DE1805714A1 - Benzothiazepin-Derivate,ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Benzothiazepin-Derivate,ihre Salze und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE1805714A1 DE1805714A1 DE19681805714 DE1805714A DE1805714A1 DE 1805714 A1 DE1805714 A1 DE 1805714A1 DE 19681805714 DE19681805714 DE 19681805714 DE 1805714 A DE1805714 A DE 1805714A DE 1805714 A1 DE1805714 A1 DE 1805714A1
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Description
ΌΡ-Ο99Ο T ' 28. Oktober 1968
ϊ-anabe Seiyaku Co,, ltd.
Osaka j Japan.
*Benzothiaaepin-Berivate, ihre SaI zs? und Verfahren zu ihrer
Herstellung"
Priorität» 28. Oktober 196?» Japan,-»p. 69545 und 69546
17. Juni 1968, Japan, Hr9 41789, 41790 und 41791
Es ist bekannt. 8 daß ^hiazesim., d.h.. 2-Phenyl-5-(ß-dimethylaminoäthyl)
-2,3-difrydro~l t5-bönzothia2epin--4( 5H)-on ■ antidepressive
Wirkungen besitzt? vgl. Preeman et al., Current Therapeutic
Research, 7 (1965)» S. 655? Berry st al., Britiah Journal
Psyehiat., 114 (1968), S. 203 und Krapeho et al., J. Medical
Chemistry, 9 (1966), S.
Die Erfindung stellt neue Bansothiazepin-Berivatö jsur
die praktisch die gleiche ant!depressive Wirkung wie Thiazeaim
zeigen, jedoch wesentlich weniger giftig sind.
Gegenstand der Erfindung sind somit Benzothiazepin-Berivate der
allgemeinen Formel I
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in der R eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ©ine
bis drei niedere Alkylreste, wie Methyl-, Ithyl-, Propyl«,
leopropyl- oder Butylreste, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy-,
Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Buto^yreste, oder Halogen-
atome.wie Chlor- oder Bromatome, substituiert ist, R ein
stoffatom oder einen niederen Alkanoylrest, wie den Acetyl-,
3 4 '
Propionyl- oder Butyrylrest, R und R jeweils niedere Allcylreste,
wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylreste,
X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, wie ein Ohlor-
oder Bromatoitt, vaiä Ύ. ein Alkylenrest mit 2 oder 3 G-Atomen»
wie den Äthylen- oder (Drimethylenreat, bedeuten, und deren
Salze mit Säuren.
Im Vergleich zu Thiazesim hinsichtlieh dee Verhältnisses von
maximaler toxischer Doeie (nachstehend mit MfB bezoiohnet;.bei
-intraperltonealerlnjektion) sur aatidapr©ssi¥en Wirkung haben
insbesondere die nachstehend genannten Verbiaäungea ©la® aus»
gezeichnete antidepregsiv® Aktivitl^i 2-(4*S3stta2rlpheaarl)--3«
nytooxy-5-( B-dimethylaminöäthyl-) -^,^-dihydro-l 9 5-beneöthlasepin—4(5H)-on-hydrochloridj
2-(4-MethO3syph©aj3
(ß-dimethylaminoäthyl) -»7-öhlor-2,5-dihydrp-l, ^
4(5H)-on-hydrochlorid, 2-(4-Chlorphenyl)~3-hyäroxy-5-(ö-dimethylaminoäthyl)-T-chlor^
? 3~dihydro-l,5-benaothiaaepin-4(5H)-
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w BAD ORIGINAL
mm β; ρι ι» mm "
5 -
on-hydrochloiidj 2~(4-Me thoxypheny:L)-3-hydroxy-5-(ß-äime thylaminoäthyl)
«2,3~dihydro-l, 5~bsn2othiazepin-4( 5H) ~on-hydrobromid
uaö 2~(4-Ke1;liQxyphenyl)~3~hydroxy~5-(^-<limethylaminon-propyl)
-7 -oh3.or-2 r 3-dihydro-l, 5»"benzothia2!epin-4· (5H) -onhydrochlorid.
Forner wurde durch don Drehv^tabtest festgeatellt,
da3 die lolcomotorioch-koordinativen Wirkungen der Benzothiaaepin-Berivate
der Erfindung bei Mäusen entweder fehlen oder wesentlich
schwächer sind als die von ihiazesim.
Die Benzothia^epin-Derivate der Erfindung haben eine starke
Tranquilizer-Wirkung, die bei einigen der Verbindungen gleich oder stärker der von Chlordiasepoxyd ist. Insbesondere die
nachstehend genannten Verbindungen sind sowohl hinsichtlich der Tranquilizer- Wirkung als auch des Verhältnisses von MID zu
Tranquilizer-Wirkung dem Chlordiazepoxyd überlegen! 2-(4-MeI^yI
phenyl)-3-hydroxy-5-(ß-dimethylaminoäthyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiaaepin~4(5H)-on-hydrochlorid
und 2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydro3cy-5
(ß~dime thylaminoäthyl )-7~chlor-2,3-dihydro-l, 5-benzothiazepin--4(5H)-on-hydrochlorid.
Diese Eigenschaft ist für die Bensothiazepin-Derivate der Erfindung charakteristisch, da
Thiazesim bekanntlich praktisch keine Tranquilizer-Wirkung aufweist
.
Weiterhin haben die Benzothiazepin-Derivate der Erfindung eine
stärker erweiternde Wirkung auf die Herzkransgefäße als Papaverin.
Einige von ihnen, wie 2-(4-Methoxyphenyl)-3-aeetoxy-5-(ßainiethylaminoäthyl
j «2,3-dihydro-l, 5-benzoth.tezepin-4( 5H) -on«·
hydrochlorid, haben die gleiche oder eine größere Wirkung als
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BAD ORtGINÄL
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Dipyridamole, d„h, 2,6-Bis- [bis~(ß-hydroxyäthyl)-amino]-4,8-dipiperidinopyrimidofs^-djpyriinidin.
Die Oloxizltät der Benzothiazepin-Derivate der Erfindung ist verhältnismäßig
niedrig. So beträgt z.B. die akute Soxizität von 2-{ 4 'niethoxyphönyl) ~3-acetoxy-5-( ß-dimethylaminoäthyl) -2,3-dihydro-l,5-benzothiasepin-4(5H)-on-hydrochlorid
bei intravenöser Verabreichung an Mäuse etwa 70 mg/kg und bei oraler Verabreichung
etwa 1000 mg/kg.
Die Benzothiazepin-Derivate der Erfindung und ihre pharmazeutisch
verwendbaren Salze sind somit wertvolle Arzneimittel, die
als Antidepressiva» Tranquilizer und Mittel zur Erweiterung der HerzkranagefMße verwendet v/erden können» Die Verbindungen können
in einem verhältnismäßig breiten Konaentrationebereich verabfolgt
werden, z.B. in einer Menge von etwa 0,5 - etwa 500 mg
je nach dem Alter des Patienten, dem Ausmaß der gewünschten therapeutischen
Wirkung, der Art der erforderlichen therapeutischen w Aktivität usw. Im allgemeinen liegen geeignete lageadosen der
Benzothiazepin-Derivate der Erfindung oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze für Erwachsene zwischen etwa 100 und 4*00 mg,
wenn sie als Antidepressiva oder franquilizer verwendet werden.
Bei ihrer Verabfölgung als Mittel zur Erweiterung der HerzkranzgefäSe
kann die Dosis beträchtlich verringert werden. So kann z.B. eine der aktivsten Verbindungen, nämlich 2-(4-MethO2cyphenyl)-3-acetoxy-5-(S-dimethylaminoäthyl)-2»3-dihydro-l#
5-benzothiaj3epin-4(5H)-on. zur Behandlung von akuten oder chroni^
sehen Herzbeschwerden; wie Koronarinsuffizienz, Angina pectorie
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oder Herzinfarkt, in einer Sagosdosis von etwa 10 nsg auf intra
venösem Wege oder etwa 30 bis etwa 60 mg auf oralem Wege an
Erwachsene verabfolgt werden. Diese Dosen verhindern wirkungsvoll den Paroxyeraus bei Angina pectoris.
Erwachsene verabfolgt werden. Diese Dosen verhindern wirkungsvoll den Paroxyeraus bei Angina pectoris.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der
neuen Ba&aathiasepin-Derivate und ihrer Salze der allgemeinen
Formel 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Alkalimetallsalz
eines Benzothiazepine der allgemeinen Formel II
(ID
in der R und Σ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem
Aminoalkylhälogenid der allgemeinen Formel III
Aminoalkylhälogenid der allgemeinen Formel III
E3
Z-T-H^ (III)
Z-T-H^ (III)
3 4
in der R , R und Y die vorstehende Bedeutung haben und Z ein Halogenatom, z«B. ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, kondensiert, gegebenenfalls das erhaltene Benzothiazepin-Derivat der allgemeinen Formel Xa
in der R , R und Y die vorstehende Bedeutung haben und Z ein Halogenatom, z«B. ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, kondensiert, gegebenenfalls das erhaltene Benzothiazepin-Derivat der allgemeinen Formel Xa
(Ia)
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SAD
1 "3 4 · ■ ■ ' ' " ■
in der E , R ♦ H , Σ und I die·vorstehende Bedeutung haben,
nach an sich "bekannten Methoden mit einer niederen
der allgemeinen Formel IV .
. R2-C00H
der R^CO der Acylrest einer niederen aliphatischen Garboneäws»
ist, oder deren reaktionsfähigem Derivat acyliert und gegebene
falls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ia otter
deren Acylierungsprodukt durch Umsetzung mit einer
ader organischen Säure in das Salz überführt·
Sie im Verfahren der Erfindung eingesetzten Benzothiazepl
der allgemeinen Formel IX sind leicht zugänglich, s,B„
Kondensation eines 2-Aminothiophenols, das gegebenen:?alls
am Benzolring durch ein Halogenatom substituiert ist, mit Epoxyalkancarbonsäureester der allgemeinen Formel V
H^HO
0
0
in der R die vorstehende Bedeutung hat, bei erhöhter
tür· Bevorzugt eingesetzte Verbindungen der allgemeinen Formel
11 sind 2-Phenyl-3-hydro3cy-2,3-dihydro-l, ^-benzothiazepineC 5H!
ont 2-(4-Methy!phenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro^l,5-benzothiäzepin-4(5H)-on,
2-(4-Methoxyphenyl)-3*hydröxy-2,3*dihydro-l#5-benzothiazepin-4(5H)-on,
2-
2,J-dihydro-l.S-benzothiazepin-iCJHj-on, 2'->(5»4"»5"-phenyl
)-3-hydroxy-2,3»dihydro-l, 5~ben«öthiäzepin-4:( SH)
-3-hydroxy-2, 5Ä
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-on, 2~( 2,4-l>ichloiphenyl)~3-hydr0xy-2,3~dihydro-l, 5-
4 (5H) -on, 2~Phenyl~3-hydroxy-7-ehlor~2,3~dihydrO'-ls5-*bensot!iiazepin-4(5H)-on,
2-(4-Methylphenyl)-3-hydroaty-
?~chlor-2i3-dihydro-l,5~'bensothiasepin~4(5H)~on, 2~(4-Methoxyphenyl)
-3~nydroxy-7-chlor-2, 3*-dihyäro-l, 5-benzothiazepin-4( 5H) on,
2~( 2 ϊ4-Dimethoxyplienyl)-3-nydroxy-7--chlor-2,3-dlhydroj,,
5-l5en£50t,hia25epin-4(5H)-on, 2-C 3,4 f 5 -Trimethoxyphenyl)-3-
iiydroxy-7-chlor-2,3-dihydro~l, 5-l3enEOthla2;epln-4 (5H) -on, Z-{4-Chlorphenyl)
-3-hyaro2^-7-ciilor--2,3-dihydro»l, 5-benzothiazer?in~4(5H)-on
iand 2-(2?4~Diohlorphenyl)-3-hydro3cy~7-chlor-2,3-aihydro»!,
S-benzothiazepin^i 5H)-on.
Das Benzothiazepin der allgemeinen Formel II wird durch Behandlung
mit einem Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, einem
Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einem Alkalimetallamid, wie Katriumamid oder Kaliumamid, in
einem lösungsmittel, wie Dioxan, Toluol, Xylol oder Dimethylaulfoxyd,
und bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 400C in das
entsprechende Alkalimetallsalζ umgewandelt« Die Reaktionszeit
beträgt etwa 1 Stunde· Das Alkalimetallsalz des Benzothiazepine
der allgemeinen Formel II wird anschließend mit dem Amizioalkylhalogenid
der allgemeinen Formel III kondensiert. Das Alkalimetallsalz des Benzothiazepine der allgemeinen Formel II kann
ohne Isolierung in die Kondensationsreaktion eingesetzt «erden, und es kann das gleiche Lösungsmittel, das zur Herstellung dea
Alkalimetallsalzes diente, auch für die Kondensationsreaktion
verwendet werden. Die Eondensationsreaktion aber verläuft selbst
bei Raumtemperatur, vorzugsweise wird sie jedoch bei Tempera-
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türen von etwa 40 bis etwa 8O0C während etwa 1 bis 6 Stunden
durchgeführt.
Die gegebenenfalls durchgeführte Acylierung des Benzothiazepin-Derivats
der allgemeinen Formel Ia kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden. Z.B. kann man die Verbindung Ia mit einer
niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, in Gegenwart eines wasserabspaltenden
Mittels, wie Polyphosphoreäure, PhosphorSäureanhydrid oder
konzentrierter Schwefelsäure, oder mit einem reaktionsfähigen
Derivat der Carbonsäure, z.B. dem Carbonsäureanhydrid, wie Easigsäureanhydrid
oder Propionsäureanhydrid, oder dem Carbonsäurehalogenid, wie Acetylfluorid, Acetylbromid, Propionyl~
Chlorid, Butyrylchlorid oder Caproylchlorid, zur Umsetzung bringen. Bei Verwendung von Carbonsäurehaiogenlden wird die Umsetzung
vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin,
Triäthylamin oder Dimethylanilin, durchgeführt. Die Acylierung wird normalerweise bei Raumtemperatur oder erhöhter
Temperatur durchgeführt.
Das erhaltene Benzothiazepin-Derivat der allgemeinen Formel Ia
oder dessen Aeylierungsprodukt kann nach üblichen Methoden
durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Apfelsäure,
Citronensäure, Milchsäure, Gluconsäure, Asparaginsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder
Perchlorsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser,
Methanol oder Äthanol, in das entsprechende Salz umgewandelt
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.--..·' 8ADOHK3INAL
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werden,
2ur Herstellung von Arzneipräparaten können die Benaothiazepln-Derivate
der Erfindung und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze im Gemisch mit einem pharmazeutisch verwendbaren organischen
oder anorganischen träger j der sich zur enteralen oder
parenteralen ?erabfolgung eignet, verwendet werden. Zur oralen
Verabreichung werden Tabletten, Kapseln, Pulver oder Flüssigkeiten,
wie Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder Syrupe, bevorzugt. Zur Herstellung von Tabletten können die üblichen Bxcipientien,
wie Natriumeitrat, Lactose, miJcrokristalline Cellulose oder Stärke, Gleitmittel,wie Kieselsäure, hydriertes
Oastoröl, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat oder Talkum,
und Bindemittel, wie Stärkepaste, Glucose, Lactose, Gummi arabicum, Gelatine, Mannit, Magnesiumtrisilikat oder ialkurn,'verwendet
werden. Zur Herstellung von flüssigen Arzneipräparaten werden übliche flüssige Träger verwendet, ?este Arzneipräparate
enthalten in der Dosierungseinheit etwa 5 bis etwa 95 Gew. -4>
des Arzneistoffes, der Rest besteht aus Üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen. In^ektionspräparate enthalten etwa 0,05
bis etwa 0,5 Gew.~% des Arzneistoffes.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
13 ml Dimethylsulfoxyd werden mit 0,6 g 43,9-^igem Natriumnydrid
versetzt, und das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde in Stickst off atmosphäre auf 60°C erwärmt und gerührt. Danach werden 0,9g
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; ■ - ■ ' - ßAO ORiGlNAl.
2-(4-CülorpnonyX") ~3
4 (5H)-on Kitgegeben, xmä das erhaltene Gemisch "wird Γ Stösiä« fe Raiimtempsra tür' gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösimg von 0,5 g ß-Dimethylaminoätiylanl'oria in 3 sü Di methylsulfoxyd versetzt und 1 Stund® auf 6O0O erwärmt· send wird dao Reaktionegemiseh in EisT^asser eingsgosBen und mit Äther extrahiert. Der Äthorestrakt wird mit lO-^iger Salzsäure extrahiert, die wässrige Lösung mit Kaliumcarbonat" alkalisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert. Die Ätherlöeung vsirä getrocknet und eingedampft. Ss hintertreiben 0,76 g Krietall©^ die aus Äthanol urakrlstallisiert" warden.' Ausbeute 0,65 g 2-C4-Ohlorphenyl) ~3-hyäro:Ky-5- (ß-dime thylaminoäthyi) -J>-, 3~difeyiro- lt5~"bensothiazepin-4(5H)-on vom P. 108 Ms 1100C. Das Produkt wird in Äther gelöst, und in "die Ätherlösung wird Chlorwasserstoff gas eingeleitet. .Das erhaltene Hydro chi or id wird ans Xthanol umkristallisiert«, P* 215 - 2170C
4 (5H)-on Kitgegeben, xmä das erhaltene Gemisch "wird Γ Stösiä« fe Raiimtempsra tür' gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösimg von 0,5 g ß-Dimethylaminoätiylanl'oria in 3 sü Di methylsulfoxyd versetzt und 1 Stund® auf 6O0O erwärmt· send wird dao Reaktionegemiseh in EisT^asser eingsgosBen und mit Äther extrahiert. Der Äthorestrakt wird mit lO-^iger Salzsäure extrahiert, die wässrige Lösung mit Kaliumcarbonat" alkalisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert. Die Ätherlöeung vsirä getrocknet und eingedampft. Ss hintertreiben 0,76 g Krietall©^ die aus Äthanol urakrlstallisiert" warden.' Ausbeute 0,65 g 2-C4-Ohlorphenyl) ~3-hyäro:Ky-5- (ß-dime thylaminoäthyi) -J>-, 3~difeyiro- lt5~"bensothiazepin-4(5H)-on vom P. 108 Ms 1100C. Das Produkt wird in Äther gelöst, und in "die Ätherlösung wird Chlorwasserstoff gas eingeleitet. .Das erhaltene Hydro chi or id wird ans Xthanol umkristallisiert«, P* 215 - 2170C
13 ml Dimethyl Hillf ν:ΐ,γο ivsr'dW mit O9 6 g 45,9-^igem Hatriuishy-drid
versetzt, und das erhaltene Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre 1 Stunde auf 600G srwärmt und gerührt. Danach werden
bei Bäumt emp era tür 1,5 g 2~(4»"Methylphenyl)-3rhydro3Ey~2,3-dihydro-l,5-benzothiasepin~4(5H)-on
zugegeben, und das Heaktioaegemisch
wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. AnschließeM
wird in das Reaktionsgemiseh eine IiSsung von 0,74 S ß~Dimethyiaminoäthylchlörid
in 3 ml Dimethylsulfoxyd eingetropft, wan
das Reaktionsgemisch wird 50 Minuten atif 500O erwärmt. Danach
wird das Reaktionegemisch gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. E©
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■2» J. ***
werden 1 *68 g ϊί■-( 4-Methy!phenyl) -3-hydroxy-5-( ß-dimethylaminoäthyl)-2,3-öilaydro-l,5-'benzothia2iepin-.4(5H)-on
als öl erhalten. Baß öl wira in itther gelöst» raid in die Lösung wird Chlorwasserstoff
gas eingeleitet. Das erhaltene Hydroehlorid wird aus Methanol umlcristalliBiert. Ausbeute 1,13 g, I*. 238 - 2410C.
aeispiel 3
In eine Suspension von 98 mg 43»9-#igeni Natriumhydrid in 10 ml
Mmethylsulfoxyd werden bei Raumtemperatur 0,6 g 2-(4-Methoxyphenyl)
-3-hydroxy~7-chlor-2,3-dihydro-l,. 5~benzothiazepin-4(5H) on
eingetragen. Das Reaktionsgeraisch wii'd 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt, anschließend mit einer lösung von 0,23 g ß-Dimethylaminpäthylchlorid in 2 ml Dimethylsulfoxyd versetzt
und 1 1/2 Stunden auf 45 - 5O0C erwärmt. Nach dem Aufarbeiten
gemäß Beispiel 1 werden 550 mg rohes 2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-(ß-dimethylaminoäthyl)-T-chlor-^»3-dihydro-l,5-benzothiazepin~4(5H)-on
erhalten. Die Verbindung wird in wenig Äther umkristallisiert. Ausbeute 320 mg, P. 145 - 1470C. Die freie
Base wird gemäß Beispiel 1 in das Hydrochlorid umgewandelt. ( Hach Umkristallisation aus Äthanol werden 3X0 mg des Hydrochlorid
s vom F. 217 - 2200C erhalten.
In eine Suspension von 0,24 g .43t9-9tigem Hatriumhydrid in 15 ml
Dimethylsulfoxyd werden bei Raumtemperatur 1,5 g 2-(4-Chlorphenyl)
-^-hyaroacy-^-chlor-^, 3-dihydro-l, 5-benzothiazepin-4 (5fi) -on
eingetragen. Hach 60-iainütigem Rühren bei Raumtemperatur wird
das Reaktionsgemisch mit einer lösung von 0,61 g ß-Dimethylami-
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noäthylchlorid in 3 ml Dimethylsulfoxyd versetzt und 1 Stunde
auf 5O0C erwärmt. Nach dem Aufarbeiten gemäß Beispiel 1 werden
1,24 g 2-(4-Chlorphenyl)~3-hydroxy"5-(ß~dimethylaminoäthyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l,
5~ben2Sothiaaepin-4 (5H) -on-hydrochlörid erhalten,
das nach Umkristallioation aus einem Gemisch von Äthanol
und Äther bei 194 - 1970C schmilzt.
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 werden folgende Verbindungen
hergestellt: 2-(3»4,5-Trimethoxyphenyl)-3~hydroxy-5
~(ß-dimethylaminoäthyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-perchlorat,
P. 145 - 1500C (Äthanol), 2-(4-Methylphenyl)-3-hydroxy-5-(ß-dimethylaminoäthyl)-7-chlor-2,3-dihydrol,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid,
P. 178 - 1800C (Äthanol ), 2-(2,4-Diohlorphenyl)-3-hydroxy-5-(ß-dimethylaminoäthyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l,5~benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid,
P. 217 - 2190C (Äthanol).
Bine Lösung von 1,5 g 2~Phenyl~3-hyaroxy-2,3-dibyäro-l,5-beni5othiazepin-4(5H)-on
in 25 ml Dioxan wird bei 250C mit 0,3 g 43,9-^igem Natriumhydrid versetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde
bei der gleiohen Temperatur gerührt. Danach wird das Gemisch weitere 30 Minuten auf 4O0C erwärmt und gerührt und hierauf bei
2O0C mit einer Lösung von 0,87 g ß-Dimethylaminoäthylohlorid
in 5 ml Dioxan versetzt. Das erhaltene Eeaktionegemiech wird
5 Stunden auf 55 - 650C erwärmt und gerührt,danach unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst
und die Chloroformlösung mit 10-#iger Selaseäure extrahiert. Die
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wässrige Lösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemaoht und
mit Äther extrahiert. Die Itherlöaung wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft« Es werden 500 mg Rohprodukt erhalten,
das aus Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute 460 mg
2-Phenyl-3~hydroxy-5-(ß-dimethylaminoäthyl)-2,3-dihydro-l,5-ben3othiazepin-4(5H)-on
vom F. 123 - 1240C, Hydrochlorid F.215
bis 2180C (Äthanol).
Eine Lösung von 3,0 g 2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,
5-benzothiazepin-4(5H)-on in 60 ml Dioxan wird bei Raumtemperatür mit 0,55 g 43»9-#igem Natriumhydrid versetzt,
und das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Danach werden bei 2O0C 1,46 g ß-Dimethylaminoäthylchlorid
in 8 ml Dioxan gelöst eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden auf 600C erwärmt und gerührt und anschließend gemäß
Beispiel 5 aufgearbeitet. Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,46 g 2~(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-(ß-dimethylaminoäthyl)-2,3-dihydrö-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on
vom P. 105 - 1070C. Hydrochlorid P. 225 bis
2280C (Äthanol).
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 werden folgende Verbindungen
hergestellt: 2-(3,4-Dimethoxypheriyl)-3-hydroxy-5-(ßdimethylaminoäthyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothlazepin-4(5H)-on-■
hydrochlorid, P. 149 - 1510O (Äthanol), 2-(3,4,5-Trlraethoxyphenyl)-3-hydroxy-5-(ß-dimethylaminoäthyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiaKepin-4(5H)-on-hydrobromid,
P. 179-1800C (Äthanol/Äther),...
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2~(2,4-Hichlorpiienyl) -3~hydroxy-5-(ß-diHieth3rlaminoäthyl )~2,3-dihyaro-l,5~ben2othiaesepin-4-(5H)-on-hydrochlorid,
P. 215-2170C (Äthanol), 2-Phenyl-3-hydroxy~5~(ß-dimethylaminoäthyl)-7~cMor-2,3-dihydro-l 9 5~benaotMazepin-«4(5H)-on-hydrochlorid,
F. 228 bis 23O0C (Methanol) und 2-(3,4-Dimethoxyphönyl)~3-hydroxy-5~
(ß-dimethylaminoäthyl)-7-chlor~2,3~dihydro-l,5-benzothiazepin
4(5H)-on-hydrochlorid, P. 154 - 1560C (Äthanol).
Bine Suspension von 0,6 g 43,9-$igem Katriumhydrid in 30 ml
Dimethylsulfoxyd wird in Stickstoffatmosphäre 1 Stunde auf 600C
erwärmt und anschließend hei Raumtemperatur mit 3 g 2-Phenyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5~hen2othiaaepin-4(5H)-on
versetzt. Nach 1-sttindigem Rühren bei 25 - 280C wird eine lösung von 1,75 g
iT-Dimethylamino-n-propylchlorid in 5 ml Dimethylsulfoxyd eingetropft
und dae Reaktionßgemisch 70 Minuten auf 50 - 53°C erwärmt.
Daa Reaktionsgeraisch wird anschließend in JSiswasser eingegossen
und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit 10-^iger Salzsäure extrahiert, die wässrige Lösung mit
Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und erneut mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft.
Be werden 3,0 g 2~Phenyl-3-hydroxy~5-(äf-dimethylamino-n~propyl5~
2,3-dihydro-l,5-benzothiazepine5H)-on vom P. 103 - 1040C erhalten. Das Produkt wird in Äther gelöst und in die lösung wird
Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach Dmkriatallieation aus Äthanol
schmilzt das Hydrochlorid bei 198 - 1990C.
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 werden folgende ¥erbin~
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BAD
15_ 18057
düngen hergestelltϊ 2-(4-Μβthoxyphenyl)-3-1
amino-n-propyl)-2,3-äihydro-l,5~benzothiazepin~4(5H)-on-hydrochlorid,
3?. 151 ·- 156°G (Äthanol/Äther), 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)
-3-hydroxy-5-(5f~dimethylamino-n-propyl) -2,3-dihydro-l, 5-r
böni2Othia£5epin-4(5H)-oii-hydrochlorid, F. 187 - 1880C (Äthanol/
Aceton), 2~( 4-Methylphenyl) -l-hydroxy-S-ilf-dimethylamino-npropyl)
~2, 3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydroohlorid,
F. 212 - 213°C (Äthanol)f 2-Phenyl-3-hydroxy-5-(if-dimethylamino-n-propyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l15-benzothiazepin-4(5H)-onoxalat,
F. 126 - 1280C (Methanol/Äthanol), 2-(4-Chlorphenyl)- '
3-hydroxy-5»(is'-diiae thylamino-n-propyl) -7-chlor-2,3-dihydrol,5-benzothiazepin-4(5H)«on-hydrochloria,
F. 22915 - 230,50C
(Äthanol) und 2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-(oC-methyl-ß-dimethylaminoäthyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat,
P. 189 - 1900C (Äthanol).
Seispiel β
Ein Gemisch aus 0,65 g 43f9-^igem Natriumhydrid und 40 ml Dime
thylsulfoxyd wird 1 Stunde in Stickstoffatmosphäre auf 600C (
erwärmt und gerührt, anschließend bei Raumtemperatur mit 4 g 2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on
versetzt, 40 Minuten bei Raumtemperatur und 20 Minuten bei 40 - 450C gerührt« Danach wird das Gemisch mit
einer Lösung von 1,88 g ^-Dimethylamino-n-propylchlorid in 5 ml
Dimethylsulfoxyd versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur sowie
1 Stunde bei 50 - 550C gerührt. Haeh dem Aufarbeiten gemäß Beispiel
7 werden 4f4 g rohes 2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-5~(<!f-·
dimethylamino-n-propyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-
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BAÖ ORIGINAL
4(5H)-on als viskoses öl erhalten« DaB Produkt wird in Äther
gelöst und in die lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet»
Nach Uinkrietallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther
schmilzt das Hydrochlorid bei 221 - 2250G0 Ausbeute 3,56 g*
Beiepiel 9
Ein Gemisch aus 2 g 2~Phenyl-3-hydroxy-5-(ß~dimethylaminoäthyl)-2,3~dihydro~ls5~benzothiasepin-4(5H)-on
und 20 ml Essigs&urean-
^ hydrid v/ird 4 Stunden auf dem Wasserbad erhitzte Danach wird
das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Eiswasser versetzt und mit Natriumbicarbonat alkalisch
gemacht. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltrlert«.
Es werden 2,0 g 2-Phenyl~3-acetoxy~5-(ß«dimethylaminoäthyl)~
2,3~dihydro~l,5~benzothiazepin~4(5H)-on erhalten. Das Hydrohromid
schmilzt bei 215 - 2170C (Äthanol/Aceton),
Eine Lösung von 1,4 g 2-Phenyl~3~hydroxy~5~(ß-dimethylaminoäthyl)«-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on
in 5 ml Pyridin wird unter Kühlung und Rühren mit 0,6 g Caproylchlorid versetzt.
Nach 2-tägigem Stehen im Kühlschrank wird das Reaktionsgemisoh
in Eiswasner eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Die GhIoroformlösung
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird ta Äthanol gelöst und mit 60-^iger
Perchlorsäure versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden , abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 530 mg
2~Phenyl-3-caproyloxy~5~( ß--dimethylamino|äthyl) -2,3-dihydro~l, 5-benKothiazepin-4(5H)-~on-perchlorat
vom P, 137 - 1390C (Äthanol)..
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BAD ORfölNAL
Sin'Gemisch- aus 1,5 g 2~(4-Metho3^phenyl)~3-hydro:Hy~5-(ß-dimethylaminoäthyl)
-2,3-dihydro~l, 5~benzothiazepin-4( 5H) -on und
20 ml Essigsäureanhydrid wird 5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt, danach unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand
in Eiswasaer eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit
iiatriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Die Ghloroformlösung wird getrocknet und eingedampft, der
Rückstand in Aceton gelöst und mit einer Äthanollösung von Chlor- ä
wasserstoff versetzt. Ausbeute 1,53 g 2-.(4~Methoxyphenyl)-3~
aoetoxy-5-(ß-dimethylaminoäthyl)-2,3~dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid
vom P. 187 - 188PC. Nach tJmkristallisation
aus einem Gemisch von Äthanol und Äther steigt der Schmelzpunkt auf 187,5 - 188,50O.
Gemäß Beispiel 11 werden folgende Verbindungen hergestelltί
2-( 3,4,5-Irimethoxyphenyl) -3-aceto3cy-5~( ß-dimethylaminoäthyl) 2,3-dihydro~l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat,
P. 117 - 119°O (Äthanol/Äther), 2~(4-Methylphenyl)-3-acetoxy~5-(ß-dimethylaminoäthyl)-2,3-dihydro~l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlprid,
F. 213 - 2140C Clthanol/ÄthQr), 4-Phenyl-3-acetoxy-5-(ßdimethylaminoäthyl)-7-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid,
P. 199 - 2000C (Äthanol/Äther), 2-(4~
Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5~(8-dimethylaminoäthyl)-7-ChIOr^,3-dihydro-lr5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochloridf
P. 162 - 1670C (Äthanol/Äther) und 2-(4-Chlorphenyl)-3-acetoxy-5-(ß-dimethylaminoäthyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-
hydrochlorid, P. 156 - 1580C (ÄthanolÄther)· "
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ι - -ii η ti Ί m ιί iii«it—i^ in. iw»w»i>
Ein Gemisch aua 1,,$ g 2
n~propyl)-2,3-«dihydro-»l,5-bönzothia2epin~4{5H)-ön und 20 al Sasigsäureanhydrxd wird 5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt, danach unter vermindertem Druck eingedampft und mit Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Hairiumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroforislösung wird getrocknet» eingedampft und der viskose ölige Rück- * stand in Aceton aufgenommen und mit einer Itherlösung von Chlorwasserstoff versetzt. Bs werden 1,53 g 2-JPhenyX-3-acetosj^5"° .(^-dimethylamino-»n-propyl)~2,3-dihydro-lSf5~benzothia2epis~itf)l) ■<= on-hydrochlorid eis Prismen vom ¥. 203 - 2O5°C (Xthanol/Itlisr) erhalten.
n~propyl)-2,3-«dihydro-»l,5-bönzothia2epin~4{5H)-ön und 20 al Sasigsäureanhydrxd wird 5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt, danach unter vermindertem Druck eingedampft und mit Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Hairiumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroforislösung wird getrocknet» eingedampft und der viskose ölige Rück- * stand in Aceton aufgenommen und mit einer Itherlösung von Chlorwasserstoff versetzt. Bs werden 1,53 g 2-JPhenyX-3-acetosj^5"° .(^-dimethylamino-»n-propyl)~2,3-dihydro-lSf5~benzothia2epis~itf)l) ■<= on-hydrochlorid eis Prismen vom ¥. 203 - 2O5°C (Xthanol/Itlisr) erhalten.
Gemäß Beispiel 12 werden folgende Verbindungen hergestellt:
2 -(4-Me thylphenyl) ~3-acet oxy-5-OT-dime thylamino-n-propyl) -2,3-dihydro-1,5~benzothia3epin-4(5H)-on-hydrochlorid,
(Äthanol/Äther), 2«(3,4r5-5
Ψ dlmethylamino-n-propyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydroohlorid,
F. 136 - 1390C (Aceton/Äther), 2-Phenyl-3-acetoxy-5-(o9-dimethylamino-n-propyl)-7-ehlor-2,3-dihydro-l,
5-benzothiazepin~4(5H)-on-hydrochlorid,
3s. 159 -.1610C (Äthanol/ Äther), 2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-(i"-diaethylsJaino-H-propyl)-7-chlor-2,3~dihydro-l,5-benzothiasepin-4(5H)-on-hydrochlorid,
F. 169 - 1700O (Zersetzung) ·,( Äthanol/Aceton/Äther) uni
2-(4-Chlorphenyl)-3-acet oxy-5-(o^-dime thylamino-n-pr opyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid,
?· 155-16O0C (Äthanol/Aceton/Äther).
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BADORiGlNAL
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Sine Lösung von 2,0g 2~?henyl~3-hydroxy~5-(#--äiinethylaminon~propyl)~2i3-dil]ydro~l,5"-benzothiazepin~4(5H)-on
in 6 ml Pyri-(lin wird mil; O13 1J g Propionylchlorid unter Kühlung und Rohren
versetzt. Nach 2~stündigem Rühren werden nochmals 0,3 g Propionylchlorid
zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird 20 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Danach wird das Reaktions-
:<3siBCh in Sisvaßser eingegossen, mit Chloroform extrahiert,
uio Ohloroformlösung getrocknet und eingedampft. 2,17 g der *
firhßltenon viskosen Substanz werden in Aceton gelöst und mit
0,85 β föeth&nsiilfonsätire versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Athylacetat umkristallisiert. Ausbeute 0,74 g 2-Phenyl-3-propionyloxy~5*-((^-dimethylamino~n-propyl)-2,3~dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-methansulfonat
vom F. 132 - 133,50C.
Die antidepressive Wirkung der Benzothiazepin-Derivate der Erfindung
wird an septumverletzten männlichen Wietar-Ratten untersucht.
In Tabelle I Bind die Ergebnisse zueammengestellt. i
Die Tranquilizer-Wirkung der Benzothiazepin-Derivate der Erfindung
wird an Mäusen nach der Methode von Tedeschi et al.,
J. Pharmacology & Experimental Therapeutics, 125 (1959), S. 2Bf
bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
Die erweiternde Wirkung auf die Herzkranzgefäße wird nach der
Methode von Langendorff bei isolierten Herzen von Meerschweinchen untersucht. Die Erhöhung des Durchflußes durch die Kranz-
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' 8AD ORIGINAL
18057H
gefäße wird beim isolierten Hundeherz untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle III auaammengestellt.
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co ο
10 OO
cn
on σ> to
Verbindung | xo | CH- | E1 | R2 | X | Γ | ^5O (mg/kg) |
MiPD (mg/kg) |
HTD/ED50 |
r-/ 3
\ |
4-Chiorphenyl | H | H | -(CHg)2- | 42,04 | > 100 | > 2,38 | ||
UU3 | 4-Methylphenyl | η | η | η | 35,35 | >300 | > 8,48 . | ||
4-Methoxyphenyl | η | Cl | ti | 22,92 | 100 | 4,36 | |||
3,4,5-Trimethoxy- phenyl |
η | η | η | 106,06 | > 300 | > 2,82 | |||
4-Chlorphenyl | η | H | η | 32,42 | >300 | >9,25 | |||
2,4-Dicblorphenyl | η | η | η | 120,22 | > 300 | >2,5O | |||
X | 4-Methoxyphenyl | η | H | η | 45,05 | >300 | > 6,66 | ||
3,4-Birnethoxyphenyl | It | »! | π | ca.62,5 | 100 | ca.1,60 | |||
3 j 4,5-Trimethoxy phenyl |
Tl | Π | Il | ca.62,5 | 100 | ca.1,60 | |||
2,4-Dichlorphenyl | η | η | η | ca.62,5 | 100 | ca.1,60 | |||
• | 3,4-Mmethoxyphenyl | π | Cl | η | ca.62,5 | 100 | ca.1*60 | ||
Phenyl | n | H | -(CH2)3~ | 44,54 | 100 | 2,24 | |||
3,4,5-Trimethoxy phenyl |
η | π | η | ca.37»9 | 50 | ca.1,32 | |||
4-tiethylphenyl | η | η | It | ca.37,9 | 100 | ca.2,64 | |||
Phenyl | π | Cl | η | ca.19,0 | 50 | ca.2,63 | |||
4-Methoxyphenyl | η | If | η | 22,27 | 100 | 4,49 | |||
4-Chlorphenyl | η | H | η | ca.37,9 | 100 | ca.2,64 | |||
4-Methoxyphenyl | η | H | -CH(CH5)CH2- | ca-113,ε | > 300 | ca.>2,63 | |||
Phenyl * | CH^CO | η | -(CHg)2- | 27,26 | 100 | 3,67 |
(O
CX) O
cn
Fort Setzung von Tabelle 1
t© ο
tO CO KJ
cn
cn co to
Ve | rbindung | R1 | E2 | •Σ | Y | ^5O (mg/kg) |
HTD J (mg/kg) |
MTD/EDqc |
4-Methoxyphenyl | ΟΗ,ΟΟ | H | -(CH2J)2- | ca.75,8 | 100 | ca.1,32 j | ||
4-Methylphenyl | η | η | it | ca.75,8 | 100 | ca.1,32 j | ||
4-Methoxyphenyl | If | Cl | ι? | ca.50,O | 100 | ca.2,00 I | ||
4-Chlorphenyl | π | η | W | ca. 37,9 | 100 | ca.2,64 | ||
Phenyl | ti | H | -(CH2J3- | ca.25,0 | 100 | es.4,00 | ||
4-Methylphenyl | M | η | η | ca.37,9 | 100 | ca.2,64 | ||
Phenyl | π | Cl | η | ca.75,8 | 100 | ca.1,32 | ||
4-Kethoxyphenyl | η | η | η | ca.25,0 | 100 | ca.4,00 | ||
Phenyl | C5H11CO | H | -(CH2)2- | ca.120,2 | 300 | ca.2,50 | ||
27,51 | 30 | 1,09 | ||||||
Thiazesim |
ro
ro
3D
Annu: Die zu untersuchenden Verbindungen wurden septumverletzten männlichen Wistar-Hatten von
etwa 200 g Körpergewicht entweder gelöst in wässriger Kochsalzlösung oder in 0,5-#iger
wässriger CarboxymethylceHuloselösung in einer Menge von 1 ml/100 g Körpergev/icht intraperitoneal
injiziert. Die in der Tabelle angegebenen Werte für die1 SDr0 sind die wirksamsten,
die 2 Stunden nach der Verabfolgung der Verbindung gefunden wurden.
op
CD
cn
co ο co OO ΙΌ cn
cn ro
Verbindung | R1 | X | V/ | H1 | r2 | X | τ | (ralpkg) | >100 | MTD/J2B5C |
, OH | 4-Chlorphenyl | H | H | -(CHg)2- | ca.62,5 | >300 | oa.>2,64 | |||
f Ύ y~m2 | PH | 4-Methylpheny1 | η | η | η | 38,25 | 100 | >7,85 | ||
4-Methoxyphenyl | η | Cl | η | 22,92 | 4,15 | |||||
3,4,5-Trimethoxy- | >300 | |||||||||
Chlordiazepoxyde | phenyl | η | 11 | tr | 107,5 | >300 | >2r79 | |||
ThiazeBim | 4-Chlorphenyl | η | π | η | 81,49 | >300 | > 3,68 | |||
2,4-Dichlorphenyl | η | H | π | 81.50 | >300 | > 3,68 | ||||
4-Kethoxyphenyl | fi | H | ca.125fC | >300 | cs>2,40 | |||||
4-^ethoxyphenyl | η | η | -CH(CH3)CH2- | ca.113,8 | 100 | ea.>2,64 | ||||
Phenyl | CH5CO | Cl | -(CBg)2- | ca.37,9 | 100 | ca. 2,64 | ||||
Phenyl | η | η | -(CHg)3- | ca.37,9 | 100 | ca. 2,64 | ||||
45,1 | 30 | 2,22 | ||||||||
Inaktiv | - | |||||||||
Anm.: Die Aktivität vrarde 30 Minuten nach der intraperitonealen Injektion der Verbindungen
bestimmt.
co ο
co ο co οο κ>
cn
cn σ>
r ■'- ~ Verbindung |
R1 | Thiazesis . | R2 | X | y | η | Aktivitäte- verhältnis |
4-Methylphenyl | Dipyridamole | H | H | -(CHg)2- | -(CHg)5- | . ++ | |
4-Methoxyphenyl | Papaverin | ti | Cl | η | |||
B1 | 4-Methoxyphenyl | It | H | η | ++ | ||
r^^V^ χ 2 | 4-Methoxyphenyl | η | It | -(CHg)5- | ++ | ||
Γ If / 0R | 4-Methoxyphenyl | η | Cl | Il | ++ | ||
4-Methoxyphenyl | H | -CH(CH5)CHg- | ++ | ||||
Phenyl | CH5CO | ti | -(CHg)2- | ++ | |||
5^O | 4-Methoxyphenyl | It | η | tt * | ++++ | ||
CH_ | 4-Methylphenyl | η | It | It | +++ | ||
Phenyl | π | Cl | It | ++ | |||
\ CH |
4-Methoxyphenyl | η | It | It | +++ | ||
4-Chlorphenyl | η | η | ++ | ||||
4-Methylphenyl | It | H | j. | ||||
(*> S | |||||||
++++ | |||||||
■ + |
tv»
oo ο cn
Der in der Beschreibung und den Patentansprüchen verwendete Ausdruck "niedriger Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylreat" bedeutet
Reste mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen.
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Claims (44)
- Patentansprüche 1. Benzothiazepin-Derivate der allgemeinen Formel Iin der R ein Phenylrest, der gegebenenfalls durch 1-5 niedrige Alkylreste, niedrige Alkoxyreste oder Halogenatome sub-o
stituiert ist, R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen"5 4
Alkanoylrest, R und R niedrige Alkylreate, X ein Wasserstoff atom oder ein Halogenatom und Y einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze. - 2. Benzothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-l ?zeichnet, daß R ein 4-niedrig Alkylphenylrest, R ein Wasser-etoffatom, R5 und R jeweils niedrige Alkylreste, X ein Wasserßtoffatom und I ein Äthylenrest ist, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
- 3. 2-(4-Methylphenyl)-3-hydroxy-5-(ß-dimethylaminoäthyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze«
- 4. Benzothiazepin-Derivate naoh Anspruch 1, dadurch gekenn-1 2zeichnet, daß R einen 4-niedrig Alkoxyphenylrest, R ein Wasser-909825/156218057Ustoffatom, H3 und R* jeweils niedrige Alkylreete, X ein Wasserstoffatom und Y einen Äthylenrest bedeuten, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze·
- 5. 2- (4~Hethoxyphenyl) *-3-hydroxy-5-( ß -dime thy laminoäthyl) -2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.
- 6. Benzothlazepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-1 2zeichnet, daß H einen 4-niedrig Alkoxyphenylreat, E ein Wasser stoff atom, R* und R jeweils niedrige Alkylreete, X ein 7-Halogenatom und Y einen Äthylenrest bedeuten, und ihre pharmaeeutisch verwendbaren Salze·
- 7. 2-(4TMethoxyphenyl)-3-hydroxy-5-(0-dimethylaminoäthyl)-7-ehlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.
- 8. Benzothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein 3,4-Di-niedrig-alkoxyphenylrest, R2 ein Wasserstoffatom, R* und R4 jeweils niedrige Alkylreete, X ein Wasserstoffatom und Y einen Äthylenrest bedeuten, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
- 9. Benzothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-1 2zeichnet, daß R ein 3,4-Di-nledrig-alkoxyphenylrest, R ein Wasserstoffatom, R und R jeweils niedrige Alkylreete, X ein 7-Halo^enatom und Y einen Äthylenrest bedeuten, und ihre909825/156218057Upharmazeutisch verwendbaren Salze,
- 10. Benzothiasepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-τ 2zeichnet, daß R ein 3,4,5-Tri-nieärig-alkoxyphenylrest, R"5 4
ein Wasserstoffatom, R und R jeweils niedrige Alkylreste, X ein Wasserstoffatorn und Y einen Äthylenrest bedeuten, und ihre pharmaiseutisch verwendbaren Salze, - 11. Benzothiazepin-Derivate nach Anspruch I1 dadurch gekenn-1 2zeichnet, daß R einen 314,5-Tri-niedrig-alkoxyphenylrest, R ein Wasserstoffatom R und R jeweils niedrige Alkylreste, X ein 7-Halogenatom und Y einen Ä'thylenrest bedeuten, und ihrepharmazeutisch verwendbaren Salze,
- 12. Benzothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch £©kenn~1 9zeichnet, daß R einen 4-Halogenphenylreet, R ein Wasserstoff-«ζ Aatom, R und R jeweils niedrige Alkylreste, X ein Wasserstoffatom und Y ei.nen Äthylenrest bedeuten, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
- 13* Benzothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-1 9zeichnet, daß R" einen 4-Haloßenphenylrest, R ein Wasserstoffatom R^ und R jeweils niedere Alkylreste, X ein T-Halogenatom und Y den Äthylenrest bedeuten.
- 14« 2-(4-Chlorphenyl)~3~hydroxy-t-(Bchlor-2,3-dihydro~ls5--benzothiazepin-4C5H)«.oB tuid eeiae pharmazeutisch verwendbaren Salze»909825/1562BAD ORIGINAL1-8057H
- 15. Benzothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-i 2zeichnet, daß Sx einen 2,4-Dihalogenphenylrest, R ein Wasser-stoffatom, H^ und R4- jeweils.niedere Alkylreste» X ein Wasserst off atom und Y einen Äthylenreat bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
- 16. Benzothiazepin-Serivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-1 2zeichnet, daß R einen 2,4-Dihalogenphenylrest, R ein Wasserstoffatom, R^ und R jeweils niedere Alkylreste, X ein 7-Ha- ι logenatom und Y einen Äthylenrest bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
- 17. 2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-5-(ß-dimethyla!ninoäthyl)-7-chlor-2,3-äihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.
- 18. Benzothiazepin-Derivate naoh Anspruch 1, dadurch gekenn-12 "5zeichnet, daß R einen Phenylrest, R ein Wasserstoffatom, R^4 ■ aund R jeweils niedere Alkylreste, X ein Wasserstoffatom und i Y einen Trimethylenrest bedeuten, und deren pharmazeutisch rer-wendbare Salze«
- 19. Benzothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-1 2 ■?zeichnet, daß R einen Phenylrest, R ein Wasserstoffatom, R u&ü R jeweils niedere Alkylreste, X ein 7-Halogenatom und Y" einen Trimethylenrest bedeuten, und deren pharmaeeutisch verwendbare SaIse.909825/156218057U
- 20. Benzothiasepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-1 2zeichnet, daß R einen 4-niedrigen-Alkylphenylrest, R ein WasserBtoffatom, R und R jeweils niedere Alkylreate, X ein Waaaerstoffatom und I einen Trimethylenrest bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
- 21. Benzothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-1 2zeichnet, daß R einen 4~niedrig-Alkoxyphenylrest, R ein Wasserstoff atom, R-' und R jeweils niedere Alkylreste, X ein Wasserstoffatom und Y einen Trimethylenrest bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
- 22. Benaothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-1 9zeichnet, daß R einen 4~niedrigen-Alkoxyphenylreet, R einWasserstoffatom, r' und R4 jeweils niedere Alkylreete, X ein 7-Halogenatom und Y einen Trimethylenrest bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
- 23. 2-(4-Äethoxyphenyl)-3-hydroxy-5-(fc^dimethylaminopropyl)-7-chlor^^-dihydro-lji-benzothiazepin^CSHj-on und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze«
- 24. Benzothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen 3,4,5-Tri-niedrigen-alkoxyphenylrest, R2 ein Wasserstoffatom, R5 und R4 jeweils niedere Alkylreste, X ein Wasserstoffatom und Y einen Trimethylenrest bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.909825/1562im ' ι» 11" mmi18057Η~ 31 -
- 25. Benzothinzepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-i 2zeichnet, daß R einen 4-Halogenphenylrest, R ein Wasserstoff-atom, R-* und R^ jeweils niedere Alkylreste, X ein 7-Halogenatom und Y einen Trimethylenreet bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
- 26. Benzothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-1 2zeichnet, daß R einen 4-niedrigen-Alkoxyphenylrest, R ein3 4
WasserBtoffatom, R und R jeweils niedere Alkylreate, X ein Wasserstoffatom und Y den Propylenrest bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze. - 27. Benzothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-1 2zeichnet, daß R den Phenylreat, R einen niederen Alkanoylreet, Rp und R* jeweils niedere Alkylreete, X ein Wasserstoffatom und Y den Xthylenrest bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
- 28. 2-Phenyl-3~acetoxy-5-(ß-diraethylaminoäthyl)-2,3-dihydrolt5-benzothia2epin-4(5H)-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
- 29. Benzothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-1 i>zeichnet, daß R einen Phenylrest, R einen niederen Alkanoyl-rest, R5 und R4 jeweils niedere Alkylresto, X ein 7-Chloratom und Y den Äthylenrest bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbare Salee.909825/1562BAD ORKSiNAk18057U
- 30. 2~Phenyl~3-acetoxy-5-(ß-dimethylaminoäthyl)-7-ohlor-S,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze«
- 31. Benzothiazepin~Darivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-l 2zeichnet, daß R einen 4-niedrig-Alkylphenylrest, R einenniederen Alkanoylrest, R* und R jeweils niedere Alkylreste, X ein Wasserstoffatom und Y den Äthylenrest bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
- 32. 2-(4-Methy!phenyl)~3-acetoxy~5-(S-dimethylaminoäthyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
- 33· Benzothiazepln-Derivate nach Anspruch 1, dadureh gekenn-1 i>zeichnet, daß R einen 4-niedrigen-Alkoxyphenylreet, R^ einen niederen Alkanoylrest, R5 und R* jeweils niedere Alkylreste, X ein Waeserstoffatom und Y den Xthylenrest bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
- 34. 2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-(ß-dimethylaminoäthyl)-2,3-dihydro-l,5~benzothiazepin-4(5H)-on und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze.
- 35· Benzothiazepin-Berivate nach Anspruch 1, dadurchzeichnet, daß R einen 4-niedrig©n-Alk©xyptenylreet$ H2 ®in®ja niedrigen Alkanoylrsst, R^ und R jeweils-niedere Alkylr®ste, X ein 7-Halogenatom und Y den Jithylenrest bedeuten, uni909825/1562BAD ORIGINAL18057Upharmazeutisch verwendbare Salze·
- 36. 2-(4-Methoxyphenyl)-3-aoetoxy-5-(ß~dimethylaminoäthyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)'-on, und deesen pharmazeutisch verwendbare Salze.
- 37. Benzothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, daduroh gekenn-1 2zeichnet, daß "Sr einen 4-Halogenphenylrest, R einen niederen Alkanoylrest, R und R jeweils niedere Alkylreete, X ein ?-Ha~j logenatom und X den Ä'thylenrest bedeuten, und deren pharmazeu- ^tisch verwendbare Salze.
- 38. Benaothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, daduroh gekenn-1 2zeichnet, daß R den Phenylreet, R einen niederen Alkanoylrest, R5 und R jeweils niedere Alkylreste, X ein Waeeeretoffatom und Y den Irimethylenrest bedeuten, und deren pharmazeutisch rerwendbare Salze*
- 39. 2-Phenyl-3-aoetoxy-5-(2r-dimethylaminopropyl)-2,3-dihydro- i l,5-benzothiazepin-4(5H)-on und deeaen pharmazeutiech rerwend-bare Salze.
- 40. Benzothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-1 ?zeichnet, daß R den Phenylrest, R einen niederen Alkanoylrest, R5 und R' jeweils niedere Alkylreete, X ein 7-Halogenatom und Ϊ den irlmethylem-est bedeuten,und deren pharmazeutisch bare Salze»909825/ 1 562BAO ORKSiNAL
- 41. Benzothiaaepiiv-Berivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-T 2zeichnet, daß R einen 4~niadrigen-Alkylphenylreat, R einenniederen Alkanoylrest, R^ und R4" jeweils niedere Alkylreste, X ein Waeserstoffatom und Y den Triraethylenreat bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze«
- 42. Benzothiazepin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-1 2zeichnet, daß R einen 4-niedrigen-Alkoxyphenylreat, R einen niederen Alkanoylrest, R^ und R jeweils niedere Alkylreste» X ein 7~Halogenatora und Y den Trimethylenreat bedeuten, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
- 43. 2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy~5-(^-dimethylaminopropyl)-7-' chlor-2,3-dihydro-l,5~benzothiazepin-4(5H)-on und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze.
- 44. Verfahren zur Herstellung der Benzothiazepin-Derivate und ihrer Salze nach Anspruch 1 bis 43, dadurch gekennzeichnet, da man ©in Alkalimetallaalz eines Benzothiazepine der allgemeinen Formel „1in der R einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit 1-3 niede« ren Alkylresten, Alkoxyresten oder Halogenatomen substituiert ist, und X ein Wasserstoff» oder Halogeaatom bedeutet, mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel80S825/1562BAD ORIGINAL18057Uin der R^ und R* jeweils niedere Alkylreste, I einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und Z ein Halogenatom bedeutet, kondensiert, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure der allgemeinen FormelR2-COOH
2 einerin der der Rest 1-00 den Acylre8t niederen a «tjhatiaohen Carbonsäure bedeutet, oder doren reaktionsfähigem Derivat in an sich bekannter Weise acyliert, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung oder das Acylierungsprodukt durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in dae Salz überführt.909825/1562SAD ORIGINAL
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JPS6450872A (en) * | 1987-08-21 | 1989-02-27 | Tanabe Seiyaku Co | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
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US4416819A (en) * | 1982-07-09 | 1983-11-22 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazephine derivatives |
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GB2135192A (en) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Tanabe Seiyaku Co | Diltiazem for the treatment of arteriosclerosis |
EP0128462A1 (de) * | 1983-06-11 | 1984-12-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Benzothiazepinderivate, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen |
US4521430A (en) * | 1983-06-11 | 1985-06-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-Benzothiazepin-4-one, their pharmaceutical compositoins, and methods of use |
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EP0158340A3 (en) * | 1984-04-10 | 1986-05-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel 1,5-benzothiazepine derivative, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions |
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