DE1904313C3

DE1904313C3 - Aminderivate von 5,6,7,12-Tetrahydrodibenzo [a,d]-cyclooctenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herzarrhytmien

Info

Publication number: DE1904313C3
Application number: DE1904313A
Authority: DE
Inventors: Marcia Elizabeth Perkasie Pa. Christy
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1968-01-30
Filing date: 1969-01-29
Publication date: 1982-04-22
Also published as: CH515879A; DK126182B; ES380631A1; ES363022A1; FR2000941A1; SE360351B; NL6900580A; GB1230351A; CA977370A; NL161432C; BR6905932D0; IL31451A0; DE1904313A1; DE1904313B2; BE727579A; NL161432B; IL31451A

Description

CH₁NHR

in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) 12-Cyano-5,6,7,l 2-tetrahydrodibenzo[a,d]-cycloocten mit Lihiunialuniiniumhydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels reduziert, das erhaltene Aminomethylderivat gegebenenfalls

b) acyliert und das erhaltene Aikanoylderiva: des Aminomethylderivats mit Lithiumaluminiumhy drid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels reduziert oder, falls R eine Methaigruppe bedeutet,

c) das nach a) erhaltene Aminomethylderivai mit Ameisensäure und Formaldehyd zum Dimethylaminomethylderivat umsetzt und dieses monodemethyliert

und gewünschtenfalls die nach a) — c) erhaltener! Verbindungen in pharmakologisch verträgliche Salze überführt.

3. Verwendung der Verbinduncen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Herzarrhythmien.

Cl

Reduktion

CN

CH₃NH;

(Ii

Zwischenprodukt

C !!,NH C R₁

(II;

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Beispiele für Alkylreste im Rahmen von R sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyk Butyl-, tert.-Butyi und Amylgruppe.

Die Salze der Verbindungen der Erfindung leiten sich beispielsweise von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Phosphorsäure, Fumarsäure. Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Gluconsäure. Maleinsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure ab.

Die tägliche Dosis wird auf das gesamte Körpergewicht des Testtieres bezogen und variiert zwischen etwa 1,0 und 100 mg/kg für ausgewachsene Tiere. So liegt eine Einheitsdosis, die auf eine viermalige Verabreichung je Tag bezogen ist, zwischen 2,5 mg und 250 mg für einen 10 kg schweren Hund. Eine tägliche Gesamtdosis für einen 10 kg schweren Hund variiert demnach von 10 mg bis 1000 mg. Für größere Tiere, die bis zu 100 kg und darüber wiegen, werden Dosierungen angewandt, die dem Gewicht des Tieres proportional sind. Geeignete Verabreichungsformen sind Tabletten. Kapseln (mit sofortiger oder verzögerter Wirkstoffabgabe) Sirups, Elixiere und parenteral zu verabfolgende Lösungen. Diese Präparate enthalten gegebenenfalls

V \

Il CH₇NH
i

K
(IN )

/ \
Il C H,N Il

Hierbei bedeutet Ri Wasserstoff oder einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit I bis 5 Kohlenstoffatomen.

Zur Herstellung des beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsprodtikt verwendeten 12-Cyano-S.b.r.^-tetrahydrodibenzofa.dj-cyclooctens setzt man 12-Chlor-5,6,7,l2-tetrahydrodibenzo[a.d]cyclooctcn mit einem Metallcyanid, wie Kupfer(l)-cyanid oder Silbercyanid, in einem geeigneten, wasserfreien, nicht-hydroxylischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform oder Acetonitril, um. Die Temperatur, bei der die Reaktion ausgeführt wird, ist nicht kritisch. Vorzugswei-

se werden aber erhöhte Temperaturen von etwa 50 bis 100°C angewandt. Das gewünschte Produkt wird leicht unter Anwendung herkömmlicher Methoden zur Entfernung der Metallsalze, die aus dem Reaktionsgemisch ausfallen, anschließendes Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmiitels und Auskristallisieren des Produkts aus Lösungsmitteln gewonnen.

Die Reduktion des erhaltenen 12-Cyano-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]-cyelüoctens zum entsprechenden 12-Methylamin folgt leicht durch Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Äther. Vorzugsweise erfolgt diese Umsetzung in Gegenwart von Aiuminiumchlorid und einem mit Aluminiumchlorid verträglichen Äther als Lösungsmittel. Die Temperatur, bei der die Reduktion ausgeführt wird, ist nicht kritisch. Vorzugsweise werden jedoch erhöhte Temperaturen von bis zu etwa 50° C angewendet. Das erhaltene Aminomethylderivat wird leicht durch Acvxndung herkömmlicher Methoden gewonnen.

Das entsprechende 12-Formaniidomethylderivat (II) wird durch Formyiieren des Aminomcthyiderivats (I) unter Anwendung herkömmlicher Bedingungen und Reagentien, wie Ameisensäure oder deren Estern, hergestellt. Das erhaltene Formamidomethylderivat kann in herköniüiiichei VV\:,.se gewonnen werden.

Das Dinu-'thyiainmoiiictnylcierivat (ui; wird leicht durch tiehaiiiieii! der pumären Aminverbinciung (1) mit Formaidehyü una Ameisensäure gemäß der bekannten Eschwc'lcr-Cia/hi.-Modifikation der Leuckart-Rcaktion hergestellt. Dar. Dimethyidminomethyliierivat wird in herkömmlicher W^ise gewonnen.

Die Methyiaminoinethylvervjindung kann entweder durch Reduktion des Formamidom* :hylderivats (II) oder durch Monodeaikylierung des Dimethylaminomethylderivats (IiI) hergestellt werden. Die Reduktion des Formamidomethylderivats wird unter den zuerst beschriebenen Bedingungen, die oben für die Reduktion des 12-Cyanoderivais angegeben worden sind, bewirkt. In ähnlicher Weise kann die Dealkylierung von (III) in an sich bekannter Weise, wie durch Behandeln mit Bromcvan und anschließende Hydrolyse des C>anamid-/iwischenprodukts oder durch Behandeln mit Halogen-.imeisensäuree.st.v und anschließende Hydrolyse des Urtthaiizwischenprodukis. bewerkstelligt werden. In jedem Kali kann die gewünschte Verbindung durch Anwendung herkömmlicher Methoden gewonnen werden.

Die N-Niedrigdlkylamine werden in gleicher Weise «us dem entsprechenden primären Amin (I) durch analoge Reaktionen hergestellt. So wird das primäre Amin (I) mit einein niici;ny-aliphatischen Saurehalogenid «.'Jci -anh'.di id mn 2 bi·. S Kohlenstoffatomen, 7.. B. Acctyk'hliiriii. F.ssigsaurcanhydrid. Propionylchlorid. Butyi"\i.;hlori(J oder Vaiervichlond. unter Bildung des der Verbindung ill) entsprechenden N-Alkctnuylaniids. /. B. N-'Vcetyl-, .VPropionyl-, N-Bulyiyl- oder N-VaIerylamin, behandelt. Das so erhaltene Amid wird durch Reduktion in der für die entsprechende 12-Cyanoverbindung beschriebenen Weise, d. h. durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, zu der entsprechenden I2-N-nieder-Alkylaminomethylverbindiing reduziert.

Das als Ausgangsprodukt verwendete I2-Cyano-5.6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]-cycloocten kann aus der bekannten 12-Ketoverbindung hergestellt werden, indem man diese mit Natriumborhydrid, wie von S. O.WinthroD. M.A.Davis. F. Herr. I.Stewart und R.Gaudry in J. Med. Chem., Bd. fa (1963), S. IJO-Uz beschrieben, zu ^-Hydroxy-S.ö^.^-tetrahydrodibenzo[a,d]-cyc)oocien reduziert und dieses anschließend mn Chlorwasserstoff unter Bildung von 12-0110^5,6,7,12-tetrahydrodibenzofa.dj-cycloocten behandelt. Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel I

a) 12-Cyano-5,6,7, i 2-tetrahydrodibenzo[a,d]-cycIoüctei

5,95 g (0,026 Mol) 5,6,7,12-Tetrahydrodibenzo[a,d]-cycioocten-12-ol werden in 210 ml trockenem Benzol

ι i ge'öst. Die eiskalte Lösung wird mit Chlorwasserstol; gesättigt. Man läßt die Mischung 3'A> Stunden stehen, wobei man am Ende der ersten Stunde zusätzlich i Minuten Chlorwasserstoff durch die Lösung leitet. Der überschüssige Chlorwasserstoff und die Hauptmenge

>ii des Lösungsmittels werden unter vermindertem Druck bei 30 bis 35⁰C abgedampft. 12-Chlor-5_T67,12-tetrahy drodibenzo[a,d]-cyc!oocten bleibt als öl zurück.

Das rohe Chlorid wird in 150 ml trockenei!. Acetonitril gelöst und unter Rückfluß mit 5,35 g (0,04

-■'> Mol) Silbercyanid gerührt. Nach etwa 18 Stunden werden 50 ml trockenes Benzol zugegeben. Sodat.i: wird weitere 24 Surtden unier Rückfluß erwjnm Silbersalze werden durch Fiiuieicn entfernt unC\ rm; siedendem Benzol gtwaschen Durch Verdaiiipiui 0^,

ü/ Lösungsmittels unter verminde. tem Druck und K.ri.M.1, lisieren des Rückstands aus Cydohexan erhält man 2J , (43 Prozent) Produkt von. .-". 188 bis 192= C. Eint, gereinigte Probe schmilzte nac-ι mehrmaligem Umkristallisieren aus Cyc!onexan u<.\ Ί93 bib 194"C.

C₁₇H₁₅N:

ber. C 87.50. H 6.48%,
gei.. C 86,81, H 5,68'v'o.

4c b) 12-Aminomethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibc-nzo[a,djcyclooctcn

0,304 g (0.008 Mol) Lithiumalumiiiiumhydrid werden unter Stickstoff abgewogen, in einen trockenen mit

;, Stickstoff gespülten Rtuktioiiskolben übergelühii uno in 10 ml absolutem Ätlui suspendiert. Eine Lösung νυιι 1,05 g (0,008 Mol) Alumiiiiumchlorid in 20 ml absolutem Äther wird zugetropft. Das Gemisch wird 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eine Lösung vuii

ν. C-,90 g (0,00386 Mol) 12-Lyano-ä,b.7,12-ietrahydr<jditK·!· zo[a,d]-cycloocten in 100 ml absolutem Äther /ii^itropft. Das Gemisch wird etwa 17 Stunden untei einem langsamen Stickstoffstroni bei Raumiempcidiiii ^t rührt. Das Addukt wird duith tropfenweise Zugabt- von

Vi 8ml Wasser hydrolysiert Die ätherische Lösung win· dekantiert und der gelatine).-.! Niederschlag mit />ther gewaschen. Der Nied.: schlag wird mit 20 mi Uj η wäßrigem Natriumhydiuxid und 50 ml Wassei geschüttelt. Die Mischung wird mit 3 Anteilen Benzol

hn extrahiert. Nach dem Eindampfen der vereinigten Extrakte unter vermindertem Druck bleibt das Produki als ölige Base zurück.

Die Base wird durch Behandeln einer äthanolischen Lösung mit einem geringen Überschuß an Oxalsäure in

,-, Äthanol in das Hydrogenoxalatsalz übergeführt. Das Hydrogenoxalat scheidet sich in weißen Kristallen vom F. 216 bis 218'C (Zers.) ab. Die Ausbeute betragt 0.88 g (70 Prozent). Eine analytische Probe schmilzt nach

wiederholtem Umkristallisieren aus Methanol bie 21S bis220°C(Zers.).

C₁₇HhN · C₂HiO₄:

ber.: C 69,70, H 6,47, N 4,28%;
gef.: C 69,36, H 6,25, N 4,25%.

Beispiel 2

a)N-( 5,6,7,12-Tetrahydrodibenzo[a,d]-cycloocten-12-methyl)-formamid

0,245 g (0,001 Mol) 12-Aminomeihyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]-cycloocten werden 5'/j Std. in 15 ml Ameisensäureäthylester unter Rückfluß erwärmt. Durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhält man 0,27 g (100 Prozent) Produkt als kristallinen Rückstand vom F. 195 bis 196°C. Eine gereinigte Probe schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol/Hexan bei 196 bis 197,5° C.

_i8,

ber.: C 81,47, H 7,22, N 5,28%;
gef.: C 8132, H 6,97. N 5,24%.

b)N-Methyl-l2-aminomethyl-5,6.7,12-tetrahydrodibenzo[a,d]-cvcloocten

0.33 g (0,0087 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden 'jruer Stickstoff abgewogen, in einen trockenen, mit Stickstoff gespülten Reaktionskolben übergeführt und ■ η 20 ml absolutem Äther suspendiert. Eine Lösung von ' I g (0,00415 Mol) N-(5.6,7,12-Tetrahydrodibenzo[a.d]-i-\eloocten-12-methyl)-formamid in 950 ml absolutem Äther zugetropft. Das Gemisch wird etwa 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen in einem F.isbad wird der Komplex durch aufeinanderfolgende •ropfenweise Zugabe von 0,5 ml Wasser, 0,5 ml I5pro-/eiiiigem wäßrigem Natriumhydroxid und 1,0 ml Wasser hydrolysiert. Der Niederschlag wird durch Filtrieren ir.tfernt. Das ätherische Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt bleibt als ölige Base zurück.

Das Hydrochlorid wird aus der Base durch Behandeln einer äthanolischen Lösung mit einem geringen Überschuß an äthanolischem Chlorwasserstoff hergestellt. Durch Verdünnen in absolutem Äther wird das kristalline Salz ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 0,95 g (80 Prozent). Eine gereinigte Probe schmilzt nach Llmkristnllisieren niis Äthanol'Äther hei 269"C(ZiTs.).

C₁₈H:, N · HCI:

ber.: C 75,11, H 7,71%;
gef.: C 74,8b, H 7,83%.

Verhütung oder Änderung
von Herzkammer-Arrhythmie

6 bis 10 kg schwere Beagle-Hunde beiderlei Geschlechts werden durch Verabreichung von 5-Äthyl-5-(I-methyl-l-butenyl)-barbitsiiure in einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht anästhetisiert. Der miniere Arteriendruck und das Elektrokardiogramm (Ableitung II) werden aufgezeichnet. Die Tiere wurden künstlich beatmet. Der Brustkorb wird am 4. oder 5. Zwischenraum geöffnet. Der Herzbeutel wird geöffnet und ein Teil der vorderen absteigenden Kranzarterie wird gerade distal zum Ursprung vr dem sie umgebenden Gewebe befreit. N,2,3,3-Tetiami:iiv-!-2-riDrbornenamin wird zur Verlangsamung des Herzschlags verabreicht. 10 Minuten später wird die auf antiarrhythmischc Wirkung zu prüfende Verbindung in-i ivenös verabreicht. 10 Minuten nach der Verabreichung der TestverhinHung werden 0.0035 ml/kg '! etrafluorhexachlorbutan (IFHCB). ein sklcosierer· ks Mittel, das Myokardinfarkl und Arrhythmie bei ! fiTP.Ien hervorruft, in die Knn/artrie injiziert. Nacii de·- Injektion des sWlrrnsiprpn.t.;!! \'i'teh "'in! das F'^r"i.'?r""<;>rdio!7^!\ir;im ! Stunde in 2-Min· ien-In'.crv.ülcl· jnfg :/eichnci. Die durchschnittlicht- Anzahl an hK( ί -Komplexen je Minute und der prozentuale Anteil an normalen Komplexen werden htttcfrnct.

Bei Kontrollieren führt ^e -;n<iew;indte Dosis des sklerosiercndcn Mittels inlV'g·: win. K;immerfiimmern bei 100 Prozent der geprüften Tiere zu -.ammerarrhythmien und bei 33 Prozent /um [ode. burciischnittlich weniger als 20 Prozent aller aufgezeichneten EKG-Komplexe sind bei Kontrollieren noch normal.

Als Verbindungen der Erfindung werden die Verbindungen von Beispiel ! und :
Vergleichs verbindung wird

Tiidn-,

■:. Als bekannte ■jingesel/.t, das

gemäß The Merck Index. 7. Autlagt. c!m:n bekannten Wirkstoff zur Behandlung; von Hcr/arrhythmien darstellt.

Die Frcrbnisse sind in der nachfeilenden Tabelle

!.!belle

\ntiarrvhthmische \V'ii>',iii hei durch Mvokurdinlarktcn vr-ursa-Jiien Arrh ■ · ;*■ ■ 11 i ι-: ■

Verbin dung	% Normale Komplexe, mg/kg	I-.KÜ-Dosis	ursprüng liche Puls/ahl	Δ	ursnrünu- hohe I'R- Uaii· ,'. ms	■ 13 -M)	ι IJ Γ> j- ik '· Ihn	(.11- ■i. ms	■ 10
	v(l	2,5		-17 9 2X
Beispiel I Beispiel 2 ('hiniilin	71 (41 ι 70 (2) 25 (Il	Ί3 (4) 3(. (2) 4(i (12)	136 123 14S		ι	231
ι An/.ihl ι Dosen k	der Versu.iisii	rc in Klammern.

Aus den vorstehenden Werten ergibt sich, daß die Verbindungen der Erfindung bei drei der vier bestimmten Parameter der Wirkung von Chinidin überlegen sind, nämlich in bezug auf den prozentualen Anteil an normalen Komplexen, die Verminderung der Abnahme der Herzfrequenz und die Verkürzung der PR-Dauer. Insgesamt gesehen sind die Verbindungen der Erfindung dem bekannten Chinidin bei der Bekämpfung von Herzarrhythmien also überlegen.

Im Unterschied zu den Wirkstoffen der Erfindung werden Digitalis-Präparate hauplsächlich zur Rehanrllung Mm kongestivem Herzversagen und nur si.k'rn!;'r /ur behandlung von Arrhythmien eingesetzt. AN Antiarrhythmika wirken Digitalis-Präparate bei Λ inn marrhvfhmien. während die Verbindungen der Erlin· dung ahnlich wie Chinidin sowohl bei Atrium- als auch bei Ventrikelarrhythmien wirken. Hinzu kommt, daß Digiu'is-Präparate herzstimulie^rend wirken und daher ais Nebenwirkung ventrikuiare Arrhythmien hervorrufen können, was bei den Verbindungen der Erfindung nicht zu befürchten ist.

Nachstehend wird die Herstellung von verschiedenen Darreichungsformen für die Verbindungen der Erfindung erläutert.

Tabletten

Tabletten für die orale Verabreichung werden hergestellt, indem der aktive Bestandteil mit geeigneten Mengen an Trägerstoffen und Bindemitteln vermischt. u.e Mischung mit einer herkömmlichen Tablettierungsmasi.':-ne zu Tabletten verformt wird und diese Tahleuen mit einem Überzug versehen werden. Nachstehend ist die Zusammensetzung der Tabletten angegeben:

N-Me>.h\l-12-aminomethyl-3.6.7.12-tetrahydrodibenzo[a.d]
cycloocten-hydrochlorid
Cellulose-Filterhilfsmittel

le Table;te

10 mg
I 1 mg

lactose 9 mg

zweibasisches Calcitimphosphat 14.3 mg Guargumini 6,1 mg

Maisstärke 4 mg

Magnesiumstearat 0,9 mg

liehtundtirchlässiger. gelber Eilmiiberzug 3 mg

Kapseln

Kapseln für die orale Verabreichung werden hergestellt, indem man den aktiven Bestandteil in Lactose und Mrignesiumstearat dispergiert und die Mischung ii· normalen Weichgelatinekapseln einkapselt. Der Kar' selinhalt weist folgende Zusammensetzung auf:

)e K.ipsel

N-Methyl-12-methyIamino-
^.6.7.12 tctrahydrodibenzofa.d]-cycloocten-Iiydrochlond 5 mg

Lactose 4 30 mg

Magnesiums'earat 5 mg

Parenteralc Lösung

Eine für die Verabreichung durch Injektion geeignete Losung wird hergestellt, indem man die aktiven Bestaidteile. Dextrose, p-Hydro.xybenzoesäuremethyltind prooylester und destilliertes Wasser vermischt und die erhiiitene Lösung sterilisiert. Die Injektionslösung weist folgende Zusammensetzung auf:

N -Methyl- 12-amino,nethvl -

5.6.7.12-tet rahydrociibcnzofa.d ]-cyclooctcn-hydrocnlorid

Dextrose

p-Hydroxybenzoesäuremethylester p-Hydroxy benzoesäurepropvlester Wasser für Injektionszwecke

I c in I

~> mg 44 .ng 1.5 mg 0.2 mg

quantum

satis

Claims

Patentansprüche:

1. Aminderivate von 5,6,7,12-Tetrahydrodibenzo[a,d]-cycloverbindungen der allgemeinen Formel

geeignete Verdünnungsmittel und/oder Trägerstolfe. Selbstverständlich sind bei der Verabfolgung Faktoren, wie Alter, Geschlecht und allgemeiner Gesundheitszustand der Patienten, zu berücksichtigen.

Das nachstehende Reaktionsschema erläutert die Herstellung der Verbindungen der Erfindung: