CH661508A5 - 1,5-benzothiazepine mit cardiovascularer wirksamkeit, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten. - Google Patents

1,5-benzothiazepine mit cardiovascularer wirksamkeit, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten. Download PDF

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CH661508A5
CH661508A5 CH3557/84A CH355784A CH661508A5 CH 661508 A5 CH661508 A5 CH 661508A5 CH 3557/84 A CH3557/84 A CH 3557/84A CH 355784 A CH355784 A CH 355784A CH 661508 A5 CH661508 A5 CH 661508A5
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CH
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alkyl
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alkoxy
pharmaceutically acceptable
salts
Prior art date
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CH3557/84A
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Stefano Maiorana
Diego G Brocchetti
Giuseppe Piacenza
Amedea Manfredi
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Schiapparelli Farma
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    • C07D281/02—Seven-membered rings
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf neue 1,5-Benzothiazepine der folgenden Formel I:
[I]
in welcher
Ri (Ci 4)-Alkyl, (Ci 4)-Alkoxy oder ein Halogenatom bedeutet,
R2 ausgewählt aus Benzoyl, welches mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen (C, 4)-Alkyl- oder (Q 4)-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert ist; Phenylcarbamoyl; Phenylcarbamoyl, welches mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen (Ci 4)-Alkyl- oder (Q 4)-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert ist; der Gruppe R5-CO, in welcher R5 der von einem heterocyclischen Ring, welcher gegebenenfalls mit einer (C| 4)-Alkyl- oder einer (Ci 4)-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, abgeleitet ist;
R3 und R4 unabhängig voneinander (Cj 4)-Alkylgruppen darstellt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen cardiovasculare Wirksamkeit.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht aus den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I, wie z.B. das Hydro-chlorid, das Hydrobromid, das Hydrojodid, das Sulfat, das Phosphat, das Perchlorat, das Nitrat, das Acetat, das Tar-trat, das Citrat, das Succinat, das Maleat, das Methansulfo-nat, das Benzolsulfonat, das 4-Methylsulfonat, das Napsylat und deren Analoge. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Verbindungen der Formel I zur Behandlung von cardiovascularen Erkrankungen.
Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Präparate, welche nützlich sind zur Bekämpfung cardiovascularer Erkrankungen und welche als aktiven Bestandteil eine nützliche Menge einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure sowie einen oder mehrere übliche Excipienten enthalten.
Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck «(Ci_4)-A1-kyl» lineare oder verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, während «(Q 4)-Alkoxy» im wesentlichen Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.-Butoxy, Isobut-oxy und tert.-Butoxy umfassen. Der Ausdruck «Halogenatom» und «Halogenatome» bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor und Jod. Mit dem Ausdruck «heterocyclischer Ring» soll ein heterocyclischer Ring bezeichnet werden, welcher vorzugsweise ausgewählt ist aus Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Chinolin und Isochi-noline, sowie den entsprechenden, ganz oder partiell hydrierten Verbindungen. So kann z.B. die Gruppe R5-CO als Pyr-rolylcarbonyl, Furylcarbonyl oder Furoyl, Thienylcarbonyl oder Thenoyl, Pyridylcarbonyl, Indolylcarbonyl, Isoindolyl-carbonyl, Chinolylcarbonyl und Isochinolylcarbonyl definiert werden. Wenn R5 3-Pyridyl bedeutet, kann die Gruppe R5-CO auch Nicotinoyl genannt werden.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfasst jene Verbindungen der Formel I, in welcher R] (C^-Alkoxy, R2 die Gruppe R5-CO, in welcher R5 Pyrrolyl, Furanyl, Thien-yl, Pyridyl, Chinolyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl bedeutet, und R3 und R4 unabhängig voneinander (C]_4)-Alkyl darstellen und Salze davon mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfasst jene Verbindungen der Formel I, in welcher Rj (Q 4)-Alkoxy, R2 den Rest R5-CO, in welchem R5 3-Pyridyl bedeutet, R3 und R4 unabhängig voneinander (Ci_4)-Alkyl darstellen und Salze davon mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Eine dritte bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfasst jene Verbindungen der Formel I, in welcher Rt (1-4)-Alkoxy oder ein Halogenatom, R2 Benzoyl, welches mit 1
3 661 508
bis 3 (C, 4)-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert ist, R3 und R4 unabhängig voneinander (C, 4)-Alkyl darstellen und Salze davon mit pharmazeutisch annhembaren Säuren.
5 Noch eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfasst jene Verbindungen der Formel I, in welcher R] (C] 4)-Alkyl oder (C, 4)-Alkoxy, R2 Phenylcarbamoyl oder Phenylcarbamoyl, welches mit 1 bis 3 (C14)-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert ist, R3 und R4 unabhängig
10 voneinander (Q 4)-Alkyl darstellen und Salze davon mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Die Verbindungen der Formel I besitzen zwei asymetri-sche Zentren, nämlich jene, welche den beiden Kohlenstoffatomen entsprechen, welche die
15
20
beziehungsweise den OR2-Substituenten tragen. Sie können daher als enantiomere und diastereoisomere Formen bestehen, die vorliegende Erfindung bezieht sich sowohl auf die einzelnen getrennten Isomeren wie auf deren Gemische in 25 verschiedenen Verhältnissen. Ausserdem kann jede dieser en-antiomeren und diastereoisomeren Formen als eine der möglichen geometrischen Konfigurationen eis und trans vorkommen, welche gleichermassen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
30 Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Umsetzen einer Substanz der Formel II:
[II]
in welcher Rb R3 und R4 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, oder einer der möglichen enantiomeren oder diaste-45 reoisomeren Formen in einer der möglichen geometrischen Konfigurationen eis oder trans, mit einem geeigneten Mittel, welches fähig ist, den Substituenten R2 einzuführen.
So besteht zum Beispiel eine allgemeine Methode zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung 50 darin, eine molare Menge der Substanz der Formel II oben oder ein Salz davon mit etwa 1 bis etwa 4 und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Mol eines aeylierenden oder carbamoylie-renden Mittels, ausgewählt aus einem Benzoylhalogenid, vorzugsweise einem Benzoylchlorid, einem Benzoesäurean-55 hydrid, einem gemischten Benzoesäureanhydrid, worin die Benzoyl- und Benzoesäureteile unabhängig voneinander substituiert sind mit 1 bis 3 (C, 4)-Alkyl- oder (C, ^-Alkoxygruppen oder Halogenatomen, Phenylisocyanat, einem Phe-nylisocyanat, welches unabhängig mit 1 bis 3 (C, ^)-Alkyl-60 oder (Q 4)-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert ist, Rs-CO-Hal, worin R5 dieselbe Bedeutung wie oben aufweist und Hai ein Halogenatom bedeutet und R5 -CO X, worin R5 wiederum dieselbe Bedeutung wie oben aufweist und X die Gruppe R5-C0-0 oder den typischen Rest eines 65 gemischten Anhydrides darstellt, umsetzt.
Die Reaktion wird in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan und deren Analogen, und, wenn ein Benzoylhaloge-
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4
nid oder eine Verbindung der Formel R^CO-Hal als Acylie-rungsmittel verwendet wird, auch in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, umgesetzt, um die Säure, welche während der Reaktion gebildet wird, zu blockieren.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur, welche zwischen etwa Zimmertemperatur und etwa 60 °C variiert, durchgeführt. Im allgemeinen genügt ein Temperaturintervall zwischen etwa Zimmertemperatur und etwa 50 °C zur Erzielung der besten Resultate. Eine Zeitdauer zwischen etwa 5 bis etwa 30 Stunden ist erforderlich, um die Reaktion zu vollenden. Die Endprodukte werden auf dem Reaktionsmedium mittels üblicher Verfahren gewonnen und können, falls erwünscht, durch Umsetzung mit der gewünschten pharmazeutisch annehmbaren Säure in entsprechende Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II wurde in der US-Patentschrift 3 562 257 beschrieben. Die Verbindungen der Formel II als Isomere (+)-l,3-cis, welche nützlich sind zur Herstellung einiger optisch aktiver Verbindungen der vorhegenden Erfindung wurden hergestellt indem die Verbindung cis-(+)-3-Acetoxy- 5-[2-(dimethylamino)-äthyl]-2,3- dihydro- 2-(4-methoxyphenyl)-l,5-benzothiaze-pin- 4(5H)-on als freie Base oder dessen Hydrochlorid einer milden alkalischen Hydrolyse unter wässrig-alkoholischen Bedingungen unterworfen wurde. Dies ist eine aus der Literatur bekannte Substanz, siehe z.B. Arzneimittel-Forschung, 21 (9), 1338, 1971.
Wie oben erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I cardiovasculare Eigenschaften. Insbesondere weisen sie einen hohen Grad an calciumantagonistischer Aktivität und eine ausgesprochene coronarodilatierende Wirkung auf. Sie sind daher nützlich zur Behandlung von Herzerkrankungen, wie myocardiales Ischemia und Angina pectoris und im allgemeinen all jener pathologischen Herzerkrankungen, welche einer Herzinsuffizienz zuzuschreiben sind: Erstaunlicherweise sind diese gültigen coronarodilatierenden Eigenschaften nicht mit irgend einer depressiven Wirkung dem Herzmuskel verbunden, so dass die erfindungsgemässen Verbindungen ohne wesentliches Risiko unerwünschte und oft fatale Nebenwirkungen in den behandelten Personen zu erzeugen, eingesetzt werden können.
Diese biologischen Eigenschaften wurden mit Hilfe von in vitro- und in vivo-Tests untersucht, deren Resultate im folgenden zusammengestellt sind. In diesen Untersuchungen wurde die Verbindung aus Beispiel 1 als repräsentatives Glied der Klasse der Substanzen der Formel I ausgewählt, während eine strukturell verwandte Verbindung, nämlich das cis-(+)-3-Acetoxy- 5-[2-(dimethylamino)- äthyl]-2,3- di-hydro-2- (4-methoxyphenyl)- 1,5-benzothiazepin- 4(5H)- on-hydrochlorid, ein aus der Literatur (siehe die obige Referenz aus Arzneimittel-Forschung) bekannter Calciumantagonist und Coronarodialor als Vergleichssubstanz eingesetzt wurde: sie wird im folgenden als Verbindung A bezeichnet.
Die in vitro-Versuche wurden an isolierten Meerschweinchenherzen durchgeführt, welche mit cumulativen Verabreichungen der zu untersuchenden Verbindungen durchströmt wurden, im wesentlichen gemäss der bekannten Langen-dorff sehen Technik (O. Langendorff, Pflügers, Arch., 61, 291, 1895). Die Verbindungen wurden in Dosierungen von 0,05 bis 0,5 und 5 (^/isoliertes Harz, suspendiert in 0,5 ml der durchfliessenden Flüssigkeit verabreicht, und die Wirkungen von jeder Verabreichung wurden während 20 Minuten verfolgt, bevor die folgende Dosis verabreicht wurde.
Die Wirkungen auf die folgenden Parameter wurden aufgezeichnet, nämlich:
DP = Entwickelter Druck (developed pressure)
CPP = coronarer Durchflussdruck (coronary perfusion pressure)
HR = Herzgeschwindigkeit (heart rate).
Die erhaltenen Resultate sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt und sind als prozentuale Abweichung in-bezug auf die Grundwerte ausgedrückt, d.h. die Werte, wel-5che durch alleinige Verabreichung der Durchflussflüssigkeit erzielt wurden. Jeder Wert bedeutet den Mittelwert von sechs Bestimmungen.
Tabelle I
Dosierung (mg/% isoliertes Herz)
Para
Verbin
0,05
0,5
5
meter dung
% Abwei
% Abwei
% Abwei
chung chung chung
DP
Beispiel 1
-15
-19
-25
15
Verbin
-28
-30
-40
dung A
CPP
Beispiel 1
- 7
-10
-14
Verbin
- 5
- 6
- 6,5
dung A
20 HR
Beispiel 1
- 2,5
- 3,5
- 5
Verbin
- 2
- 3,5
-18
dung A
Die obigen Daten geben einen ersten Überblick über die 25 ausgezeichneten coronardilatierenden Eigenschaften der Verbindung von Beispiel 1, welche eine merklich höhere Reduktion von CPP inbezug auf Verbindung A zeigt. Ausserdem ist bereits aus diesen vorgängigen in vitro-Untersuchungen das Fehlen von cardiodepressiver Wirkung ersichtlich, was 3o aus der Reduktion der DP, d.h. einem mit der Kontraktionskraft des Herzmuskels zusammenhängenden Parameter und des HR, welcher weniger ausgesprochen ist für die Verbindung der Erfindung als für die Vergleichssubstanz, hervorgeht. Die Herabsetzung des HR, welcher durch die Verbin-35 dung von Beispiel 1 entwickelt wird, erscheint tatsächlich als vernachlässigbar.
Diese in vitro-Resultate wurden durch in vivo-Versuche bestätigt, welche an anästhetisierten Hunden mit geöffnetem Brustkasten durchgeführt wurden. In diesen Versuchen wur-40 den zwei Gruppen von je 8 Bastard-Hunden mit einem Gewicht von je 14 bis 25 kg mit Natriumthiopental anästheti-siert und chirurgisch geöffnet nach bekannten Labortechniken, wie sie zur Aufzeichnung der hämodynamischen Parameter einer zu untersuchenden Verbindung verwendet wer-45 den.
Die Verbindung von Beispiel 1 wurde in wässeriger 0,01N Salzsäure, welche 0,9 Gewichtsprozent NaCl enthielt, gelöst und das pH wurde mit IN NaOH auf etwa 6 eingestellt. Die Unwirksamkeit des Lösungsmittels wurde an je-50 dem Hund untersucht. Verbindung A wurde in Kochsalzlösung aufgelöst. Die Substanzen wurden intravenös im Laufe von 1 Minute in Dosierungen von 0,25 bis 0,5 und 0,75 mg/ kg verabreicht. Die Wirkungen jeder Verabreichung wurden während 20 Minuten überwacht, bevor eine folgende Verab-55 reichung erfolgte. Eine Gruppe von Tieren erhielt die Verbindung aus Beispiel 1, der anderen Gruppe wurde die Vergleichssubstanz verabreicht. Die Wirkungen auf die folgende Gruppe von Parametern wurde aufgezeichnet:
1) Coronarfluss (CF) und Coronarwiderstände (CR). 60 2) Linker Ventriculardruck (LVP) und dP/dt max, d.h. die Abweichung des Druckes in der linken Herzkammer als Funktion der Zeit.
3) Herzgeschwindigkeit (heart rate HR), PR und QRS, wobei P, Q, R und S die für die verschiedenen in einem 65 Standard-Elektrocardiogramm festgestellten Spitzen verwendeten üblichen Buchstaben bedeuten (siehe A. Katz, Physio-logy of the Heart, Reven Press, New York, 1977, Seite 264). PR stellt die Zwischenzeit in Sekunden dar, welche vom
5
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elektrischen Impuls, welcher die mechanischen Kontraktionen auslöst, um ausgehend vom Sinus Atrial Nodus die rechte Herzkammer zu erreichen, und ist daher ein Mass für die atrio-ventriculare (AV) Leitfähigkeit, während QRS verbunden ist mit der Leitfähigkeit desselben Impulses in der rechten Herzkammer.
Beide unter 2) und unter 3) genannten Parameter sind von der myocardialen Funktionalität abhängig, während die Parameter unter 1) ein direktes Mass der coronardilatieren-den Eigenschaften der untersuchten Verbindungen darstellen.
Die erhaltenen Resultate sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt und ausgedrückt als prozentuale Abweichungen gegenüber den Grundwerten, d.h. den zu Beginn des Versuchs registrierten Werten ausgedrückt.Wie oben erwähnt, ist jeder Wert der Mittelwert aus acht Bestimmungen,
Tabelle II (Gruppe 1)
Dosierung (mg/kg i.v.)
Para
Verbin
0,25
0,50
0,75
meter dung
% Abwei
% Abwei
% Abwei
chung chung chung
CF
Beispiel 1
+23
+ 39
+40
Verbin
+21
+ 30
+ 29
dung A
CR
Beispiel 1
-27
-36
-32
Verbin
-29
-44
-48
dung A
Tabelle III ( Gruppe 2)
Dosierung (mg/kg i.v.)
Para
Verbin
0,25
0,50
0,75
meter dung
% Abwei
% Abwei
% Abwei
chung chung chung
LVP
Beispiel 1
- 4
- 4
- 2
Verbin
-10
-13
-16
dung A
dP/dt
Beispiel 1
- 2
-6
-9
max
Verbin
-14
-18
-28
dung A
Tabelle IV (Gruppe 3)
Dosierung (mg/kg i.v
'■)
Para
Verbin
0,25
0,50
0,75
meter dung
% Abwei
% Abwei
% Abwei
chung chung chung
HR
Beispiel 1
+ 2
- 2
- 6
Verbin
- 7,5
-29
-42
dung A
PR
Beispiel 1
+ 1,5
+ 2,6
+ 5,1
Verbin
+ 22
+ 67
+ 84
dung A
QRS
Beispiel 1
- 0,8
- 3,9
- 2,5
Verbin
+ 8
+ 16
+ 14
dung A
Wie aus Tabelle II ersichtlich ist, zeigt die Verbindung aus Beispiel 1 hervorragende coronardilatierende Eigenschaften, sowohl bezüglich der Erhöhung des coronaren Blutflusses wie der Herabsetzung der coronaren Widerstände. Ausserdem sind diese günstigen Wirkungen auf die coronare Zirkulation nicht mit irgendwelcher depressiven Wirksamkeit auf den Herzmuskel verbunden, was bedeutet, dass die mit der Kontraktibilität und der Schlagfrequenz in Beziehung stehenden Parameter (Tabellen III und IV) kaum durch die Verbindung der Erfindung beeinflusst werden. Diese Spezifität der Wirkung auf die coronare Zirkulation und die Widerstandskräfte, welche durch diese Substanz hervorgerufen wird, ist von beträchtlichem therapeutischem Wert, weil z.B. in gewissen Fällen, wie myocardialer Ischemia, eine weitere Abnahme der ventricularen Funktion einen 5 fatalen Ausgang nehmen könnte. Ausserdem ist das Fehlen des Einflusses auf die PR- und QRS-Leitungszeiten (Tabelle IV) ein klarer Beweis dafür, dass, im Gegensatz zu der Vergleichssubstanz die Verbindung von Beispiel 1 praktisch keine schädliche Wirkung auf die atrio-ventriculare Leitung io ausübt, wenn sie in wirksamen coronardilatierenden Dosierungen verabreicht wird. Dies bedeutet, dass eine solche Verbindung im Prinzip mit Sicherheit an Coronar-Patienten verabreicht werden kann, welche an Störungen in der atrio-ven-tricularen Leitung leiden, während andere Substanzen, wel-15 che eine solch spezifische Wirkung auf Coronar-Ebene nicht aufweisen, mit äusserster Vorsicht zu handhaben sind.
Im allgemeinen kann geschlossen werden, dass die erfin-dungsgemässen Substanzen potentiell nützliche Arzneimittel für die Behandlung von Angina pectoris und myocardialem 20 Ischemia bei solchen Fällen sind, bei welchen die Herzkon-traktivität und Elektrophysiologie bereits herabgesetzt sind, wie bei myocardialen Infarkten, cardialen Decompensation, Synus-Bradycardie und atrio-ventricularem Block.
Die Verwendung der neuen Verbindungen der vorliegen-25 den Erfindung als cardiovaskulare Mittel und insbesondere als coronardilatierende Mittel bezieht sich auf alle industriell anwendbare Tätigkeiten und Aspekte dieser Verwendung, einschliesslich ihrer Einverleibung in pharmazeutische Präparate. Wie oben erwähnt, sind pharmazeutische Präparate, 3o welche die aktiven Verbindungen enthalten, tatsächlich ein weiterer spezifischer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können daher auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, wie z.B. oral, in-35 halatorisch, intravenös oder intramuskulär und, vorzugsweise auf oralem Wege. Für die orale Verabreichung können die Verbindungen z.B. zu Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Kapseln, zuckerüberzogenen Tabletten, Granulaten, Sirup, Elixieren, Lösungen oder Aerosolen verarbeitet werden. Die 4o Zusammensetzungen für orale Verwendung werden auf bekannte Weise hergestellt und können eines oder mehrere der üblichen Hilfsmittel, wie z.B. Süssmittel, Aromen, Färbemittel, Überzugs- und Konservierungsmittel enthalten, um ein elegantes und gutschmeckendes Präparat zu ergeben. Tabletts ten können den aktiven Bestandteil zusammen mit konventionellen, pharmazeutisch annehmbaren Excipienten, z.B. inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Natrium-carbonat, Lactose und Kalk, granulierenden und desintegrierenden Mitteln, wie z.B. Stärke, Alginsäure und Natrium-30 carboxymethylcellulose, Bindemitteln, z.B. Stärke, Gelatine, Gummi arabicum und Polyvinylpyrrolidon, und Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk enthalten.
55 Auch Sirups, Elixiere und Lösungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Zusammen mit dem aktiven Bestandteil können die Suspendierungsmittel, wie z.B. Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Tragacanth und Natriumalginat, Netzmittel, z.B. Lecithin, Polyoxyäthy-éolenstearate und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, und die üblichen Konservierungs-, Süss- und Puffermittel enthalten. Die Dosierung an aktivem Bestandteil, welche für die Behandlung von Erkrankungen infolge Coronarinsuffizienz geeignet sind, können innerhalb weiter Grenzen variieren; je 6snach der Natur des Bestandteils. Im allgemeinen werden gute coronardilatierende Wirkungen durch Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in täglichen Dosen von etwa 2 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht erzielt.
661 508
Die pharmazeutischen Dosierungsformen enthalten im allgemeinen etwa 50 bis etwa 150 mg aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem oder mehreren üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und sind geeignet für einzelne oder mehrfache tägliche Verabreichungen. Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung und beschreiben einige Verbindungen der Formel I im Detail, ohne jedoch den Schutzumgang der Erfindung einzuschränken.
A] Herstellung der Ausgangsverbindung Cis-(+)-2,3- dihy-dro-5- [2-(dimethylamino)- äthyl]-3-hydroxy- 2-(4-methoxy-phenyl)- 1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on
30 g (0,0665 Mol) Cis-(+)-3-acetoxy- 2,3-dihydro- 5-[2-(dimethylamino)-äthyl]- 2-(4-methoxyphenyl)- 1,5-benzo-thiazepin- 4(5H)-on-hydrochlorid wurden zu einer Lösung von 7,5 g (0,1337 Mol) Kaliumhydroxid in 450 ml Äthanol zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde während 90 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert wurde, der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und anschliessend mit CHC13 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, um das überschüssige Alkali zu entfernen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurden 24,26 g einer glasigen Paste erhalten, welche beim Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur fest wurde. Sie wurde fein gemahlen und als solches für die folgenden Reaktionen verwendet.
Schmelzpunkt = 86 bis 97 °C.
[et] p = + 142,2° (C = 1% in CH3OH).
Beispiel 1
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]- 2-(4-
(methoxyphenyl)-3-nicotinoyloxy-l,5-benzothiazepin-4-
(5H)-on
7 g (0,0188 Mol) der unter A] hergestellten Verbindung wurden in 80 ml wasserfreiem Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde mit 8 ml (0,0574 Mol) Triäthylamin und
20
5 g (0,0281 Mol) Nicotinoylchlorid, ^ suspendiert in
20 ml wasserfreiem Benzol, versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 24 Stunden auf einem Ölbad auf 55 bis 60 °C unter Rühren erwärmt und dann, nach dem Abkühlen, zweimal mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt bis zur Bildung eines Niederschlages, worauf, nach vollendeter Ausfällung der erhaltene Feststoff durch Filtration gewonnen, mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und über Nacht bei 70 °C getrocknet wurde. Ausbeute: 7,18 g.
Schmelzpunkt = 159,5 bis 161 °C
[a]
20 D
= + 60,7° (C = 1% in CH3OH).
Beispiel 3
5Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)- äthyl]- 3-[(3-fluoro)-phenylcarbamoyloxy]- 2-(4-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on
Die Titelverbindung wurde im wesentlichen wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben hergestellt unter Ver-10 wendung von 3-Fluorphenylisocyanat anstelle des 4-Fluor-isomers. Ausbeute: 10,5 g.
Schmelzpunkt = 111 bis 113 °C 20
[et]
D
= + 44,2° (C = 1% in DMSO)
15 DMSO = Dimethylsulfoxid.
Beispiel 4
Cis-) + )-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)- äthyl]- 2-(4-methoxyphenyl)- 3-(phenylcarbamoyloxy)-1,5-benzothiaze-2opin-4(5H)-on
Die Titelverbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt Unter Verwendung von Phe-nylisocyanat anstelle von 4-Fluorphenylisocyanat und unter Erwärmen während 24 Stunden anstelle von 7 Stunden. Aus-25 beute: 12 g.
Schmelzpunkt = 106 bis 108 °C
rl 20
[a]
D DMSO
= + 50,3° (C = 1% in DMSO) Dimethylsulfoxid.
30
[a]
20 D
= + 57° (C = 1% in CH3OH).
Beispiel 2
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]- 3-[(4-fluoro )-phenylcarbamoyloxy ]- 2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzo thiazepin-4 ( 5H)-on
10 g (0,268 Mol) der unter A] hergestellten Verbindung wurden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst und anschliessend mit 3,02 ml (0,0269 Mol) 4-Fluorphenylisocyanat versetzt, worauf die erhaltene Lösung auf einem Ölbad bei" 30 bis 35 °C während 7 Stunden gerührt wurde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit wasserfreiem Diäthyläther aufgenommen und der erhaltene weisse Niederschlag wurde abfiltriert. Ausbeute: 9,5 g der Titelverbindung.
Schmelzpunkt = 153 bis 154 °C
Beispiel 5
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)- äthyl]- 2-(4-methoxyphenyl)-3-( 3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)- 1,5-benzo-thiazepin-4 ( 5H)-on 35 8 g der unter A] hergestellten Verbindung wurden in 80 ml Benzol gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit 3,3 ml (0,0237 Mol) Triäthylamin und 4,95 g (0,0215 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzolchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wurde bei 35 °C auf einem Ölbad während 28 Stunden 40 gerührt und nach dem Kühlen dreimal mit Wasser gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, der erhaltene Rückstand wurde mit wasserfreien Diäthyläther aufgenommen, und der gebildete weisse Niederschlag wurde durch Fil-45 tration gewonnen. Ausbeute: 9,8 g.
Schmelzpunkt = 139 bis 141 °C
[a] p = 44,3° (C = 1% in DMSO).
Andere repräsentative Verbindungen der vorliegenden so Erfindung, welche nach den oben beschriebenen Vorgehen erhältlich sind, sind im folgenden zusammengestellt:
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)- äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-thenoyloxy)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;
55
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2- (dimethylamino)- äthyl]-3-(2-furoyloxy)-2-(4- methoxyphenyl)- 1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on;
60 Cis-(+)-2-(4-butoxyphenyl)- 2,3- dihydro- 5-[2-(dime-thylamono)-äthyl]- 3-nicotinoyloxy- 1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on;
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2- (dimethylamino)- äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)- 3-(2-pyrrolidinylcarbonyloxy)-l,5- benzo-65 thiazepin- 4(5H)-on;
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2- (dimethylamino)- äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2- pyrrolylcarbonyloxy)- 1,5-benzothia-zepin-4(5H)-on;
661 508
Cis-(+)-2,3-dihydro- 5- [2-(diäthylamino)- äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-3-nicotinoyloxy-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on;
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2- (dimethylamino)-äthyl]- 2-(4-fluorphenyl)- 3-(2-thenoyloxy)- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;
Cis-(+)-2,3-dihydro- 2-(4-methoxyphenyl)- 3-nicotino-yloxy-5-[2-(dipropylamino)- äthyl]- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;
Cis-(+)-2,3-dihydro- 5-[2-(dimethylamino)- äthyl]- 2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methylbenzoyloxy-. 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;
Cis-( + )-2,3-dihydro-5-[2-diäthylamino)- äthyl]- 2-(4-isopropoxyphenyl)- 3-nicotinoyloxy- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;
Cis-(+)-2,3-dihydro-2-(4-chlorphenyl)- 5-[2- (dimethylamino)- äthyl]- 3-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- 1,5-benzothia-zepin- 4-(5H)-on;
Cis-(+)-2,3-dihydro-2-(4-chlorphenyl)- 3-(2,4- dichlor-benzoyloxy)- 5-[2-(dimethylamino)- äthyl]- 1,5-benzothiaze-pin- 4-(5H)-on;
Cis-(+)-2,3-dihydro-5-[2- (dimethylamino)- äthyl]- 2-(4-methoxyphenyl)-3- (2-chinolylcarbonyloxy)- 1,5-benzothia-zepin- 4(5H)-on;
Cis-(+)-2,3-dihydro-5- [2-(dimethylamino)- äthyl]- 2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-piperidinyIcarbonyIoxy-1,5-benzothia-zepin- 4(5H)-on;
Cis(+)-2,3-dihydro-5- [2-(dimethylamino)- äthyl]- 2-(4-isopropoxyphenyl)- 3-nicotinoyloxy)- 1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on.
Beispiel 6
Eine zuckerüberzogene Tablette wurde hergestellt aus:
Verbindung aus Beispiel 1 60 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 5 mg
5 Magnesiumstearat 5 mg
Gelatine 5 mg
Saccharose 10 mg
Gummi arabicum, Lactose, Talk, Titandioxid, Aluminiumlack gemäss üblichen Verfahren.
10
Beispiel 7 Eine Kapsel wurde hergestellt aus:
Verbindung aus Beispiel 1 80 mg
Talk 10 mg i5 Lactose 10 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 10 mg
Stärke q.s. auf 150 mg
20 Beispiel 8
Eine Tablette wurde hergestellt aus:
Verbindung aus Beispiel 1 60 mg
Levilit 15 mg
Stärke 15 mg
25 Magnesiumstearat 8 mg
Lactose 15 mg
Polyäthylenglykol 6 mg
C

Claims (10)

  1. 661508
    PATENTANSPRÜCHE 1. 1,5-Benzothiazepine der folgenden allgemeinen Formel
    [I]
    [III]
    ch2ch2n ch2ch2.
    in welcher
    R] (Q.^-Alkyl, (ClJj)-Alkoxy oder ein Halogenatom darstellt,
    R2 ausgewählt ist aus Benzoyl, welches mit 1 bis 3 (CM)-Alkyl- oder (C^-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert ist, Phenylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, welches mit 1 bis 3 (C,_4)-Alkyl- oder (C^-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert ist, die Gruppe R5-CO, in welcher R5 den von einem heterocyclischen Ring, welcher gegebenenfalls mit einem (C14)-Alkyl- oder einem (Q^-Alkoxy-rest oder einem Halogenatom substituiert ist, abgeleiteten Rest darstellt, R3 und R4 unabhängig voneinander (C^-Al-kylgruppen bedeuten, und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  2. 2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R] (C]^)-Alkoxy, R2 die Gruppe R5-CO, in welcher R5 Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl ist, R3 und R4 unabhängig voneinander (Ci_4)-Alkyl bedeutet und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  3. 3. Verbindung nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R] (C]_4)-Alkoxy, R2 den Rest R5-CO, in welchem R5 3-Pyridyl ist, R3 und R4 unabhängig voneinander (CI^t)-Alkyl bedeuten und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  4. 4. Verbindungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[ (C]_4)-Alkoxy oder ein Halogenatom ist, R2 Benzoyl, das mit 1 bis 3 (C\_4)-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert ist, R3 und R4 unabhängig voneinander (C1-4)-Alkyl bedeutet und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  5. 5. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R] (C]^)-Alkoxy bedeutet, R2 Phenylcarbamoyl oder Phenylcarbamoyl, welches mit 1 bis 3 (C14)-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert ist, R3 und R4 unabhängig voneinander (C^-Alkyl darstellen und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  6. 6. 2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]- 2-(4-meth-oxyphenyl)- 3-nicotinoyloxy-l,5-benzothiazepin- 4(5H)-on und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Verbindungen nach Patentanspruch 2.
  7. 7. Cis-(+)-l,3-dihydro-5-[2-dimethylamino)- äthyl]-2-(4-methoxyphenyl- 3-nicotinoyloxy- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on und dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Verbindungen nach Patentanspruch 2.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzothiazepinen der Formel I und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine molare Menge einer Verbindung der Formel II:
    10 oder ein Salz davon mit 1 bis 4 Mol eines Acylierungs- oder Carbamoylierungsmittels, ausgewählt aus einem Benzoylha-logenid, einem Benzoesäureanhydrid, einem gemischten Benzoesäureanhydrid, worin der Benzoyl und der Benzoesäurerest unabhängig mit 1 bis 3 (C14)-Alkyl- oder (C]_4)-15 Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituiert sind, Phenylisocyanat, einem mit 1 bis 3 (Q 4)-Alkyl- oder (Q 4)-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituierten Phenylisocyanat, Ry-CO-Hal, worin R5 dieselbe Bedeutung wie oben aufweist und Hai ein Halogenatom darstellt, und 20 Rj-CO-X, worin R5 dieselbe Bedeutung wie oben aufweist und X die Gruppe R5-CO-O oder der typische Rest eines gemischten Anhydrides ist, ausgewählt ist, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 60 °C während 5 bis 30 25 Stunden umsetzt und die erhaltenen freien Basen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze von pharmazeutisch annehmbaren Säuren umwandelt.
  9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol einer Verbindung der Formel II
    30 drei Mol des Acylierungs- oder Carbamoylierungsmittels verwendet.
  10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 50 °C durchgeführt wird.
    35 11. Als Calciumantagonisten und coronardilatierende Mittel wirksames pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 7 enthält.
    40 Der 1,5-Benzothiazepinring stellt einen in Fachkreisen gut bekannten heterocyclischen Rest dar. 1,5-Benzothiaze-pin-4-on-Derivate, welche eine Doppelbindung zwischen der Stellung 2 und 3 enthalten und in 3-Stellung durch Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sind, sind 45 in den US-Patenten No. 3 895 006 und No. 3 983 106 beschrieben. Diesen Verbindungen wird eine antidepressive Wirksamkeit zugeschrieben. Andere l,5-Benzothiazepin-4-on-Derivate sind aus dem US-Patent No. 3 646 008 bekannt, in welchem 3-Alkoxycarbonyloxy- 1,5-benzothiazepin-50 4-one- Verbindungen beansprucht werden, und aus US-Patent No. 3 562 257, in welchem die Substituenten in 3-Stel-lung des 1,5-Benzothiazepinkernes eine niedere aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind. 3-Acyl-oxy-l,5-benzothiazepin-4-one, in welchen die 3-Acyloxy-55 grappe keine niedere aliphatische Acylgruppe ist, sowie 3-Phenyl- oder 3-(substituiertes Phenyl)-carbamoyloxy-l,5-benzothiazepin- 4-one sind jedoch vollständig neu.
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