DE3426821A1 - 1,5-benzothiazepin-verbindungen und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents
1,5-benzothiazepin-verbindungen und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelnInfo
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Description
Der 1,5-Benzothiazepinring ist eine bekannte heterocyclische
Gruppe. 1,5-Benzothiazepin-4-on-Derivate, die eine Doppelbindung
in der 2,3-Stellung enthalten und in der 3-Stellung durch Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder eine Trifluormethylgruppe
substituiert sind, sind in den US-PSen 3 895 006 und 3 983 106 beschrieben. Diese Verbindungen
sollen antidepressive Wirkung haben. Weitere 1,5-Benzothiazepin-4-on-Derivate sind aus der
US-PS 3 646 008 , in der 3-Alkoxycarbonyloxy-1,5-benzodiazepin-4-on-Verbindungen
beschrieben werden, und aus der US-PS 3 562 257 bekannt, in der die Substituenten in der 3-Stellung
des 1,5-Benzothiazepins niedere aliphatische
Acyloxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.
3-Acyloxy-T, S-benzothiazepin^-on-Verbindungen,
2^ in denen der 3-Acyloxyrest nicht ein niederer aliphatischer
Acylrest ist sowie gegebenenfalls am Phenylrest in 3-Stellung
substituierte Carbamoyloxy-1,5-benzothiazepin-4~on-Verbindungen
neu.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 1,5-Benzothiazepine
der allgemeinen Formel I
L „]
ι π
zur Verfügung zu stellen, in der R1 einen C1-4-Al]CyI- oder
C1 .-Alkoxyrest oder ein Halogenatom und R- eine durch 1 bis
3 C-.-Alkyl- oder C .-Alkoxyreste oder Halogenatome substituierte
Benzoylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 C1 .-Alkyl- oder C1- -Alkoxyreste oder Halogenatome substituierte
Phenylcarbamoylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R5-CO bedeutet, in der R5 -ein gegebenenfalls
durch einen C1 .-Alkyl- oder C1 .-Alkoxyrest oder durch ein
Halogenatom substituierter heterocyclischer Rest ist, und R und R. jeweils C._.-Alkylreste darstellen. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind Arzneistoffe zur Behandlung
der koronaren Herzkrankheit.
Eine v/eitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von
Salzen, insbesondere pharmakologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise dem
Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Perchlorat,
Nitrat, Acetat, Tartrat, Citrat, Succinat, Maleat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, 4-Methylsulfonat, Napsylat und
den Analoga davon.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit,
die als Wirkstoff eine geeignete Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihres Salzes mit einer pharmakologisch
verträglichen Säure enthält. Die Arzneimittel können übliche Exzipientien enthalten.
"C1 „-Alkylrest" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylreste,
wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl-Gruppen,
"C1 .-Alkoxyrest" bedeutet Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-,
Isopropoxy-, Butoxy-, sek.-Butoxy-, Isobutoxy und tert.-Butoxy-Gruppen.
"Halogenatom(e)" bedeutet Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome. "Heterocyclischer Rest" steht für gege-
benenfalls teilweise oder vollständig hydrierte heterocyclische Ringe, wie Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Indol,
Isoindol, Benzofuran, Chinolin und Isochinolin. Deshalb kann
die Gruppe der allgemeinen Formel R-CO eine Pyrrolylcarbonyl-, Furylcarbonyl- oder Furoyl-, Thienylcarbonyl- oder
Thenoyl-, Pyridylcarbonyl-, Indolylcarbonyl-, Isoindolylcarbonyl-,
Chinolylcarbonyl- sowie Isochinolylcarbonylgruppe bedeuten. Wenn R1. eine 3-Pyridylgruppe ist, wird die Gruppe der
allgemeinen Formel R,--CO auch Nicotinoylgruppe genannt.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein C, .-Alkoxyrest, R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel
R5-CO, wobei R5 eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-,
Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe ist, und R3 und R. jeweils ein C .-Älkylrest ist, und ihre
Salze mit Säuren.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein C1 .-Alkoxyrest, R_ eine Gruppe der allgemeinen
Formel R5-CO, in der R5 eine 3-Pyridylgruppe ist,
und R_. und R. jeweils ein C1- .-Alkylrest ist, und ihre Salze
mit Säuren.
Weiterhin sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der R ein C .-Alkoxyrest oder ein Halogenatom,
R„ eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 C, .-Alkoxyresten oder
Halogenatomen substituierte Benzylgruppe und R_. und R. jeweils
ein C1_.-Alkylrest ist, und ihre Salze mit Säuren.
Schließlich sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der R1 ein C -Alkyl- oder C -Alkoxyrest, R„
eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 C1-.-Alkoxyresten .oder Halogenatomen
substutierte Phenylcarbamoylgruppen und R-. und
R. jeweils ein C .-Alkylrest ist, und ihre Salze mit Säuren.
L J
Die Verbindungen der allgemeinen Fdrmel ι besitzen zwei
Asymmetriezentren, nämlich die beiden Kohlenstoffatome, die die
Substituenten
und
tragen. Folglich können sie in Form von Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl
einzelne, abgetrennte Isomere als auch deren Gemische. Außerdem betrifft sie die möglichen eis- und trans-Konfigurationen
der genannten enantiomeren und diastereoisomeren Formen.
1t. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt
durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
in der R., R^ und R. die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, oder eines ihrer möglichen Enantiomere oder Diastereoisomere in einer der möglichen eis- oder trans-Konfi
gurationen mit einer zur Einführung des Substituenten R„ geeigneten Verbindung.
Beispielsweise ist demgemäß ein allgemeines Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen
Formel II oder eines Salzes davon umsetzt mit etwa 1 bis 4 und vorzugsweise etwa 1 bis 3 Äquivalenten einer
aeylierenden oder carbamoylierenden Verbindung, wie einem
-9- 3 4 2 6 8 2
Benzoy!.halogenid; vorzugsweise Benzoylchlorid, einem gegebenenfalls
gemischten Benzoesäureanhydrid, deren Benzoyl- oder Ben ζ oe säuregruppen jeweils mit 1 bis 3 C1-4-Al]CyI- oder C1 .
Alkoxyresten oder Halogenatomen substituiert sind, einem gegebenenfalls
mit 1 bis 3 C1 .-Alkyl- oder C .-Alkoxyresten
oder Halogenatomen substituierten Phenylisothxocyanat, einer Verbindung der allgemeinen Formel R,_-CO-Hal, wobei R1- die
vorstehend angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom und vorzugsweise ein Chloratom ist, oder einer Verbindung
der allgemeinen Formel R.--CO , in der R1. die vorstehend angegebene
Bedeutung hat und X die Gruppe R-CO-O oder der typische Rest eines gemischten Anhydrids sein kann.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder
Dioxan, durchgeführt. Wenn ein Benzoy!halogenid oder eine
Verbindung der allgemeinen Formel R5-CO-HaI als acylierende
Verbindung verwendet wird, erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, um die während der
Umsetzung entstehende Säure zu neutralisieren.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 60 C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa 50 C
durchgeführt. Bis zum vollständigen Ablauf der Reaktion wird eine Zeit von etwa 5 bis 30 Stunden benötigt. Die Endprodukte
werden aus dem Reaktionsmedium in an sich bekannter Weise aufgetrennt und können in die entsprechenden Salze durch Umsetzung
mit einer Säure überführt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II ist in der US-PS 3 562 257 beschrieben. Die (+)-2,3-cis-Verbindungen
der allgemeinen Formel II, die zur Herstellung einiger der optisch aktiven Verbindungen der Erfindung verwendbar
sind, wurden durch milde alkalische Hydrolyse der Verbindung eis-(+)-ß-Acetoxy-S-[2-(dimethylamine)-äthyl]-2,3-
L J
dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on in
einem Gemisch aus Wasser und Äthanol hergestellt. Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt; vgl. z.B. Arzn.
Forsch., 21(9),Seite 1338 (1971).
Wie vorstehend dargelegt, eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit.
Sie sind aktive Calciumantagonisten und sie bewirken eine deutliche Erweiterung der Herzkranzgefäße. Deshalb sind
sie zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit (Ischämie des Myokards, Angina pectoris, Coronarinsuffizienz) verwendbar.
Überraschenderweise sind diese coronargefäßerweiternden Eigenschaften
mit keiner negativen Wirkung auf die Herzmuskulatur verbunden. Deshalb können die erfindungsgemäßen Verbindungen
angewendet werden, ohne dabei ein beträchtliches Risiko einzugehen, ungewünschte und häufig tödliche Nebenwirkungen
hervorzurufen.
Diese biologischen Eigenschaften wurden durch in vitro- und in vivo-Tests ermittelt, deren Ergebnisse nachstehend zusammengefaßt
sind. Für diese Versuche wurde als repräsentativer Vertreter der Verbindungen der Erfindung die Verbindung
aus Beispiel 1 gewählt. Als Vergleichssubstanz diente eine aus der Literatur bekannte, strukturell verwandte Verbindung mit
Calciumantagonist- und Herzkranzgefäß-erweiternder Aktivität, nämlich eis-(+)-3-Acetoxy-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-onhydrochlorid,
nachfolgend als Verbindung A bezeichnet.
Die in-vitro Versuche wurden mit nach der Methode von Langendorff, O. Langendorff, Pfluegers Arch., 61 (1895),
S. 291, am isolierten Meerschweinchenherzen durchgeführt, die
3Α2682Ί
in ansteigenden Dosen mit den Testverbindungen perfundiert wurden. Die Verbindungen wurden in 0,5 ml der Perfusionsflüssigkeit
gelöst und in Dosen von 0,05 bis 0,5 sowie 5 mg pro isoliertem Herz angewendet. Die Auswirkungen jeder Dosis
wurden 20 Minuten lang verfolgt. Dann wurde die nächste Dosis verabreicht. Die Auswirkungen auf die folgenden Parameter
wurden aufgezeichnet:
DP = Entstandener Druck
CPP = Coronar-Perfusionsdruck
HF = Herzfrequenz
DP = Entstandener Druck
CPP = Coronar-Perfusionsdruck
HF = Herzfrequenz
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Sie werden als prozentuale Abweichung der Grundwerte angegeben, d.h.
der Werte, die bei Anwendung der Perfusionsflüssigkeit allein gemessen wurden. Jeder Tabellenwert entspricht dem Mittelwert
aus sechs Messungen.
20 25 30
Parameter | Verb indungen | Dosierungen | (mg/% | % | - | isoliertes | Herz) |
0,05 | 0 | — | ,5 | 5 | |||
DP | Beispiel 1 Verbindung A |
% Abweichun gen |
- | Anweichun- gen |
% Abweichun gen |
||
CPP | Beispiel 1 Verbindung A |
- 15 - 28 |
19 30 |
- 25 - 40 |
|||
HF | Beispiel 1 Verbindung A |
- 7 - 5 |
10 6 |
- 14 - 6,5 |
|||
- 2,5 - 2 |
3,5 3,5 |
- 5 - 18 |
35
-12- 3Α26821Π
Diese Ergebnisse sind ein erstes Anzeichen für die ausgezeichneten coronarerweiternden Eigenschaften
der Verbindung aus Beispiel 1, die im Vergleich mit der Verbindung
A den CPP-Wert signifikant stärker vermindert. Darüber hinaus wird schon aus diesen ersten in vitro Versuchen
deutlich, daß keine cardiodepressive Wirkung auftritt, die durch die Reduzierung des DP-Wertes, d.h. einem Parameter
für die Kontraktionskraft des Herzmuskels, und des HF-Wertes gekennzeichnet wird. Die Reduzierung dieser Werte durch die
erfindungsgemäße Verbindung ist viel geringer als die durch die Vergleichssubstanz hervorgerufene. Die Reduzierung des
HF-Wertes durch die Verbindung aus Beispiel 1 ist vernachlässigbar.
Diese in vitro-Ergebnisse wurden durch in vivo-Versuche bestätigt,
die am geöffneten Brustkorb eines narkotisierten. Hundes durchgeführt wurden. In diesen Versuchen wurden zwei
Gruppen von je 14 bis 25 kg schweren Hundebastarden mit Natriumthiopental narkotisiert. Der Brustkorb der Tiere wurde
gemäß der bekannten Labormethoden zur Bestimmung hämodynami™
scher Parameter einer Testverbindung chirurgisch geöffnet.
Die Verbindung aus Beispiel 1 wurde in verdünnter Salzsäure (0,01 N), die 0,9 Gew.-% NaCl enthielt, gelöst und der pH-Wert
wurde mit 1 N NaOH auf etwa 6 eingestellt. Die Unwirksamkeit des Lösungsmittels war vorher bei,'jedem Hund getestet worden.
Die Verbindung A wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Die Substanzen wurden während 1 Minute intravenös verabreicht.
Die Dosierung betrug 0,25 bis 0,5 sowie 0,75 mg/kg.
Die Auswirkungen jeder Verabreichung wurden 20 Minuten lang überwacht. Dann wurde eine weitere Dosis verabreicht. Der
einen Tiergruppe wurde die Verbindung aus Beispiel 1", der anderen die Vergleichssubstanz verabreicht. Die Auswirkungen
auf die folgende Gruppe von Parametern wurden aufgezeich™ net:
1. Coronar-Durchfluß (CF) und Coronargefäßwiderstand (CR).
2. Druck des linken Ventrikels (LVP) und dP/ max, d.h.
die Veränderung des Druckes im linken Ventrikel in Abhängigkeit von der Zeit.
3. Herzfrequenz (HF), PR und QRS, dabei sind P, Q, R und
S die üblichen, für die verschiedenen Scheitelpunkte eines EKG's verwendeten Buchstaben (vgl. A. Katz,
Physiology of the Heart, Raven Press, New York, S. (1977)). PR ist die Zeit in Sekunden, die von dem elektrisehen
Impuls, der die mechanischen Kontraktionen auslöst, benötigt wird, um vom Sinusknoten, zum rechten
Ventrikel zu gelangen. Damit ist PR ein Maß für die
atrio-ventrikuläre (AV) Reizleitung, dagegen bezieht
sich QRS auf die Ausbreitung des gleichen Impulses innerhalb des rechten Ventrikels.
Die unter 2 und 3 genannten Parameter beziehen sich auf die Myokardfunktion, wogegen die unter 1 genannten Parameter
ein direktes Maß für die koronarerweiternden Eigenschaften der getesteten Verbindungen sind.
Die erhaltenen Werte sind in den Tabellen II bis IV zusammengefaßt
und sind als prozentuale Abweichung der Grundwerte angegeben, d.h. der Werte, die zu Beginn des Versuches gemessen
wurden. Jeder Wert ist der Mittelwert aus acht Messungen.
L J
Tabelle II (Gruppe 1)
Parameter Verbindungen
0,25
0,50
0,75
Beispiel 1 Verbindung A |
% Abweichung | % Abweichung | % Abweichung | |
CF ■ | Beispiel 1 Verbindung A |
+ 23 + 21 |
+ 39 + 30 |
+ 40 + 29 |
CR | - 27 - 29 |
- 36 - 44 |
- 32 - 48 |
|
Tabelle III (Gruppe 2)
Parameter Verbindungen
0,25
0.50
0,75
Beispiel 1 Verbindung A |
% Abweichung | % Abweichung | % Abweichung | |
LVP | Beispiel 1 Verbindung A |
- 4 - 10 |
- 4 - 13 |
- 2 - 16 |
DP/ max dt |
- 2 - 14 |
- 6 - 18 |
- 9 - 28 |
|
Tabelle IV (Gruppe 3)
25 Parameter Verbindungen
0,25
0,50
0.75
Beispiel 1 Verbindung A |
% Abweichung | % Abweichung | % Abweichung | |
HF | Beispiel 1 Verbindung A |
+ 2 - 7,5 |
- 2 - 29 |
- 6 - 42 |
PR | Beispiel 1 Verbindung A |
+ 1,5 + 22 |
+ 2,6 + 67 |
+ 5,1 + 84 |
QRS | - 0,8 + 8 |
- 3,9 + 16 |
- 2,5 + 14 |
|
- is - 3A2682f1
Wie aus Tabelle II entnommen werden kann, zeigt die Verbindung aus Beispiel 1 sowohl durch den Anstieg der coronaren
Durchflußrate als auch durch die Verringerung des Coronarwiderstands
hervorragende coronar-gefäßerweiternde Eigenschaften.
Darüber hinaus sind diese günstigen Wirkungen auf die Coronargefäßdurchblutung nicht mit einer negativ inotropen
Wirkung auf den Herzmuskel verbunden. Dies zeigt sich durch den geringen Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindung auf
die Kontraktilität und Herzfrequenz HF (Tabellen III und,IV).
Die spezifische Wirkung dieser Substanz auf die coronare
Durchflußrate und den Coronarwiderstand ist von beträchtlichem therapeutischen Wert, denn bei Ischämie des Myokards
kann ein weiterer Abfall der Ventrikelfunktion sogar tödlich sein. Außerdem ist der fehlende Einfluß auf die CR-
und QRS-Leitfähigkeitszeiten (Tabelle IV) ein klarer Hinweis darauf, daß im Gegensatz zur Vergleichssubstanz die Verbindung
aus Beispiel 1 praktisch keine ungünstige Wirkung auf die atrio-ventrikuläre Erregungsausbreitung hat, wenn sie in
wirksamen coronarerweiternden Dosen angewendet wird. Dies bedeutet, daß eine solche Verbindung prinzipiell risikolos Patienten
mit koronarer Herzkrankheit verabreicht werden kann, die unter einer atrioventrikulären Überleitungsstörung leiden,
wogegen andere Substanzen, die nicht eine solche spezifische Wirkung auf die Herzkranzgefäße haben, nur mit außerordentlicher
Vorsicht verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind also wertvolle Arzneistoffe
zur Behandlung der coronaren Herzkrankheit, bei der die Herzkontraktilität und -Elektrophysiologie verschlechtert
sind, also bei Zustand nach Herzinfarkt, bei Myokarddekompensation,
einer Herzfrequenzverlangsamung und atrioventrikulären Überleitungsstörungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, -durch Inhalation , intravenös oder intramuskulär verabreicht werden,
bevorzugt jedoch oral. Für die orale Anwendung können die Verbindungen zu Tabletten, löslichen Pulvern, Kapseln,
Dragees, Granulaten, Sirupen, Elixieren, Lösungen oder Aerosolen konfektioniert werden. Die Arzneimittel
zur oralen Anwendung werden in an sich bekannter Weise hergestellt und können einen oder mehrere der üblichen Zusatzstoffe,
wie Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, sowie ummantelnde und schützende Stoffe enthalten, um ein
gefälliges und schmackhaftes Präparat zur Verfugung zu stellen.
Tabletten können ein Gemisch des Wirkstoffes mit üblichen pharmakologisch verträglichen Exzipientien enthalten,
z.B. inerten Streckungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talcum, Granulierungs-und Sprengmittel
wie Stärke, Alginsäure und Natriumcarboxymethylcellulose, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine, Gummi-arabicum
und Polyvinylpyrrolidon und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talcum.
Auch die Sirupe, Elixiere und Lösungen werden in an sich bekannter
Weise hergestellt. Zusammen mit dem Wirkstoff können sie Suspendiermittel, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose,
Tragant und Natriumalginat, Netzmittel, wie Lecithin, Polyoxyäthylenstearate und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat,
und die üblichen Konservierungs-, Süß- und Pufferstoffe enthalten. Zur Behandlung von auf Koronarinsuffizienz
beruhenden Erkrankungen kann die Wirkstoffdosierung je nach Art des Wirkstoffes stark unterschiedlich
sein. Gute herzkranzgefäßerweiternde Wirkungen werden im allgemeinen
erzielt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen täglich in Dosierungen zwischen etwa 2 bis 5 mg/kg Körpergewicht
angewendet werden.
Die Einzeldosen enthalten im allgemeinen etwa 50 bis 150 mg Wirkstoff im Gemisch mit einem oder mehre-
ren gebräuchlichen festen oder flüssigen pharmakologischen
Trägern und sind zur einmaligen oder mehrfachen täglichen Anwendung geeignet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
A) Herstellung der Ausgangsverbindung cis-(+)-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamine)-äthyl[-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
30 g (0,0665 Mol) eis- ( + ) -S-Acetoxy^S-dihydro-S- [2-(dimethylamino)-äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)
on-hydrochlorid wurden zu einer Lösung von 7,5 g (0,1337 Mol)
Kaliumhydroxid in 450 ml Äthanol gegeben. Dieses Gemisch wurde
90 Minuten bei Raumtemperatur gehalten, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der
Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und schließlich mit CHCl- extrahiert. Zur Entfernung des Alkaliüberschusses wurde
die organische Phase mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieben 24,26 g einer glasigen Paste, die nach Stehenlassen über Nacht bei
Raumtemperatur fest wurde. Diese wurde schließlich zerrieben und für die nachfolgenden Reaktionen eingesetzt.
F. = 86 bis 87°C;[a]^° = + 142,2° (C = 1 % in CH3OH)
Beispiel 1
eis-(-)-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethy!amino)-äthyl[-2-(4-methoxyphenyl)-3-nicotinonyloxy-i,5-benzothiazepin-4(5H)-on
7 g (0,1188 Mol) der gemäß A hergestellten Verbindung wurden in 80 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wurde mit
8 ml (0,0574 Mol) Triethylamin und 5 g (0,0281 Mol) Nicotinoylchlorid,
gelöst in 20 ml wasserfreiem Benzol, versetzt.
L j
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 24 Stunden auf einem ölbad bei 55 bis 60 C erwärmt, nach dem Abkühlen
zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck bis zur Bildung eines Niederschlags abdestilliert. Nach vollständigem Ausfallen wurde
der erhaltene Feststoff durch Filtration wiedergewonnen, mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und über Nacht bei
700C getrocknet. Die Ausbeute betrug 7,18 g. 10
F. = 159,5 bis 161°C; [a]^° = + 57° (C = 1 % in CH3OH).
eis-(+)-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)-äthyl[-3-[(4-fluoro)-phenylcarbamoyloxy]-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on
. ··
10 g (0,268 Mol) der gemäß A) hergestellten Verbindung wur™
den in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst und danach mit 3,02 ml(0,0269 Mol) 4-Fluorphenylisocyanat versetzt.
Die erhaltene Lösung wurde auf einem Ölbad 7 Stunden bei 30 bis 35°C gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels
wurde der Rückstand mit wasserfreiem Diäthyläther versetzt und der erhaltene weiße Niederschlag abfiltriert.
Ausbeute 9,5 g der Titelverbindung.
F. 153 - 154°C ;[a]^° = +60,7° (C = 1 % in CH3OH).
30
eis-(+ )-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]-3-[(3-fluoro)-phenylcarbamoyloxy]-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-
-4 (5H)-on
Die Titelverbindung wurde auf die in den vorstehenden Beispielen beschrie-
L J
bene Weise hergestellt, jedoch wurde statt des 4-Fluorphenylisocyanats
das 3-Fluorphenylisocyanat verwendet.· Die Ausbeute betrug 10,5 g.
F. 111 - 113°C;[a]^° =+44,2° (C = 1 % in DMSO)
DMSO = Dimethylsulfoxid
Beispiel 4
cis~( + )~2 >3-Dihydro-5-[2-(dimethy!amino)-äthyl·]-2-(4-meth
oxyphenyl)-3-(phenylcarbamoyloxy)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
Die Titelverbindung wurde auf die in Beispiel 2 beschriebene
Weise hergestellt, jedoch wurde Phenylisocyanat anstelle von 4-Fluorphenylisocyanat verwendet. Das Erhitzen erfolgte
24 Stunden statt 7 Stunden. Die Ausbeute betrug 12 g.
F. 106 - 108OC;[a]p0 = +50,3° (C = 1 % in DMSO)
Beispiel 5
eis-(+)-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethy!amino)-äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-1,5-benzothia-
zepin-4(5H)-on
8 g der gemäß A) hergestellten Verbindung wurden in 80 ml Benzol gelöst - Die Lösung wurde anschließend mit 3,3 ml
(0,0237 Mol) Triäthylamin und 4,95 g (0,0215 Mol) 3,4,5-Trimethoxyberxzoyj
chlorid versetzt. Das Re'akt^t ons gemisch
wurde 28 Stunden bei 35 C auf einem ölbad gerührt, nach dem Abkühlen dreimal mit Wasser gewaschen und anschließend über
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter ver-
minderten! Druck abdestilliert.. Der Rückstand wurde mit wasserfreiem Diäthyläther versetzt und der
L j
" 20 " 3 A 2 6 8
entstandene weiße Niederschlag abfiltriert Die Ausbeute betrug 9,8 g.
F. 139 - 141°C ; [a]^0 = 44,3° (C = 1 % in DMSO)
Nachstehend werden weitere erfindungsgemäße Verbindungen
aufgeführt, die gemäß der vorstehend genannten Verfahren hergestellt werden können:
10
10
eis- (+ ) -2 , 3-Dihydro-5- [2- (dimethylamine)) -äthyl] -2- (4-methoxyphenyl)-3-(2-thenoyloxy)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,
eis-(+)-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]-3-(2-furoyloxy)-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,
eis-(+)-2-(4-Butoxyphenyl)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamine)-äthyl]-S-nicotinoyloxy-1,5-benzothiazepin-4-(5H9-on,
eis.(+)-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)-äthyl·]-2-(4-methoxyphenyl)
-3-(2-pyrrolidinylcarbonyloxy)-1,5-benzothiazepin-4
(5H)-on,
eis-(+)-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)
-3-(2-pyrrolylcarbonyloxy)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,
eis-(+)-2,3-Dihydro-5-[2-(diäthylamino)-äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)
-3-nicotinoyloxy-i,5-benzotiazepin-4(5H)-on,
eis-(+)-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-thenoyloxy)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on,
eis-(+)-2,3-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3-nicotinoyloxy-5-[2-(dipropylamino)-äthyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,
cis-(+)-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]~2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methylbenzoyloxy)-1,5-benzothiazepin-
4(5H)-On,
eis-(+)-2,3-Dihydro-5-[2-(diäthylamino)-äthyl]-2-(4-isopropoxyphenyl)-3-nicotinoyloxy-i,5-benzothiazepin-4(5H)-on,
eis-(+)-2,3-Dihydro-2-(4-chlorphenyl)-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]-3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,
cis-(+)-2,3-Dihydro-2-(4-chlorphenyl)-3-(2,4-dihclor~
benzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,
cis-( + ) -2,3-Dihydro-5- [2- (diinethylaraino) -äthyl] -2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chinolylcarbonyloxy)-1,5-benzothiazepin-
4(5H)-on,
eis-(+)-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-piperidinylcarbonyloxy)-1,5-benzothiazepin~
4(5H)-on.
cis-(+)-2,3-Dihydro-5-[2-dimethylaminoäthyl]-2-(4-isopropoxyphenyl)-3-nicotinoyloxy)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on.
Beispiel 6
Dragees wurden in an sich bekannter Weise hergestellt aus
Verbindung aus Beispiel 1 60 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 5 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Gelatine 5 mg
Saccharose 10 mg
und Gummi arabicum, Lactose·,- Talcum, Titandioxid, "Aluminiumharz.
Beispiel 7
25
25
Kapseln wurden hergestellt aus
Verbindung aus Beispiel 1 80 mg
Talcum IO mg
Lactose 10 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 10 mg
Stärke auf 150 mg
- 22 - 3A26821"1
1 Beispiele
Tabletten wurden hergestellt aus
Verbindung aus Beispiel 1 60 mg
5 Levilit 15 mg
Stärke 15 mg
Magnesiumstearat 8 mg
Lactose 15 mg
Polyäthylenglykol 6 mg
L J
Claims (12)
1. 1,5-Benzothiazepin-Verbindungen der / allgemeinen Formel I
CH2CH2.
(I)
in der
R1 einen C -Alkyl- oder C„ .-Alkoxyrest oder ein
1 1-4 · -1-4
Halogenatom und R- eine durch 1 bis 3 C -Alkyl- oder C, .-Alkoxyreste oder Halogenatome substituierte Benzoylgruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 C._.-Alkyl-
oder C^.-Alkoxy-Reste oder Halogenatome substi-
"2" 3 Λ 2 6 8
tuierte Phenylcarbamoylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen
Formel Rg-CO bedeutet, in der R- ein gegebenenfalls
durch einen C1 ,-Alkyl- oder C .-Alkoxyrest oder
durch ein Halogenatom substituierter heterocyclischer Rest ist, und R3 und R. jeweils C. .-Alkylreste darstellen,
und ihre Salze mit Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 ein C, .-Alkoxyrest
R„ eine Gruppe der allgemeinen Formel R^-CO, in der R1.
eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Chinolyl-,
Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe ist und R_ und R. jeweils ein C. .-Alkylrest ist, und ihre Salze mit Säuren.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R1 ein C1 .-Alkoxyrest,
R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel R^-CO, in der
R_ eine 3-Pyridylgruppe ist, und R_ und R. jeweils ein
C, .-Alkylrest ist, und ihre Salze mit Säuren.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R ein C.. .-Alkoxyrest.
oder ein Halogenatom, R„ eine durch 1 bis 3 C.. .-Alkoxyreste
oder Halogenatome substituierte Benzoylgruppe und R und R. jeweils ein C .-Alkylrest ist, und ihre Salze
mit Säuren.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R ein C.^-Alkoxyrest,
R- eine gegebenenfalls mit 1 bis 3 C-.-Alkoxyresten
oder Halogenatomen substituierte Phenylcarbamoylgruppe und R3 und R. jeweils ein C,.-Alkoxyrest ist, und ihre
Salze mit Säuren.
6. 2,3-Dihyero-5-[2-(dimethylamine)-äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-nicotinoyloxy-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
und seine Salze mit Säuren.
eis-(+)-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]-2-(A-methoxyphenyl)-3-nicotinoyloxy-1,5-benzothiazepin~4(5H)
on und seine Salze mit Säuren.
8. Verfahren zur Herstellung der' 1,5-Benzothiazepin-Verbindungen
der allgemeinen Formel I
(D
und ihrer Salze mit Säuren, in der R
1'
R3 und
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine
Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
oder ihr Salz mit etwa 1 bis 4 Äquivalenten eines Benzoylhalogenids, eines gegebenenfalls gemischten
Benzoesäureanhydrids, deren Benzolkerne jeweils mit 1
bis 3 C, .-Alkyl- oder C-.-Alkoxyresten oder Halogenatomen
substituiert sind, eines gegebenenfalls mit 1
3 A 2 6 8
bis 3 C. .-Alkyl- oder C -Alkoxyresten oder Halogenatomen
substituierten Phenylisocyanats, einer Verbindung der allgemeinen Formel R5-CO-HaI, in der R_ die in Anspruch
1 angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom ist, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel
R5-CO-X, wobei R1. die vorstehend angegebene Bedeutung
hat und X die Gruppe R5-CO-O oder der übliche Rest eines
gemischten Anhydrids ist, in Gegenwart eines inerten organischenLösungsmittels, und, falls ein Benzoylhalogenid
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel R5-CO-HaI
eingesetzt wird, in Gegenwart einer organischen Base bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 60P.C etwa 5 bis
30 Stunden umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene freie
Base mit einer Säure in ein Salz überführt. 15
9. Verfahren nach Anspruch 8 , dadurch gekennzeichnet, daß man 3 Äquivalente der acylierenden oder carbaanoylierenden
Verbindung pro Äquivalent der Verbindung der Formel II
einsetzt.
20
20
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 500C durchführt.
11. Verwendung der 1,5-Benzothiazepin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 7 und ihrer Salze in Arzneimitteln.
12. Verwendung der 1,5-Benzothiazepin-Verbindungen gemäß
Anspruch 1 bis 7 und ihrer Salze zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit.
L J
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