DE3207813C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft neue Alkylendiaminderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen ent­ haltende Arzneimittel, insbesondere solche mit anti­ arrhythmischer Wirkung beziehungsweise Wirkung gegen Herz­ rhythmusstörungen.
Einige Alkylendiaminderivate sind aus dem Fachschrifttum bekannt. So wurden von D. I. Darron und Mitarbeitern (J. Med. Chem. 6 [1963], 705) die folgenden Verbindungen mit blutdrucksenkender Wirkung beschrieben: N-(2,6-Dimethyl­ phenyl)-äthylendiamin wurde durch die Hydrazinolyse des entsprechenden Phthalimidoderivates hergestellt, während N-Methyl-N′-(2,6-dimethylphenyl)-äthylendiamin und N-Äthyl-N′-(2,6-dimethylphenyl)-äthylendiamin durch die Reduktion des entsprechenden N-Formyl- beziehungsweise N-Acetylderivates mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten wur­ den.
Aus der DDR-Patentschrift 1 55 614 und Pharmazie 35, H. 5/6 (1980), Seiten 278 bis 284 sind N-[2′,6′-Di-(chlor)- phenyl]-äthylendiamin und N-[2′,6′-Di-(methyl)-phenyl]- äthylendiamin bekannt. Für diese Verbindungen ist keine Wirkung angegeben.
Von P. P. Koelzer und K. H. Wehr (Arzneimittelforschung 8 [1958], 708) wurden 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-2- [diäthylamino]-äthan und 1-{N-[2′,6′-(Dimethyl)-phenyl]- acetamido}-2-[diäthylamino]-äthan als Lokalanästhetica er­ wähnt.
Die allgemeine Formel der nach der schwedischen Patent­ schrift 1 30 104 (Chemical Abstracts 45 [1951]: 5 183i) her­ gestellten Verbindungen, deren lokalanästhetische Wirkung erwähnt ist, ist
worin Ar für einen durch 2 oder 3 niedere Alkylreste (unter anderem auch in den 2,6-Stellungen) substituierten Phenylrest steht, R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeu­ tet, R₂ einen 1,2-Äthylen- oder 1,1-Propylenrest darstellt und R₃ und R₄ für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest stehen oder R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest dar­ stellen. In dieser Druckschrift ist die Herstellung von 1-(2′,6′-Dimetyhlphenylamino)-2-(dimethylamino)-äthan und 1-(2′,6′-Dimethylphenylamino)-2-(diäthylamino)-äthan be­ schrieben: Es wird 2,6-Dimethylformanilid mit β-Diäthyl­ aminoäthylchlorid beziehungsweise β-Dimethylaminoäthyl­ chlorid alkyliert, worauf die Formylgruppe durch saure Hydrolyse entfernt wird.
Von A. Larizza und A. Pellegrino (Gazz. Chim. Ital. 89 [1959], 2 018) wurden Äthylendiaminderivate mit einem 2,6-Dimethylphenylsubstituenten am einen Stickstoffatom und ohne Substituenten an der Äthylenbrücke mit lokal­ anästhetischer Wirkung sowie ferner 1-[Diäthylamino]-2- [2′,6′-(dimethyl)-phenylamino]-propan und 1-[Diäthylamino]- 2-[2′,6′-(dimethyl)-phenylamino]-butan beschrieben. Alle diese Verbindungen wurden ausgehend von 2,6-Dimethylanilin und den entsprechenden Halogenalkylaminen hergestellt.
Außer in den oben angegebenen Schrifttumsstellen ist in weiterem Fachschrifttum die Herstellung von zahlreichen Verbindungen mit ähnlicher Struktur, bei denen jedoch die Substituenten des aromatischen Ringes sich nicht in den 2,6-Stellungen befinden beziehungsweise deren aromatischer Ring nur 1 oder keinen Substituenten hat, beschrieben. So wurden zum Beispiel das auf das sympathische Nervensystem wirkende 1-Amino-2-(phenylamino)-propan (J. P. Fourneau, Bull. Soc. Chim. France, 1940, 603) und das das Atmungs­ zentrum anregende 1-{[3′-(Chlor)-phenyl]-amino}-2-[di­ äthylamino]-äthan (J. P. Fourneau und Y. Lestrange, Bull. Soc. Chim. France, 1947, 827) beschrieben. Ferner sind weitere Verbindungen, bei denen die Substituenten des aromatischen Ringes sich nicht in den 2,6-Stellungen be­ finden, von denen keine biologischen Wirkungen erwähnt sind, aus dem Fachschrifttum bekannt (siehe zum Beispiel T. Ueda und K. Ishizaki, Chem. Pharm. Bull., 15 [1967], 228; W. B. Wright und Mitarbeiter, J. Org. Chem., 26 [1966], 476, 485, 4 051 und 4 057; deutsche Offenlegungsschrift 22 05 745).
Im Fachschrifttum ist aber für keine der in ihm be­ schriebenen genannten Verbindungen eine antiarrhythmische Wirkung erwähnt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Alkylendiamin­ derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß die im folgenden festgelegten Alkylendiaminderivate, bei welchen R₃ Wasserstoff bedeutet und R₆ und R₇ für Was­ serstoff beziehungsweise Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atom(en) stehen, überlegene pharmakologische Wirkungen, ins­ besondere gegen Herzrhythmusstörungen, haben, das heißt überlegen antiarrhythmisch wirken, während die restlichen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der ersteren darstellen.
Gegenstand der Erfindung sind daher Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel
worin
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Methyl­ reste beziehungsweise Chloratome stehen,
R₃ Wasserstoff oder einen von einer aliphatischen Sulfonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) abgeleiteten Kohlenwasserstoffsulfonylrest bedeu­ tet,
R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) darstellen,
R₆ und R₇ unabhängig voneinander für Wasser­ stoff oder Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein ringförmiges Imid einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Benzol- oder Naphthalindicarbonsäure bilden können, und
n Null oder 1 ist,
mit den weiteren Maßgaben, daß,
  • a) R₄ und R₅ nicht beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, und
  • b) falls
    R₁ und R₂ beide für Methyl­ reste stehen,
    R₃ und R₅ beide Wasserstoff bedeuten,
    R₄ einen Methyl- oder Äthylrest darstellt und
    n Null ist,
    R₆ und R₇ nicht beide gleichzeitig einen Äthylrest bedeuten können,
sowie ihre Säureadditionssalze einschließlich der optisch aktiven Antipoden.
Von den aus der DDR-Patentschrift 1 55 614, Pharmazie 35, H. 5/6 (1980), Seiten 278 bis 284, J. Med. Chem. 6 [1963], 705 und Arzneimittelforschung 8 [1958], 708 bekannten Verbin­ dungen unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Alkylendiamin­ derivate durch die obige weitere Maßgabe a). Von den Verbindungen der schwedischen Patentschrift 1 30 104 unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate darin, daß sie im Gegensatz zu den ersteren überhaupt keine die bei­ den Stickstoffatome verbindende 1,1-Propylenbrücke aufwei­ sen können und auf Grund der obigen weiteren Maßgabe a) in ihnen dann keine 1,2-Äthylenbrücke vorliegen kann, wenn das eine Stickstoffatom durch einen 2,6-Dimethylphenylrest substituiert ist. Von den in Gazz. Chim. Ital., 89 [1959], 2 018 genannten Verbindungen unterscheiden sich die er­ findungsgemäßen Alkylendiaminderivate durch die obigen weiteren Maßgaben a) und b). Noch weiter entfernt sind die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate von denen der übri­ gen genannten Druckschriften, indem sie am Phenylsubsti­ tuenten des einen Stickstoffatomes zwingend in den 2,6- Stellungen die festgelegten Substituenten aufweisen.
Die Alkylreste in den erfindungsgemäßen Alkylendiamin­ derivaten, auch insoweit sie Teile von anderen Resten bil­ den, können geradkettig oder verzweigt sein.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungs­ weise die Alkylrest(e), für den beziehungsweise die R₄ und/oder R₅ und/oder R₆ und/oder R₇ stehen kann beziehungs­ weise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoff­ atom(en).
Ferner ist es bevorzugt, daß der von einer aliphatischen Sulfonsäure abgeleitete Kohlenwasserstoffsulfonylrest, für den R₃ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
Vorzugsweise ist der Rest des ringförmigen Imides der Dicarbonsäure, den R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoff­ atom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher des ringförmigen Imides einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.
Es ist besonders bevorzugt, daß der Rest des ringförmigen Imides der Dicarbonsäure, den R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein solcher des ringförmigen Imides von Phthalimid ist.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atom(en), für welche R₄ und/oder R₅ und/oder R₆ und/oder R₇ stehen kann beziehungsweise können, sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und n-Pentylreste.
So kann der in den erfindungsgemäßen Alkylendiamin­ derivaten der allgemeinen Formel I am einen Stickstoffatom vorliegende substituierte Phenylrest beispielsweise ein 2,6-Dimethylphenyl- oder 2-Chlor-6-methylphenylrest sein.
Beispiele für von aliphatischen Sulfonsäuren abgelei­ tete Kohlenwasserstoffsulfonylreste, für welche R₃ stehen kann, sind Methansulfonyl- und Äthansulfonylreste.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[dimethylamino]-propan und 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-3-[amino]-butan sowie ihre Dihydrochloride.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise
  • a) Phenylaminderivate der allgemeinen Formel worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und n wie oben festgelegt sind, und X₁ für ein Halogenatom oder einen aliphatischen oder aromatischen Kohlen­ wasserstoffsulfonyloxyrest steht, mit Aminen beziehungsweise Alkalimetallamiden der allge­ meinen Formel worin R₆ und R₇ wie oben festgelegt sind und M Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom bedeutet, umgesetzt werden oder
  • b) Phenylaminderivate der allgemeinen Formel worin R₁, R₂ und R₃ wie oben festgelegt sind, mit Aminderivaten der allgemeinen Formel worin R₄, R₅, R₆, R₇ und n wie oben fest­ gelegt sind und X₂ für ein Halogenatom oder einen aliphatischen oder aromatischen Kohlen­ wasserstoffsulfonyloxyrest steht, umgesetzt wer­ den oder
  • c) zur Herstellung von Alkylendiaminderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₄ für Wasser­ stoff steht, die Carbonylgruppe von Alkylenamin­ amidderivaten der allgemeinen Formel worin R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₇ und n wie oben festgelegt sind, reduziert wird,
worauf in an sich bekannter Weise
  • A) gegebenenfalls von den erhaltenen erfindungsge­ mäßen Alkylendiaminderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₃ für [einen] Kohlenwas­ serstoffsulfonylrest steht, der Kohlenwasserstoff­ sulfonylrest abgespalten wird und/oder
  • B) gegebenenfalls in den erhaltenen erfindungsge­ mäßen Alkylendiaminderivaten der allgemeinen For­ mel I, bei welchen R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Rest eines ringförmigen Imides einer Dicar­ bonsäure darstellen, dieser Rest in eine Amino­ gruppe umgewandelt wird und/oder
  • C) gegebenenfalls die erhaltenen erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt werden bezie­ hungsweise gegebenenfalls die erhaltenen erfin­ dungsgemäßen Säureadditionssalze der Alkylen­ diaminderivate der allgemeinen Formel I in die freien Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze überführt werden und/oder
  • D) gegebenenfalls eine Trennung beziehungsweise Spaltung der erhaltenen Gemische und/oder Racemate von Strukturisomeren und/oder optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise ein Mischen beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechen­ den Isomere vorgenommen wird.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Va­ riante a) des erfindunsgemäßen Verfahrens werden die Phenylaminderivate der allgemeinen Formel II in Lösungs­ mitteln, zum Beispiel Aceton, Methyläthylketon, Dimethyl­ formamid, Benzol und/oder deren Homologen oder ohne Lösungs­ mittel bei Temperaturen von 50 und 180°C, gegebenenfalls in Gegenwart von katalytischen Mengen von Alkalimetalljodiden, zum Beispiel Kaliumjodid, mit den Aminen beziehungsweise Alkalimetallamiden der allgemeinen Formel III umgesetzt.
Es ist zu bemerken, daß, falls im als Ausgangsverbindung verwendeten Phenylaminderivat der allgemeinen Formel II R₃ für Wasserstoff steht, eines von R₄ und R₅ Wasserstoff be­ deutet und das andere einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatom(en) darstellt und n 0 ist, unter diesen Reaktionsbedingungen aus dem Phenylaminderivat der allgemeinen Formel II vorübergehend ein entsprechendes Azirdiniumion entsteht und daraus durch die mögliche Ring­ spaltung in 2 Richtungen ein Gemisch von 2 verschiedenen Alkylendiaminderivaten der allgemeinen Formel I, welche Strukturisomere, von denen im einen Isomer R₄ für Wasserstoff steht und R₅ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff­ atom(en) bedeutet und im anderen Isomer R₄ für einen Alkyl­ rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) steht und R₅ Wasser­ stoff bedeutet, sind, erhalten wird.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Phenylaminderi­ vate der allgemeinen Formel IV, bei welchen R₃ für Wasser­ stoff steht, unter den Bedingungen der Variante a) des erfin­ dungsgemäßen Verfahrens mit den Aminderivaten der allge­ meinen Formel V umgesetzt.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Phenylaminderivate der allgemeinen Formel IV, bei welchen R₃ für einen Kohlenwasserstoffsulfonyl­ rest steht, in Lösungsmitteln, zum Beispiel Aceton, Di­ methylformamid, Benzol und/oder deren Homologen, bei Temperaturen von 50 bis 150°C in Gegenwart von Metall­ hydriden, zum Beispiel Natriumhydrid, in äquivalenten Mengen, bezogen auf die als Augangsverbindungen einge­ setzten Phenylaminderivate der allgemeinen Formel IV, mit den Aminderivaten der allgemeinen Formel V umgesetzt.
Es ist zu bemerken, daß, falls im als Ausgangsverbin­ dung verwendeten Aminderivat der allgemeinen Formel V R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, vom Phthalimidorest verschieden sind sowie gleichzeitig n 0 ist und eines von R₄ und R₅ für Wasserstoff steht und das andere einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, unter diesen Reaktions­ bedingungen aus dem Aminderivat der allgemeinen Formel V vorübergehend ein entsprechendes Aziridiniumion entsteht und durch dessen Ringspaltung, die in 2 Richtungen er­ folgt, ein Gemisch von 2 verschiedenen Alkylendiamin­ derivaten der allgemeinen Formel I, welche Strukturisomere, von denen im einen Isomer R₄ für Wasserstoff steht und R₅ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und im anderen Isomer R₄ für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) steht und R₅ Wasserstoff bedeutet, sind, erhalten wird.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Alkylenamin­ amidderivate der allgemeinen Formel VI in Lösungsmitteln vom Äthertyp, zum Beispiel Diäthyläther, Tetrahydrofuran und/oder Dioxan, bei Temperaturen von 0 bis 100°C mit Metallhydriden, vorteilhaft komplexen Metallhydriden, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, reduziert.
Das von den erhaltenen erfindungsgemäßen Alkylendiamin­ derivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₃ für [einen] Kohlenwasserstoffsulfonylrest steht, gegebenenfalls erfolgende Abspalten des Kohlenwasserstoffsulfonyl­ reste[s] {gemäß dem Gegebenenfallsmerkmal A)} kann zweckmäßig in der Weise durchgeführt werden, daß diese Verbindungen in aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel n-Butanol, n-Pentylalkohol und/oder Isoamylalkohol, bei Temperaturen von 100 bis 150°C mit Wasserstoff, der mit Alkalimetallen, zum Beispiel Natrium oder Kalium, in situ erzeugt worden ist, umgesetzt werden.
Von den erhaltenen erfindungsgemäßen Alkylendiamin­ derivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, den Rest eines ringförmigen Imides einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Benzol- oder Naphthalindicarbonsäure, zum Beispiel einen Phthalimidrest, darstellen, also R₆ und R₇ zusammen einen Acylrest einer ali­ phatischen Dicarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Benzol- oder Naphthalindicarbonsäure, zum Beispiel einen Phthaloylrest, bedeuten, wird gegebenenfalls dieser Acylrest vorteilhaft in der Weise abgespalten, daß diese Verbindungen in niederen Alkanolen, zum Beispiel Methanol, Äthanol und/oder Propanol, bei Temperaturen von 50 bis 100°C mit 2 bis 5 Äquivalenten Hydrazin, bezogen auf die genannten Alkylendiaminderivate, umgesetzt werden.
Es ist zu bemerken, daß, wenn zum Beispiel R₃ einen Kohlenwasserstoffsulfonylrest bedeutet und R₆ und R₇ zu­ sammen einen Phthaloylrest darstellen, dann zweckmäßig in der Weise vorgegangen wird, daß zuerst der Phthaloylrest und dann in einer anderen Reaktionsstufe der Kohlenwasser­ stoffsulfonylrest abgespalten werden.
So stellen erfindungsgemäße Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen erfindungsgemäßen Alkylendiamin­ derivaten der allgemeinen Formel I dar.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden die erfindungsge­ mäßen Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I im allgemeinen in Form von Basen erhalten. Deren gegebenen­ falls erfolgendes Überführen in Säureadditionssalze [gemäß dem ersten Gegebenenfallsmerkmal C)] wird zweck­ mäßig in der Weise vorgenommen, daß die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivatbasen der allgemeinen Formel I in Lösungsmitteln, zum Beispiel Methanol, Isopropanol und/oder Diäthyläther, gelöst werden und dann den Lösungen Lösungen der entsprechenden Säuren in passenden Lösungsmitteln zu­ gesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Salze können durch direktes Filtrieren oder gegebenenfalls durch teilweises oder vollständiges Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert werden.
Das gegebenenfalls erfolgende Überführen der erhaltenen Säureadditionssalze der Alkylendiaminderivate der allge­ meinen Formel I in die freien Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I (Freisetzen der freien Basen) [gemäß dem zweiten Gegebenenfallsmerkmal C)] wird zweckmäßig in der Weise durchgeführt, daß die ersteren in Wasser, Methanol oder Äthanol oder Gemischen derselben gelöst wer­ den, die Lösungen, zum Beispiel mit wäßrigen Natrium­ hydroxyd- oder Ammoniumhydroxydlösungen, alkalisch gemacht werden und die freigesetzten erfindungsgemäßen Alkylen­ diaminderivatbasen durch Ausschütteln mit Chloroform oder Benzol isoliert werden.
Das Trennen der Isomere der erfindungsgemäßen Alkylen­ diaminderivate der allgemeinen Formel I [nach dem Gege­ benenfallsmerkmal D)] kann nach üblichen Verfahrensweisen durchgeführt werden.
Eine geeignete Verfahrensweise ist zum Beispiel die fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze dieser Verbindungen oder die säulenchromatographische Trennung. Zur Trennung der Isomere der erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I, bei wel­ chen R₆ und R₇ für Wasserstoff stehen, kann auch die Derivatbildungsverfahrensweise angewandt werden, bei wel­ cher die Gemische der Isomere der erfindungsgemäßen Alkylen­ diaminderivate der allgemeinen Formel I mit Säurechloriden, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäurechlorid, acyliert oder mit Carbonylverbindungen, zum Beispiel Benzaldehyd oder o-Chlorbenzaldehyd, zu Schiffschen Basen umgesetzt werden, dann die Acylderivate, zum Beispiel Kohlenwasserstoff­ sulfonylderivate, beziehungsweise Schiffschen Basen nach üblichen Verfahrensweisen, zum Beispiel durch Kristalli­ sation beziehungsweise Schicht- beziehungsweise Säulen­ chromatographie, getrennt werden und danach diese ge­ trennten Derivate der reinen Isomere in der Weise zu den reinen Isomeren der gewünschten freien erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, daß von den Acylderivaten, wie Kohlenwasserstoff­ sulfonylderivaten, der Acylrest, wie Kohlenwasserstoff­ sulfonylrest, nach einer obigen betreffenden Verfahrenswei­ se in niederen Alkanolen mit metallischem Natrium oder Kalium abgespalten wird, beziehungsweise, insofern als Schiffsche Basen vorliegen, diese in niederen Alkanolen bei Raumtemperatur mit wäßrigen Mineralsäuren zum Beispiel Salzsäure und/oder Schwefelsäure, behandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Alkylendiaminderivate der allge­ meinen Formel I, bei welchen R₄ oder R₅ von Wasserstoff verschieden ist, weisen ein asymmetrisches Kohlenstoff­ atom auf, weswegen sie in 2 optisch aktiven Formen und in einer racemischen Form vorliegen. Zur Trennung der optischen Isomere solcher Alkylendiaminderivate wird vorteilhaft in der Weise vorgegangen, daß die racemischen Alkylendiamin­ derivate der allgemeinen Formel I in Lösungsmitteln, zum Beispiel Methanol, Äthanol, Äthylacetat und/oder Aceton, mit optisch aktiven Säuren, zum Beispiel d-Weinsäure, 0,0-Dibenzoyl-d-weinsäure, 0,0-Dibenzoyl-d-weinsäurehalb- [(dimethyl)-amid], Thiazolidin-4-carbonsäure oder anderen üblichen optisch aktiven Säuren in Mengen von 0,5 bis 1,0 Mol, bezogen auf das jeweilige Alkylendiaminderivat der allgemeinen Formel I, behandelt werden und so je nach der verwendeten Säure entweder unmittelbar rein oder nach, gegebenenfalls mehrmaligem, Umkristallisieren das be­ treffende Salz des einen optischen Isomers des betreffen­ den Alkylendiaminderivates der allgemeinen Formel I erhal­ ten wird und das andere optische Isomer durch das Auf­ arbeiten der Mutterlaugen, und zwar je nach der Menge der verwendeten Säure entweder in Basenform oder in Salzform gewonnen wird. Aus den so gewonnenen Salzen können dann wie oben beschrieben die optisch aktiven Basen erhalten werden, aus denen gegebenenfalls mit therapeutisch brauchbaren Säuren Säureadditionssalz hergestellt werden können.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsver­ bindungen verwendbaren Phenylaminderivate der allgemeinen Formel II können in der Weise hergestellt worden sein, daß Phenylaminderivate der allgemeinen Formel IV mit ringförmi­ gen Äthern der allgemeinen Formel
worin R₄, R₅ und n wie oben festgelegt sind, oder mit durch mit Halogenwasserstoffsäuren erfolgende Öffnung von solchen ringförmigen Äthern herstellbaren Halogenhydrinen zu Phenyl-(oxyamin)-derivaten der allgemeinen Formel
worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und n wie oben festgelegt sind, umgesetzt werden und in den letzteren durch in an sich bekannter Weise erfolgendes Halogenieren oder Kohlen­ wasserstoffsulfonieren die Hydroxygruppe durch ein Halogen­ atom oder einen Kohlenwasserstoffsulfonyloxyrest ersetzt wird.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsver­ bindungen verwendbaren Phenylaminderivate der allgemeinen Formel II können ausgehend von Phenylaminderivaten der allgemeinen Formel IV auch in 1 Stufe in der Weise herge­ stellt worden sein, daß Phenylaminderivate der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R₄, R₅ und n wie oben festgelegt sind und X₁ und X₂ unabhängig voneinander für Halogenatome beziehungsweise aliphatische beziehungsweise aromatische Kohlenwasserstoff­ sulfonyloxyreste stehen, umgesetzt werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbin­ dungen verwendbaren Amine beziehungsweise Alkalimetall­ amide der allgemeinen Formel III sind handelsübliche Produkte und die ebenfalls im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendbaren Phenylaminderivate der allgemeinen Formel IV sind zum Teil ebenfalls handels­ üblich und zum Teil aus dem Fachschrifttum bekannt oder durch bekannte Verfahren herstellbar (siehe zum Beispiel M. A. Bambanek, Rec. Trav. Chim. 82 [1963], 97).
Die zur Herstellung der im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendbaren Phenylaminderivate der allgemeinen Formel II als Ausgangsverbindungen ver­ wendbaren ringförmigen Äther der allgemeinen Formel VII sind handelsüblich oder durch bekannte Verfahren her­ stellbar (siehe zum Beispiel S. Searles und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. 79 [1957], 948 und L. F. Schmoyer und L. C. Case, Nature, 187 [1960], 592).
Die zur Herstellung der im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendbaren Phenylaminderivate der allgemeinen Formel II als Ausgangsverbindungen ver­ wendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind han­ delsübliche Produkte oder durch bekannte Verfahren her­ stellbar (siehe zum Beispiel M. Sletzinger und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. 74 [1952], 5 619).
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsver­ bindungen verwendbaren Aminderivate der allgemeinen For­ mel V sind aus dem Fachschrifttum bekannt oder durch be­ kannte Verfahren herstellbar (siehe zum Beispiel M. Sletzinger und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 74 [1952], 5 619).
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbin­ dungen verwendbaren Alkylenaminamidderivate der allgemeinen Formel VI sind aus dem Fachschrifttum bekannt oder durch bekannte Verfahren herstellbar (siehe zum Beispiel E. W. Byrnes und Mitarbeiter, J. Med. Chem., 22 [1979], 1 171).
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel mit einem Gehalt an einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren üblichen pharmazeutischen Träger-, Füll- und/oder Geschmacksstoffen und/oder oberflächenaktiven Stoffen und/oder sonstigen Zusatz- und/oder Hilfsstoffen vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt eine wertvolle antiarrhythmische Wirkung beziehungsweise Wirkung gegen Herzrhythmusstörungen.
Zum Nachweis der antiarrhythmischen Wirkung wurden die folgenden Versuche durchgeführt.
Als Vergleichssubstanzen wurde(n) bei allen Unter­ suchungen die anerkannt gut wirksame(n) bekannte(n) Ver­ bindung(en) 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenoxy]-2-[amino]-propan­ hydrochlorid {Vergleichssubstanz A} und/oder N-(Diäthyl­ aminoacetyl)-[2,6-(dimethyl)-anilin]-hydrochlorid {Vergleichssubstanz B} gleicher Wirkungsrichtung eingesetzt.
A) Aconitinarrhtyhmie an Mäusen
Es wurde an männlichen Mäusen mit Körpergewichten von 20 bis 25 g mit einer kontinuierlichen Aconitininfusion mit einer Geschwindigkeit 0,2 cm³/Minute und einer Konzentration 5 µg/kg eine Arrhythmie hervorgerufen. Das zu untersuchende Material wurde intraperitoneal (durch Injektion in die Bauchhöhle) 15 Minuten vor dem Beginn der Infusion beziehungsweise peroral (durch den Mund) 60 Minuten vor dem Beginn der Infusion verabreicht. Es wurde der Zeitpunkt des Auftretens der Arrhythmie bezie­ hungsweise die Verzögerung ihres Auftretens im Vergleich zu den mit einer 0,9%igen Natriumchloridlösung vorbe­ handelten Blindversuchs- beziehungsweise Kontrolltieren ge­ messen (B. Vargaftig und J. L. Coignet, European J. of Pharmacology, 6 [1969], 49 bis 55; N. K. Dadkar und B. K. Bhattacharya, Arch. int. Pharmacodyn., 212 [1974], 297 bis 301; D. U. Nwagwu, T. L. Molcslaw und S. J. Stohs, Arch. int. Pharmacodyn., 229 [1977], 219 bis 226.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 zusammengestellt. Bei der Berechnung der ED₅₀-Werte wurde die Verzögerung der Zeit des Auftretens der Arrhythmie um 50% als Schutzwirkung zugrundegelegt. Die ED₅₀- und LD₅₀-Werte wurden nach der Verfahrensweise von Litchfield und Wilcoxon berechnet (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96 [1949], 99 bis 113).
B) Ouabainarrhythmie an Hunden
Es wurde an durch intravenöse Verabreichung von 30 mg/kg des Natriumsalzes von 5-Äthyl-5-(1′-methylbutyl)- barbitursäure [Pentobarbital-Na] narkotisierten Hunden beiderlei Geschlechtes zuerst mit einer intravenösen Ouabain­ infusion in einer Dosis von 60 µg/kg eine Arrhythmie hervor­ gerufen, die dann mit einer Ouabaindosis, welche 60mal klei­ ner als die anfängliche Ouabaindosis war, aufrechterhalten wurde. Die so entstandene ventrikuläre Tachykardie beziehungsweise Tachyarrhythmie hielt länger als 180 Minuten an. Dieser Zeitraum wurde zur Untersuchung der Antiarrhythmica ge­ nutzt. Es wurde der Zeitraum, während dessen der durch das zu untersuchende Material wiederhergestellte normale Sinus­ rhythmus andauerte, gemessen und es wurde als vollkommene Schutzwirkung zugrundegelegt, wenn das betreffende Material auch noch nach mehr als 30 Minuten eine Schutzwirkung hat­ te. Die Versuche wurden im wesentlichen nach der in 1979 beschriebenen Verfahrensweise von Piascik und Mitarbei­ tern (Canadian J. of Physiology and Pharmacology 57 [1979], 1 350 bis 1 358) durchgeführt.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt.
C) Bariumchloridarrhythmie an wachen Kaninchen
Es wurden in die Ohrvenen von wachen Kaninchen 6 mg/kg Bariumchlorid gespritzt, die eine Arrhythmie mit einer durchschnittlichen Zeitdauer von 20 Minuten hervorriefen. Die zu untersuchenden Materialien wurden 3 Minuten vor dem Einspritzen des Bariumchlorides den damit arrhythmisch zu machenden Tieren intravenös verabreicht und es wurde die Wirkung beobachtet. Als Schutzwirkung wurde zugrundege­ legt, wenn ein Material die Arrhythmie mindestens 3 Mi­ nuten aufhob. Diese Verfahrensweise deckt sich im wesent­ lichen mit der Verfahrensweise von Papp und Szekeres (Acta Physiologica Acedemiae Scientiarum Hung., Tomus 32[4] {1967}, 365 bis 375).
die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt.
D) Messung der Fibrillations- beziehungsweise Flimmerschwelle an narkotisierten Katzen
Es wurde an das Herz von Katzen, deren Brustkorb unter einer Chloralose/Urethan-Narkose geöffnet wurde, eine bi­ polare Elektrode genäht, mit welcher bei steigender Strom­ stärke elektrische Reize mit einer Frequenz von 20 Hz ge­ geben wurden, bis sich im Herz das Fibrilloflattern be­ ziehungsweise Flimmerflattern einstellte. Diese Stromstär­ ke wurde als Fibrillations- beziehungsweise Flimmerschwel­ le des Tieres zugrundegelegt und es wurde untersucht, wie stark erfindungsgemäße Verbindungen beziehungsweise die genannten bekannten Antiarrhythmica diesen Wert erhöhen (Szekeres und Papp, Experimental Cardiac Arrhythmias and Antiarrhythmic Drugs, Akad´miai Kiadó, Budapest, 1971).
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 5 zusammengestellt.
E) Elektrophysiologische Messungen an isoliertem Herz
Es wurden der rechte und linke Herzlappen beziehungs­ weise ein Streifen der rechten Kammer des Herzens von Ka­ ninchen beiderlei Geschlechtes mit Gewichten von 1 bis 2 kg präpariert und in ein eine Nährlösung enthaltendes Organbad gelegt. Mit Hilfe von bipolaren ableitenden und reizenden Platinelektroden wurden die elektrische Reiz­ schwelle und die Reizleitungsgeschwindigkeit sowie mit Hilfe der maximalen Antriebsfrequenz die effektive re­ fraktäre Periode gemessen. Die zu untersuchenden Verbin­ dungen wurden in Konzentrationen von 2 mg/cm³ verab­ reicht. Die Ergebnisse wurden vom Bildschirm eines Oszilloskopes abgelesen (Szekeres and Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias, Akad´miai Kiadó, Budapest, 1971).
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 6 zusammengestellt.
F) Untersuchung von Kreislaufwirkungen a) Untersuchung der inotropischen Wirkung an narkotisierten Katzen
Es wurden Katzen mit Chloralose/Urethan narkotisiert und eine Kanüle in die Arteria femoralis eingeführt, mit welcher durch ein Druckaufnahmegerät vom Typ Statham P 23 Db an einem Registriergerät vom Typ Hellige der ar­ terielle Blutdruck und die Pulsfrequenz gemessen wurden. Die Tiere wurden künstlich beatmet und nach dem Öffnen des Brustkorbes wurde an die linke Herzhälfte ein Span­ nungsmesser (strain gage) genäht, der Kontraktionen re­ gistrierte, und mit dessen Hilfe wurden am Registrierge­ rät die Änderungen der myokardialen Kontraktionskraft ge­ messen.
Die zu untersuchenden Substanzen wurden über eine Ve­ nenkanüle dosiert.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 7 zusammengestellt.
b) Untersuchung der Wirkungen auf den großen und kleinen Blutkreislauf an wachen Katzen
Es wurden Katzen mit 5-Äthyl-5-(1′-methylbutyl)-barbi­ tursäure [Pentobarbital] narkotisiert und eine Kanüle wurde in die Arteria carotis und über die Vena jugularis in die Arteria pulmonalis geführt. Zur Dosierung der jeweiligen zu untersuchenden Substanz wurde eine Kanüle in die Vena jugularis gestochen. Die Kanülen wurden mit Heparin gefüllt, um die Blutgerinnung zu verhindern. Dann wurden die Wunden zugenäht und die Kanülen unter dem Verband um den Hals der Katzen geführt. 3 Tage nach der Operation wurden mit der Einschaltung eines Druckaufnahmegerätes vom Typ Statham P 23 Db an einem Registriergerät vom Typ Hellige der arterielle Druck des großen Blutkreislaufs und der des kleinen Blutkreislaufs sowie die Pulszahl des jeweiligen wachen Tieres gemessen.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle 8 zusammengestellt.
Aus den obigen Tabellen geht hervor, daß die anti­ arrhythmische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung der handelsüblichen Vergleichssubstanzen an Größe und Länge bei weitem übertrifft und gleichzeitig die ersteren keine für die bekannten Antiarrhythmica im all­ gemeinen typischen nachteiligen Nebenwirkungen auf den Kreislauf ausüben; so werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Druckabnahme im großen Blutkreislauf, kein Druckanstieg im kleinen Blutkreislauf und keine Bra­ dykardie herbeigeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen Industrie bereitet worden sein.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in Form von enteral (über den Magen- und Darmtrakt) zu verabreichenden Zubereitungsformen, vorteilhaft Tabletten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral (unter Umgehung des Magen- und Darmtraktes) zu verabreichenden Zubereitungsformen, vorteilhaft Injektionslösungen, vorliegen und verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Vorteil bei Menschen und Säugetieren zum Beseitigen von Herzrhythmus­ störungen eingesetzt werden.
Die zweckmäßige tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt im allgemeinen 1 bis 10 mg/kg, wobei aber die in der Therapie angewandte Dosis vom Körpergewicht, Alter und Zustand des behandelten Individuums abhängt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[amino]-propan
Es wurden einer Lösung von 10,25 g (40 Millimol) wie im weiter unten folgenden Beispiel 21 beschrieben hergestelltem 1-{-[2′,6′-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfonamido}-2- {N[amino]-propan in 200 cm³ primärem n-Pentylalkohol während etwa 2 Stunden unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei einer Temperatur von 130 bis 135°C in kleinen Portionen 6,1 g (0,27 Grammatom) Natriummetall zugesetzt und dann wurde das Gemisch noch 1/4 Stunde bei derselben Temperatur weiterge­ rührt. Dann wurde es abgekühlt, es wurden 10 cm³ Methanol zugetropft, danach wurde das Gemisch 8mal mit je 50 cm³ Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge­ trocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand verbliebene Öl (6,62 g, Ausbeute: 93% der Theorie) wurde unter vermindertem Druck destilliert. So wurden 5,6 g (78,5% der Theorie) reines 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[amino]-propan mit einem Siedepunkt von 105 bis 107°C/80 Pa erhalten.
Aaus diesem konnte das 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]- 2-[amino]-propandihydrochlorid wie folgt hergestellt werden:
Es wurden 5,6 g wie vorstehend beschrieben hergestelltes 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[amino]-propan in 30 cm³ wasserfreiem Diäthyläther gelöst und mit einem Ge­ misch von 12 cm³ isopropanolischer Chlorwasserstofflösung mit einer Konzentration von 15 g/100 cm³ und von 30 cm³ wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Der abgeschiedene Nie­ derschlag wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. So wurden ins­ gesamt 5,9 g reines 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-2- [amino]-propandihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 238°C erhalten.
Beispiele 2 und 3
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen und ausgehend von den entsprechenden N-Methansulfonylderivaten wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R₃ Wasserstoff ist, her­ gestellt.
Beispiel 4 Gemisch von 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]- 2-[amino]-propan und 1-[Amino]-2-[2′,6′-(di­ methyl)-phenylamino]-propan Stufe 1 Gemisch von 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]- 2-[Phthalimido]-propan und 1-[Phthalimido]-2- [2′,6′-(dimethyl)-phenylamino]-propan
Es wurden 70 g (0,35 Mol) 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenyl­ amino]-2-[chlor]-propan in 700 cm³ Dimethylformamid mit 130 g (0,7 Mol) Phthalimidkalium und 3,3 g (20 Millimol) Kaliumjodid 4 Stunden lang bei einer Temperatur von 145 bis 150°C gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann wurde das Gemisch abgekühlt und in 2 l Eiswasser eingegossen. Das abgeschiedene gelbe ölige Material erstarrte nach einigen Stunden langem Stehen. Dann wurde es abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. So wurden 72,9 g (67,6% der Theorie) des Gemisches von 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[phthalimido]-propan und 1-[Phthalimido]-2-[2′,6′-(dimethyl)-phenylamino]-propan im Gewichtsverhältnis von etwa 2 : 5 mit einem Schmelz­ punkt von 90 bis 98°C erhalten.
Stufe 2 Gemisch von 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]- 2-[amino]-propan und 1-[Amino]-2-[2′,6′-(di­ methyl)-phenylamino]-propan
Es wurden 72,5 g (0,237 Mol) eines Gemisches von 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[phthalimido]-propan und 1-[Phthalimido]-2-[2′,6′-(dimethyl)-phenylamino]-propan im Gewichtsverhältnis von etwa 2 : 5 in 700 cm³ Äthanol bei einer Temperatur von 60 bis 70°C gelöst, der Lösung wurden 70 cm³ einer 80%igen wäßrigen Hydrazinhydratlösung zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. Am folgenden Tag wurde das abgeschiedene Phthaloylhydrazid abfiltriert und mit Äthanol gewaschen und dann wurde das Lösungsmittel aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach der Destillation des als Rückstand verbliebenen Öles unter vermindertem Druck wurden 29,85 g (71% der Theorie) des Gemisches von 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[amino]-propan und 1-[Amino]-2-[2′,6′-(dimethyl)-phenylamino]- propan im Gewichtsverhältnis von etwa 2 : 5 in Form eines blaßgelben Öles mit einem Siedepunkt von 109 bis 112°C/66,7 Pa erhalten.
Aus dem so erhaltenen Gemisch von 1-[2′,6′-(Dimethyl)- phenylamino]-2-[amino]-propan und 1-[Amino]-2-[2′,6′-(di­ methyl)-phenylamino]-propan wurde wie im Beispiel 1 beschrieben das entsprechende Gemisch von 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenyl­ amino]-2-[amino]-propandihydrochlorid und 1-[Amino]-2-[2′,6′- (dimethyl)-phenylamino]-propandihydrochlorid im Gewichtsver­ hältnis von etwa 2 : 5 mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 216°C hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[2′,6′-(Dimethyl)- phenylamino]-2-[chlor]-propan ist wie folgt beschrieben her­ gestellt worden:
Es wurde einer Suspension von 43,15 g (0,20 Mol) 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-propan-2-olhydrochlorid in 400 cm³ wasserfreiem Benzol in einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur während 1/2 Stunde eine Lösung von 18,0 cm³ (29,7 g; 0,25 Mol) Thionylchlorid in 50 cm³ wasserfreiem Benzol zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und bei einer Temperatur unter 20°C wurden 50 cm³ Wasser zugetropft, worauf der pH-Wert des wäßrigen Teiles durch Zutropfen von konzentrierter wäßriger Ammonium­ hydroxydlösung auf 9 eingestellt wurde. Die Phasen wurden getrennt, der wäßrige Teil wurde 2mal mit je 100 cm³ Benzol ausgeschüttelt, die vereinigten benzolischen Teile wurden 3mal mit je 100 cm³ Wasser gewaschen und über wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das als Rückstand erhaltene Öl nach dem Abdestillieren des Lö­ sungsmittels unter vermindertem Druck abdestilliert. So wurden 27,6 g (70% der Theorie) 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenyl­ amino]-2-[chlor]-propan mit einem Siedepunkt von 99 bis 100°C/53,3 Pa erhalten.
Beispiel 5 1-(2,6-(Dimethyl-phenyl-amino)-2-amino-propan und 1-Amino-2-(2,6-dimethyl-phenyl-amino)-propan Methode A)
Dem Gemisch der beiden im Titel genannten Verbindungen im Gewichtsverhältnis von etwa 2 : 5 (0,5 g; 28 Millimol) - das wie in Beispiel 4 hergestellt wird - werden bei einer Temperatur von +5°C 0,42 g (30 Millimol) o-Chlor-benzaldehyd zugesetzt, und das Gemisch wird 24 Stunden lang bei einer Temperatur von +5°C stehengelassen. Dann wird es in 20 ml Diäthyl-äther gelöst, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungs­ mittel wird abdestilliert. Das Gemisch der so erhaltenen Schiffschen Basen wird durch präparative Dünn­ schichtchromatographie in seine Bestandteile getrennt; auf einer mit 2%iger wäßriger Natriumbi­ carbonatlösung hergestellten Silicagelplatte, wobei als Eluent das Gemisch von Petroläther (Siedepunkt: 40-100°C) und Diäthyl-äther im Volumenverhältnis von 2 : 1 verwendet wird.
1-(2,6-Dimethyl-phenyl-amino)-2-(o-chlor-benziliden-amino)- propan: Rf=0,4;
1-(o-Chlor-benziliden-amino)-2-(2,6-dimethyl-phenyl-amino)- propan: Rf=0,5.
Durch die gesonderte Behandlung der getrennten Schiffschen Basen in äthanolischer Lösung mit 20%iger wäßriger Salzsäurelösung werden die im Titel genannten reinen Iso­ mere erhalten.
Methode B)
Das Gemisch der im Titel genannten zwei Verbindungen im Gewichtsverhältnis von etwa 2 : 5 (2,0 g; 11,2 Millimol), das wie in Beispiel 4 hergestellt wird, wird in 40 ml 1,2-Dichlor-äthan gelöst, 1,6 ml (1,17 g; 11,6 Millimol) Triäthyl-amin werden zugesetzt, dann werden bei einer Tem­ peratur von +5°C innerhalb von etwa 20 Minuten in klei­ nen Portionen 2,1 g (11,1 Millimol) p-Toluol-sulfon- säure-chlorid zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden lang bei einer Temperatur von +5-10°C gerührt, dann dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Dem als Rückstand gewonnenen farblosen, harzartigen Stoff mit einem Gewicht von 3,32 g werden 5 ml Diäthyl-äther zugesetzt und das Ganze wird über Nacht stehengelassen. Der ausgeschiedene farblose kristalline Stoff wird abfiltriert, mit Diäthyl- äther gewaschen und getrocknet. So werden 2,0 g 1-(p-Toluol- sulfonamido)-2-(2,6-dimethyl-phenyl-amino)-propan ge­ wonnen; Schmelzpunkt: 83-84°C; die Ausbeute die im Ausgangsgemisch vorhandene entsprechende Aminkom­ ponente bezogen: 76,2%. Durch die Umkristallisierung aus Isopropyl-äther erhöht sich der Schmelzpunkt des Produktes auf 85°C.
Von der obigen ätherischen Mutterlauge wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird durch Chromatographie auf 70 g Silicagel gereinigt; als Eluent wird das Gemisch von Benzol und Äthyl-acetat im Volumen­ verhältnis von 8 : 1 verwendet. Die das Produkt mit einem Rf-Wert von 0,37 enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der ölige Rückstand mit einem Gewicht von 0,8 g wird durch Verreiben mit 3 ml Diisopropyl-äther kristallisiert. So werden 0,28 g (Ausbeute auf die im Ausgangsgemisch vorhandene entsprechende Aminkomponente berechnet: 26,7%) 1-(2,6- Dimethyl-phenyl-amino)-2-(p-toluol-sulfonamido)-propan erhalten; Schmelzpunkt: 80-81°C.
Aus der diisopropylätherischen Mutterlauge des obigen Produktes können durch weiteres partielles Einengen und einige Tage Stehen weitere 0,15 g (Ausbeute: 14,3 %) des Produktes abgetrennt werden, das ein Gemisch von 1-(2,6-Dimethyl-phenyl-amino)-2-(p-toluol-sulfon­ amido)-propan und 1-(p-Toluol-sulfonamido)-2-(2,6-di­ methyl-phenyl-amino)-propan im Gewichtsverhältnis von etwa 5 : 2 ist.
Durch Abspalten der p-Toluol-sulfonyl-gruppe von den getrennten p-toluol-sulfonyl-derivaten, das wie in Bei­ spiel 1 beschrieben erfolgt, werden die im Titel genannten reinen Diamine erhalten.
Beispiel 6 Gemisch von 1-[2′-Chlor-6′-methylphenyl-amino]-2-[amino]-propan und 1-[amino]-2-[2′-chlor-6′-methylphenyl-amino]-propan
Es wurde wie im Beispiel 4 vorgegangen. So wurde in der ersten Stufe aus 1-[2′-Chlor-6′-methylphenyl-amino]-2-[chlor]-propan und Phthalimidkalium ein Gemisch von 1-[2′-Chlor-6′-methylphenyl- amino]-2-[phthalimido]-propan und 1-Phthalimido-2-[2′-chlor- 6′-methylphenyl-amino]-propan im Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1 erhalten (Schmelzpunkt des Gemisches: 127-129°C), und aus diesem Gemisch wurde in der zweiten Stufe das im Titel genannte Gemisch in demselben Gewichtsverhältnis gewonnen, Siede­ punkt des letzteren Gemisches: 109-112°C/53,3 Pa, Schmelz­ punkt des Monohydrochlorids desselben Gemisches: 178-182°C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-[2′-Chlor-6′-methyl]- phenyl-amino]-2-[chlor]-propan ist wie im Beispiel 4 beschrieben hergestellt worden, Siedepunkt: 108-110°C/40 Pa.
Beispiel 7 1-[N-(2,6-Dimethyl-phenyl)-methansulfonamido]-2- dimethyl-amino-propan
Das Gemisch von 15 g (45 Millimol) 1-[N-2,6-Dimethyl- phenyl)-methansulfonamido]-2-methansulfonyloxy-propan und 68 ml (0,45 Mol) 33%igem wäßrigem Dimethylamin wird in einer Stahlbombe 5 Stunden lang auf eine Temperatur von 120°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 300 ml Diäthyl-äther gelöst, die Lösung wird dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, dann dreimal mit 70 ml eiskalter 1 normaler Salzsäure ausgeschüttelt. Aus dem Salzsäureteil wird der gelöste Diäthyl-äther bei vermindertem Druck ausgetrieben, dann wird mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9 al­ kalisch gemacht und das Gemisch 1 Stunde lang bei einer Temperatur von +5°C stehengelassen. Der ausgeschiedene kristalline Stoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So werden 10,6 g der im Titel genannten Verbindung in Form eines schwachbeigefarbenen, kristal­ linen Stoffes gewonnen; Ausbeute: 83,0%; Schmelzpunkt: 59-61°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1-[N-2,6-Di­ methyl-phenyl)-methansulfonamido]-2-methansulfonyloxy- propan wird wie folgt hergestellt:
Methode A Schritt a) 1-[N-(2,6-Dimethyl-phenyl)-methansulfonamido)-2- propanol
In 200 ml 0,5 normaler wäßriger Natriumhydroxid­ lösung werden unter Rühren 20 g (0,1 Mol) N-(2,6-Dimethyl- phenyl)-methansulfonamid gelöst, das analog zur Her­ stellung des entsprechenden p-Toluol-sulfonamids nach der Methode von M. A. Bambenek [Rec. Trav. Chim. 82, 97 (1963)] hergestellt wird; Schmelzpunkt: 128-129°C; zu der Lösung werden bei einer Temperatur von 80-85°C innerhalb von 3 Stunden 12,7 ml (10,6 g; 0,18 Mol) 1,2-Propylen-oxid getropft dann wird das Gemisch über Nacht stehengelassen. Am folgenden Tag wird der abge­ schiedene kristalline Stoff filtriert, mit Wasser ge­ waschen und getrocknet. So werden 19,4 g (Ausbeute: 75,5%) der im Titel genannten Verbindung erhalten; Schmelz­ punkt: 81-84°C. Durch die Umkristallisierung des Pro­ dukts aus Diisopropyl-äther wird sein Schmelzpunkt auf 85-87°C erhöht.
Das wäßrige Filtrat wird dreimal mit 50 ml Diäthyl- äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. So werden weitere 1,7 g des im Titel genannten Produkts erhalten; die Bruttoausbeute beträgt: 83%.
Die im Titel genannte Verbindung kann mit der obigen Methode auch so hergestellt werden, daß anstelle von 1,2-Propylen-oxid 1-Chlor-2-propanol verwendet wird, Ausbeute der Reaktion: 70%. Ähnlich kann das 1-[N- (2,6-Dimethyl-phenyl)-p-toluol-sulfonamido]-2-propanol hergestellt werden; Schmelzpunkt: 114-115°C.
Schritt b) 1-[N-(2,6-Dimethyl-phenyl)-methansulfonamido]-2-methan­ sulfonyloxy-propan
Zu der mit 600 ml 1,2-Dichlor-äthan hergestellten Lö­ sung von 94,5 g (0,368 Mol) 1-[N-(2,6-Dimethyl-phenyl)- methansulfonamido]-2-propanol und 55,3 ml (40,5 g; 0,4 Mol) Triäthyl-amin werden unter Kühlen mit Eis bei einer Temperatur von 10-12°C innerhalb 1 Stunde 31,4 ml (46,6 g; 0,4 Mol) Methansulfonsäurechlorid getropft und das Gemisch wird weitere 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es dreimal mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt, der Di­ chloräthananteil wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge­ trocknet, das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck ab­ destilliert und das restliche zähe Öl mit 120 ml Isopropanol verrieben. Das sich herauskristallisierende Produkt wird abfiltriert, mit eiskaltem Isopropanol gewaschen und ge­ trocknet. So werden in Form eines weißen, kristallinen Stoffes 93,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten; Aus­ beute: 75,8%, Schmelzpunkt: 111-114°C.
Methode B
Die Ausgangsverbindung von Beispiel 7 kann auch wie folgt hergestellt werden:
Dem Gemisch von 6,0 g (30 Millimol) N-(2,6-Dimethyl- phenyl)-methansulfonamid und 100 ml wasserfreiem Toluol wird in kleinen Teilen bei Raumtemperatur 1,0 g 80%ige, mit Mineralöl hergestellte Natriumhydriddispersion zuge­ setzt und das Gemisch eine halbe Stunde lang auf eine Temperatur von 100°C erwärmt. Dann werden bei einer Tem­ peratur von 100-105°C innerhalb einer Stunde 7,0 g (30 Millimol) 1,2-bis-Methansulfonyloxy-propan zuge­ setzt, und das Gemisch wird 5 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch dreimal mit 20 ml Wasser, dann zweimal mit 25 ml 1 nor­ maler Natriumhydroxidlösung und schließlich dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abde­ stilliert. Durch das Verreiben des öligen Rückstands (Gewicht: 5,9 g) mit Diäthyl-äther werden 4,4 g festes Rohprodukt gewonnen; Ausbeute: 44%; Schmelzpunkt: 70-80°C. Durch das zweimalige Umkristallisieren des Rohproduktes aus Isopropanol werden 1,85 g (Ausbeute 18,5%) eines Produktes gewonnen, das mit der nach Methode A) gewon­ nenen Verbindung identisch ist; Schmelzpunkt: 117-120°C.
Beispiel 8 1-{N-[2′,6′-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfonamido}- 2-[amino]-propan Methode A)
Der mit 500 ml Äthanol hergestellten Lösung von 22,0 g (57 Millimol) 1-[N-(2,6-Dimethyl-phenyl)-methan- sulfonamido]-2-phthalimido-propan - die Temperatur der Lösung beträgt etwa 70°C - werden 16,5 ml 98%iges Hydrazinhydrat zugesetzt, das Gemisch wird 1 Stunde lang gekocht. Am folgenden Tag wird das abgeschiedene Phthalyl- hydrazid filtriert und von dem Filtrat das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der als Rückstand gewonnene ölige Stoff kristallisiert sich auf Kratzen heraus. So werden in Form eines fast farblosen, kristal­ linen Stoffes 14,6 g (Ausbeute: 100%) der im Titel ge­ nannten Verbindung gewonnen; Schmelzpunkt: 106-109°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1-[N-2,6-Di­ methyl-phenyl)-methansulfonamido]-2-phthalimido-propan kann folgenderweise hergestellt werden:
Der mit 300 ml wasserfreiem Dimethyl-formamid hergestellten Lösung von 30 g (89 Millimol) 1-[N-(2,6- Dimethyl-phenyl)-methansulfonamido]-2-methansulfonyl­ oxy-propan werden 33,3 g (0,19 Mol) Phthalimidkalium zugesetzt; das Gemisch wird 1 Stunde lang bei einer Tem­ peratur von 145-150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf 800 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit 200 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die chloroform­ haltige Lösung wird dreimal mit 50 ml 1 normaler Natrium­ hydroxidlösung, dann dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck ab­ destilliert. Das restliche Öl wird mit 35 ml Isopropanol verrieben, das kristalline Produkt abfiltriert, mit eis­ kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. So werden in Form eines farblosen kristallinen Stoffes 22 g (Aus­ beute: 64,1 g) des gewünschten Produkts erhalten; Schmelzpunkt: 124-127°C.
Methode B)
Es wurde ein Gemisch von 1,0 g (3 Millimol) 1-{N-[2′,6′- (Dimethyl)-phenyl]-methansulfonamido}-2-[methansulfonyl­ oxy]-propan, 10 cm³ Methanol und 5 cm³ konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung in einer Stahlbombe 6 Stunden lang auf eine Temperatur von 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 30 cm³ Wasser verdünnt, das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das als Rückstand verbliebene Gemisch wurde 3mal mit je 20 cm³ Chloroform ausgeschüttelt. die chloroformhaltige Lösung wurde 3mal mit je 20 cm³ Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesium­ sulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermin­ dertem Druck abdestilliert. Durch das Verreiben des Rück­ standes mit 3 cm³ Diisopropyläther wurde als Produkt 0,55 g 1-{N-[2′,6′-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfonamido}-2-[amino]- propan mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 109°C erhalten.
Beispiel 9 1-Amino-2-[N-(2,6-Dimethyl-phenyl)-methansulfonamido]- propan
Man geht genau wie im Beispiel 8, Methode A) vor. Aus 1-Phthalimido-2-[N-(2,6-dimethyl-phenyl)-methansulfonamido]- propan erhält man auf diese Weise die im Titel genannte Verbindung, Schmelzpunkt: 43-45°C.
Beispiel 10 1-Phthalimido-2-[N-(2,6-dimethyl-phenyl)-methan­ sulfonamido]-propan Methode A)
45,3 g (0,164 Mol) 1-Chlor-2-[N-(2,6-dimethyl-phenyl)- methansulfonamido]-propan werden in 700 ml wasserfreiem Dimethyl-formamid gelöst, 61 g (0,33 Mol) Phthalimid­ kalium und 1 g (6 Millimol) Kaliumjodid zugesetzt, dann wird das Gemisch 7 Stunden lang bei einer Temperatur von 140-145°C gerührt. Das fertige Reaktionsgemisch wird wie bei der Herstellung des in Beispiel 8 verwendeten Ausgangsstoffes verarbeitet. Die als Rohprodukt erhaltenen 46,6 g des gelben, harzartigen Stoffes werden mit 50 ml Diäthyl-äther verrieben, das sich herauskristal­ lisierende Produkt wird abfiltriert, mit Diäthyl-äther gewaschen und getrocknet. Dieser Niederschlag (Gewicht: 23,05 g; Schmelzpunkt: 155-160°C) wird zur weiteren Reinigung mit 50 ml Diäthyl-äther bei Raumtemperatur eine halbe Stunde lang gerührt, dann wird der kristalline Stoff abfiltriert, mit Diäthyl-äther gewaschen und getrocknet. So werden 16,75 g (Ausbeute: 26,4%) der im Titel genannten Verbindung erhalten; Schmelzpunkt: 188-190°C.
Aus den ätherischen Mutterlaugen können durch partielles Einengen und Filtrieren 10,6 g (Aus­ beute: 27%) 2-[N-(2,6-Dimethyl-phenyl)-methansulfonamido]- 1-propen gewonnen werden; Schmelzpunkt: 80-81°C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Chlor-2-[N- (2,6-dimethyl-phenyl)-methansulfonamido]-propan wird wie folgt hergestellt:
Der mit 400 ml wasserfreiem Toluol hergestellten Suspension von 31,5 g (0,158 Mol) N-(2,6-Dimethyl-phenyl)- methansulfonamid werden bei Raumtemperatur in kleinen Teilen 5,2 g 80%ige, mit Mineralöl hergestellte Natrium­ hydriddispersion zugesetzt; das Gemisch wird langsam, etwa in einer Stunde auf 100°C erwärmt, und bei dieser Temperatur werden in einer halben Stunde 27,3 g (0,158 Mol) 1-Chlor-2-methansulfonyloxy-propan dazugetropft. Das Gemisch wird 12 Stunden lang bei einer Temperatur von 100-110°C gerührt, nach dem Abkühlen wird es im Eisbad gerührt, und dabei werden 100 ml Wasser dazugeträufelt. Dann wird der wäßrige Teil abgetrennt, der Toluolteil wird mit 100 ml Wasser, dann zweimal mit 100 ml 1 normaler wäßriger Natriumhydroxidlösung und schließlich mit 100 ml Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Die als Rückstand gewonnenen 33,9 g des gelben, zähflüssigen Öls werden bei vermindertem Druck destilliert; so werden 26,15 g des gewünschten Pro­ dukts in Form eines leicht opaleszenten Öls gewonnen, Siedepunkt: 150-154°C/26,6 Pa.
Durch die Vereinigung der wäßrigen und alkalischen Waschflüssigkeiten und das Ansäuern mit 20%iger Salz­ säure (pH-Wert=2) werden 11,4 g unverändertes N-(2,6-Dimethyl-phenyl)-methansulfonamid zurückerhalten; Schmelzpunkt: 126-128°C.
Die Ausbeute beträgt auf das umgesetzte N-(2,6-Di­ methyl-phenyl)-methansulfonamid bezogen 94%.
Methode B)
Der mit 20 ml wasserfreiem Toluol hergestellten Lösung von 1,0 g (5 Millimol) N-(2,6-Dimethyl-phenyl)-methan­ sulfonamid werden in einigen Teilen 0,15 g 80%iges Natriumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wird eine Stunde lang auf eine Temperatur von 100-105°C erwärmt. Dann wird bei derselben Temperatur in einer halben Stunde eine mit 15 ml Toluol hergestellte Lösung von 1,4 g (5 Millimol) N-(β-Methansulfonyloxy-propyl)-phthalimid zugesetzt und das Gemisch 10 Stunden lang bei einer Temperatur von 100-105°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Wasser in das Gemisch getropft, dann wird der toluolische Teil abgetrennt, zweimal mit 10 ml 1 normaler wäßriger Natriumhydroxidlösung, dann dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Durch das Verreiben des restlichen festen Stoffes mit wasserfreiem Diäthyl-äther werden 0,46 g des im Titel genannten Roh­ produkts erhalten (Ausbeute: 23,8%), das mit 100 ml Diäthyl-äther bei Raumtemperatur eine Stunde lang unter Rühren gereinigt wird. Der Schmelzpunkt des gereinigten Produkts beträgt 196-198°C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete N-(β-methan­ sulfonyloxy-propyl)-phthalimid wird wie folgt hergestellt:
Der mit 70 ml wasserfreiem Dimethyl-formamid herge­ stellten Lösung von 7,0 g (30 Millimol) 1,2-bis-Methan­ sulfonyloxy-propan werden bei einer Temperatur von 100-105°C in einer Stunde in kleinen Portionen 5,55 g (30 Millimol) Phtalimid-kalium zugesetzt; dann wird das Gemisch eine weitere halbe Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt. Dann wird sie abgekühlt, auf 350 ml Eiswasser gegossen, und das sich herauskri­ stallisierende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser ge­ waschen und getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt mit einem Gewicht von 4,36 g (Schmelzpunkt: 111-121°C) wird aus 25 ml Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,53 g (41,5%); Schmelzpunkt: 129-132°C.
Beispiel 11 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[amino]-butan
Es wurden einer Lösung von 3,6 g (17,4 Millimol) N-(2- Aminobutyryl)-[2′,6′-(dimethyl)-anilin] in 40 cm³ wasser­ freiem Diäthyläther bei Raumtemperatur in kleinen Portionen 2,5 g (66 Millimol) Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt und dann wurde das Gemisch 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Es wurden unter Kühlen mit Eis 10 cm³ Äthylacetat, dann 10 cm³ Wasser und schließlich 12 cm³ einer wäßrigen 5 n Natriumhydroxidlösung zugetropft. Der diäthylätherische Teil wurde abgegossen, der dickflüssige gelartige wäßrige Teil wurde 3mal mit je 25 cm³ Diäthyläther gewaschen, die ver­ einigten ätherischen Teile wurden 3mal mit je 25 cm³ Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das als Rück­ stand verbliebene gelbe Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert. So wurden 1,37 g {49% der Theorie, bezogen auf den umgesetzten Ausgangsstoff N-(2-aminobutyryl)-[2′,6′-(di­ methyl)-anilin]} 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[amino]- butan mit einem Siedepunkt von 122 bis 124°C/66,7 Pa er­ halten und 0,62 g unveränderter Ausgangsstoff mit einem Siede­ punkt von 158 bis 172°C/66,7 Pa) rückgewonnen.
Aus dem Produkt 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-2- [amino]-butan wurde wie im Beispiel 1 beschrieben das ent­ sprechende 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[amino]-butan­ dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 241°C (durch Umkristallisieren aus Isopropanol) hergestellt.
Die Ausgangsverbindung N-(2-Aminobutyryl)-[2′,6′-(di­ methyl)-anilin] konnte nach der Verfahrensweise von E. W. Byrnes und Mitarbeitern (J. Med. Chem. , 22 (1979], 1 171) oder wie folgt hergestellt worden sein.
Stufe  a) N-(2-Brombutyryl)-[2′,6′-(dimethyl)-anilin]
Es wurden einer Lösung von 100 cm³ (102,3 g; 0,845 Mol) 2,6-Dimethylanilin in 500 cm³ wasserfreiem Benzol in einem kalten Wasserbad bei einer Temperatur von 25°C während 1/2 Stunde eine Lösung von 85 g (0,37 Mol) α-Brombutter­ säurebromid in 100 cm³ Benzol zugetropft. Dann wurde das Gemisch noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde ab­ filtriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Das mit den benzolischen Waschflüssigkeiten vereinigte benzolische Filtrat wurde 3mal mit je 100 cm³ Wasser, 3mal mit je 200 cm³ einer n Salzsäure und schließlich wieder 3mal mit je 200 cm³ Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Verreiben des als Rückstand ver­ bliebenen festen Stoffes mit Diäthyläther wurden 12,8 g Rohprodukt erhalten.
Der aus dem Reaktionsgemisch abfiltrierte Niederschlag wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur mit 500 cm³ 1,2-Di­ chloräthan verrührt und dann wurde das nicht gelöste 2,6-Di­ methylanilinhydrobromid abfiltriert. Die dichloräthanische Lösung wurde wie oben mit Wasser, Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge­ trocknet sowie auf ein Volumen von etwa 100 cm³ eingeengt. Aus der eingeengten Lösung kristallisierten 27,2 g reines N-(2-Brombutyryl)-[2′,6′-(dimethyl)-anilin] mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 190°C (Teil A). Aus dem dichlor­ äthanischen Filtrat konnten durch weiteres Einengen noch 5,35 g nicht ganz reines N-(2-Brombutyryl)-[2′,6′-(di­ methyl)-anilin] abgetrennt werden. Dieses wurde nach seinem Vereinigen mit dem aus der benzolischen Lösung gewon­ nenen Rohprodukt aus 12 cm³ 1,2-Dichloräthan umkristallisiert. So wurden 6,41 g reines N-(2-Brombutyryl)-[2′,6′- dimethyl)-anilin] (Teil B) mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 190°C erhalten. Ausbeute (Teile A+B): 33,3% der Theorie.
Stufe b) N-(2-Phthalimidobutyryl)-[2′,6′-(dimethyl)-anilin]
Es wurde ein Gemisch von 20,0 g (74 Millimol) wie vor­ stehend beschrieben erhaltenem N-(2-Brom-butyryl)-[2′,6′- (dimethyl)-anilin] und 27,8 g (0,15 Mol) Phthalimidkalium in 150 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 60°C gerührt beziehungsweise ge­ schüttelt. Nach dem Abkühlen wurde das erhaltene Gemisch in 750 cm³ Eiswasser eingegossen und der abgeschiedene kri­ stalline Stoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Rohprodukt (35,7 g) wurde in 200 cm³ Chloroform gelöst, die Lösung wurde 3mal mit je 50 cm³ einer wäßrigen n Natriumhydroxidlösung und dann 3mal mit je 50 cm³ Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesium­ sulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. So wurden 17,7 g (71,1% der Theorie) N-(2-Phthalimidobutyryl)-[2′,6′-(dimethyl)- anilin] mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 196°C er­ halten.
Stufe c) N-(2-Aminobutyryl)-[2′,6′-(dimethyl)-anilin
Es wurde ein Gemisch von 17,7 g (52,6 Millimol) wie oben beschrieben hergestelltem N-(2-Phthalimidobutyryl)- [2′,6′-(dimethyl)-anilin] und 14,2 cm³ einer 85%igen wäßrigen Hydrazinhydratlösung in 250 cm³ Äthanol 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt und dann wurde das fertige Gemisch wie im Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet. So wurden 9,45 g (87,1% der Theorie N-(2-Aminobutyryl)-[2′,6′-(di­ methyl)-anilin] mit einem Schmelzpunkt von 48 bis 49°C (mit Petroläther verrieben) erhalten. Der Schmelzpunkt seines Hydrochlorides betrug 213 bis 214°C [im Fachschrifttum (E. W. Byrnes und Mitarbeiter, siehe oben) angegebener Schmelzpunkt: 213 bis 214,5°C].
Beispiel 12 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-3-[amino]-butan
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen und ausgehend von 1-{N-[2′,6′-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfon­ amido}-3-[amino]-butan 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]- 3-[amino]-butan mit einem Siedepunkt von 136 bis 138°C/133,3 Pa in einer Ausbeute von 84% der Theorie her­ gestellt. Der Schmelzpunkt des entsprechenden Dihydrochlo­ rides 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-3-[amino]-butandi­ hydrochlorid betrug 225 bis 227°C.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 1-{N-[2′,6′-(Dimethyl)- phenyl]-methansulfonamido}-3-[amino]-butan ist wie folgt beschrieben hergestellt worden.
Stufe a) 1-{N-[2′,6′-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfonamido}- 3-[brom]-butan
Es wurden einer Suspension von 100 g (0,5 Mol) N-[2,6- (Dimethyl)-phenyl]-methansulfonamid in 800 cm³ wasserfreiem Xylol bei Raumtemperatur während 1/2 Stunde in kleinen Por­ tionen 15,5 g (0,517 Mol) 80%iges (20 Gew.-% Mineralöl ent­ haltendes) Natriumhydrid zugesetzt und die Temperatur des Gemisches wurde in 1 Stunde auf 130°C erhöht. Dann wurden dem Gemisch bei einer Temperatur von 130 bis 135°C während 3 Stunden 102,5 cm³ (184,5 g, 0,85 Mol) 1,3-Dibrombutan zu­ getropft und das Reaktionsgemisch wurde noch 4 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch aufeinanderfolgend 1mal mit 250 cm³ einer wäßrigen n Natriumhydroxyd­ lösung, 1mal mit 200 cm³ Wasser, 2mal mit 200 cm³ einer n Salzsäure und schließlich 2mal mit 200 cm³ Wasser ge­ waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungs­ mittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. So wurden 109,65 g (66% der Theorie) rohes 1-{N-[2′,6′-(Dimethyl)- phenyl]-methansulfonamido}-3-[brom]-butan in Form eines dunkelgelben Öles erhalten, welches ohne Reinigung für die nächste Reaktionsstufe verwendet werden konnte.
Das Rohprodukt kristallisierte nach einige Tage langem Stehen, und nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol hatte es einen Schmelzpunkt von 66 bis 68°C.
Stufe b) 1-{N-[2′,6′-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfonamido}- 3-[phthalimido]-butan
Das in der obigen Stufe a) erhaltene Zwischenprodukt wurde wie im zweiten Absatz des Beispieles 8 beschrieben mit Phthalimidkalium umgesetzt. So wurde reines 1-{N-[2′,6′- (Dimethyl)-phenyl]-methansulfonamido}-3-[phthalimido]-butan mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 152°C in einer Ausbeute von 58% der Theorie erhalten.
Stufe c) 1-{N-[2′,6′-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfon­ amido}-3-[amino]-butan
Das in der obigen Stufe b) erhaltene Zwischenprodukt wurde wie in Beispiel 8 beschrieben mit Hydrazin behandelt. So wurde reines 1-{N-[2′,6′-(Dimethyl)-phenyl]-methansulfon­ amido}-3-[amino]-butan in einer Ausbeute von 99% der Theorie erhalten. Sein Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 218 bis 220°C (unter Zersetzung).
Beispiel 13 Tabletten
Es wurde eine Tablette aus den folgenden Bestandteilen bereitet:
1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-2-(dimethylamino)-propandihydrochlo-rid {Beispiel 3}|150 mg
Mikrokristalline Cellulose mit einer Korngröße von 1 bis 100 µm 50 mg
Mikrokristalline Cellulose mit einer Korngröße von 90 bis 250 µm 240 mg
Talk 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg Insgesamt:|450 mg
Die einzelnen Bestandteile wurden in der obigen Reihenfolge miteinander vermischt und homogenisiert und dann wurde das Gemisch unmittelbar tablettiert. Die Festigkeit der Tablette betrug 5,5 kg.
Beispiel 11 Injektionslösung
Es wurde eine Injektionslösung aus den folgenden Be­ standteilen in den folgenden Mengen je Ampulle bereitet:
1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-2-(dimethylamino)-propandihydrochlo-rid {Beispiel 3}|150 mg
Natriumchlorid 20 mg
Wasser für die Injektionslösung zum Auffüllen auf 2 cm³

Claims (12)

1. Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel worin
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Methyl­ reste beziehungsweise Chloratome stehen,
R₃ Wasserstoff oder einen von einer aliphatischen Sulfonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) abgeleiteten Kohlenwasserstoffsulfonylrest bedeu­ tet,
R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff beziehungsweise Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) darstellen,
R₆ und R₇ unabhängig voneinander für Wasser­ stoff oder Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein ringförmiges Imid einer aliphatischen Dicarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Benzol- oder Naphthalindicarbonsäure bilden können, und
n Null oder 1 ist,
mit den weiteren Maßgaben, daß
  • a) R₄ und R₅ nicht beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, und
  • b) falls
    R₁ und R₂ beide für Methyl­ reste stehen,
    R₃ und R₅ beide Wasserstoff bedeuten,
    R₄ einen Methyl- oder Äthylrest darstellt und
    n Null ist,
    R₆ und R₇ nicht beide gleichzeitig einen Äthylrest bedeuten können,
sowie ihre Säureadditionssalze einschließlich der optisch aktiven Antipoden.
2. Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R₄, R₅, R₆ und/oder R₇ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.
3. Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R₄, R₅, R₆ und/oder R₇ Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind.
4. Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ einen von einer aliphatischen Sulfonsäure abgeleiteten Kohlenwasserstoffsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ einen von einer aliphatischen Sulfonsäure abgeleiteten Kohlenwasserstoffsulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
6. Alkylendiaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Phthalimid bedeuten können.
7. 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-2-[dimethylamino]-propan und sein Dihydrochlorid.
8. 1-[2′,6′-(Dimethyl)-phenylamino]-3-[amino]-butan und sein Dihydrochlorid.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An­ spruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) Phenylaminderivate der allgemeinen Formel worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und n wie im Anspruch 1 definiert sind, und
    X₁ für ein Halogenatom oder einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffsulfonyloxy­ rest steht, mit Aminen beziehungsweise Alkali­ metallamiden der allgemeinen Formel worin R₆ und R₇ wie im Anspruch 1 definiert sind und M Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom bedeutet, umsetzt oder
  • b) Phenylaminderivate der allgemeinen Formel worin R₁, R₂ und R₃ wie im Anspruch 1 definiert sind, mit Aminderivaten der allgemeinen Formel worin R₄, R₅, R₆, R₇ und n wie im Anspruch 1 definiert sind
    und X₂ für ein Halogenatom oder einen aliphati­ schen oder aromatischen Kohlenwasserstoff­ sulfonyloxyrest steht, umsetzt oder
  • c) zur Herstellung von Alkylendiaminderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₄ für Wasserstoff steht, die Carbonylgruppe von Alkylenaminaamidderivaten der allgemeinen Formel worin R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₇ und n wie im Anspruch 1 definiert sind, reduziert,
worauf man in an sich bekannter Weise
  • A) gegebenenfalls von den erhaltenen Alkylen­ diaminderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₃ für [einen] Kohlenwasserstoffsul­ fonylrest steht, den Kohlenwasserstoffsulfonyl­ rest abspaltet und/oder
  • B) gegebenenfalls in den erhaltenen erfindungs­ gemäßen Alkylendiaminderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Rest eines ringförmigen Imides einer Di­ carbonsäure darstellen, diesen Rest in eine Aminogruppe umwandelt und/oder
  • C) gegebenenfalls die erhaltenen Alkylendiamin­ derivate der allgemeinen Formel I in Säure­ additionssalze überführt beziehungsweise gege­ benenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der Alkylendiaminderivate der allgemeinen For­ mel I in die freien Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säure­ additionssalze überführt und/oder
  • D) gegebenenfalls eine Trennung beziehungsweise Spaltung der erhaltenen Gemische und/oder Racemate von Strukturisomeren und/oder optischen Isomeren der Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise von deren Säureadditionssalzen beziehungsweise ein Mischen beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden Isomere vornimmt.
10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren üblichen pharmazeutischen Träger-, Füll- und/oder Geschmacksstoffen und/oder oberflächenaktiven Stoffen und/oder sonstigen Zusatz- und/oder Hilfsstoffen.
DE19823207813 1981-03-04 1982-03-04 Alkylendiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Granted DE3207813A1 (de)

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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT388912B (de) * 1983-06-23 1989-09-25 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Verfahren zur herstellung von alkylendiaminen und ihren salzen
DE19956786A1 (de) * 1999-11-25 2001-05-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine
JP2010523691A (ja) * 2007-04-10 2010-07-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルココルチコイドミメティックス、その製造方法、医薬組成物及びその使用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB547301A (en) * 1940-11-14 1942-08-21 Ernst Bergman Improvements in and relating to the synthesis of aromatic and heterocyclic n-(amino-alkyl) substituted amines
GB604363A (en) * 1944-03-31 1948-07-02 Chem Ind Basel Manufacture of monoaryl tertiary amines or salts thereof
US2921094A (en) * 1958-01-17 1960-01-12 Us Vitamin Pharm Corp omega-(n-methyl-2, 6-dialkylanilino) alkyl halides
US3068235A (en) * 1960-01-05 1962-12-11 U S Vitamin And Pharmaceutical Quaternary ammonium salts of omega-(n-methyl-2,6-dimethylanilino) alkyl halides
FR965M (de) * 1960-02-04 1961-11-27
GB1016071A (en) * 1961-02-15 1966-01-05 Smith Kline French Lab New guanidine derivatives and process for preparing the same
US3205136A (en) * 1962-12-24 1965-09-07 Smith Kline French Lab Antidepressant phenyloxyalkylamines
US3328249A (en) * 1965-06-21 1967-06-27 Sterling Drug Inc Process for counteracting depressive states
DE1643240A1 (de) * 1966-09-16 1971-06-24 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenoxy-2-aminoalkane
US3923813A (en) * 1969-12-19 1975-12-02 Christiaens Sa A Derivatives of 2-aminoindanes
FR2073286A1 (en) * 1969-12-23 1971-10-01 Robert Et Carriere Labo Substd anilines - with antirheumatic analgesic and antiinflammatory activity
US3702327A (en) * 1970-12-28 1972-11-07 Aldrich Chem Co Inc N-beta-1-(3-phenylimidazolidin-2-one)ethyl 4,4-ethylene dioxypiperidines
US3981872A (en) * 1972-10-06 1976-09-21 A. Christiaens Societe Anonyme Derivatives of 2-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene)
GB1410162A (en) * 1973-03-01 1975-10-15 Manuf Prod Pharma 2-aminoindane derivatives
ZA793568B (en) * 1978-07-26 1981-02-25 Duphar Int Res Algicidal composition
US4322434A (en) * 1979-05-04 1982-03-30 Schering Corporation N-Substituted-4-(polyfluoro-2-hydroxy-2-propyl)anilines and compounds related thereto
DD155614A1 (de) * 1980-12-22 1982-06-23 Dieter Lehmann Verfahren zur herstellung von derivaten des n-phenylaethylendiamins

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