwubenzo [a,d] cyklohepteno -5,10-iminy i 6,88 g (0,0178 mola) kwasu (—)dwu-p-toluiolo-d-wino- wego rozpuszczono w 21 ml acetonu. Roztwór zaszcze¬ piono i odstawiono na kilka godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie zebrano krystaliczna sól i produkt kilka¬ krotnie krystalizowano z acetonu, az do ustalania sie skre- calnosci. Wytworzono zawiesine otrzymanej soli w zimnej wodzie, zawiesine mieszano z wodnym roztworem wodoro¬ tlenku sodu i zasade wyekstrahowano do eteru. Przemyty i wysuszony ekstrakt eterowy odparowano pod próznia do sucha, otrzymujac jako pozostalosc (—) 5-metylo-10,ll- ¦rdwuwodoro -5H- dwubenzo [a,d]cyklohepteno-5,10-imine ó temperaturze topnienia 71,5—73,5 °C.Acetonowy roztwór macierzysty otrzymany z pierwszej krystalizacji izomeru (—) odparowano pod próznia do su- cha, szklista pozostalosc zawieszono w zimnej wodzie i za¬ wiesine mieszano z wodnym roztworem wodorotlenku sodu, po czym zasade wyekstrahowano do eteru. Przemyty i wysuszony ekstrakt eterowy, zatezono, otrzymujac jako pozostalosc optycznie czynna, nieoczyszczona zasade (+), 2,27 g (0,0103 mola) otrzymanego produktu i 3,9 g (0,0103 mola) kwasu (+)-dwu-p-toluoilu-l-winowego rozpuszczono w 20 ml acetonu i odstawiono na kilka go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie zebrano krysta¬ liczna sól i przekrystalizowano kilkakrotnie z acetonem, az do ustalenip sie skrecalnosci. Sól te przeprowadzono w wolna zasade w sposób opisany uprzednio, otrzymujac (+)5-metylo-10,ll-dwuwodoro- 5H- dwubenzo [a,d] cyklo- hepteno-5,10-imine.Przyklad IV. Rozdzial (±)-5-metylo-10,ll-dwuwo- doro -5H-dwubenzo [a,d] cyklohepteno-5,10-iminy.Izomer lewoskretny: Do roztworu 66,1 g (0,299 mola) racemicznej 5-metyio-10,ll-dwuwodoro -5H-dwubenzo- - [a,d] cyklohepteno-5,10-imimy w 107 ml cieplego acetonu dodaje sie 115,4 g (0,299 mola) kwasu dwu-p-toluilo-d- - winowego rozpuszczonego w 163 ml acetonu. Roztwór miesza sie do rozpuszczenia skladników, pozostawia w ciagu 19 godzin w 25 °C, a nastepnie w ciagu 4 godzin utrzymuje w lodówce w 0°C. Wytracona sól odsacza sie, jednokrotnie przemywa zimnym acetonem i suszy w 50°C w suszarce prózniowej, otrzymujac 82,97 g A w postaci bialej barwy ciala stalego, [a] S9 = —125,9° (absolutny EtOH), tem¬ peratura topnienia 141—146 °C (piana). Przesacz po stalym 8 478 8 A odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, a stala pozostalosc B stosuje do otrzymania izomeru prawoskretnego (patrz ponizej).Sól A rozpuszcza sie w 3450 ml wrzacego acetonu, 5 przesacza, zateza do 1500 ml, pozostawia w ciagu 18 godzin w 25 °C, a nastepnie w ciagu 4 godzin ziebi w lodówce w 0°C. Wytracony produkt odsacza sie, jednokrotnie prze¬ mywa zimnym acetonem, zbiera i suszy w 60°C w suszarce prózniowej, otrzymujac 45,5 g C w postaci bialej barwy 10 ciala stalego [a] 589 = —131,9° (absolutny EtOH), tem¬ peratura topnienia 142—144 °C (piana).Rozdzielona sól C (44,8 g, 0,0737 mola) zadaje sie 300 mi 10% wodorotlenku sodu i 300 ml eteru dwuetylowego, a mieszanine miesza do rozpuszczenia materialu stalego.Warstwe eterowa oddziela sie suszy nad MgS04 prze¬ sacza i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha, otrzymujac 16,0 g bezbarwnego oleju, jednorodnego w chromatografii cienkowarstwowej (zel krzemionkowy GF, uklad rozwijajacy metanolichloroform 1:9). Krysta¬ lizacja z 40 ml cykloheksanu daje 14,16 g (—)-5-metylo- -10,11- dwirwotforo -5H- dwubenzo fe,d] cyklohcpton- -5,10-iminy w postaci bialej barwy ciala stalego [o] 539 = = —160,8° (c = 0,032 g/2 ml etanolu), temperatura to¬ pnienia 68,5—69,5°C. 25 Izomer prawoskretny: Pozostalosc B z wytwarzania izomeru lewoskretnego przeprowadza sie w postac wolnej zasady, przez mieszanie z 300 ml 10% wodorotlenku sodu i 300 ml eteru dwuetylowego do rozpuszczenia mate- 30 rialu stalego. Warstwe eterowa suszy sie nad MgS04, przesacza i pod zmniejszonym cisnieniem odpedza rozpu¬ szczalnik, otrzymujac 37,9 g pomaranczowej barwy oleju, który rozpuszcza sie w 61 ml cieplego acetonu i zadaje roztworem 69,3 g (0,171 mola) jednowodzianu kwasu dwu-p-toluilo-1-winowego w 98 ml acetonu. Roztwór miesza sie do calkowitego rozpuszczenia skladników, pozostawia w ciagu 18 godzin w 25°C, a nastepnie ziebi w lodówce w 0°C, w ciagu 4 godzin. Wytracona sól odsacza sie, jednokrotnie przemywa acetonem i suszy w 60 °C, 40 w suszarce prózniowej, otrzymujac 68,8 g D w postaci bialej barwy ciala stalego [a] 589 = +127,1° (absolutny EtOH), temperatura topnienia 136—144°C (piana).Sól D roupuszcza sie w 2900 ml wrzacego acetonu, przesacza, odparowuje do 900 ml, pozostawia w ciagu 18 45 godzin w 25 °C i w ciagu 4 godzin ziebi w lodówce w 0°C.Wytracony produkt odsacza sie, jednokrotnie przemywa zimnym acetonem i suszy w 60 °C, w suszarce prózniowej, otrzymujac 36,5 g E w postaci bialej barwy ciala stalego [a]5S9 = +132,0° (absolutny EtOH), temperatura top- 50 nienia 142—144°C (piana).Rozdzielona sól E (36,5 g, 0,0601 mola) zadaje sie 300 ml 10% wodorotlenku sodu i 300 ml eteru dwuetalowego, a mieszanine miesza do rozpuszczenia skladników stalych.Eter oddziela sie, suszy nad MgS04, przesacza i odparowuje 55 do sucha, otrzymujac 12,6 g bezbarwnego oleju jednorod¬ nego w chromatografii cienkowarstwowej (zel krzemion¬ kowy, GF, uklad rozwijajacy metanol ichloroform 1:9)» Krystalizacja z 25 ml cykloheksanu daje 11,26 g (-)-5-me- tylo-10,ll-dwuwodoro -5H- dwubenzo [a,d] cyklohepteno-. w -5,10-iminy w postaci bialej barwy ciala stalego [ = +161,4° (c = 0,038 g/2 ml etanolu), temperatura topnienia 68,5—69,0°C.Przyklad V. Wodoromaleinian (+5-metylo?* -10,11-dwuwodoro -5H- dwubenzo [a,d] cyklohepteno-5- H -iminy.118 478 9 Roztwór 10,05 g (0,0454 mola) (+)-5-metylo-10,ll- -dwuwodoro -5H- dwubenzo [a,d] cykloheptcn-5,10-iminy w 25 ml absolutnego etanolu przesacza sie do kolby, a sa¬ czek przemywa absolutnym etanolem, do koncowej obje¬ tosci przesaczu 40 ml. Do tej samej kolby przesacza sie roztwór 5,27 g (0,0454 mola) kwasu maleinowego w 20 ml absolutnego etanolu. Polaczone przesacze miesza sie, po¬ siewa i w ciagu krótkiego czasu utrzymuje w temperaturze pokojowej, a nastepnie w ciagu nocy w lodówce. Krystaliczny material odsacza sie i suszy, otrzymujac wodoromaleinian (+)-5-metylo-10,ll-dwuwodoro -5H- dwubenzo [a,d] cy- klohepten-5,10-iminy o temperaturze topnienia 208,5 — — 210°C; Md - 114° (c = 0,0128 g/2 ml etanolu).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania5-podstawionych-10,11 -dwuwodo doro -5H- dwubenzo [a,d [ cyklohepteno- 5,10-imin o wzorze ogólnym 1 w którym R oznacza nizszy alkil niz¬ szy aflcenyl fenylo-nizszy alkil nizszy cykloalkil nizszy (cykloalkilo-alkil) lub dwu(nizszy-alkilo)amino-nizszy al¬ kil R1 i?y«y^a atom wodoru nizszy alkil nizszy alkenyl, fenylo-nizszy alkil, nizszy cykloalkil lub nizszy (cykloal- Irilo-alkil), —CH2R2 oznacza nizszy alkil, nizszy alkenyl, fenylo-nizszy alkil, nizszy (cykloalkilo-alkil) lub dwu(niz- szy-alkilo)amino-nizszy alkil, a R3 i R4 niezaleznie oznacza- WZ0R 1 WZ0R 2 -CH2-p a WZÓR 3 10 ja atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkoksy, grupe trójfluorometylotio, cyjanowa lub karboksylowa ewentualnie w postaci ichfarmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub izomerów optycznych, znamienny tym, ze 5 alkiluje sie zwiazek o wzorze 2, za pomoca zwiazkuo wzorze R-halo, przy czym R, R1, R2, R3 i R« maja wyzej podane znaczenie, a halo oznacza chlor, brom lub jod, po czym otrzymany produkt ewentualnie poddaje sie rozdzieleniem z wytworzeniem prawoskretnego enancjomeru. 10 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkiluje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru za pomoca zwiazku o wzorze R-halo, w któ¬ rym R i halo maja znaczenie jak w zastrz. 1. 3. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, 15 w którym R oznacza chlorowcofenylo-nizszy alkil, R1 oznacza atom wodoru, nizszy alkil, nizszy alkenyl, fenylo- -nizszy alkil, nizszy cykloalkil lubnizszy (cykloalkilo-alkil), CH2R2 oznacza nizszy hydroksyalkil, a R3 i R« oznaczaja grupe hydroksylowa ewentualnie w postaci ich farmaceu- 20 tycznie dopuszczalnych soli i/lub izomerów optycznych, znamienny tym, ze alkiluje sie zwiazek o wzorze 2, za po¬ moca zwiazku o wzorze R-halo, przy czym we wzorach tych R, R1, R2, R3 i R« maja wyzej podane znaczenie, a halo oznacza atom chloru, bromu lub jodu, po czym otrzymany 25 produkt ewentualnie poddaje sie rozdzieleniu z wytworze¬ niem prawoskretnego enancjomeru.-CH2-_ei WZ0R i «*"!?¦ WZ0R 6 a wzór 7118 478 •CH2-<] WZÓR 8 . 1,5 II HOOCCH CH- WZÓR 9 HOOCCH WZÓR 10 WZÓR 13 R tWU SCHEMAT LDD Z-d 2, z. 23/1400/83, n. 90 + 20 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania5-podstawionych-10,11 -dwuwodo doro -5H- dwubenzo [a,d [ cyklohepteno- 5,10-imin o wzorze ogólnym 1 w którym R oznacza nizszy alkil niz¬ szy aflcenyl fenylo-nizszy alkil nizszy cykloalkil nizszy (cykloalkilo-alkil) lub dwu(nizszy-alkilo)amino-nizszy al¬ kil R1 i?y«y^a atom wodoru nizszy alkil nizszy alkenyl, fenylo-nizszy alkil, nizszy cykloalkil lub nizszy (cykloal- Irilo-alkil), —CH2R2 oznacza nizszy alkil, nizszy alkenyl, fenylo-nizszy alkil, nizszy (cykloalkilo-alkil) lub dwu(niz- szy-alkilo)amino-nizszy alkil, a R3 i R4 niezaleznie oznacza- WZ0R 1 WZ0R 2 -CH2-p a WZÓR 3 10 ja atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkoksy, grupe trójfluorometylotio, cyjanowa lub karboksylowa ewentualnie w postaci ichfarmaceutycznie dopuszczalnych soli i/lub izomerów optycznych, znamienny tym, ze 5 alkiluje sie zwiazek o wzorze 2, za pomoca zwiazkuo wzorze R-halo, przy czym R, R1, R2, R3 i R« maja wyzej podane znaczenie, a halo oznacza chlor, brom lub jod, po czym otrzymany produkt ewentualnie poddaje sie rozdzieleniem z wytworzeniem prawoskretnego enancjomeru. 10
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkiluje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru za pomoca zwiazku o wzorze R-halo, w któ¬ rym R i halo maja znaczenie jak w zastrz. 1.
3. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, 15 w którym R oznacza chlorowcofenylo-nizszy alkil, R1 oznacza atom wodoru, nizszy alkil, nizszy alkenyl, fenylo- -nizszy alkil, nizszy cykloalkil lubnizszy (cykloalkilo-alkil), CH2R2 oznacza nizszy hydroksyalkil, a R3 i R« oznaczaja grupe hydroksylowa ewentualnie w postaci ich farmaceu- 20 tycznie dopuszczalnych soli i/lub izomerów optycznych, znamienny tym, ze alkiluje sie zwiazek o wzorze 2, za po¬ moca zwiazku o wzorze R-halo, przy czym we wzorach tych R, R1, R2, R3 i R« maja wyzej podane znaczenie, a halo oznacza atom chloru, bromu lub jodu, po czym otrzymany 25 produkt ewentualnie poddaje sie rozdzieleniu z wytworze¬ niem prawoskretnego enancjomeru. -CH2-_ei WZ0R i «*"!?¦ WZ0R 6 a wzór 7118 478 •CH2-<] WZÓR 8 . 1,5 II HOOCCH CH- WZÓR 9 HOOCCH WZÓR 10 WZÓR 13 R tWU SCHEMAT LDD Z-d 2, z. 23/1400/83, n. 90 + 20 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83463977A | 1977-09-19 | 1977-09-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL118478B1 true PL118478B1 (en) | 1981-10-31 |
Family
ID=25267426
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978225938A PL121605B1 (en) | 1977-09-19 | 1978-09-16 | Proces for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-/a,d/cyclohepteno-5,10-imineszo ciklogepten-5,10-iminov |
| PL1978217435A PL118478B1 (en) | 1977-09-19 | 1978-09-16 | Process for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo/a,d/cyclohept-5,10-enoimineszo-/a,d/ciklogepteno-5,10-iminov |
| PL1978209632A PL112834B1 (en) | 1977-09-19 | 1978-09-16 | Process for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo/a,d/cycloheptene-5,10-imines |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978225938A PL121605B1 (en) | 1977-09-19 | 1978-09-16 | Proces for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-/a,d/cyclohepteno-5,10-imineszo ciklogepten-5,10-iminov |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978209632A PL112834B1 (en) | 1977-09-19 | 1978-09-16 | Process for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo/a,d/cycloheptene-5,10-imines |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5463100A (pl) |
| AR (1) | AR231544A1 (pl) |
| AT (1) | AT370103B (pl) |
| AU (1) | AU520178B2 (pl) |
| BE (1) | BE870562A (pl) |
| CA (1) | CA1129850A (pl) |
| CH (1) | CH637954A5 (pl) |
| CY (1) | CY1283A (pl) |
| DE (1) | DE2840786A1 (pl) |
| DK (1) | DK153843C (pl) |
| ES (7) | ES473492A1 (pl) |
| FI (1) | FI65618C (pl) |
| FR (1) | FR2403334A1 (pl) |
| GB (2) | GB2004872B (pl) |
| GR (1) | GR65703B (pl) |
| HK (1) | HK30885A (pl) |
| HU (1) | HU180868B (pl) |
| IE (1) | IE47355B1 (pl) |
| IL (1) | IL55521A0 (pl) |
| IT (1) | IT1113279B (pl) |
| KE (1) | KE3501A (pl) |
| LU (1) | LU80262A1 (pl) |
| NL (1) | NL191488C (pl) |
| NO (1) | NO151861C (pl) |
| NZ (1) | NZ188361A (pl) |
| PH (1) | PH15920A (pl) |
| PL (3) | PL121605B1 (pl) |
| PT (1) | PT68544A (pl) |
| SE (1) | SE437520B (pl) |
| SG (1) | SG9585G (pl) |
| SU (2) | SU895288A3 (pl) |
| YU (1) | YU41432B (pl) |
| ZA (1) | ZA785291B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4232158A (en) * | 1979-06-04 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines |
| US4477668A (en) * | 1982-04-07 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Process for 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine |
| GB8719199D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Merck Sharp & Dohme | Chemical compounds |
| US5686614A (en) * | 1995-04-11 | 1997-11-11 | Neurogen Corporation | Preparation of chiral 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo a,d!cyclohepten-5,10-imines by optical resolution |
| US5739337A (en) * | 1996-03-08 | 1998-04-14 | Neurogen Corporation | Process for preparing dibenzo-1-carboxamido-1,4-azabicyclo 3.2.1!octanes |
| US10583171B2 (en) | 2015-11-30 | 2020-03-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | NMDAR antagonists for the treatment of diseases associated with angiogenesis |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794904A (fr) * | 1972-02-04 | 1973-08-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation |
| BE829075A (fr) * | 1974-05-15 | 1975-11-14 | 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines substituees et leurs analogues heterocycliques (aza) |
-
1978
- 1978-08-28 NL NL7808847A patent/NL191488C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-31 SE SE7809187A patent/SE437520B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-09-01 FI FI782680A patent/FI65618C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-04 NO NO783017A patent/NO151861C/no unknown
- 1978-09-04 DK DK389978A patent/DK153843C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-09-06 PH PH21575A patent/PH15920A/en unknown
- 1978-09-06 NZ NZ188361A patent/NZ188361A/xx unknown
- 1978-09-06 IL IL7855521A patent/IL55521A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-08 AU AU39668/78A patent/AU520178B2/en not_active Expired
- 1978-09-08 GR GR57185A patent/GR65703B/el unknown
- 1978-09-12 PT PT68544A patent/PT68544A/pt unknown
- 1978-09-13 CA CA311,197A patent/CA1129850A/en not_active Expired
- 1978-09-14 AR AR273708A patent/AR231544A1/es active
- 1978-09-15 CH CH969078A patent/CH637954A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-15 FR FR7826533A patent/FR2403334A1/fr active Granted
- 1978-09-15 IE IE1866/78A patent/IE47355B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-09-15 AT AT0669778A patent/AT370103B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-16 PL PL1978225938A patent/PL121605B1/pl unknown
- 1978-09-16 PL PL1978217435A patent/PL118478B1/pl unknown
- 1978-09-16 PL PL1978209632A patent/PL112834B1/pl unknown
- 1978-09-18 YU YU2196/78A patent/YU41432B/xx unknown
- 1978-09-18 IT IT51126/78A patent/IT1113279B/it active
- 1978-09-18 SU SU782665603A patent/SU895288A3/ru active
- 1978-09-18 BE BE190553A patent/BE870562A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-18 HU HU78ME2204A patent/HU180868B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-09-18 ZA ZA785291A patent/ZA785291B/xx unknown
- 1978-09-19 LU LU80262A patent/LU80262A1/xx unknown
- 1978-09-19 JP JP11420078A patent/JPS5463100A/ja active Granted
- 1978-09-19 DE DE19782840786 patent/DE2840786A1/de active Granted
- 1978-09-19 CY CY1283A patent/CY1283A/xx unknown
- 1978-09-19 GB GB7837284A patent/GB2004872B/en not_active Expired
- 1978-09-19 ES ES473492A patent/ES473492A1/es not_active Expired
- 1978-09-19 GB GB8037685A patent/GB2061947B/en not_active Expired
-
1979
- 1979-08-09 ES ES483284A patent/ES483284A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 ES ES483287A patent/ES483287A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 ES ES483286A patent/ES483286A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 ES ES483288A patent/ES483288A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 ES ES483285A patent/ES483285A1/es not_active Expired
- 1979-08-09 ES ES483283A patent/ES483283A1/es not_active Expired
- 1979-11-02 SU SU792834514A patent/SU915800A3/ru active
-
1985
- 1985-02-05 KE KE3501A patent/KE3501A/xx unknown
- 1985-02-07 SG SG95/85A patent/SG9585G/en unknown
- 1985-04-18 HK HK308/85A patent/HK30885A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69724108T2 (de) | Isochinolinderivate und arzneimittel | |
| CN101983059A (zh) | 新的2,3,4,5-四氢-1h-吡啶并[4,3-b]吲哚化合物及其使用方法 | |
| JP2000500786A (ja) | エーテルムスカリン様アンタゴニスト | |
| CZ223998A3 (cs) | Derivát 5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidinu, způsob jeho přípravy meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| BG60411B2 (bg) | Бис-диметоксиметил(триметоксибензил)изохинолинови соли, получаване и фармацевтични състави,които ги съдържат | |
| NZ212856A (en) | Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EA023751B1 (ru) | Набор, композиция, продукт или лекарственное средство для лечения нарушения познавательной способности | |
| WO2009023126A2 (en) | Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses | |
| EP0269755B1 (en) | DIBENZ b,e]OXEPIN DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT | |
| PL118478B1 (en) | Process for preparing 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo/a,d/cyclohept-5,10-enoimineszo-/a,d/ciklogepteno-5,10-iminov | |
| JP2002179651A (ja) | ベンズアニリド誘導体及び医薬組成物 | |
| DE1805714A1 (de) | Benzothiazepin-Derivate,ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| PT865442E (pt) | Imidazo¬1,2-a|quinoxalin-4-aminas activas como antagonistas de adenosina processo para a sua preparacao e suas composicoes farmaceuticas | |
| CA3135409A1 (en) | Pyrrolopyrimidine inhibitors of wild-type and mutant forms of lrrk2 | |
| EP0306698B1 (de) | Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AU760009B2 (en) | Bis-quaternary ammonium derivatives as neuromuscular relaxants | |
| US20080242657A1 (en) | Treatment of Tremor with Histamine H3 Inverse Agonists or Hist Amine H3 Antagonists | |
| US2807617A (en) | Acylpiperazines and methods of preparing the same | |
| US8168632B2 (en) | Bicyclic amide derivatives for the treatment of respiratory disorders | |
| EP0346745A1 (de) | Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| BR112020005992A2 (pt) | novos sais | |
| US3551565A (en) | Pharmaceutical compositions and uses of oxazinoisoquinoline derivatives | |
| TWI498328B (zh) | 新穎之２，３，４，５－四氫－１ｈ－吡啶并〔４，３－ｂ〕吲哚化合物及其使用方法 | |
| JP2720549B2 (ja) | ９―アミノアセチルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 | |
| PL144481B1 (en) | Process for preparing derivatives of pyrimidinotrione |