DE3426821C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE3426821C2
DE3426821C2 DE3426821A DE3426821A DE3426821C2 DE 3426821 C2 DE3426821 C2 DE 3426821C2 DE 3426821 A DE3426821 A DE 3426821A DE 3426821 A DE3426821 A DE 3426821A DE 3426821 C2 DE3426821 C2 DE 3426821C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
salts
general formula
coronary
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE3426821A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3426821A1 (de
Inventor
Stefano Mailand/Milano It Maiorana
Diego G. Brescia It Brocchetti
Giuseppe San Mauro Torinese It Piacenza
Amedea Mailand/Milano It Manfredi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SCHIAPPARELLI FARMACEUTICI SpA TURIN IT
Original Assignee
SCHIAPPARELLI FARMACEUTICI SpA TURIN IT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SCHIAPPARELLI FARMACEUTICI SpA TURIN IT filed Critical SCHIAPPARELLI FARMACEUTICI SpA TURIN IT
Publication of DE3426821A1 publication Critical patent/DE3426821A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3426821C2 publication Critical patent/DE3426821C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Der 1,5-Benzothiazepinring ist eine bekannte heterocyclische Gruppe. 1,5-Benzothiazepin-4-on-Derivate, die eine Doppelbindung in der 2,3-Stellung enthalten und in der 3-Stellung durch Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sind, sind in den US-PSen 38 95 006 und 39 83 106 beschrieben. Diese Verbindungen sollen antidepressive Wirkung haben. Weitere 1,5-Benzothiazepin-4-on-Derivate sind aus der US-PS 36 46 008, in der 3-Alkoxycarbonyloxy-1,5- benzodiazepin-4-on-Verbindungen beschrieben werden, und aus der US-PS 35 62 257 bekannt, in der die Substituenten in der 3-Stellung des 1,5-Benzothiazepins niedere aliphatische Acyloxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.
Ferner ist ein Benzothiazepin bekannt, welches in der 3-Stellung einen Benzoyloxy-Rest aufweist (vgl. z. B. Chem. Pharm. Bull. 21 (1973) 92-97).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 1,5-Benzothiazepine der allgemeinen Formel I
zur Verfügung zu stellen, in der R¹ einen C1-4-Alkoxyrest und R₃ und R₄ jeweils C1-4-Alkylreste darstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Arzneistoffe zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Salzen, insbesondere pharmakologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise dem Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Perchlorat, Nitrat, Acetat, Tartrat, Citrat, Succinat, Maleat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, 4-Methylsulfonat, Napsylat und den Analoga davon.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit, die als Wirkstoff eine geeignete Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihres Salzes mit einer pharmakologisch verträglichen Säure enthält. Die Arzneimittel können übliche Exzipientien enthalten.
"C1-4-Alkylrest" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylreste, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl-Gruppen, "C1-4-Alkoxyrest" bedeutet Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, sek.-Butoxy-, Isobutoxy und tert.- Butoxy-Gruppen. Halogenid bedeutet Chlorid, Bromid, Fluorid oder Jodid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen zwei Asymmetriezentren, nämlich die beiden Kohlenstoffatome, die die Substituenten
tragen. Folglich können sie in Form von Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl einzelne, abgetrennte Isomere als auch deren Gemische. Außerdem betrifft sie die möglichen cis- und trans-Konfigurationen der genannten enantiomeren und diastereoisomeren Formen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II
in der R₁, R₃ und R₄ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, ober eines ihrer möglichen Enantiomere oder Diastereoisomere in einer der möglichen cis- oder trans-Konfigurationen mit einem Nicotinsäurehalogenid oder einen Nicotinsäureanhydrid.
Beispielsweise ist demgemäß ein allgemeines Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch gekennzeichnet, daß man ein Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder eines Salzes davon umsetzt mit etwa 1 bis 4 und vorzugsweise etwa 1 bis 3 Äquivalenten eines Nicotinsäurehalogenids oder eines Nicotinsäureanhydrids.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. Wenn ein Nicotinsäurehalogenid als acylierende Verbindung verwendet wird, erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, um die während der Umsetzung entstehene Säure zu neutralisieren.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 60°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa 50°C durchgeführt. Bis zum vollständigen Ablauf der Reaktion wird eine Zeit von etwa 5 bis 30 Stunden benötigt. Die Endprodukte werden aus dem Reaktionsmedium in an sich bekannter Weise aufgetrennt und können in die entsprechenden Salze durch Umsetzung mit einer Säure überführt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II ist in der US-PS 35 62 257 beschrieben. Die (+)-2,3-cis- Verbindungen der allgemeinen Formel II, die zur Herstellung einiger der optisch aktiven Verbindungen der Erfindung verwendbar sind, wurden durch milde alkalische Hydrolyse der Verbindung cis-(+)-3-Acetoxy-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2,3- dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol hergestellt. Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt; vgl. z. B. Arzn. Forsch., 21(9), Seite 1338 (1971).
Wie vorstehend dargelegt, eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit. Sie sind aktive Calciumantagonisten und sie bewirken eine deutliche Erweiterung der Herzkranzgefäße. Deshalb sind sie zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit (Ischämie des Myokards, Angina pectoris, Coronarinsuffizienz) verwendbar. Überraschenderweise sind diese coronargefäßerweiternden Eigenschaften mit keiner negativen Wirkung auf die Herzmuskulatur verbunden. Deshalb können die erfindungsgemäßen Verbindungen angewendet werden, ohne dabei ein beträchtliches Risiko einzugehen, ungewünschte und häufig tödliche Nebenwirkungen hervorzurufen.
Diese biologischen Eigenschaften wurden durch in vitro- und in vivo-Tests ermittelt, deren Ergebnisse nachstehend zusammengefaßt sind. Für diese Versuche wurde als repräsentativer Vertreter der Verbindungen der Erfindung die Verbindung aus Beispiel 1 gewählt. Als Vergleichssubstanz diente eine aus der Literatur bekannte, strukturell verwandte Verbindung mit Calciumantagonist- und Herzkranzgefäß-erweiternder Aktivität, nämlich cis-(+)-3-Acetoxy-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2,3- dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on- hydrochlorid, nachfolgend als Verbindung A bezeichnet.
Die in-vitro-Versuche wurden mit nach der Methode von Langendorff, O. Langendorff, Pfluegers Arch., 61 (1895), S. 291, am isolierten Meerschweinchenherzen durchgeführt, die in ansteigenden Dosen mit den Testverbindungen perfundiert wurden. Die Verbindungen wurden in 0,5 ml der Perfusionsflüssigkeit gelöst und in Dosen von 0,05 bis 0,5 sowie 5 mg pro isoliertem Herz angewendet. Die Auswirkungen jeder Dosis wurden 20 Minuten lang verfolgt. Dann wurde die nächste Dosis verabreicht. Die Auswirkungen auf die folgenden Parameter wurden aufgezeichnet:
DP=Entstandener Druck
CPP=Coronar-Perfusionsdruck
HF=Herzfrequenz
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Sie werden als prozentuale Abweichung der Grundwerte angegeben, d. h. der Werte, die bei Anwendung der Perfusionsflüssigkeit allein gemessen wurden. Jeder Tabellenwert entspricht dem Mittelwert aus sechs Messungen.
Tabelle I
Diese Ergebnisse sind ein erstes Anzeichen für die ausgezeichneten coronarerweiternden Eigenschaften der Verbindung aus Beispiel 1, die im Vergleich mit der Verbindung A den CPP-Wert signifikant stärker vermindert. Darüber hinaus wird schon aus diesen ersten in-vitro-Versuchen deutlich, daß keine cardiodepressive Wirkung auftritt, die durch die Reduzierung des DP-Wertes, d. h. einem Parameter für die Kontraktionskraft des Herzmuskels, und des HF-Wertes gekennzeichnet wird. Die Reduzierung dieser Werte durch die erfindungsgemäße Verbindung ist viel geringer als die durch die Vergleichssubstanz hervorgerufene. Die Reduzierung des HF-Wertes durch die Verbindung aus Beispiel 1 ist vernachlässigbar.
Diese in-vitro-Ergebnisse wurden durch in-vivo-Versuche bestätigt, die am geöffneten Brustkorb eines narkotisierten Hundes durchgeführt wurden. In diesen Versuchen wurden zwei Gruppen von je 14 bis 25 kg schweren Hundebastarden mit Natriumthiopental narkotisiert. Der Brustkorb der Tiere wurde gemäß der bekannten Labormethoden zur Bestimmung hämodynamischer Parameter einer Testverbindung chirurgisch geöffnet.
Die Verbindung aus Beispiel 1 wurde in verdünnter Salzsäure (0,01 N), die 0,9 Gew.-% NaCl enthielt, gelöst und der pH-Wert wurde mit 1 N NaOH auf etwa 6 eingestellt. Die Unwirksamkeit des Lösungsmittels war vorher bei jedem Hund getestet worden. Die Verbindung A wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Die Substanzen wurden während 1 Minute intravenös verabreicht. Die Dosierung betrug 0,25 bis 0,5 sowie 0,75 mg/kg. Die Auswirkungen jeder Verabreichung wurden 20 Minuten lang überwacht. Dann wurde eine weitere Dosis verabreicht. Der einen Tiergruppe wurde die Verbindung aus Beispiel 1, der anderen die Vergleichssubstanz verabreicht. Die Auswirkungen auf die folgende Gruppe von Parametern wurden aufgezeichnet:
  • 1. Coronar-Durchfluß (CF) und Coronargefäßwiderstand (CR).
  • 2. Druck des linken Ventrikels (LVP) und dP/dt max, d. h. die Veränderung des Druckes im linken Ventrikel in Abhängigkeit von der Zeit.
  • 3. Herzfrequenz (HF), PR und QRS, dabei sind P, Q, R und S die üblichen, für die verschiedenen Scheitelpunkte eines EKG′s verwendeten Buchstaben (vgl. A. Katz, Physiology of the Heart, Raven Press, New York, S. 264 (1977)). PR ist die Zeit in Sekunden, die von dem elektrischen Impuls, der die mechanischen Kontraktionen auslöst, benötigt wird, um vom Sinusknoten zum rechten Ventrikel zu gelangen. Damit ist PR ein Maß für die atrio-ventrikuläre (AV) Reizleitung, dagegen bezieht sich QRS auf die Ausbreitung des gleichen Impulses innerhalb des rechten Ventrikels.
Die unter 2 und 3 genannten Parameter beziehen sich auf die Myokardfunktion, wogegen die unter 1 genannten Parameter ein direktes Maß für die koronarerweiternden Eigenschaften der getesteten Verbindungen sind.
Die erhaltenen Werte sind in den Tabellen II bis IV zusammengefaßt und sind als prozentuale Abweichung der Grundwerte angegeben, d. h. Werte, die zu Beginn des Versuches gemessen wurden. Jeder Wert ist der Mittelwert aus acht Messungen.
Tabelle II (Gruppe 1)
Tabelle III (Gruppe 2)
Tabelle IV (Gruppe 3)
Wie aus Tabelle II entnommen werden kann, zeigt die Verbindung aus Beispiel 1 sowohl durch den Anstieg der coronaren Durchflußrate als auch durch die Verringerung des Coronarwiderstands hervorragende coronar-gefäßerweiternde Eigenschaften. Darüber hinaus sind diese günstigen Wirkungen auf die Coronargefäßdurchblutung nicht mit einer negativ inotropen Wirkung auf den Herzmuskel verbunden. Dies zeigt sich durch den geringen Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Kontraktilität und Herzfrequenz HF (Tabellen III und IV). Die spezifische Wirkung dieser Substanz auf die coronare Durchflußrate und den Coronarwiderstand ist von beträchtlichem therapeutischem Wert, denn bei Ischämie des Myokards kann ein weiterer Abfall der Ventrikelfunktion sogar tödlich sein. Außerdem ist der fehlende Einfluß auf die CR- und QRS-Leitfähigkeitszeiten (Tabelle IV) ein klarer Hinweis darauf, daß im Gegensatz zur Vergleichssubstanz die Verbindung aus Beispiel 1 praktisch keine ungünstige Wirkung auf die atrio-ventrikuläre Erregungsausbreitung hat, wenn sie in wirksamen coronarerweiternden Dosen angewendet wird. Dies bedeutet, daß eine solche Verbindung prinzipiell risikolos Patienten mit koronarer Herzkrankheit verabreicht werden kann, die unter einer atrioventrikulären Überleitungsstörung leiden, wogegen andere Substanzen, die nicht eine solche spezifische Wirkung auf die Herzkranzgefäße haben, nur mit außerordentlicher Vorsicht verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind also wertvolle Arzneistoffe zur Behandlung der coronaren Herzkrankheit, bei der die Herzkontraktilität und -Elektrophysiologie verschlechtert sind, also bei Zustand nach Herzinfarkt, bei Myokarddekompensation, einer Herzfrequenzverlangsamung und atrioventrikulären Überleitungsstörungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, durch Inhalation, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden, bevorzugt jedoch oral. Für die orale Anwendung können die Verbindungen zu Tabletten, löslichen Pulvern, Kapseln, Dragees, Granulaten, Sirupen, Elixieren, Lösungen oder Aerosolen konfektioniert werden. Die Arzneimittel zur oralen Anwendung werden in an sich bekannter Weise hergestellt und können einen oder mehrere der üblichen Zusatzstoffe, wie Süßstoffe, Geschmackstoffe, Farbstoffe, sowie ummantelnde und schützende Stoffe enthalten, um ein gefälliges und schmackhaftes Präparat zur Verfügung zu stellen. Tabletten können ein Gemisch des Wirkstoffes mit üblichen pharmakologisch verträglichen Exzipientien enthalten, z. B. inerten Streckungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talcum, Granulierungs- und Sprengmittel wie Stärke, Alginsäure und Natriumcarboxymethylcellulose, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine, Gummi-arabicum und Polyvinylpyrrolidon und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talcum.
Auch die Sirupe, Elixiere und Lösungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Zusammen mit dem Wirkstoff können sie Suspendiermittel, wie Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Tragant und Natriumalginat, Netzmittel, wie Lecithin, Polyoxyethylenstearate und Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und die üblichen Konservierungs-, Süß- und Pufferstoffe enthalten. Zur Behandlung von auf Koronarinsuffizienz beruhenden Erkrankungen kann die Wirkstoffdosierung je nach Art des Wirkstoffes stark unterschiedlich sein. Gute herzkranzgefäßerweiternde Wirkungen werden im allgemeinen erzielt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen täglich in Dosierungen zwischen etwa 2 bis 5 mg/kg Körpergewicht angewendet werden.
Die Einzeldosen enthalten im allgemeinen etwa 50 bis 150 mg Wirkstoff im Gemisch mit einem oder mehreren gebräuchlichen festen oder flüssigen pharmakologischen Trägern und sind zur einmaligen oder mehrfachen täglichen Anwendung geeignet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
A) Herstellung der Ausgangsverbindung cis-(+)-2,3-Dihydro- 5-[2-(dimethylamino)-ethyl[-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
30 g (0,0665 Mol) cis-(+)-3-Acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)- ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)- on-hydrochlorid wurden zu einer Lösung von 7,5 g (0,1337 Mol) Kaliumhydroxid in 450 ml Ethanol gegeben. Dieses Gemisch wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gehalten, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und schließlich mit CHCl₃ extrahiert. Zur Entfernung des Alkaliüberschusses wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieben 24,26 g einer glasigen Paste, die nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur fest wurde. Diese wurde schließlich zerrieben und für die nachfolgenden Reaktionen eingesetzt.
F.=86 bis 87°C; [α] = +142,2° (C=1% in CH₃OH)
Beispiel 1 cis-(-)-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)-ethyl[-2-(4- methoxyphenyl)-3-nicotinoyloxy-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on
7 g (0,1188 Mol) der gemäß A hergestellten Verbindung wurden in 80 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wurde mit 8 ml (0,0574 Mol) Triethylamin und 5 g (0,0281 Mol) Nicotinoylchlorid, gelöst in 20 ml wasserfreiem Benzol, versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 24 Stunden auf einem Ölbad bei 55 bis 60°C erwärmt, nach dem Abkühlen zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bis zur Bildung eines Niederschlags abdestilliert. Nach vollständigem Ausfallen wurde der erhaltene Feststoff durch Filtration wiedergewonnen, mit wasserfreiem Diehtylether gewaschen und über Nacht bei 70°C getrocknet. Die Ausbeute betrug 7,18 g.F.=159,5 bis 161°C; [α] = +57° (C=1% in CH₃OH).
Nachstehend werden weitere erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt, die gemäß der vorstehend genannten Verfahren hergestellt werden können:
cis-(+)-2-(4-Butoxyphenyl)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)- ethyl]-3-nicotinoyloxy-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on,
cis-(+)-2,3-Dihydro-5-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)- 3-nicotinoyloxy-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on,
cis-(+)-2,3-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-3-nicotinoyloxy- 5-[2-(dipropylamino)-ethyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,
cis-(+)-2,3-Dihydro-5-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(4-isopropoxyphenyl-)- 3-nicotinoyloxy-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,
cis-(+)-2,3-Dihydro-5-[2-dimethylaminoethyl]-2-(4-isopropoxyphenyl)-- 3-nicotinoyloxy)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on.
Beispiel 2
Dragees wurden in an sich bekannter Weise hergestellt aus
Verbindung aus Beispiel 1|60 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 5 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Gelatine 5mg
Saccharose 10 mg
und Gummi arabicum, Lactose, Talcum, Titandioxid, Aluminiumharz.
Beispiel 3
Kapseln wurden hergestellt aus
Verbindung aus Beispiel 1|80 mg
Talcum 10 mg
Lactose 10 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 10 mg
Stärke auf 150 mg
Beispiel 4
Tabletten wurden hergestellt aus
Verbindung aus Beispiel 1|60 mg
Levilit 15 mg
Stärke 15 mg
Magnesiumstearat 8mg
Lactose 15 mg
Polyethylenglykol 6 mg

Claims (5)

1. 1,5-Benzothiazepin-Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R₁ einen C1-4-Alkoxyrest und R₃ und R₄ jeweils einen C1-4-Alkylrest bedeuten und ihre Salze mit Säuren.
2. cis-(+)-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2-(4- methoxyphenyl)-3-nicotinoyloxy-1,5-benzothiazepin-4(5H)- on und seine Salze mit Säuren.
3. Verfahren zur Herstellung der 1,5-Benzothiazepin-Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit Säuren, in der R₁, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder ihr Salz mit einem Nicotinsäurehalogenid oder einem Nicotinsäureanhydrid umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene freie Base mit einer Säure in ein Salz überführt.
4. Verwendung der 1,5-Benzothiazepin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2 und ihrer Salze in Arzneimitteln.
5. Verwendung der 1,5-Benzothiazepin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2 und ihrer Salze zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit.
DE19843426821 1983-07-22 1984-07-20 1,5-benzothiazepin-verbindungen und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln Granted DE3426821A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8322185A IT1206505B (it) 1983-07-22 1983-07-22 Nuovi derivati benzotiazepinonici, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che licontengono.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3426821A1 DE3426821A1 (de) 1985-01-31
DE3426821C2 true DE3426821C2 (de) 1992-01-23

Family

ID=11192749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19843426821 Granted DE3426821A1 (de) 1983-07-22 1984-07-20 1,5-benzothiazepin-verbindungen und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4547495A (de)
JP (1) JPS6042374A (de)
KR (1) KR910005708B1 (de)
AT (1) AT392070B (de)
AU (1) AU560729B2 (de)
BE (1) BE900192A (de)
CA (1) CA1223583A (de)
CH (1) CH661508A5 (de)
DE (1) DE3426821A1 (de)
DK (1) DK165117C (de)
ES (1) ES534539A0 (de)
FI (1) FI80881C (de)
FR (1) FR2567882B1 (de)
GB (1) GB2143532B (de)
GR (1) GR79983B (de)
IE (1) IE57663B1 (de)
IL (1) IL72368A (de)
IT (1) IT1206505B (de)
LU (1) LU85473A1 (de)
NL (1) NL8402255A (de)
NZ (1) NZ208761A (de)
PT (1) PT78955B (de)
SE (1) SE461219B (de)
ZA (1) ZA845095B (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4925837A (en) * 1984-09-14 1990-05-15 Synthelabo Pharmaceutical compositions
GB2167063A (en) * 1984-11-17 1986-05-21 Tanabe Seiyaku Co 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives
US4584131A (en) * 1985-06-20 1986-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzothiazepine derivatives
USRE33072E (en) * 1985-06-20 1989-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzothiazepine derivatives
US4652561A (en) * 1986-02-26 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones
IL81954A0 (en) * 1986-03-24 1987-10-20 Hoffmann La Roche Naphthothiazocinones,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
JPS63275572A (ja) * 1987-05-01 1988-11-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd １，５−ベンゾチアゼピン誘導体
JP2703564B2 (ja) * 1987-07-31 1998-01-26 田辺製薬株式会社 １，５−ベンゾチアゼピン誘導体
US4808580A (en) * 1987-12-17 1989-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering
US4912102A (en) * 1988-02-01 1990-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Analogs of naphtho[1,2-β] [1,4] thiazepin-4(5H)-one
JP2674232B2 (ja) * 1989-08-31 1997-11-12 田辺製薬株式会社 １，５―ベンゾチアゼピン誘導体
US5001236A (en) * 1989-11-22 1991-03-19 Marion Laboratories, Inc. Benzothiazepines
IT1240686B (it) * 1990-04-27 1993-12-17 Luso Farmaco Inst Derivati 1,5-benzotiazepinonici, loro preparazione e uso farmaceutico
JP3151163B2 (ja) * 1997-01-24 2001-04-03 ソニーケミカル株式会社 記録用シート及びその記録用シートを使った記録方法
KR100397799B1 (ko) * 2001-07-11 2003-09-13 송기만 조명갓의 표면처리 방법
KR100436262B1 (ko) * 2002-01-04 2004-06-16 삼성전자주식회사 전자레인지용 램프의 제조방법
WO2009100037A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-13 The Scripps Research Institute Methods for treating a condition characterized by dysfunction in protein homeostasis

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5899471A (ja) * 1981-12-07 1983-06-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法

Also Published As

Publication number Publication date
AU3092384A (en) 1985-01-24
SE461219B (sv) 1990-01-22
IL72368A0 (en) 1984-11-30
GB8418744D0 (en) 1984-08-30
ES8507090A1 (es) 1985-09-16
FR2567882A1 (fr) 1986-01-24
SE8403801D0 (sv) 1984-07-20
DE3426821A1 (de) 1985-01-31
LU85473A1 (fr) 1985-04-17
FI80881C (fi) 1990-08-10
ES534539A0 (es) 1985-09-16
IT8322185A0 (it) 1983-07-22
BE900192A (fr) 1984-11-16
DK356484A (da) 1985-01-23
DK165117C (da) 1993-03-01
IE57663B1 (en) 1993-02-24
KR850001184A (ko) 1985-03-16
KR910005708B1 (ko) 1991-08-02
IT1206505B (it) 1989-04-27
FI842927A (fi) 1985-01-23
FI80881B (fi) 1990-04-30
AT392070B (de) 1991-01-25
FI842927A0 (fi) 1984-07-20
PT78955B (en) 1986-06-05
US4547495A (en) 1985-10-15
GB2143532B (en) 1986-06-25
IE841881L (en) 1985-01-22
FR2567882B1 (fr) 1987-08-14
NL8402255A (nl) 1985-02-18
IL72368A (en) 1987-11-30
CH661508A5 (de) 1987-07-31
ZA845095B (en) 1985-04-24
DK356484D0 (da) 1984-07-20
NZ208761A (en) 1987-04-30
AU560729B2 (en) 1987-04-16
SE8403801L (sv) 1985-01-23
GB2143532A (en) 1985-02-13
GR79983B (de) 1984-10-31
PT78955A (en) 1984-08-01
DK165117B (da) 1992-10-12
CA1223583A (en) 1987-06-30
ATA232384A (de) 1990-07-15
JPS6042374A (ja) 1985-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3426821C2 (de)
AT363096B (de) Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen
DE69118889T2 (de) R(+)-terazosin
DE2928485A1 (de) Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
EP1418915B1 (de) Neuroprotektives medikament
EP0053767B1 (de) Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0538783B1 (de) N-phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel mit immunmodulatorischer Eigenschaft
DE2616403A1 (de) Verfahren zur herstellung des diastereoisomeren a durch racemische trennung von 5 eckige klammer auf 1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-aethyl eckige klammer zu salicylamid sowie es enthaltende arzneimittel
EP0778274A1 (de) Amidinohydrazone vom Benzo(b)furan abgeleiteter Ketone, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH615665A5 (en) Process for the preparation of the Z-isomer of 3-(4-bromophenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)allylamine
DE3226540C2 (de)
DE2208368C3 (de) 1 -Phenyl-S-hydroxy-S-methyltriazene und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1270576B1 (de) 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2438288A1 (de) Neue antiarrhythmika
DE3134945A1 (de) Substituierte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittel
DE3040085C2 (de)
DE3207813C2 (de)
DE2656227C2 (de) Basisch alkylierte Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2738131A1 (de) Aminoketone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3324727C2 (de)
DE3107599C2 (de) N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(5-methylthio-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl}-guanidin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE1950351C3 (de) l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-aIkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2062055A1 (de) Propanolamin Derivate
EP0176731A2 (de) Pyrazoldionderivate und ihre Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten
EP0280290A2 (de) Mittel mit antidepressiver Wirkung

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: VOSSIUS, V., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. TAUCHNER, P.,

8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT. RAUH, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN

8339 Ceased/non-payment of the annual fee