FI80881C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,5-bentsotiazepinderivat. - Google Patents

Description

1 80881

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,5-bentsotiatsepiinien valmistamiseksi

Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten terapeut-5 tisesti käyttökelpoisten 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistusta, ^/Rl 10 u

Of nn--^

\ o R3 I

15 ch2CH2N\^ R4 jossa kaavassa Rx on (Cx.4 )alkyyli, (C^ )alkoksi tai halogeeni; R2 on ryhmä R5-CO, jossa R5 on pyridiini; ja R3 ja R4 20 merkitsevät toisistaan riippumatta (C^)alkyyliryhmä.

1,5-bentsotiatsepiini-rengas edustaa alalla hyvin tunnettua heterosyklistä ryhmää. 1,5-bentsotiatsepin-4-onijohdannaisia, joissa on kaksoissidos 2- ja 3-asemien välillä ja 3-asemassa on substituenttina alkyyli, alkoksi, 25 halogeeni tai trifluorimetyyli, on selostettu US-patentei- ssa 3 895 006 ja 3 983 106. Näiden yhdisteiden on mainittu omaavan masennustiloja lievittävää vaikutusta. Muita 1,5-bentsotiatsepin-4-onijohdannaisia tunnetaan US-patentista 3 646 008, jossa kuvataan 3-alkoksikarbonyylioksi-l,5-30 bentsotiatsepin-4-oni-yhdisteitä, ja US-patentista 3 562 257, jossa kuvataan yhdisteitä, jonka 1,5-bentsoti-atsepiini-ytimen 3-asemassa on substituentteina alempi alifaattinen asyylioksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia.

Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla uusilla 35 yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä 2 80881 happoadditiosuoloilla on edullinen kardiovaskuläärinen vaikutus.

Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja ovat esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, 5 hydrojodidi, sulfaatti, fosfaatti, perkloraatti, nitraatti, asetaatti, tartraatti, sitraatti, sukkinaatti, male-aatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, 4-metyy-lisulfonaatti, 2-naftaleenisulfonaatti ja näiden kaltaiset suolat.

10 Tässä käytettynä termi "(C1.4)alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, sek.-butyyliä tai tert. -butyyliä, kun taas " ()alkoksi" merkitsee pääasiallisesti metoksia, etoksia, propoksia, 15 isopropoksia, butoksia, sek.-butoksia, isobutoksia tai tert.-butoksia. Termi "halogeeni" merkitsee pääasiallisesti klooria, bromia, fluoria tai jodia. Ryhmä R5-C0 merkitsee pyridyylikarbonyyliä. Kun R5 on 3-pyridyyli, ryhmästä R5-CO käytetään myös nimitystä nikotinoyyli.

20 Edullisia kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Rx on (CUi )alkoksi, ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat myös ne, joissa Rj^ on (C^)alkoksi ja R2 on radikaali Rs-C0, jos-25 sa R5 on 3-pyridyyli, ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

Edellä olevan kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kaksi asymmetria-keskusta, nimittäin keskukset, jotka vastaavat kahta hiiliatomia, joissa on vastaavasti 30 --- —O 'S—Rj_- ja OR2-substituentit. Tämän mukaisesti ne voivat esiintyä enantiomeeri- ja diasteroisomeerimuotoina, ja kaavan I mukaisen yhdisteryhmän katsotaan koskevan sekä 35 yksityisiä erotettuja isomeerejä että niiden seoksia kes- 3 80881 kenään erilaisissa suhteissa. Lisäksi kukin näistä enan-tiomeeri- ja diastereoisomeerimuodoista voi esiintyä jonakin mahdollisista geometrisista cis- ja trans-konfiguraa-tioista.

5 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttävä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että yksi mooli yhdistettä, jonka kaava on

10 (J

OCs

-/ II

Ro 15 I ^ 3 ch2ch2n .

^R4 jossa R1, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolaa, saatetaan reagoimaan noin 1 - noin 4 mooliosan 20 kanssa yhdistettä, jonka kaava on R5-CO-hal tai R5-CO-X, jolloin R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, hai on halogeeni ja X on R5-C0-0 tai tyypillinen seka-anhydriditähde, iner-tin orgaanisen liuottimen läsnäollessa ja, käytettäessä yhdistettä R5-C0-hal, myös orgaanisen emäksen läsnäollessa, 25 lämpötilassa, joka vaihtelee noin huoneen lämpötilan ja noin 60°C välillä, noin 5-30 tuntia, ja haluttaessa saatu vapaa emäs muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Reaktio suoritetaan inertin orgaanisen liuottimen 30 kuten bentseenin, tolueenin, tetrahydrofuraanin, dioksaa-nin tai näiden kaltaisen liuottimen läsnäollessa ja, käytettäessä asylointiaineena kaavan Rs-C0-hal mukaista yhdistettä, myös orgaanisen emäksen kuten trietyyliamiinin läsnäollessa happamuuden poistamiseksi, jota muodostuu reak-35 tion aikana.

4 80881

Reaktio suoritetaan lämpötilan vaihdellessa noin huoneen lämpötilan ja noin 60°C:n välillä. Yleensä noin huoneen lämpötilan ja noin 50°C:n välillä oleva lämpötila riittää parhaiden tulosten saavuttamiseen. Reaktion lop-5 puun saattamiseen tarvittava aika on noin 5-30 tunnin välillä. Lopputuotteet otetaan talteen reaktioväliaineesta tavanomaisin menetelmin ja haluttaessa ne voidaan muuttaa vastaaviksi happoadditiosuoloiksi antamalla niiden reagoida edellä määritellyn farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon 10 kanssa.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistusta on selostettu US-patentissa 3 562 257. Kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistettiin isomeereinä (+)-2,3-cis, jotka ovat käyttökelpoisia eräiden kaavan I mukaisten optisesti ak-15 tiivisten yhdisteiden valmistuksessa, hydrolysoimalla yhdistettä cis-(+)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]- 2,3-dihydro-2-(4-metoksifenyyli)-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni, vapaana emäksenä tai hydrokloridinaan, heikolla alkalilla vesi-alkoholi-olosuhteissa. Tämä on kirjallisuu-20 den tuntema aine, katso esimerkiksi julkaisua Arzn.

Forsch., 21 (9), 1338, 1971.

Kuten edellä on mainittu, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edullinen vaikutus sydänverisuonistossa. Täsmällisemmin sanoen ne omaavat suuressa määrin kalsium-an-25 tagonistin vaikutusta ja niillä ilmenee huomattavaa sepelvaltimoa laajentavaa vaikutusta. Sen vuoksi ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sydänlihasverettömyyden ja angina pectoriksen kaltaisia sydänsairauksia ja yleensä kaikkia sydämen sairaalloisia tiloja, joiden katsotaan johtuvan 30 sepelvaltimon toiminnanvajavuudesta. Yllättäen näihin edullisiin sepelvaltimoa laajentaviin ominaisuuksiin ei liity mitään sydänlihaksen toimintaa lamaannuttavaa vaikutusta, joten kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää siten, että hoidettavissa potilaissa ei aiheuteta ei-toi-35 vottavien ja usein kohtalokkaiden sivuvaikutusten oleel lista vaaraa.

5 80881 Näitä biologisia ominaisuuksia tutkittiin in vitro-ja in vivo-kokein, joiden tulokset on ilmoitettu seuraa-vassa selostuksessa. Näissä kokeissa esimerkin 1 yhdiste valittiin edellä olevan kaavan I piiriin sisältyvien ai-5 neiden luokkaa edustavaksi jäseneksi, kun taas rakenteellisesti läheinen yhdiste, nimittäin cis-(+)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2,3-dihydro-2-(4-metoksifenyy-li)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-hydrokloridi, kirjallisuuden tuntema kalsium-antagonisti ja sepelvaltimoa laa-10 jentävä aine (katso edellä esitettyä julkaisun Arzn.

Forsch. viitettä), otettiin vertailuaineeksi; siitä käytetään tämän jälkeen nimitystä yhdiste A.

In vitro-kokeet suoritettiin eristetyillä marsun sydämillä, jotka oli perfusoitu antamalla kumulatiivisesti 15 kokeiltavia yhdisteitä, pääasiallisesti hyvin tunnetun

Langendorff'in menetelmän mukaisesti (0. Langendorff, Pfluegers, Arch. 61, 291, 1895). Yhdisteet annettiin annostuksin 0,05-0,5 yg eristettyä sydäntä kohden, suspen-doituna 0,5 ml:aan perfuusionestettä, ja kunkin annon vai-20 kutuksia seurattiin 20 minuutin ajan ennen seuraavaa antoa.

Todettiin vaikutukset seuraavien parametrien osalta, nimittäin: DP = kehittynyt paine 25 CPP = sepelvaltimon perfuusiopaine HR = sydämen sykintänopeus

Saadut tulokset on ilmoitettu seuraavassa taulukossa, ja ilmaistu muutos-%:na perusarvoista, so. arvoista, jotka on saatu pelkästään perfuusionestettä antamalla. Ku-30 kin arvo on kuuden määrityksen keskiarvo.

35 6 80881

Taulukko 1

Parametri Yhdisteet Annokset (kg-% eristettynä sydäntä) 0,05 0,5 5 muutos-% muutos-% muutos-% 5 - DP Esimerkki 1 -15 -19 -25

Yhdiste A -28 -30 -40 CPP Esimerkki 1 -7 -10 -14

Yhdiste A -5 -6 -6/5 10 HR Esimerkki 1 -2,5 -3,5 -5

Yhdiste A -2 -3,5 -18

Edellä olevat arvot ovat ensimmäinen osoitus esimerkin 1 yhdisteen erinomaisista sepelvaltimoa laajenta-15 vista ominaisuuksista, jotka osoittavat merkittävästi suurempaa CPP:n alentumista yhdisteen A suhteen. Lisäksi sydämen toimintaa lamauttavan vaikutuksen puuttuminen on jo ilmeinen näissä alustavissa in vitro-kokeissa, DP:n alentumisen, so. parametrin, joka on yhteydessä sydänlihaksen 20 supistumisvoimaan, ja HR:n alentumisen ollessa paljon huo-maamattomampi keksinnön yhdisteen osalta kuin vertailuaineen osalta. Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen aiheuttama HT:n alentuminen näyttää olevan todella mitätöntä.

Näitä in vitro-tuloksia vahvistivat in vivo-kokeet, 25 jotka suoritettiin nukutetulla koiralla, jonka rinta oli avattu. Näissä kokeissa kaksi 8:n sekarotuisen koiran ryhmää, kunkin eläimen painon ollessa 14-25 kg, nukutettiin natriumtiopentaalilla ja kirurgiset avaukset suoritettiin tunnettujen laboratoriomenetelmien mukaisesti, joita on 30 käytetty kokeiltavan yhdisteen verenkierto-opillisten parametrien tallentamiseksi.

Esimerkin 1 yhdiste liuotettiin 0,01-norm. suolahapon vesiliuokseen, jossa oli 0,9 paino-% NaCl:a, ja pH säädettiin arvoon noin 6 1-norm. NaOH:n avulla. Liuottimen 35 tehottomuus tutkittiin kunkin koiran osalta. Yhdiste A

liuotettiin suolaliuokseen. Aineita annettiin laskimonsi- 7 80881 säisesti 1 minuutin aikana annoksin 0,25-0,5 ja 0,75 mg/ kg. Kunkin annon vaikutuksia seurattiin 20 minuutin ajan ennen seuraavan annoksen antoa. Yksi eläinryhmä sai esimerkin 1 yhdistettä, toiselle ryhmälle annettiin vertailu-5 ainetta. Vaikutukset todettiin seuraavan parametriryhmän osalta: 1) Sepelvaltimovirtaus (CF) ja sepelvaltimovastukset (CR) 2) Vasemman kammion paine (LVP) ja dP/^ maksimi, so. paineen muuttuminen vasemmassa kammiossa ajan funktiona

10 3) Sydämen sykintänopeus (HR), PR ja QRS, joissa P, Q, R

ja S ovat tavanomaisia kirjaimia, joilla merkitään eri huippuja tarkkailtaessa standardin mukaista elektrokar-diogrammaa, katso A. Katz, Physiology of the Hearth, R even Press, New York, 1977, sivu 264. PR esittää aika-15 väliä (sekunneissa), minkä sähköinen impulssi, joka laukaisee mekaaniset kontraktiot, jotka lähtevät SA-solmukohdasta (Synus Atrial node), tarvitsee oikean kammion saavuttamiseen ja on täten eteiskammion (AV) johtokyvyn mittana, kun taas QRS on yhteydessä saman 20 impulssin johtokykyyn oikeassa kammiossa.

Molemmat kohdan (2) ja kohdan (3) parametrit ovat yhteydessä sydänlihaksen toimivuuteen, kun taas kohdan (1) parametrit ovat välittömänä mittana kokeiltavien yhdisteiden sepelvaltimoa laajentavista ominaisuuksista.

25 Saadut tulokset on ilmoitettu seuraavissa taulu koissa ja ilmaistu muutos-%:na perusarvoista, so. arvoista, jotka on tallennettu kokeen alussa. Kuten edellä on mainittu, kukin arvo on kahdeksan määrityksen keskiarvo.

Taulukko 2 (ryhmä 1) 30 Parametri Yhdisteet Annokset (mg/kg i.v.) 0,25 0,50 0,75 muutos-% muutos-% muutos-% CF Esimerkki 1 +23 +39 +40 35 Yhdiste A +21 +30 +29 CR Esimerkki 1 -27 -36 -32

Yhdiste A -29 -44 -48 s 80881

Taulukko 3 (ryhmä 2)

Parametri Yhdisteet Annokset (mg/kg i.v.) 0,25 0,50 0,75 muutos-% muutos-% muutos-% 5-- LVP Esimerkki 1 -4 -4 -2

Yhdiste A -10 -13 -16 dP/^t maks.

Esimerkki 1 -2 -6 -9 10 Yhdiste A -14 -18 -28

Taulukko 4 (ryhmä 3)

Parametri Yhdisteet Annokset (mg/kg i.v.) 0,25 0,50 0,75 15 muutos-% muutos-% muutos-% HR Esimerkki 1 +2 -2 -6

Yhdiste A -7,5 -29 -42 PR Esimerkki 1 +1,5 +2,6 +5,1 20 Yhdiste A +22 +67 +84 QRS Esimerkki 1 -0,8 -3,9 -2,5

Yhdiste A +8 +16 +14

Kuten taulukosta 2 voidaan nähdä esimerkin 1 yhdis-25 teellä on erinomaiset sepelvaltimoa laajentavat ominaisuudet, sekä siinä mielessä, että ne sekä lisäävät sepelvaltimon veren virtausta että vähentävät vastuksia sepelvaltimossa. Lisäksi näihin edullisiin vaikutuksiin sepelvaltimon verenkiertoon ei liity mitään sydänlihakseen kohdis-30 tuvaa lamauttavaa vaikutusta, jolloin parametrit ovat yhteydessä supistuvuuteen ja pulssitiheyteen (taulukot 3 ja 4), joihin keksinnön yhdisteellä on vähäinen vaikutus. Tällä vaikutuksen spesifisyydellä sepelvaltimon verenkiertoon ja tämän aineen tuottamalla immuniteetilla on huomat-35 tava terapeuttinen arvo, kuten esimerkiksi tietyissä sydänlihaksen verettömyyden kaltaisissa tilanteissa, jolloin 9 80881 kammion toiminnan edelleen alentumisella voi olla jopa kohtalokas seuraus. Lisäksi vaikutuksen puuttuminen PR- ja QRS-johtumisaikoihin (taulukko 4) on selvä todistus siitä, että toisin kuin vertailuaineella, esimerkin 1 yhdisteellä 5 ei ole käytännöllisesti katsoen mitään haitallista vaikutusta eteiskammion johtamiskykyyn tehoavina, sepelvaltimoa laajentavina annostuksina annettaessa. Tämä merkitsee, että sellaista yhdistettä voidaan periaatteessa antaa turvallisesti sepelvaltimopotilaille, jotka kärsivät eteis-10 kammion johtamiskykyhäiriöistä, kun taas toisia aineita, joilla ei ole sellaista spesifistä vaikutusta sepelvaltimon yhteydessä, on käytettävä äärimmäisellä varovaisuudella.

Yleensä voidaan päätellä, että kaavan I mukaiset 15 aineet edustavat tehokkaita käyttökelpoisia lääkkeitä hoidettaessa angina pectoris'ta ja sydänlihaksen verettömyyt-tä tapauksissa, joissa sydämen supistuvuus ja elektrofysiologia ovat jo heikentyneet, kuten sydänlihaksen infarktin, sydämen toiminnanvajavuuden, sydämen harvalyöntisyy-20 den ja eteiskammiokatkoksen yhteydessä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa esimerkiksi suun kautta, höyryhengityksenä, laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti ja ensisijaisesti suun kautta. Esimerkiksi suun kautta antoa varten yhdisteet formuloidaan 25 tableteiksi, hajaantuviksi jauheiksi, kapseleiksi, sokeri- pinnoitteisiksi tableteiksi, rakeiksi, siirapiksi, eliksiireiksi, liuoksiksi tai aerosoleiksi. Suun kautta käytettäviä yhdistelmiä valmistetaan alalla tunnetulla tavalla ja ne voivat sisältää yhtä tai useampaa tavallista apu-30 ainetta kuten esimerkiksi makeutusaineita, aromiaineita, väriaineita, pinnoite- ja säilytysaineita, sopivan ja miellyttävän valmisteen saamiseksi. Tabletit voivat sisältää aktiivista aineosaa seoksena tavanomaisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien lisäaineiden, esim. inerttien lai-35 mentimien, kuten kalsiumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, laktoosin ja talkin, granulointi- ja hajaantumista edistä- 10 80881 vien aineiden, kuten esimerkiksi tärkkelyksen, algiiniha-pon ja natriumkarboksimetyyliselluloosan, sideaineiden, esim. tärkkelyksen, gelatinointiaineiden, arabikumin ja polyvinyylipyrrolidonin ja luistoaineiden, esim. magne-5 siumstearaatin, steariinihapon ja talkin kanssa.

Myös siirappeja, eliksiirejä ja liuoksia valmistetaan alalla tunnetulla tavalla. Aktiivisen aineosan yhteydessä ne voivat sisältää suspendoimisaineita kuten esimerkiksi metyyliselluloosaa, hydroksietyyliselluloosaa, tra-10 ganttia ja natriumalginaattia, kostutusaineita esim. lesitiiniä, polyoksietyleenistearaatteja ja polyoksietylee-nisorbitaanimono-oleaattia, ja tavallisia säilytysaineita, makeutusaineita ja puskureita. Aktiivisen aineosan annos, joka on käyttökelpoinen hoidettaessa sepelvaltimon vajaa-15 toimisuudesta johtuvia sairauksia, voi vaihdella avarissa rajoissa, aineosan luonteesta riippuen. Yleensä hyviä sepelvaltimoa laajentavia vaikutuksia on saavutettavissa antamalla kaavan I mukaisia yhdisteitä päivittäin annoksin, jotka vaihtelevat noin kahdesta noin viiteen milli-20 grammaan kehon painon kiloa kohden.

Farmaseuttiset annosmuodot sisältävät tavallisesti noin 50 - noin 150 mg aktiivista aineosaa seoksena yhden tai useamman tavallisen kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisen kantajan kanssa ja soveltuvat annettaviksi päi-25 vittäin yhtenä tai useana antokertana.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

(A) Lähtöyhdisteen cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-dimetyyliamino)etyyli]-3-hydroksi-2-(4-metoksi fenyyli)-l,5-bentsotiatsepin-4(5)-onin valmistus 30 30 grammaa (0,0665 moolia) cis-(+)-3-asetoksi-2,3- dihydro-5- [ 2- (dimetyyliamino )etyyli] -2- (4-metoksifenyyli) - 1,5-bentsotiatsepin-4( 5H)-oni-hydrokloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 7,5 g (0,1337 moolia) kaliumhydroksidia 450 ml:ssa etanolia. Saatua seosta pidettiin huoneen läm-35 pötilassa 90 minuuttia, sitten liuotin haihdutettiin pois 11 80881 vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen ja sen jälkeen uutettiin CHCl3:lla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ylimääräisen alkalin poistamiseksi, sitten kuivattiin nat-riumsulfaatilla. Vakuumissa suoritetun liuottimen haihdut-5 tamisen jälkeen saatiin 24,26 g lasimaista pastaa, joka muuttui kiinteäksi oltuaan yön ajan paikoillaan huoneen lämpötilassa. Lopuksi se jauhettiin ja käytettiin sellaisenaan seuraavissa reaktioissa. Sp. = 86-87°C [a]£° = +142,2° (C = 1 % CH3OH:ssa).

10 Esimerkki 1

Cis-( + )-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli] -2-(4-metoksifenyyli )-3-nikotinoyylioksi-l, 5-bentso-tiatsepin-4(5H)-oni 7 grammaa (0,0188 moolia) kohdassa (A) valmistettua 15 yhdistettä liuotettiin 80 ml:aan kuivaa bentseeniä, ja saatuun liuokseen lisättiin 8 ml (0,0574 moolia) trietyy-liamiinia ja 5 g (0,0281 moolia) nikotinoyylikloridia sus-pendoituna 20 ml:aan kuivaa bentseeniä. Reaktioseosta lämmitettiin 24 tuntia öljyhauteella 55-60°C:ssa sekoittaen, 20 sitten jäähdyttämisen jälkeen se pestiin kahdesti vedellä ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Orgaanista liuotinta poistettiin vakuumissa kunnes muodostui sakkaa, sitten saostumisen tapahduttua täydellisesti, saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin 25 kuivalla dietyylieetterillä ja kuivattiin yön ajan 70°C:s- sa. Saanto: 7,18 g. So. 159,5-161°C, [ct]*° = +57° (C = 1 % CH30H: ssa).

Edellä kuvatulla tavalla voidaan valmistaa seuraa-via yhdisteitä: 30 Cis-(+)-2-(4-butoksifenyyli)-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyli- amino)etyyli]-3-nikotinoyylioksi-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni

Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(4-metoksifenyyli )-3-nikotinoyylioksi-l, 5-bentsotiatsepin-4( 5H)-35 oni 12 80881

Cis-( + )-2,3-dihydro-2-(4-metoksifenyyli )-3-nikotinoyyli-oksi-5-[2-(dipropyyliamino)etyyli]-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni

Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dietyyliamino)etyyli]-2-(4-iso-5 propoksifenyyli )-3-nikotinoyylioksi-l, 5-bentsotiatsepin- 4(5H)-oni

Cis- (+ )-2,3-dihydro-5- [ 2-dimetyyliaminoetyyli] - 2-(4-iso-propoksifenyyli)-3-nikotinoyylioksi)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni.

Claims (7)

13 80881

1. Menetelmä uusien kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, Hi v io _Y—^ OCZ/·"1 Ό R-3 / 3

15 CH^CH-jN ^ R4 jossa kaavassa Rt on (C1.4)alkyyli, (C1.4 )alkoksi tai halogeeni; R2 on ryhmä R5-C0, jossa R5 on pyridiini; ja R3 ja R4 merkitsevät toisistaan riippumatta )alkyyliryhmiä, 20 tunnettu siitä, että yksi mooli yhdistettä, jonka kaava on ^R1 25 —< Rt I ^ 3

30 CH2CH2N Q ^R4 jossa Rx, R3 ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolaa, saatetaan reagoimaan noin 1 - noin 4 mooliosan kanssa yhdistettä, jonka kaava on R5-C0-hal tai R5-CO-X, 35 jolloin R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, hai on halogeeni 14 80881 ja X on R5-C0-0 tai tyypillinen seka-anhydriditähde, inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa ja, käytettäessä yhdistettä R5-CO-hal, myös orgaanisen emäksen läsnäollessa, lämpötilassa, joka vaihtelee noin huoneen lämpöti-5 lan ja noin 60°C:n välillä, noin 5-30 tuntia, ja haluttaessa saatu vapaa emäs muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolak-si.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on )alkoksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 15 nen yhdiste, jossa R5 on 3-pyridyyli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2-(4-metoksifenyyli)-3-nikoti- 20 noyylioksi-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan cis-(+)-2,3-di-hydro-5- [ 2-(dimetyyliamino )etyyli] -2-( 4-metoksifenyyli )-3- 25 nikotinoyylioksi-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että moolia kohti kaavan II mukaista yhdistettä käytetään 3 moolia yhdistettä R5-C0-hal 30 tai R5-C0-X.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka vaihtelee noin huoneen lämpötilan ja noin 50°C:n välillä. is 80881