JPS6042374A - 新規な１，５−ベンゾチアゼピン類、それらの製造方法およびそれらを含有している製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １．５−ベンツチアセピ〉・環は、当技術で良く（【１
られている複素環式部分である。２および３位置の間に
、子結合を有しそして３位置においてアルキル、アルコ
キシ、ハロまたはトリフルオロメトルにより置換されて
いる１、５−ベンゾチアゼピン−４−オン誘４体類は米
国特許３，８９５゜００６および３，９８３，１０６中
に記されている。これらの化合物類は抗抑制側活性を有
するということが記されている。３−アルコキシ力ルポ
ニルオキシ−１，５−ヘンブチアゼビン−４−オン化合
物類が特許請求されている米国＠許３，６４６．００８
および１．５−ベンゾチアゼピン核の３位置における置
換基が・炭素数が１〜４の低級脂肪族アシルオキシ基で
あるような米国特許３゜５６２．２５７から、他の１．
５−ベンゾチアゼピン−４−オン、Ａ導体類が公知であ
る。しかしながら、３−アシルオキシフルが低級脂肪族
アシル以外であるような３−アシルオキシ−１，５−ベ
ンツチアゼピン−４−オン類、並びに３−フェニルもし
くは３−（置換されたフェニル）−カル八モイルオキシ
ー１．５−ベンツチアゼピン−４−オン類は完全に新規
である。

本発明は、　・般式 ［式中。

Ｒ，は（Ｃｔ　ａ）アルキル、（Ｃ１４）アルコキシま
たはハロケン原子を表わし、Ｒ２は独（ｚして１〜３個
（７）（ＣＩ−４）アルキルもしくは（Ｃｔ　４）アル
コキシ基でまタハトロゲン原子で置換されているベンゾ
イル；フェニルカルバモイル：独立して１〜３個の（Ｃ
ｔ　４）アルキルもしくは（Ｃ１−４）アルコキシ基で
またはハロゲン原ｆで置換されているフェニルカルバモ
イル；）５ｎ、、−ｃｏから選択され、ここでＲ５は任
意に（Ｃ１４）アルキルもしくは （Ｃ１４）アルコキシ基によりまたはハロゲン原子によ
り置換されていてもよい複素環式環から誘導された基で
あり、 Ｒ３およびＲ４は独立して（Ｃ：１−４）アルキル基を
表わす］ の新規な１，５−ベンゾチアゼピン類に関するものであ
る。

未発）−１の第二の目的は、式■の化合物類の製薬学的
に１負容■［能な酩付加塩類、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、過塩素酸塩、
硝酸塩、酢酸ｊｇ、酒石酸塩、くえん酸塩、琥珀酸塩、
マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、４−メチルスルホン酸塩、ナプシル酸塩および同
様なもの、である。

本発明の他の目的は、冠状動脈疾病の治療における式Ｉ
の化合物類の使用である。

未発明のさらに他＼の目的は、活性成分としての＾当ｔ
、４の式１の化合物またはそれと製薬学的に許容ｒ１１
能な酸との塩および１種以上の一般的な賦形薬を含有し
ている冠状動脈疾病の治療用に有用な１２薬学的組成物
である。ここで使用されている１−（Ｃｔ−ａ）アルキ
ル」という語は線状または分枝鎖状のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
インブチル、セカンタリーーブチルまたはターシャリー
−ブチ）し、を７１（シ、　・力ｒ（Ｃｔ　ａ）アルコ
キシ」は本ｒ１的にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
インプロポキシ、ブトキシ、セカンダリー−ブトキシ、
インブトキシおよびターシャリー−ブトキシを、シを味
する。「ハロゲン原子」および「ハロゲン原ｒ−ｔｒｉ
　Ｊ　という詰は本質的に塩素、臭素、弗素およびヨウ
素を示す。「複素環式環」という表現では　ビロー、ル
、フラン、チオフェン、ピリジン、イ、、・トール、イ
ソインドール、ヘンシフラン、キｌす）′およびインキ
ノリン、並びに対応する全体的もしくは部分的に水素化
された相当するものから選択された複素環式環を示そう
とするものである。従って、例えばＲ，−Ｃｏはピロリ
ルカルボニル、フリルカルボニルまたは７０イル、チェ
ニルカルボニルまたはテノイル、ピリジルカルボニル、
インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、キ
ノリルカル士こルおよびインキノリルカルボニルである
と＞Ｃ’Ｒできる。Ｒ６か３−ピリツルであるときには
、ノ、Ｓ；Ｒ１！−Ｃｏはニコチノイルとも称される。

好適な群の化合物類には、Ｒ，が（Ｃｔ　−、ｔ　）ア
ルコキシであり、Ｒ２がＲ５−Ｃｏであり、ここでＲ５
がピロリル、フラニル、チェ二Ｊし、ピリジル、キノリ
ル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表わし、Ｒ３お
よびＲ９が独ゲして（Ｃ１−４）アルキルを表わす式■
の化合物類、およびそれらと製薬学的に許容ｔｉ［能な
酸類との塩類が包含される。

第二−°、のｂｒ適な群の化合物類には、Ｒ１が（ＣＩ
４）アルコキシであり、Ｒ２がＲ５−Ｃ０であり、ここ
でＲ５が３−ピリジルであり、Ｒ１およびＲ４が独立し
て（Ｃ＋　＜）アルキルを表わす式Ｉの化合物、および
それらと製薬学的に１；１容＋＋（能な酸類との塩類が
包含される。

第−Ｘの好適な群の化合物類には、Ｒ１が（Ｃ１４）ア
ルコキシまたはハロゲン原子−を表わし、Ｒ２が１〜３
個の（Ｃ＋　ａ）アルコキシまたはハロゲン原子で置換
されたベンゾイルであり。

Ｒ３およびＲ４が独Ｗして（Ｃ＋　４）アルキルを表わ
す式■の化合物、およびそれらと製薬学的に１．′１容
可能な酸類との塩類が包含される。

さらに他の好適な群の化合物類には、Ｒ１が（、Ｃ１４
）アルコキシを表わし、Ｒ２がフェニルカルへモイＪし
または１〜３個の（Ｃ１４）アルコキシもしくはハロゲ
ン原子により置換されたフェニルカル八モイルを示し、
Ｒ３およびＲ４が独ダｌして（Ｃ＋　４）アルキルを表
わす式■の化合物、およびそれらと製薬学的に許容可能
な酸類との塩類が包含される。

に記の式１の化合物類は二軸の非ｑ称性中心、置換基を
有する２個の炭素原子に相当するもの、を有する。従っ
て、それらはエナンチオマーおよびジアステレオ異性体
形として存在でき、そして本発明は単独分離された異性
体類および種々の相Ｉｉ比のそれらの混合物類の両者に
関するものである。さらに、これらのエナンチオマーお
よびジアステレオ異性体類形のそれぞれは、０■能な５
１４＝１学的構造であるシスおよびトランス形の１種と
して存在でき、それらも本発明の範囲内に同様に包含さ
れる。

式 ［式中、 Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義されている如
くである］ の物質またはそれのエナンチオマーおよびジアステレオ
腎に１体形の１種を、可能な表向学的構造であるシスお
よびトランス形で、置換基Ｒ２を加えることのできる適
当な試薬と反応させることにより、戊工の化合物類が製
造される。

従って、例えば本発明の化合物類の一般的な製造力性は
、１モルにの上記の式■の物質またはそれの塩を、約１
〜約４モル量の、好適には約１〜約３モル量の、ベンゾ
イルおよび安息香酸部分が独ケして１〜３個の（Ｃ１４
）アルキルもしくは（Ｃ４−４）アルコキシによりまた
はハロゲン原子により置換されているベンゾイルハライ
ド、無水安息香酸、混合無水安息香酸、フェニルイソシ
アネート、独立して１〜３個の（Ｃ□−４）アルキルも
しくは（Ｃｒ　４）−アルコキシによりま−たはハロゲ
ン原子によりＲｍされているフェニルイソシアネート、
Ｒ５Ｃｏ　ｈａｌ　（ここでＲ６は上記で定義されてい
る如くでありそしてｂ　ａ　ｌはハロゲンを示す）およ
びＲ５−ｃｏ−ｘ（ここでＲ５は」−記で定義されてい
る如くでありそしてＸは基Ｒ，−ＣＯ−０または混合無
水物に典型的な残基である）から選択されたアシル化剤
またはカルバモイル化剤と反応させることからなってい
る。

該反応は、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどの如き不活性有機溶媒存在Ｆで、
そしてヘンジイルハライトまたは化合物Ｒ５−Ｃ０−ｈ
ａｌを使用するときには反応中に生じる酸性度を防ぐた
めに例えばトリエチルアミンの如き有機塩基も存在させ
て、実施される。

該反応は、はぼ室温ないし約６０℃の間の温度において
実施される。最良の結果を得るためには、　一般にほぼ
室温ないし約５０℃の間の温度範囲で充分である。反応
を完了させるためには約５〜約３０時間の間の時間が必
要である。最終生成物類を反応媒体から・般的な工程に
より回収し、セして希望により予め決められた製薬学的
に許容＋Ｉｆ能な酸との反応により対応する酸付加墳類
に転化させることができる。

式Ｉ＋の化合物類の製造は米国特許、３，５６２゜２５
７中に記されていた。本発明の光学的に活性な化合物類
のあるものを製造するために有用な（＋）−２，３シス
異性体類としての式■の化合物類は、化合物シス−（＋
）−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−２．３−ジヒＦロー２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンツチア・ゼピンー４　（５Ｈ）−オ
ンを遊ａ　ｔｌ！基状またはそれの塩酸塩状で、ヒドロ
アルコール性条件ドで穏やかなアルカリ性加水分解にか
けることにより製造された。これは文献から公知の物質
であり１例えばＡｒｚｎ、Ｆｏｒ、ｓｃｈ、、２１　（
９）、１３３Ｂ、１９７１を参照のこと。

上記の如く、式１の化合物類は心臓血管用途を有する。

より特に、それらは高度のカルシウム拮抗質活性を与え
、そして顕著な紙状動脈拡張活性を引ｙ出す。従ってそ
れらは心筋症虚血および神経性狭心症などの心臓疾病お
よび一般に冠状動脈不全に起因する全ての心臓病変症状
の治療において有用である。肥くべきことに、これらの
好ましい冠状動脈拡張性には心筋中の抑制作用は伴われ
ず、その結果本発明に従う化合物類は治療する被検者に
望ましくないしばしば致死的なこともある副作用を生１
〕る危険性を実質的に与えずに使用することかできる。

これらの生物学的性質を試駆管内および生体内試験によ
り調べ、それらの結果を以下に報告する。これらの実験
では、実施例１の化合物をＬ記の式１により包含される
種類の物質類の代表例として選択し、　一方文献（上記
のＡｒｚｎ、Ｆｏｒｓｃｈ　、の参考文献を参照）から
公知のカルシラｌ、拮抗質および冠状動脈拡張剤として
構造的に閣沖のある化合物、すなわちシス−（＋）−３
−７セトキシー５−　［２−（ジメチルアミノ）エチル
ー−２，３−ジヒｉζロー２−（４−メトキシフェニル
）−１，５−ベンツチアゼピンー４（５Ｈ）−オン塩酸
塩を比較用物質として使用し、それは以トでは化合物Ａ
と称される。

試験管内実験は、公知のテンゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎ
ｄｏｒｆｆ）方法（０，ランゲンドル□ ）、Ｐｆ　ｌｕｅｇｅｒｓ、Ａｒｃｈ、、旦」、２９１
．１８９５）に実質的に従って試験しようとする化合物
の累積投与物が潅流されている１ｍされたモルモットの
心臓に対して行われた。化合物類は０．５ｍｌの潅流液
中に懸酉されて０．０５−〇、５および５ル／中離され
た心臓の投与液で投与され、そして各投与の効果を２０
分間にわたって追跡し、その後次の投ｋｉ−ｔｔを５−
えた。

Ｆ記の変数、すなわち ＤＰ＝上列した圧力 ＣＰＰ＝冠状動脈濯流圧力 ＨＲ＝心搏 に関する効果を記録した。

得られた結果を下表に報告するが、それらは基礎的な伯
、すなわち潅流液だけの投与により記録５れている値、
に対する％変化として表わされている。各値は６回の測
定の平均である６−１ Ｄｐ　実施例１−１５　−１９　、−２５−一」はｌ稙
−」１−一ぢ肌−−４０−−ｃｐｐ　実施例１−７　−
１０　−＋４化合物Ａ−５　−６ □−−−−−−−−−−−−−−−−一一二」膠Ｌ−）
ＩＲ実施例１　．２．５　−３．５　−５゛化合物八−
２ □□−３，５−１８ 上記のデータは実施例１の化合物の優れた冠状動脈拡張
性を第・に示しており、それは化合物Ａに比べて相当高
いＣＰＰの減少を示している。さらに、心臓抑圧活性が
ないことはこれらの予備的試験管内試験において、Ｄ？
すなわち冠状動脈筋のＩＩｓ／　ｌｉ！力に関する変数
および対照用物質よりはるかに少ない本発明の化合物に
対するＨＲの減少からすでに明白である。実施例１の化
合物により呈されたＨＲの減隻は実際に無視できるよう
であこれらの試験管内試験の結果は、麻酔をかけられ開
胸された犬に対して行われた生体内実験により確認され
た。これらの実験では、それぞれ１４−２５ｋｇの２群
の８匹のモングレル犬にナトリウトチオペンタールで麻
酔をかけ、そして試験しようとする化合物の血液動力学
的変数の記録用に使用されている公知の研究室技術に従
い千−術で開−胸した。

実施例１の化合物を０．９改量％のＮａＣ１を含有して
いる０、０１Ｎ塩酸水溶液中に溶解さ仕、そしてｌＮＮ
ａＯＨを用いてｐＨを約６に調箇した。溶媒の非有効性
を各人に対して試験した。化合物Ａは食塩水中に溶解さ
せた。物質類を１分間にわたって０．２５−０．５およ
び０．７５　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの投与量で静脈内役す
−した。各投与の効果を２０分間にわたって監視し、そ
の後次の投イ漿を与えた。−・群の動物類には実施例１
の化合物を与え、他の群には対照用物質を投与した。

Ｆ記の変数に関する効果を記録した： ｌ）冠状動脈流量（ＣＦ）および冠状動脈抵抗性（ＣＲ
） ２）左心室圧力（ＬＶＰ）およびｄＰ／ｄｔ最火、すな
わち時間の函数としての左心室中の圧力仰動 ３）　６搏（ＨＲ）、ＰＲｔ−ｊＪ−びＱ　ＲＳ　、　
ココＴＰ、Ｑ、ＲおよびＳは標準的心電図中で監視され
た種々のピ・−りを指す・般的文字である、Ａ。

カンフ（Ｋａｔｚ）、１９７７．２６４頁参照。

ＰＲはＳＡ狭窄部（サイヌス房狭窄部）から始まり右心
室に達している機械的収縮の引金となる電気的刺激によ
り必要な時間間隔（秒）を表わし。

その結果房−心室（ＡＢ）伝導度の測定値であり、　・
力ＱＲ３は右心室中の同じ刺激の伝導度に関するもので
ある。

２）および３）のところの両方の変数は心筋機能に関す
るものであり、　一方ｌ）のところの変数は試験した化
合物の冠状動脈拡張性の直接的な測定値である。

得られた結果を下表中に報告するが、それらは基礎的な
値、すなわち実験の開始時に記録された値、に対する％
変化として表わされている。上記の如く、６値は８回の
測定の平均である。

ＣＦ　実施例１＋２３　＋３９　＋ａ。

−イビ合物へ　＋２１　４３０　４２９　−ＣＲ実施例
１−２７　−３８　−３２ 化合物Ａ−２９−４４−４８ 表３（２群） Ｌｖｐ　実施例１−４．　−４　−２ 化合物Ａ−１０−１３−１６− ｄＰ／ｄｔ実施例１−２　−Ｅｌ　−８文に一化合物Ａ
−１４−１８−２８ １（Ｒ実施例１＋２　−２　−Ｂ 〜　化合　Ａ−７，５−２９−４２ ＰＲ実施例１　÷１．５　＋２．８　＋’５．１−−化
合物Ａ　二２２　＋８７　＋８４ＱＲ５実施例１　−０
．８　−３．９　−２．５□北論−％Ａ−＋８　＋１６
　＋１４ 表２かられかる如く、実施例１の化合物は冠状動脈血液
流の増加および冠状動脈抵抗杆の減少の両者に関して顕
著な冠状動脈拡張性を示す。さらに、虹状動脈循環に対
する有利な効果には収縮に関する変数である冠状動脈筋
に対する抑圧活性を伴わずそして搏動数（表３およ＜７
４）は本発明の化合物によりわずかしか影響を受けなか
った・例えば狭心症虚血の如きある種の症状においては
心室機能のそれ以−Ｌの減少は致死結果をもたらすこと
もあるため、この物質により引き起こされる冠状動脈循
環および抵抗性に対するこの活性の特殊性はかなりの治
療的価値を有する。さらに、ＰＲおよびＱＲ３伝導時間
（表４）に対する影響がないことは明白に示されている
ため、対照用物質とは異なり実施例１の化合物は冠状動
脈拡張有効役Ｊｐ　）ｆｉ−で投うされるときには房−
心室伝導度には実際に悪影響を有していなかった。この
ことは、該化合物は原則的に房−心室伝導度における障
害をイｆする冠状動脈患者に対して安全に与・えられる
ことを、ｊζ唆しており、　・方冠状動脈水準において
そのような特別の活性を示さない他の物質類は非常に注
へ深く取扱わなければならない。

一般に、本発明の物質類は冠状動脈収縮および電気生理
学がすでに抑制されている狭心症および心筋症虚血、例
えば心筋梗塞症、心機能代償不全フ、゛１“、サイヌス
徐脈および房−心室閉塞、の治療において有効な有用な
薬品である。

心臓血管剤としてのおよび特に冠状動脈拡張剤としての
本発明の新規化合物の使用は製薬学的組成物類に工１２
体化することを包含する工業的に応用１１丁能な作用お
よび該用途面の全てに及ぶ。Ｌ記の如く、活性化合物類
を含有している製薬学的組成物類は実際に本発明の他の
特別な１１的となっている。

従って本発明の化合物類は種々の方法で、例えば経口的
、吸入、静脈内または筋肉内方法によりそして々ｒＡに
は経１」的方法により、投学できる。

経「」的投与、に関して説明すると、化合物類は錠剤、
分散０［能な粉末、カプセル、砂糖−コーティングされ
た錠剤、顆粒、シロップ、エリキシル、溶液またはニー
凸ゾル状に調合される。経口的使用のための組成物類は
当技術で公知の如くして製酌され、そして１種以−Ｌの
・般的な佐薬類１例えば［１味剤、香料剤、着色剤、コ
ーティング剤および防腐剤を１体裁のよいそして味のよ
い調合物を提供するために含有できる。錠剤は一般的な
製薬−学的に許容Ｉ′Ｉ丁能な賦形薬類、例えば不活性
希釈剤　□類、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム
、乳糖および滑石、顆粒化剤および崩壊剤１例えば澱粉
、アルギン酸およびナトリウムカルボキシメチルセルコ
ース、結合剤、例えば澱粉、ゲル化剤、アラビアゴムお
よびポリヒニルビロリトン並びに潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸および滑石、と混合
されている活性成分を含有できる。

シロップ、エリキシルおよび溶液も当技術で公知の如く
して製造される。それらは活性成分と緒に翳濶削、例え
ばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ト
ラ力カントおよびアルギン酸ナトリウム、湿潤剤、例え
ばレシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレンおよびポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート、並びに一
般的な防腐剤、［［味剤およびＩａ衝剤を含有できる。

心不全による疾病の治療において使用される活性成分の
投’ｉ−星は、成分の性質に依存して広い範囲内で′ｑ
えることができる。−・鮫に、本発明の化合物類を約２
〜約５　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの体重の範囲の１日の投１
．−甲で投ｒ−することにより良好な麗状動脈拡張り、
　ＩＪＩが１’Ｊられる。

智薬学的投ｑ形は一般に、１種以上の１１通の固体もし
くは液体の製薬学的担体類と混合されている約５０〜約
１５０ｍｇの活性成分を含有しており、そしてそれらは
ｌ　Ｆ＋に１回のもしくは複数回の投′Ｌ用に適してい
る。

ド記の実施例は本発明を説明するものであり、そしてそ
れは式Ｉのいくつかの化合物類を詳細に記しているが、
本発明の範囲を限定するものではない。

３０ｇ　（０，０６６５モル）のシス−（＋）−−３−
アセトキシ−２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）−１
、５−ベンンチアゼビンー４（５Ｈ）−オン７１酸塩を
７．５ｇ　（０，１３３７モル）の水酸化カリウムの４
５０ｍ１のエタノール中溶液に加えた。生成した混合物
を室温に９０分間保ち、次に溶媒を真空中で蒸発させ、
残液を水で抽出し、そして次にＣＨＣｌｑで抽出した。

過剰′のアルカリを除去するために有機相を水で洗浄し
１次に硫酸ナトリウム１−で乾燥した。真空中で溶媒を
蒸発させた後に、２４．２６ｇのカラス状ペーストが得
られ、それを室温で一夜放置すると固体になり始めた。

それを最終的に粉砕しそしてその後の反応用にそのまま
使用した。融点＝８６−８７℃、、［α］甘せ＋１４２
．２６　（Ｃ＝１０６、ＣＨＢＯ）Ｉｒｌ＋）。

ヱ ７Ｆ、（０，０１８８モル）のＡ）で製造された化合物
を８０ｍ１の無水ベンセン中に溶解させ、そり、テ生成
した溶液に８ｍｌ　（０，０５７４モル）のトリエチＪ
レアミンおよび２０　ｍ　ｌの無水ヘノセン中に懸渇さ
れた５ｇ（０，０２８１モル）のニコチンづルクロライ
トを加えた。反応混合物を油浴１−で５５−６０℃に攪
拌トで２４時間加熱［７、次に冷却後にそれを水で２回
洗節し、モしてイ！機相を硫酸＋トリウム１−で乾燥し
た。沈澱が生成するまで真空中で有機溶媒を除去し、次
に完全な沈澱後に得られた固体を濾過により回収し、無
水ジエチルエーテルで洗浄し、そして７０°Ｃで・後乾
燥した。成績ニア、１８ｇ。融点−１５９゜５−１６１
℃。［α］背＝＋５７”　（Ｃ＝１％、ＣＨ３ＯＨ中）
。

１０ｇ（０，２６８モル）のＡ）で製造された化合物を
ｌｏＯｍｌの無水ベンセン中に溶解させ、そして法条こ
３．０２ｍ１　（０，０２６９モル）の４−フルオロ−
フェニルイソシアネートを加え、生成した溶液を油浴ヒ
で３０−３５°Ｃに攪拌下で７時間加熱した。溶媒を蒸
発させた後に。

残渣を無水ジエチルエーテルで抽出し、そして得られた
白色の沈澱を＊ｉにより回収した。収埜：９．５ｇの標
記化合物。融点＝１５３−５４℃。

［α］背＝＋６０　、７°　（Ｃ＝１％、ＣＨ，ＯＨ中
）。

４−フル土日異性体の代わりに３−フルオロフェニルイ
ソシアネ−１・を使用することにより実質的に＋ｉｉ＋
記の実施例中に記されている如くして標記化合物を製造
した。収量：１０．５ｇ。融点−１ｌｌ−１３°Ｃ０［
α１背＝＋４４．２’　（Ｃ＝１％、ＤＭＳＯ中）、Ｄ
ＭＳＯ−ジメチルスルホキシド。

二ｌユ上ジフェニル’）＝３−　（フェニルカルバモイ
ルオキシ　−ｌ　５−ベンツチアゼピン−４４−フルオ
ロフェニルイソシアネートの代わりにフェニルイソシア
ネートを使用しそして７時間の代わりに２４時間加熱す
ることにより実質的に実施例２中に記されている如くし
て標記化合物を製造した。収量：１２ｇ、融点＝１０６
−８℃。

［α］背＝＋５０．３”　（Ｃ＝１％、ＤＭＳ　Ｏ中）
。ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド。

８ｇのＡ）で製造された化合物を８０ｍ１のベンゼン中
に溶解させ、そして生成した溶液に３゜３ｍｌ　（０，
０２３７モル）のトリエチルアミノおよび４．９５ｇ　
（０，０２１５モル）の３゜４．５−１リメトキシベン
ゾイルクロライドを加重、た。反応溶液を油浴りで３５
°Ｃで２８時間撹拌１２１次に冷却後にそれを水で３回
洗浄し、そして４１機相な硫酸ナトリウムにで乾燥した
。真空中で溶媒をへ発させ、得られた残渣を無水ジエチ
ルエーテルで抽出Ｉ−１そして生成した白色法Ｖを濾過
により回収した。収量：９．８ｇ。融点−１３９−４１
℃。［αＪ背＝４４．３°　（Ｃ＝ｔ％、Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏ＋ｌす、、ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシＩ・。

前記の［程に従って１”Ｊられる本発明の他の代表的な
化合物類を以下に報告する。

シス−（±）−２，３−ジヒ１：口−５−［２−（−ツ
メチルアミノ）エチル］　−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−テノイルオキシ）−１５−ペッツチア
セビン−４（５Ｈ）−オンシフ−（＋）−２，３−ジヒ
ドロ−５−［２−（ツメチルアミノ）エチル］−３−（
２−フロイルオキシ）−２−（４−メトギ・ンフェニル
）−１，５−ペッツチアセビン−４（５Ｈ）−オンシス
＝（＋）−２−（４−ブトキシフェニルン−２，３−ジ
ヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）工千ル］−３−
二コチ、ノイルオキシ−１，５−ベンツチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンシス−（＋）−２，３−ジヒドロ−５−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］　−２−（４−メト
キシフェニル）−３−（２−ピロリジニルカルボニルオ
キシ）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５−Ｈ）−オ
ン ンスー（＋）−２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］　−２−（４−メトキシフェニル）
−３−（２−ピロリルカルボニルオキソ）−１，５−ベ
ンゾチアゼピンー４（５Ｈ）−オ〉・ シス−（＋）　−２、３−ジヒドロ−５−［２−（ジエ
チルアミノ）エチル］　−ｚ−（４−メトキシフェニル
）−３−ニコチノイルオキシ−１，５−ヘンソヂアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オンシス−（＋）−２，３−ジヒＩ・
ロー＆−［２−（ジメチルアミノ）エチル］　−２−（
４−フルオロフェニル）−３−（２−テノイルオキシ）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ：）−才ンシス
−（＋）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−ニコチノイルオキシ−５−（２−（ジプロ
ピルアミノ）エチル］−１，５−一、／フチアセピン−
４（５Ｈ）−オンシス−（＋）−２，３−ジヒドロ−５
−［２−（ジメチルアミ７〕）エチル］　−２−（４−
メトキシフェニル）−３−（４−メチルベンゾイルオキ
シ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンス−
（＋）−２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジエチルアミ
ノ）エチル］　−２−（４−インプロポキシフェニル）
−３−ニコチノイルオキシ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オンシス−（＋）−２，３−ジヒドロ−
２−（４−りｃ１７０フェニル）−５−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］　−３−（３，４，５−１リメトキ
シベンンイル）’−１．５−ベンツチアゼピンー４（５
Ｈ）−オン シス−（＋’）−２，３−ジヒドロ−２−（４−クロロ
フ、ニル）−３−（２，４−ジクロロヘンソイルオキシ
）’−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，５
−ベンツチアゼピン−４（５Ｈ）−オン シス−（＋）−２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］　７２−　（４−７トキシフエニル
）−３−（２−キノリルカルポニルオギシノ〜１．５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オニ／ ・ンスー（本）−２，３−−ジヒドロ−５−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］　−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−ピペリジニルカルボニルオキシ）−１
，５−ペンツチアセビン−４（５Ｈ）−オン シス−（＋）−２，３−ジヒドロ−５−Ｌ２−ジメチル
アミノエチル］　＝２−　（４’、イソプロポキンフェ
ニル）−３−にニコチノイルオキシ）〜ｌ、５−ベンゾ
チアゼピンー４（５Ｈ）−第１ｊ貫」 般的な１程に従いド記のものを用いて砂糖でコーティン
グされた錠剤を製造した。

゛Ｃ施雄側のｆヒ合物　８０ｍｇ す！・リウムカルボキシメチルセルロース　５ｍｇステ
アリン酸マグネシウム　５ｍｇ 廿う千ン　、□８ 庶糖　１０Ｉｌ＋ｇ アテヒアゴム、乳糖、ｆ１石、二酸化チタン、アルミニ
ラ１１ランク。

害Ｊ！！Ｌｆ！！Ｊ７ ド記のものを用いてカプセルを製造した。

実施例１の化合物　８０ｍｇ ′Ｐｌ？ｈ＋　１０ｍｇ 乳糖　１１０ｌｌ１ すｉ・リウｌ、カルボキシメチルセルロースＣ粉で１５
０＋＋ｇとした。

匿嵐倒Ｊ Ｆ記のものを用いて錠剤を製造した。

実施例１の化合物　１３０ｍｇ レビライ］・　１５ｍｇ 澱粉　１５＋ｌ１ｇ ステアリン酸マグネシウム　８ｍｇ 乳糖　１５ｍｇ ポリエチレングリコール　６ｍｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ド記の一般式 ％式％ ） アルコキシまたはハロゲン原ｒを表わし１、Ｒ２は１〜
   ３個の（ＣＩ−４）アルキルもしくｉｔ（＜：ｔ　４）
   アルコキシ基でまたはハロゲン原子で独立に置換されて
   いるベンソイル；フェニルカルバモイル：１〜３個の（
   ＣＩ　４）アルキルもしくは（Ｃニー、）アルコキシ基
   でまたはハロゲン原ｒ−で独立に置換されているフェニ
   ルカルバモイル：及びＸＲ，ｓ　−Ｃｏ　（ここでＲ５
   は（Ｃ□−４）アールキルもしくは（ＣＩ　ａ）アルコ
   キシ基によりまたはハロゲン原子により置換されていて
   もよい複本環式環から誘導される基である）から選択さ
   れ。 Ｒ３およびＲ４は独立に（ＣＩ　４）アルキル基を表わ
   すＪ の新規な１．５−ペンツナアゼピン類およびそれらと製
   薬学的に許容ａ（能な酸類との塩類。 ２）Ｒ１が（Ｃ，−ａ）アルコキンであり、Ｒ２がＲ，
   −Ｃｏであり、ここでＲ５はピロリル、フラニル、チェ
   ニル、ピリジル、キノリル、ピロリ・ンニルまたはピペ
   リジニルを表わし、Ｒ３およびＲ４がｙいｊに（ＣＩ−
   ４）アルキルを表わす特、ｉ１請求の範囲第１ＸＳ＋記
   載の化合物およびそれと製薬学的に１作容ｔｉｌ脂な酸
   類との塩類。 ３）Ｒ１が（Ｃｔ　ａ）アルコキシであり、Ｒ２がＲ，
   、−Ｃｏであり、ここでＲうが３−ピリジルであり、Ｒ
   ３およびＲ４が独立に（ＣＩ−４）ア１１・キルな表わ
   す特許請求の範囲第２伯記戦の化合物およびそれと製薬
   学的に許容可能な酸類との塩類。 ４）Ｒ４か（ＣＩ　４）アルコキシまたはへロゲ：、−
   １１＠、　（−を表わし、Ｒ２が１〜３個の（Ｃ１ａ）
   アルコキシまたはハロゲン原子で置換されたベンツ・イ
   ルであり、Ｒ３およびＲ４が独ｑに（Ｃ１−４）アルキ
   ルを表わす特許請求の範囲第１ＳＳ＋記載の化合物およ
   びそれと製薬学的に許容０ｆ能な酸類との塩類。 ５）Ｒ１が（ｃ＋　４）アルコキシを表わし、Ｒ２がフ
   ェニルカルバモイルであるかまたは１〜３個の（ｃ＋　
   ４）アルコキシもしくはハロゲン原子により置換された
   フェニルカルバモイルであり、Ｒ３およびＲ４が独立に
   （ｃ、−４）アルキルを表わす特許請求の範囲第１項記
   載の化合物およびそれと製薬学的に許容ｔｔｌ能な酸類
   との塩類。 ６）２．３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）
   エチル：ｌ−２−（４−メトキシフェニル）〜３−ニコ
   チノイルオキシー１．５−ベンツチアセビン−４（５Ｈ
   ）−オンである特許請求の範囲ｔＢＹ項記載の化合物お
   よびそれと製薬学的に４８１１丁能な酸類との塩類。 ７）シス−（＋）−２，，３−ジヒドロ−５−［２−（
   ジメチルアミノ）エチル］−ｚ−＜４−メトキンフェニ
   ル）−３−二コチノイルオキシ−１゜５−ベンツチアセ
   ビン−４（５Ｈ）〜オンである特許請求の範囲第２項記
   載の化合物およびそれと製薬学的に許容可能な酸類との
   塩類。 ８）式 〔式中。 Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は特許請求の範囲Ｅｎ　１
   　’ｎで疋義されているとおりである］の新規な１．５
   −’−ｉ、ンンチ７ゼピン類およびそれら、と製薬学的
   に許容１１丁能な酸類との塩類の製造力７ノ、であって
   、式 ［式中、Ｒ，、Ｒ３およびＲ４の定義は特許請求の範囲
   第１ダ１に同じである］ の化合物またはそれの鳩を、ベンツイルおよび安、ｅ、
   香酸部分が独立に１〜３個の（ＣＩ−＊）アルキルもし
   くは（ＣＩ−４）アルコキシによりまたはハロゲン原子
   により；δ換されているベンツイルハライド、無水安息
   香酸又は混合無水安息香酸。 フェこルイソシアネート；独立に１〜３個の（ＣＩ４）
   アルキルもしくは（Ｃ，−４）アルコキシによりまたは
   ハロゲン原子により置換されているフェニルイソシアネ
   ート、Ｒ５−Ｃ０−ｈａｌ（ここでＲ５は、ｌ１記で定
   義されているとおりでありそしてｈａｌはハロゲンを示
   す）およびＲ，−Ｃｏ−Ｘ　（ここでＲ６は−に記で定
   義されているとおりでありモしてＸは基Ｒ，−ＣＯ−０
   または混合無水物に典型的な残基である）から選択され
   るアシル化剤またはカルバモイル化剤ノ約ｌ〜約４モル
   倍￥と、不活性有機溶媒の存在下で、そしてベンゾイル
   ハライドまたは化合物Ｒ，−ＣＯ−ｈａｌを使用すると
   きには４１機塩基も存在さけて、はぼ室温ないし約６０
   ℃の間の温瓜において、約５〜約３０時間の間の時間に
   わたって反応させ、そしてｔ′１られた倣離塩基類を公
   知の手順により製薬学的に許容可能な酸類との対応する
   塩類に転換することを特徴とする方法。 ９）式１１の化合物に対し・て３モル倍驕のアシル化剤
   またはカルバモイル化剤を使用する特許請求の範囲第８
   項記載の方法。 １０）反応をほぼ室温ないし約５０℃の間の温度におい
   て実施する特許請求の範囲第８項記載の方法。 １１）カルシラＬ、拮抗質および冠状動脈拡張剤として
   の、　・般式 ［式中、 Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は特、ｉ′１′請求の範囲
   第１　ｚｔｉで定義されているとおりである］ノ新規な
   １．５−ペンツチアゼピン類およびそれらと製薬学的に
   許容可能な酸類との塩類の使用。 １２）Ｒ，が（ＣＩ−４）アルコキシであり、Ｒ７がＲ
   ５−Ｃｏであり、ここでＲ５がピロリル、フラニル、チ
   ェニル、ピリジル、キノリル、ピロリジニルまたはピペ
   リジニルを表わし、Ｒ３およびＲ４が独立に（Ｃ□−４
   ）アルキルを表わす人工の新規な１．５−ペンツチアゼ
   ピン類およびそれと製薬学的に許容ＩＩ■能な酸類との
   塩類の特、！’ｌ’　＋、請求の範囲第１１ダｊの記載
   による使用。 １３）Ｒ，か（Ｃ，＋　ａ）アルコキシであり、　′Ｒ
   ２かＲ５−Ｃｏであり、ここでＲ８か３−ピリジルであ
   り、Ｒ３およびＲ４か独立に（ＣＩ　４）アルキルを表
   わす式Ｉの新規なｌ。 ５−バ、ンツチアゼピン類およびそれと製薬学的に１：
   １容＋ｉ自計な酸類との塩類の特許請求の範囲第１２工
   １“１の記載による使用。 １４）式Ｉの新規な１．５−ペンツチアセビンが２．３
   −ジヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
   ２−（４−メトキンフェニル）−３−ニコチノイルオキ
   シ−１，５−ベンソチアゼピ７−４（５Ｈ）−オンおよ
   びそれと製薬学的に許容ｕｆ能な酸類との塩類である、
   特許請求の範囲第１２項の記載による使用。 １５）式１の新規な１．５−へ〉′ゾチアセピンが・ン
   スー（＋）−２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチル
   アミノ）エチル］−２，−（４−メトキシフェニν）−
   ３−ニコチノイルオキシ−１，５−ペンツチアセビン−
   ４（５Ｈ）−オンおよびそれと製薬学的に許容０■能な
   酸類との塩類である。 特許請求の範囲第１２項の記載による使用。 １６）約５０〜約１５０ｍｇの式 ［式、中。 Ｒ＋　、Ｒ２，ＲｔおよびＲ４は特許請求の範囲第１川
   で定義されているとおりである】の！ｌｒハＬな１，５
   −ベンツチアゼピン類およびそれ１つと製薬学的に許容
   ＋ｉ（能な酸類との塩である活性成分を、固体または液
   体の製薬学的担体類と混合して含イｉしている、冠状動
   脈疾病の治療においてＩｒ田な製薬学的組成物。 １７）式【Ｉの活性成分が、Ｒ１が（ＣＩ−４）アルコ
   キシであり、Ｒ２がＲ８−Ｃｏでアリ、ココでＲ５がピ
   ロリル、フラニル、チェニル、ピリジル、キノリル、ピ
   ロリジニルまたはピペリジニル′を表わし、Ｒ３および
   Ｒ４が独立に（Ｃ＋　４）アルキルを表わすものおよび
   それと製薬学的に許容ｉｉＴ　脂な酸類との塩類である
   、特許請求の範囲第１６項記載の製薬学的組成物。 １８）式ＩＩの活性成分が、Ｒ１が（Ｃ＋　ａ）アルコ
   キシであり、Ｒ２がＲ，−Ｇｏであり、ここ−でＲ６が
   ３−ピリジルであり、Ｒ３およびＲ４が独ケに（ＣＩ’
   ４）アルキルを表わすものおよびそれと製薬学的にｊ容
   ０Ｔ能な酸類との塩類である。特許請求の範囲第１７ノ
   ｎ記載の製薬学的組成物。 １９）活性成分が２．３−ジヒドロ−５−［２−（ジメ
   チルアミノ）エチル’Ｊ　−２−（４−メトキシフェニ
   ル）−３−ニコチノイルオキソ−１，５−ベンゾチアゼ
   ピン−４（５Ｈ）−オンおよびそれと製薬学的に許容可
   能な酸類との塩類である、特許請求の範囲第１７項記載
   の製薬学的組成物。 ２０’）ｒ＋’ｉ性成分がシス−（＋）　−２、３−ジ
   ヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル１−３−
   ニコチノイルオキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
   ５Ｈ）−オンおよびそれと製薬学的に許容１１［能な酸
   類との１ｎ類である。特許請求の範囲第１７」、ｒ；記
   載の製薬学的組成物。 ２１）製薬学的生成物類としての新規な特許請求の範囲
   第１項記載の１．５−ヘンゾチアゼビンプｒ１゜