DK161514B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylendiaminderivater eller n-oxider eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

i

DK 161514 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte alkylendiamin-derivater eller en blanding, optisk aktive former og racemater og de tilsvarende N-oxider deraf og farmaceutisk accep-5 table syreadditionssalte af de frie baser.

De hidtil ukendte alkylendiaminderivater ifølge den foreliggende opfindelse har den almene formel (I) /β1 R6

10 CH' p l0%1· ? 'C

\ ? Ή7 hvori 15 R1 og R2 hver især står for halogen eller en lavere alkyl-gruppe, R3 står for hydrogen, en lavere alkyl gruppe, en acylgruppe afledt fra en lavere aliphatisk carboxylsyre og eventuelt indeholdende 1-3 halogensubstituenter, en benzoylgruppe, en 20 lavere alkoxycarbonylgruppe eller en sulfonylgruppe afledt fra en lavere aliphatisk sulfonsyre, R4 og R5 hver især står for hydrogen eller en lavere alkyl-gruppe, R6 og R7 hver især står for hydrogen, en lavere alkylgruppe 25 eventuelt indeholdende en hydroxy- eller halogensubstituent, en acylgruppe afledt fra en lavere aliphatisk carboxylsyre og eventuelt indeholdende en di-(lavere alkyl)-aminosubsti-tuent, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en sulfonylgruppe afledt fra en lavere aliphatisk sulfonsyre eller en p-toluen-30 sulfonylgruppe, eller R6 og R7 danner sammen med det tilstødende nitrogenatom en aziridin-l-ylgruppe, en piperazinylgruppe, en 1,4-oxazinyl-gruppe, en piperidinylgruppe eller en phthalimidogruppe, og n er 0 eller l, 35 med de forbehold, at (i) mindst én af grupperne R4 og R5 skal være forskellig 2

DK 161514B

fra hydrogen, og at (ii) mindst én af grupperne R6 og R7 skal være forskellig fra en ethylgruppe, hvis R1 og R2 begge står for en methyl-gruppe, R3 og R® begge står for hydrogen, R4 står for en 5 methyl- eller ethylgruppe, og n er 0.

Udtrykket, "lavere alkyl", som anvendt i forbindelse med de hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse, henviser til ligekædede eller forgrenede alkyl-grupper med 1-5 carbonatomer, medens udtrykket "halogen" 10 omfatter brom-, chlor- og fluoratomer.' I forbindelserne med den almene formel (I) kan R1 og R2 hver især stå for f.eks. en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, butyl- eller amylgruppe, endvidere for et fluor-, chlor- eller bromatom. Således kan den substituerede phenyl-15 gruppe, der optræder i disse forbindelser, f.eks. være en 2,6-dimethylphenyl-, '2,6-diethyIphenyl-, 2-ethyl-6-methyl-phenyl-, 2-chlor-6-methylphenyl- eller 2,6-dichlorphenylgrup-pe. R3 kan f.eks. stå· for et hydrogenatom eller en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, butyl-, amyl-, methansul-20 fonyl-, ethansulfonyl-, formyl-, acetyl-, trichloracetyl-, trifluoracetyl-, propionyl-, benzoyl-, methoxycarbonyl-eller ethoxycarbonylgruppe. R4 og R^ kan hver især stå for f.eks. et hydrogenatom eller en methyl-, n-propyl-, isopropyl-, butyl- eller amylgruppe. R6 og R7 kan hver især stå 25 for f.eks. et hydrogenatom, en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, . butyl-, amyl-, 2-hydroxyethyl-, 3-hydroxy-n-propyl-, hydroxy isopropyl-, 2-ehlorethyl-, 3-chlor-n-propyl-, chlorisopropyl-, methansulfonyl-, ethansulfonyl-, p-toluen-sulfonyl-, formyl-, acetyl-, glycyl-, N,N-dimethylglycyl-, 30 Ν,Ν-diethylglycyl-, propionyl-, methoxycarbonyl- eller eth-oxycarbonylgruppe, eller sammen med det tilstødende nitrogenatom kan de f.eks. danne en aziridin-l-yl-, piperidin-l-yl-,. piperazin-l-yl-, l,4-oxazin-4-yl- eller en phthalimidbgrup-pe.

35 Nogle forbindelser med den almene formel (I) er‘ al lerede beskrevet i litteraturen; men disse'kendte forbindel- • i

, I

DK 161514 B

3 ser har en struktur, som er forskellig fra strukturen af forbindelserne ifølge opfindelsen. Således beskriver D.I.

Darron et al (J. Med. Chem. 6, 705 (1963)) de følgende forbindelser som stoffer med hypotensive virkninger: N-(2,6-5 dimethylphenyl) -ethylendiamin, et stof fremstillet ved hydro-zinolyse af den respektive phthalimidoforbindelse, endvidere N-methyl-N- (2,6-dimethylphenyl) -ethylendiamin og N-ethyl-N-(2,6-dimethylphenyl) -ethylendiamin, fremstillet ved reduktion af den respektive N-formyl- eller N-acetylforbindelse med 10 lithium-aluminiumhydrid.

P.P. Koelzer og K.H. Wehr (Arzneimittelforschung 8., 708 (1958)) nævner 1- (2,6-dimethylphenylamino) -2-diethylami-noethan og l-[N-(2,6-dimethylphenyl)-acetamido]-2-diethyla-minoethan som forbindelser med lokalanæstetiske virkninger.

15 SE-PS nr. 130.104 (Chem. Abstr. 45, 5183Ϊ (1951)) omtaler forbindelser med lokalæstetiske virkninger. Disse forbindelser svarer til den almene formel Ar-N (R2·) -R2-NR2R4, hvori Ar er en phenylgruppe med 2 eller 3 lavere alkylsubs-tituenter i forskellige stillinger (bl.a. i 2- og 6-stil-20 ling), R1 er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R2 er en alkylengruppe, og R2 og R4 hver især står for hydrogen eller en lavere alkylgruppe, eller de danner sammen med det tilstødende nitrogenatom en heterocyclisk gruppe. Dette litteratursted beskriver fremstillingen af l-( 2,6-dimethylphenylamino) -25 2-dimethylaminoethan og 1-(2,6-dimethylphenylamino)-2-di-ethylaminoethan; disse forbindelser fremstilles ved at alky-lere 2,6-dimethylformanilid med /3-diethylaminoethylchlorid eller /3-dimethylaminoethylchlorid og fjerne formylgruppen fra det resulterende stof ved sur hydrolyse.

30 De forbindelser, der er beskrevet i ovennævnte SE-PS

er forskellige i struktuen fra de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (I), idet R2-alkylenkæden, som forbinder de to nitrogenatomer i de kendte forbindelser, er en 1,2-ethylen- eller 1,1-propylengruppe, hvorimod -CH(R4)-35 -(CH2)n-CH(R5)-alkylenkæden i de hidtil ukendte forbindelser ikke kan være 1,2-ethylen eller 1,1-propylen.

DK 161514 B

4 A. Larizza og A. Pellegrino (Gazz. Chim. Itål. 89./ 2018 (1959)) beskriver forbindelser med den almene formel (X), hvori R4 og R5 står for hydrogen, og n står for 0.

Disse forbindelser udviser lokalanæstetiske virkninger. 1-5 Diethylamiho-2- (2,6-dimethylphenylamino) -propan og 1-diethyl-amino-2- (2,6-dimethylphenylamino) -butan nævnes også i dette litteratursted. Alle disse forbindelser fremstilles ud fra 2,6-dimethylanilin og de respektive halogenalkylaminer. i

Det bør nævnes, at de forbindelser med den almene 10 formel (I) , der nævnes i ovennævnte litteratursted, er udenfor rammerne af den foreliggende opfindelse.

- ..Udover ovennævnte er talrige N-aryl-alkylendiarainderi-vater blevet beskrevet i litteraturen, i hvilke derivater den aromatiske ring er usubstitueret, monosubstitueret eller 15 disubstitueret i stillinger, som er forskellig frå dem, der .

. er vist i den almene formel (I). Af disse kendte forbindelser ; skal f.eks. nævnes 1-amino-2-phenylaminoethan, et stof, som • påvirker det sympatiske nervesystem (J.P. Fourneau: Bull.

Soc. Chim. France 1940. 603), og l-(3-chlorphenylamino) -2-20 diethylaminoethan, et stof, som stimulerer respirationscentret (J.P. Fourneau og Y. Lestrange; Bull. Soc. Chim. France 1947. 827). Adskillige andre strukturelt beslægtede forbin delser er også blevet beskrevet i litteraturen, hvori stillingerne af de substituenter, der er knyttet til den aroma-25 tiske ring, er forskellig fra dem, der-er vist for de hidtil j ukendte forbindelser, uden at tillægge dem nogen som helst biologisk virkning (se f.eks. T. Ueda & K. Ishizaki: Chem.

Pharm. Bull 15, 228 (1967); W.B. Wright et al. s J. org.

Chem. 2j£, 476, 485, 4051, 4057, (1966) ? tysk fremlæggel- 30 sesskrift nr. 2.205.745).

Der nævnes ingen antiarytmisk virkning i litteraturen i forbindelse med nogen som helst af ovennævnte forbindelser.

. Det har nu uventet vist sig, at de omhandlede, hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (I) er i besid-35 delse af værdifulde biologiske virkninger, især eliminerer de forstyrrelser i den cardiære rytme, dvs. de har antiaryt- 5

DK 1 β1514 B

misk aktivitet.

Analogifremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er karakteriseret ved, at a) en forbindelse med den almene formel (II) 5 / / /ΓΛ / (II) V y-TjsrL oh - (0¾) - ch - r, W i? # . 2 n i5 1

xo V

hvori R1, R2, R3, R4, R5 og n er som defineret ovenfor, og står for halogen, en lavere aliphatisk sulfonyloxygruppe eller en aromatisk sulfonyloxygruppe, omsættes med en forbin-15 delse med den almene formel (III) MNR6R7 (III) hvori R6 og R7 er som defineret ovenfor, og M står for hydrogen eller et alkalimetalatom; eller 20 b) en forbindelse med den almene formel (IV) ^R1 0)-m - (IV) : 25 ' \ 2

Br hvori R1, R2 og R3 er som defineret ovenfor, omsættes med en forbindelse med den almene formel (V) 30 r6 / X2 - CH - (CH2)n - CH - N (V) L L \7 35 R4 R5 R7 hvori R4, R5, R6, R7 og n er som defineret ovenfor, og X2 står for halogen, en lavere aliphatisk sulfonyloxygruppe eller i

DK 161514 B

6 en aromatisk sulfonyloxygruppe? eller c) en forbindelse med den almene formel (VI) , E4 . ' 5 /—<K (V1) K \-K /°¾^

\=J 0 OBT

• b? ' .· 10 hvori R1, R2, R4, R5 og n er som defineret ovenfor, omsættes med en forbindelse med den almene formel (III), hvori R6, R7 og M er som defineret ovenfor; eller 15 d) carbonylgruppen i en forbindelse med den almene formel (VII) E1 /—( /&6' 20 \ X)_V i? laQn - ?? " 9' i®) ' \=y -3? o 3? w '2 ΈΓ hvori R1, R2, R3, R5, Re, R7 og n er som defineret ovenfor, redu-25 ceres; hvorefter om ønsket acyl- og/eller sulfonylgruppen(grupperne) i en resulterende forbindelse med den almene formel (I), hvori R3 og/eller R6 og/eller R7 står for en acyl- eller sulfonylgruppe, fraspal-3 0 tes, acylgruppen i en resulterende forbindelse med. den almene formel (I), hvori R3 og/eller R6 og/eller R7 står for en acylgruppe, reduceres, en resulterende forbindelse med den almene formel (i) omdan-35 nes til sit N-oxid, en resulterende forbindelse med den almene ‘ formel (i), hvori 7

DK 161514B

mindst én af grupperne R3, R6 og R7 står for hydrogen, acy-leres eller alkyleres, en forbindelse med den almene formel (I), som er opnået som en blanding af strukturelle og/eller optiske isomere, be-5 handles til adskillelse af de individuelle isomere fra hinanden, en fri base med den almene formel (I) omdannes til sit syreadditionssalt, og/eller en fri base med den almene formel (I) frigøres fra sit salt.

10 Fremgangsmåde a) udføres fortrinsvis, ved at en for bindelse med den almene formel (II) omsættes med en forbindelse med den almene formel (III) ved 50-180°C. Omsætningen kan ske enten i fraværelse eller nærværelse af et egnet opløsningsmiddelmedium, såsom acetone, methylethylketon, 15 dimethylformamid, benzen eller en homolog deraf, eventuelt i nærværelse af en katalytisk mængde af et alkalimetaliodid, såsom kaliumiodid.

Hvis en forbindelse med den almene formel (II), hvori R3 er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, en af grupperne 20 R4 og R5 står for hydrogen og den anden står for en lavere alkylgruppe, og n er o, anvendes som udgangsstof, omdannes denne forbindelse midlertidigt til den respektive aziridi-niumion under reaktionsbetingelserne. Da aziridinringen kan åbne på 2 måder, opnås en blanding af 2 forbindelser med j 25 den almene formel (I) som slutprodukt. Disse forbindelser er strukturelle isomere, hvor R4 er hydrogen, og R5 er en lavere alkylgruppe i en af isomerene, og R4 er en lavere alkylgruppe, og R5 er hydrogen i den anden.

De forbindelser med den almene formel (II), der anven-30 des som udgangsstof ved ovennævnte fremgangsmåde, kan fremstilles på følgende måde: i i i

DK 161514 B

8

O

En forbindelse med den almene formel (IV) , hvori i o 3 r , R og R er som defineret ovenfor, omsættes med en cyclisk ether med den almene formel (VIII) 5 E4 - CH OH - B5 (VIII) ^ 0 ^ 10 hvori 4 5 R , R og· n er som defineret ovenfor, eller med et halo-genhydrin, der er opnået ved spaltning af ovennævnte cyeliske ether med et hydrogenhalogenid, og hydroxygruppen 15 i den resulterende forbindelse med den almene formel (IX) R1 / 20 U 'S—H - OH - (GH5)„ - CH - OH (IX) • \=J 8? R^ R?

V

hvori 25 1 2 3 4 5 R , R , R , R , R og n er som defineret ovenfor, halogeneres eller sulfonyleres på kendt måde til opnåelse af den nødvendige forbindelse med den almene formel (II).

Forbindelserne med den almene formel (II)· kan også fremstilles ud fra forbindelserne med den almene formel (IV) SO* i et enkelt trin ved at omsætte dem med en forbindelse med den almene formel (X) , X2 - CH - (CH2)n - CH - Χχ (X) *4 *5

35 . R ·. R

O

9 DK 161514 B

hvori R4, R5, ix, X^ og X2 er som defineret ovenfor.

Forbindelserne med den almene formel (III) er kommercielt tilgængelige stoffer. Udgangsstofferne med den 5 almene formel (IV) er også kommercielt tilgængelige, eller de kan fremstilles ved hjælp af metoder, som er kendte i teknikken (se f.eks. M.A. Bambenek: Rec. Trav.

Chim. 82, 97 (1963)).

Forbindelserne med den almene formel (VIII) er kommer-10 cielt tilgængelige stoffer eller kan fremstilles ved hjælp af metoder, som er kendte i teknikken, (se f.eks.

S. Searies et al.; J. Am. Chem. Soc. 7J3, 948 (1957), L.F. Schmoyer & L.C. Case; Nature 187, 592 (1960)).

Forbindelserne med den almene formel (X) er kommer-15 cielt tilgængelige stoffer, eller de kan fremstilles ved hjælp af kendte, metoder (se f.eks. M. Sletzinger et al.: J. Am. Chem. Soc. 74, 5619 (1952)).

Ifølge en foretrukket variant af fremgangsmåde b) omsættes en forbindelse med den almene formel (IV), hvori 20 R3 er hydrogen eller lavere alkyl, og de andre substi-tuenter er som defineret ovenfor, med en forbindelse med den almene formel (V) under de forhold, der er nævnt i forbindelse med metode a).

Forbindelserne med den almene formel (IV), hvori 25 R3 er en acyl- eller sulfonylgruppe som defineret ovenfor, kan omsættes med forbindelserne med den almene formel (V), fortrinsvis i et egnet opløsningsmiddelmedium, såsan acetone,·. dimethylformamid, benzen eller et homolog deraf, ved 50-150°C i nærværelse af ét ækvivalent af et metalhydrid, ΑΛ 00 såsom natriumhydrid, beregnet på mængden af udgangsstof med den almene formel (IV).

Hvis der som udgangsstof anvendes en forbindelse med 4 5 i

den almene formel (V), hvori en af grupperne R og R

g

er hydrogen,og den anden står for en lavere alkylgruppe, n = 0, og R

35 7 ^ 6 7 og R er forskellig fra en acyl- eller sulfonylgruppe, eller -NR R - gruppen er forskellig fra phthalirtddo, andannes denne forbindelse midler- j 10 DK 16'1514 β o tidigt til den respektive aziridiniuraion under reaktionsbetingelserne.

Da aziridintingen kan åbnes på 2 måder, opnås en blan-

' · ding af 2 forbindelser med den almene formel (I) som slut- I

produkt. Disse forbindelser er strukturelle isomere, hvor 4 5 5 R er hydrogen, og R er en lavere alkylgruppe i en af - . 4 5 isomerene, og R er en lavere alkylgruppe, og R er hydrogen i den anden.

Udgangsstofferne med den almene formel (V) er kendte i forbindelser, eller de kan fremstilles ved hjælp af metoder, 10 som er kendte i teknikken (se f.eks, M. Sletzinger et al.! J. Am. Chem. Soc. 74, 5619 (1952)).

Fremgangsmåde c) ifølge den foreliggende opfindelse I

udføres fortrinsvis således, at en forbindelse· med den' almene formel (VI) omsættes med 2 til 10 ækvivalenter 15 af en forbindelse med den almene formel (III) ved 100-2Q0°C . enten i et opløsningsmiddelmedium, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid eller dimethylsulfoxid, eller i fraværelse af et opløsningsmiddel.

Hvis der som udgangsstof anvendes en forbindelse med 4 5

20 den almene formel (VI), hvori en af grupperne R og R

er hydrogen,og den ånden er en lavere alkylgruppe, og n = 0, kan denne cycliske imin åbnes på 2 måder, og der opnås en blanding af 2 forbindelser med den almene formel (I) som slutprodukt. Disse forbindelser er strukturelle isomere, 4-5 25 hvor R er hydrogen, og R er en lavere alkylgruppe i en 4 5 af isomerene, og R er en lavere alkylgruppe, og R ér hydrogen i den anden.

Udgangsstofferne med den almene formel (VI) er kendte forbindelser eller kan fremstilles ved hjælp af metoder, 30 som er kendte i teknikken, (se f.eks. H.W. Heine et al.s J. Am. Chem. Soc. 76, 1173, 2503 (1954)).

Ifølge en foretrukket variant af fremgangsmåde d) reduceres en forbindelse med den almene formel (VII) med et metalhydrid, især med et komplekst metalhydrid, så-35 som lithiumaluminiumhydrid, i et ethefisk opløsnings- 11

DK 161514B

o middel, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, ved en temperatur på 0-100°C.

Udgangsstofferne med den almene formel (VII) er kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ved hjælp af me-5 toder, som er kendte i teknikken (se f.eks. E.W. Byrnes et al.s J. Med. Chem. 22, 1171 (1979)).

3

En forbindelse med den almene formel (I), hvori R 6 7 og/eller R eller R' er er sulfonylgruppe som defineret ovenfor, kan fortrinsvis desulfonyleres, ved at sulfonyΙ-ΙΟ gruppen behandles med hydrogen, som er dannet in situ ud i fra en.aliphatisk alkohol, såsom n-butanol, n-amylalkohol eller isoamylalkohol, og et alkalimetal, såsom kalium eller natrium, ved en temperatur på 100-150°C.

O

En forbindelse med den almene formel (I), hvori R og/el-6 7 15 ler R eller R' er en acylgruppe som defineret ovenfor, kan fortrinsvis deacyleres, ved at acylderivatet bringes i kontakt med en stærk mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre, ved en temperatur på 80-150°C. Omsætningen kan udføres i et opløsningsmiddelmedium, såsom en lavere alkanol, f.eks. etha-20 nol, propanol eller butanol, eller eddikesyre, eller en overskydende mængde af den stærke syre kan anvendes som reaktionsmedium.

En forbindelse med den almene formel (I), hvori 6 7 gruppen -NR R står for en remanens afledt fra imidet 25 af en dicarboxylsyre, såsom en phthalimidogruppe, dvs.

6 7 R og R sammen danner en phthaloylgruppe, kan omdannes til det respektive ubeskyttede derivat, ved at den beskyttede forbindelse behandles med 2-5 ækvivalenter hydrazin i lavere alkanol, såsom methanol, ethanol eller 30 propanol, ved en temperatur på 50-100°c. Denne metode foretrækkes især til fjernelse af phthaloylgruppen.

Og J

Hvis R og R eller R står for grupper af" samme'-karakter, f.eks. acylgrupper, fraspaltes disse beskyttelsesgrupper fortrinsvis i et enkelt trin, under samme reaktionsbe-35 tingelser. Hvis R3 og Ή6 og/eller R7 imidlertid er beskytfcelses- 3 grupper af forskellig karakter, f.eks, R er en sulfony1-

O

12 DK 161514 B

6 7 gruppe, og R og R sammen danner en phthaloylgruppe, foretrækkes det først at fraspalte phthaloylgruppen som beskrevet ovenfor og derefter at fjerne sulfonyIgruppen i et separat trin.

5 &cyIgruppen i en forbindelse med den almene formel (I), o g 7 hvori R og/eller R eller R' står for en acylgruppe som defineret ovenfor, kan reduceres til den respektive car-bonhydridgruppe fortrinsvis under de betingelser, der-er beskrevet i forbindelse med metode d).

10 Fremgangsmåderne ifølge den foreliggende opfindelse giver almindeligvis forbindelserne med den almene formel (I) som frie baser. Disse frie baser kan omdannes til deres syreadditionssalte, fortrinsvis ved at opløse basen i et egnet opløsningsmiddel,, såsom methanol, isopropanol, 15 diethylether eller en blanding deraf, og blande denne opløsning med en opløsning af den udvalgte syre. Saltene kan enten·fraskilles direkte ved filtrering eller ved delvis eller total fjernelse af opløsningsmidlet.

De frie baser med den almene formel (I) kan frigøres 20 fra deres salte, 'fortrinsvis ved at saltet opløses.

i et egnet opløsningsmiddel, såsom vand, methanol, ethanol eller en blanding deraf, opløsningen gøres alkalisk, f.eks. med en vandig natriumhydroxid- eller ammoniumhydroxidopløs-ning, og den frigjorte base ekstraheres fra reaktions-25 blandingen med chloroform eller benzen.

Hvis forbindelserne med den almene formel (I) opnås som blandinger af isomere, kan de individuelle isomere. adskilles fra deres blandinger på konventionelle måder. Således kan f.eks. saltene af isomerene underkastes fraktioneret 30 krystallisation, eller isomerene kan adskilles ved søjle- 6 7 chromatografi. Hvis R og R står for hydrogen i hver af isomerene, kan isomerene skilles fra hinanden via deres derivater, ved at isomerblandingen først acyleres med et egnet acylchlorid, såsom p-toluensulfonyl-35 chlorid, eller omdannes til en Schiff-base med en egnet

O

DK 161514 B

13 carbonylforbindelse, såsom benzaldehyd eller o-chlor--benzaldehyd. Isomerblandingen af acylderivaterne eller Schiff-baserne underkastes derefter en konventionel adskillelsesmetode, såsom krystallisation, lagchromatografi 5 eller søjlechromatografi, og de resulterende rene isomere genomdannes til de frie udgangsaminer. I dette trin kan de sulfonylerede derivater desulfonyleres som beskrevet ovenfor ved at behandle dem med metallisk natrium eller kalium i en lavere alkanol, medens Schiff-baserne 10 kan omdannes til frie aminer ved at behandle dem med en vandig mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre, i en lavere alkanol ved stuetemperatur.

4

Forbindelserne med den almene formel (I), hvori R

5 eller R er forskellig fra hydrogen, indeholder et asym-13 metrisk carbonatom, således kan de eksistere i form af optisk aktive isomere eller racemater. De rene, optisk aktive isomere af disse forbindelser kan fortrinsvis adskilles fra de respektive isomerblandinger på følgende måde. Blandingen af isomere, f.eks. racemate , behandles 20 med 0,5 til 1,0 molækvivalenter af en konventionel, optisk aktiv syre, såsom D-vinsyre, 0,0-dibenzoyl-D--vinsyre, 0,0-dibenzoyl-D-vinsyre-semi-dimethylamid eller thiazolidin-4-carboxylsyre, saltet af én af de optisk aktive isomere fraskilles, og moderluden bearbejdes til 25 opnåelse af den anden isomer, enten som en fri base eller som dens salt, afhængigt af den mængde syre, der anvendes. Saltet af den optisk aktive isomer, der fraskilles på første trin, kan omkrystalliseres i . ét eller flere trin til opnåelse af et optisk rent stof j afhængigt af den 30 mængde syre, der anvendes, kan et optisk rent stof imidlertid opnås direkte. Ethvert af saltene kan omdannes til den respektive fri, optisk rene base som beskrevet ovenfor, hvorefter basen om ønsket kan omdannes til sit farmaceutisk acceptable syreadditionssalt.

35

' DK 161514B

O

14

Som nævnt ovenfor er forbindelserne med den almene formel (I) i besiddelse af værdifulde antiarytmiske virkninger.

De antiarytmiske virkinger af forbindelserne ifølge 5 den foreliggende’ opfindelsé undersøges på følgende måder 1. Acortitinfremkaldt arrhythmia hos mus .

Arrhythmia fremkaldes i hanmus, der vejer 20-25 g, ved at behandle dem kontinuerligt, med en mængde på 10 0,2 ml/min, med en infusion indeholdende 5 /ag/kg acoiiitin.

Forsøgsforbindelsen indgives til dyrene enten intraperi-^ tonealt 15· minutter før starten af. infudionen eller oralt 60 minutter før starten af infusionen. Tidspunktet for tilsynekomsten af arrhythmia optegnes,, og den procentvise 15 forsinkelse beregnes i forhold til de data, der. op.nås. i . kontroldyrene, som kun er forbehandlet med en 0,9%'s natriumchloridopløsning (B. Vargaftig & J.L. Coignet:

European J. of Pharmacol. 6, 49-55 (1969); Ή.Κ. Dadkar & B.K. Bhattachariya: Arch. Int. Pharmacodym. 212,--297-301 20 (1974); D.U. Nwagwu, T.L. Molcslaw & S.J. Stohs: Arch.

Int. Pharmacodyn. 229, 219-226 (1977)).

Resultaterne er anført i tabel I.og II.

1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan-hydrochlorid og N- (diethylaminoacetyl) -2·, 6-dimethy.lanilin-hydrochlorid 25 anvendes som referencestoffer. ED5Q-værdierne repræsen- terer de doser, der fremkalder 50%'s forsinkelse i tilsynekomsten af arrhythmia. ED^q- og LD5Q-værdierne beregnes ved hjælp af metoden ifølge Litchfield & Wilcoxon (J.

Pharmacol. Exp. Ther. 96_, 99-113 (1949)).

30 35 · i 15

DK 161514B

*ϋ S ¢0 ro cm g O O « Ί ™ Ϊ an "

H (4 H

C! id · Λ ti φ φ Λ ω Η •tø Φ ο» oj to mm 3¾ o 44 · Zi M m rom

B.S HHH HH

«Λ J SH

»d ti φ o > m ·©. ω fd d»

Φ Ό. H

rQ W id λ q q q ο V© [·**«. V£> LO 00 LO LO Γ**· LO

rag tit«, SSSå S HHH HHH HHH

om 5 »d 43 m tr» id ti βω. -¾ i # 44 Η Φ +J Φ ti Φ ω X ti iy td •H> dS^'rf in r- ro H «tf m r~ h nn-j orow tn -g ω Η φ S rot^rororvi H ud ro o om^ r^· r- ^ Φ*ΰ ·η >d +> +> & ro oo vo ri ro ro r~ -tf H oo cm rivooa

44 ti ω -Η ω 43 _i H ri H

co-ti + + + + + + + + + + + + + + + + + + a t~i fo H m 44 ro •P id >i Φ ti ti' (d 0

Ti -Η !35*o m o in o m momo moo moo moo +} r* ·ΗΛ ft ri oj lo n~ HN'i Nino ni in o <n m o fiW wJ \ · rH ιΗ,γ-1 Π5 <D O t n Ή I * ^ QS ni ^ ti Id rrj I ti* Φ ti I .y I r**d ti Ό +> i VO til | J* 0 «Η S Ό iw-S CM Ό -0 >1 c 5 n d* ti M H I -ti CM H 43 I β S H o

rtrrt' r. ti I 4h -rlCM-H § sL S

mm ‘ >i 0 ^ 0 mi'diS'd «j ·£ £ ^ S § XH H0 fd Η I 0 fd -H -Pn J3 S 0 si >i ti >i ti ti H ti ; « d β o +} 'd di ti id -H >i o ti ti ag S. φο φ >ι βΦΡιββπ o d .3 d* S 43 ti OJ3 -rltiOidøti M ft*d n I Ό 0) ti I 43 O βι<β I £· £ .H H >1— o ti r. ti H ftH Ol 0 ^ VD «f m2 >143 m ti-nm d >i 2 h ti >fd ‘ rrtn 4310 Η Η O H 43 ti Oi >1^ -gi ^ g

nn m Pti-P g-rj-P43-P*H 043>. ^ ™ S

SS m Φ Id W Φ ti ω φ g -P 43 , ft ►3 © c 0,0) Hid® in E ø 'd ø ·Η S ft ni?

^ fl O O >ιΗ O «-Η I Ή Sti 5 P I B

“ $ -d ti ti 43 >1 ti CM’dCMti-HI d ^ o?1 H % I 0.Φ +> Λ © iiO'dfi I ft g1 , ,5 VOOti Φ +> ti · VO r» H i id MOO .□ -£

m n ‘fiø ΗΦΦ id »· 0 43 UD * g SS

S *2 cN-rim d in o cm β u »o ri’S g 5 •9 H -Eø ^ -Η Φ w -H O CM ti T § I d H S I S ti dl§iwa' il i rH i EH m Η 1 -- 13 I w HrinlnJ i i H 1 ro

DK 161514B

16

<D

S r- o o w +i , in in tn

(!) Q O

H . A W . · ' rd

A

nJ ·

Α A <D <U

A ω ί 1—1

•til 0) tP QN

d Ό oa · 3 μ - g Pi m \ o, q h

•rl .QtP· M

. Q)A · Hl g-H Ό A O) 0 > +1 ·& ω '

rd CP

Φ & H

A ω rt M PA co co m in . in .in i> in' ro t-t—m πνί* in in

WO··' A ΪΗ H rl rl H rl rI H I—) r-1 i—) i—1 «—I rl rl H

o m - - fCd

A

H-l d> id β j ® - +J o\o

β W m I

A H O) A 0) A (D ΜΪΗΐΗΐί

•H £> Η j5 (0 "H

> H 9 R,i2 r;B CO CO ΙΟ Γ— N ΜΌ (TV '0(000 ooo o O' A tn ·Η 3) A >>>- > “·*··*· *.·.«.·» " s " * Φό ·η d ·Ρ +> ?i so cm vsrsr " t- cm co H no^o\ ocor-m oo A β ω -a ω A cm -=11 cm id ημ«ιγ1 ''ΐ o ^ ^ co co r— 5‘H HA H CM HH H · "g,-) frcH<wAro + + + + + + + + + + + + + + + + + Α Φ >i Φ Α β· id o .· •HA 03 &» · PH η α Οι 0 m 0 m" 0 m 0 m 0 mo in omom 0 5 Η ; hnu)+ h cm in r- H cm m c~ h cm m h m

(d (U 0 tPH

_ o q ε β id I 1 rd. 1 · 1

1¾ H H » *-» ·Η r~+ Ό H

Ό P I >« I Ο 0 A 0 -H >1 I

„ .5 H A O . β βΟ β A fiH

*P Η >) A A -Η ΉΗ ·Η Ο Ά £ιΌ Φ . - U, β Φ«0 ε 1 ε A , g Η Φ Α -Η mm* ^ Ο g & Β Α <8 Ο Φ Α 6+ Α S g - Φβ I f A Hid HQ Ηϋ Η Φ Ο - w, ft β ιο I !>i (¼ -' >iA >iO ? §d

A 5*H id I β βΟ β'Ο A A 1-HA

2,-. !^Φ Φ Α Φ >ι · Φ Ό mrdO

5*5 d A Ο Ο Οι A Οι AA A >1 *· I O

si tPH Ο Οι Ο Οι-Η - ΟιΑ Ν cm A

“Ρ 5 Q) Οι Ο Α Η Η βΌ Η Ό Η Η Τ*1? bd . |. oft >|·Η ·Η >, I iJsd 1 r-r >1

Φ S dlOOII ASA Afi A I S 0 A

d 9 yi) Α^οβ-ΗΓΜ'-' A 3 0 Ad. A Α 1 β 1 SO Φ i H A — 0 CD Η H - <D A Old Η -Η β •ο φ °ί’ r-ι jj g o i β ε !>ia ε o ε ρ ^ε φ m ”0ΦΗ<Μ·Η ·Η Α ϋ -Η Α Η d ·£ Φ Οι ” ,2 ηη I A I β Ό A Ο ΌΟ Ό A Al Ο Η d Α Ν Ο Ο 3 Φ '1 <DM ΙΑ 10 ® Α .

, 5 ΌΙΟβΗΗ ιο§φ ιο -Η ιοβ. β Η Οι d d id i 'cr α ·η >t a **H >1 - ε *d * ^ 2

S d ϋ οι A *0 ε A 0 CMrdA CMS CMS afiS

A Α «ΗΜΙΙΗ w I Ή --1 —' Φ “Φ-Η.

JP. 9 AiSAiAAIf^'d IM II lAg

IH I*4 pqi-iroiHOiOHII Hi Hen H ftS

17

DK 161514 B

d g tu I- ° w +)>i ro iH H <—i cn γμ +> d Ti Φ <

iH

'd

G

rt Λ

(1) +J dP

Λ 0) I

(1) +) CD

to in x ti m d rj r-l Π !>1 Ιβ "Η _ _ I o til g o O o o o o

iiftHfli ‘ * -i I« JT

Q3 (D (3 ΙΟ ·Η U) ·Ρ cm £ H ^ VD ^ -ϋ G -H TJ 4J 4J >i 7 CNI 5 rø ™ + Q)M m-A ta Λ + + + + + +

>0) U +> U g H

•s t n o o o y rtJ H h Ή >H 1¾ Id

Φ Φ Λ Ό ti ω -H

9*fl .¾ J? ή o o o o o o O tn \ · o © o o o o

biM-l OtnCU Η Η Η Η Η H

d os Q i

•H tn M «L H 03 ri M

> o I , αΛ ti l I 1 _ g gm 'RoOjOflJ-P'd'-'i I ffl H(J>S 0 U 4J 2\H2

EfS å0?1 a f" I |8| I

ίϋ |Sp s g s I

jj tn g Μ S Ή d*H χλ*κ! § βτΐ ·3 0 ·Η S ·η § .3 P Ϊ? 5 rrtri rrtrl g (0 g 3 rH S-l 0} ^5 i 2 a i a i -au «i i

ti tD OH (Μ H ro ϋ >I& CN

<D H O >1 I >1 I rlilJ

Tiiti m d d —· ti -t- £i i 'i ^ u wro α) o φ o γ >i o

m o i c! td ti Jj o ^ S

id γΗλ a ·α α ·η π a-p -h <rl -HH g H g . P 2 § [fle IH I £ Η XJ H d gi I 1-1¾ rt+J >ί-ρ >t 2 'd ^t1 <d - tnπί Φ d Φ ti

mc ΰ ά g O) g Φ η ·Η M d Φ O

•a-H h“5 g ·3 Λ Hgqq dH

rftjj rrt S-i frt Qi T) Dj ij) 3 Η Η βιβ S S g 2,1¾ π-d i “«o d i ho φ rj d O VO ·Η >i-r) VD tg >Ι·Η Ιβ Ν O Ο >ί 0 Γ) 0 Η β kll XIH S -Γ* ^ λ τ! ri. Ρ Ή i2 η Η Λ-ΗοίΟ-ΡΟΝΜ-ΡΟΛ—»MM-P'd art φ g^H ΦΗ —0 ΦΗ 0—ΤΙ Φ >1 « LT1 S I Λ i Λ IH grd Hfil* §Λ .. .. I «Μ ϋ ·Η ϋ Ο ·Η Ο ·· Η Ν Λ Η Ή Η φ NN I 0 Ti 0 lOTJOHgll'd'd

Η «8 I 0 Μ I Μ Od Id ®Ofi II

ύ •^rt'Tjvo'dd'dvD'd «Hdidvod r-l ·Η rtO'H>i**>i-H>i->id >ί·Η gi - d % fi °3§3 23 13 25 °§§S 2g· S S A? A? A? SfiAf1 Aa 18

DK 161514 B

2 d ,, r- cm . ° i

6 fj H, H CM CM

+> >i 4j G Ό

(!) C

H

>d

G

(d

A

QJ 4J o\o A ¢1 Φ -P Φ ra ui.M G tw (tf

G h G >i <tf A

g £&!«l · a · - S-S 3MJS ass'

Φ M 01 -H 01 £i V V T

> ω m +J m S M + + r ω O O O β Ό r+ h A m X (tf· 0) (!) A »d G . -

01 -H

0 *Q 01 di · q q o AU ΑΧΟ ° g g .

ϋι«Η O tn ft H H 1-1 oi Q g' ri tjl x ·& U 01 •H tø ' " > o

«Μ I

(!) 1 O

X A GU

/11 c! >“!I £*(

Em (tf -Η A

+J C! I

§1 % .5 S

3| g a i §1 § i & rt 5 s g o

c H i A G

a A 7 ? ε ^15 Λ vq 1

0 β CM CM

‘H 1..1.

., 9 fi * - $ £ · S Η >ιΐμ ·

5« Η >ι X O

?n e · ' fi Φ β 01 S' 5 φ . υ ω <υ md Λ (tf Λ Ο S.d Οι Ο Old α ύ Η-ΰβ^ΗΦ ,2 S >»·Η Η Ή ixn

SS Λ H SO Ο Λ <D

£2 «, +> Ο (3 A 4J +1 m σπ5 S φ Η Η tø 01 φ φ

.. J2 gil >ιΟ(1) gH

η d -a Ο Λ Η Ό ·3 — U S -tf Ο +1β·β · d Η S ι u ω ο φ ι rd , .3 (Did goti ό·4

d η - >1 ·Η u Φ - U

S d Ni iflidH NO

rt O W-H '-'A

S £ I -d I A tø I A

B & H I a 1 *— A 0

O

19

DK 161514 B

2. Quabainfremka-Idt arrhythmia hos hunde Bedøvede hunde af begge køn behandles intravenøst med en infusion af 60 /ig/kg ouabain til fremkaldelse af arrhythmia, og det arrhythmiske stadium holdes med 5 en ouabaindosis, som er 60 gange mindre end den indledende.

På denne måde fremkaldes en ventrikulær tachycardia eller tachyarrhythmia, der varer længere end 180 minutter. Forbindelserne afprøves i dette tidsrum. Perioden for genvundet normal sinusrytme optegnes, og hvis en forbin- 10 delse udøver beskyttende virkning i mere end 30 minutter, anses dette som en fuldstændig beskyttelse. Forsøgene udføres i alt væsentligt ved hjælp af metoden ifølge PiasciK et al .(Can. J. of Physiol, and Pharmacol. 57, 1350-1358 (1979)).

1® Resultaterne er anført i tabel III.

20 25 i 1 35

DK 161514B

20

Pi

•H

cd

n _l Ij i'i rltfin LiUO^rl® ΙΠ ΙΠ H ffl 'Φ m CO Γ-- CM

Q)(d ΙΌ Ϊ>1 Η Η H ri H r) ri ri ri ri r^rlrl Ό 2 ti ^

® o S

d cd

o S A

ω ·§ <D Φ·Η g .

Pi Ό H >, C) 0) Ή H * w H ti CD g g rrt · ·Η ό Q ιοώοι^π in to m m in -m1 tn ^ o co co i> 'tf tn Q Η 5(^’Γ3 t„ ik «. K < ·* »****··* S »· ^ *k *· H fc. k W k ωιϋ eoS oNNrio^ o ri n m> oriuuDO ootomio

Λ S tW CD ’ Η H

i* Is I

-g 3*8

w i S

O ·Η -H

Λ Pi ω 4J £ tn cd x, · -

Pi S W

ri H d (!)

Pi cd w *d gS to s •»-i. jQ id S lo m om in tn m ^ H in m lo cm σι {> g (-{ H ri ri r^rH^r-f ^1.

ø J3 -P ’ HHn^cM oohoocm ooM»n in HH<Mr*c7

X O i2 M

-3 8 n * * >r u ω (S *rl •r{ 03 03 O' · +j O ·ηλ> in o o o o in o o o o tn o o o o tn o o o o rj rrt [fl \ · *»·.*>* <*»%*»· J.S·.·.». ^ * *» * * .

nj o trt-H O ri N <1 CO OrlN^OO OrlCM'iCO O H CM «tf 00 • Og' P3 > 0) * .

1¾ -ri I

ΓΙ'".

m tn 1 to r-' Οι3 cd M cm d *· O . Pj T* X I H. cm Pi -rt k -· O &» r"' Pt I —' -H l go 03 g NO η ί Ϊ £ £ jo η · i—I X H —I O O Π3 Id rH Λ

QJ o Oil ΝΡι ΐ H ft NU

tn ro Pio +* d 03 NO PiO

·©. Φ O CD >i CD CM Q)M

03 pi æ u ϋϋϋ o o. ti V

u ω ft ti <o i Λ ti 2 ft Ni Q) H Nr. O . Pi (D (¾ Pi H Si dd >jjcj cm Pi-H pi · >ι·η d Nr

ΡΪΦ Λ I O drl (1) rPig-H tiS

ag 4-iPi-r-1 g cd tH -U cd Pi +» <d : o) 0)cdo3 cdpifl). oho <d -p . .

.. ,03 g ft cd H Id m g NH g P3 Η H -H O O NH -r -Η Λ Ji ΗΛ

H 0) OP) Pi Λ >i t) -P O d O

Η d I ftdl -P Λ d l CD O I Pi

pi id o Pi Φ +) -h to g pi to H

Η ·Η — Pi -CD -H CD Pi --H d * g m Λ cm -ri tu . fl 6 O cM>d N CM to

ja Pl '-'g(D '-'HH — I ^i '“'I

cd O - I S Pl I Όί I CM ·Η I ro £h ft Hl'-' SI O Hid Hl

O

21

DK 161514 B

3. Bariumchloridfremkaldt arrhythmia hos vågne kaniner 6 mg/kg bariumchlorid indgives i ørevenen hos vågne kaniner, hvilket fremkalder en arrhythmia, som varer gennemsnitligt 20 minutter. De forbindelser, der skal af-5 prøves, indgives intravenøst til dyrene 3 minutter efter at de er blevet behandlet med bariumchlorid, og virkningen noteres. Det anses for at være en positiv beskyttelsesvirkning, hvis forbindelsen suspenderer den arrhytmiske tilstand i mindst 3 minutter. Forsøgene udføres i alt 10 væsentligt ved hjælp af metoden ifølge Papp & Szekeres (Acta Physiologica Academiae Scientiarum Hung., Tomus 32(4}, 365-375 (1967)).

Resultaterne er anført i tabel IV.

15 Tabel IV

Virkninger af bariumchloridfremkaldt . arrhythmia hos vågne kaniner ved indgivelse af forbindelserne i en i.v. dosis på 2 mg/kg.

20 Forbindelse Beskyttelsesvirkning

Antal dyr 1- (2,6-dimethylphenoxy)-2-aminopropan- 4/10 -hydrochlorid (referencestof) 25 N-(diethylaminoacetyl)-2,6-dimethylanilin- 2/10 -hydrochlorid (referencestof) 1-(2,6-dimethylphenylamino)-2-dimethyl- 5/10 aminopropan-dihydrochlorid 1 35 l-(2,6-dimethyphenylamino)-3-aminobutan- 5/10 -dihydrochlorid

O

22

DK 161514 B

4. Bestemmelse af fibrlllationstærsklen hos bedøvede katte . Brystkassen, hos katte åbnes under chloralose-urethan-. narkose, en bipolær stimuieringselektrode fastgøres til·

5 · hjertet, og hjertet stimuleres elektrisk med en frekvens .på 20 Hz under kontinuerligt stigende strømstyrke, indtil · eii fibrilloflimren kan observeres. Denne strømstyrke betragtes som dyrets fibrillationstærskel. Derefter ind- ‘ I

i gives forsøgsforbindelserne, og stigningen i værdien af ; 10 . . fibrillationstærkslen noteres (Szekeres & Papp;

Experimental Cardiac Arrhythimias. and Antiarrhythmic ;

Drugsj Academic Press, Budapest, 1971}.

Resultaterne er anført i tabel V.

15 20 25 1 35

DK 161514B

23 ι-n Tf Οϊ CO O O P- H VO (S O σι ro O lA Oi

», », «Hk.·. Wk.k,K

.pi ΟΙ CM Tf Tf OCNf-Cn CO CN Γ' ro CM CO CO CM

rjdf» rlNPl H CO H CM in H in X + + + + + + ++ + + ++ + + +

M

H

>

O

jj ,i5 B* i> in o o o in o o o m o o o in o o o "S 5 \ . «·***· x o &>·Η O H CM Tf O H CM Tf O H CM Tf O H CM Tf

Qg .

0) Ό 0) .

·!. H

0 +1 ^ CD co r- ω Λ S* 0((}

Ot .

H -H h a o o o>

13 Η M O

A *d M

0 O A O

3 $ g ‘i ^

m 'Ί § S

Li i{ rH fo flj I Η H +> •3 firtog W (0 ftJ Λ Λ β Οι Η Α 0 Ο ‘ Ο >> 0 5 η ^ λ 5 ’d +) ώ a 12 s «5 Ο Ο * »

_j c S i I

H .S -3 CM CO

H g 'O 1 1 u ro l sy «r· A I co 0 0 •H CM w β Cj

IH I CM ·Η H

.—> l *—* £ S

ofrf >1 H

o, X H o Η H

O >iA >i >1 U β A 0) β β φ Ο 0 Ο Ο Ο

l-η Α Ο Ο A A

β a td β α. Οι Η 0 0 Ι-Ι Η ^ β ιηη β μ >ι»ϋ £ιΗ Λί Α Ο ·Η Ο Α Η A y

Η 4JA g H-I AM AO

•Η φ (D to (3 0 O O OH

> W i 0 HM S H J

^ H HO >iw 'HA HO

.. φ Ό β A tit) tiJO

> «d 10 Ati ip > M

^ ΰ co M OH COM COO

—i .H *>0 HM -“d - >1

Φ nj CM<H ΌΟ ™ >1 WA

n u '-'Ο —H '-'A WH

«ίο IM ΙΑ IH 1¾

^ JU, H ·“* g 0 Hid HI

24 DK Ί61514Β • i

° I

5. Elektrophysiologiske forsøg udført' på' et isoleret hjerte- ;

Hjerter fra kaniner af begge køn, som vejer l*-2 kg, fjernes, højre og venstre aurikel og et segment af højre 5 hjertekammer præpareres og anbringes i en beholder,, som er fyldt med en næringsstofopløsning. Bipolære platinelek--troder (en stimuleringselektrode og en ledende elektrode) anbringes på organstrimlerne, og den elektriske stimulerings-tærskel og hastigheden af impulsledningen måles. Den 10 effektive refraktære periode bestemmes på basis af den maksimale driftsfrekvens. Resultatet aflæses på skærmen i et·oscilloscop fSzekeres’δ Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias; Academic Press, Budapest, 1971).

Resultaterne er anført i tabel VI.

15 20 25 1 35 25

DK 161514 B

I , ,

I ·β # VO I tiP

Ή tø H I N II

,2 g, Η II I H

•Η -Η β

’ *P β I

i I

. ^ *y ro S i tn

jS ® £ Tj m <*= Ln I dP

1 sffi s ; i HH “ i g J8, i n 3 ft I tf ί » fil * S I f δ Ild s * is" g S 33$ + ' ! + e « S flis I Ή

•5 δ 4J Η I nJ

5 Ό ω +* i d i +» 8 -g ! % v ro t π «ΰ ω i ^ m I -H <JP I <JP VD ni

1 H S " I Η II I

S rf? +s!+a * Λ 3lf »

ω H i I

ft I ||® # i «»to .¾

a : *SiS a " i s .. I

I ϋ|ϊ*& + c ί + « I

I fif. i 3

ϋ ®«4 I

> *d ? r- ! VO i Λ1 *H “Η ςφ I <$P β

” I S H m " I m 11 S

5 33$ + B + c & tf g J| 2

o ro ·ρ S O

*3 ^ 01 43 I — I I

•H !>t m I I o H

S K I O I H ti *d > £, OOJJ I WTl S pi u w t β g u η o. ro ti ro i ro 3 o ro O Λ >t O I Λ Η η Λ u ο,ί! β i cu >tJG ro jj h i ro I Η Λ o +* £ P _i

ro λ ro ro i & ro m ;· -H

Jj 4J Djtw I 4J ΕΌ M

m φ o ro i ro i >t ro+i (1) βΜΜμΙΗ'ΰΛΜ tf £) .. ro ·η ο*'-· ro i ·η i *h ro 3 ,1®· η ^ ? o +> !???+» ί Ϊ > 1$ I fi ti -ri | I I I -H 55 a to *r| ri π I VD^fir-l ti h -S ‘gn\ i » o ro \ u _ ro λ oirootfiMtiOitf gro π Έ -IHg i ^-ri og 6 -J-) ro r° i m £ i I S n ro ro

^ ft Η i om i H ro &cn PQ O

DK 161514 B

26 ' / ’ ·· o 6. Undersøgelse af de cardiovaskulære virkninger a) Undersgg;else_af_inotro£e-j7i_r]gil]ig_^j^å Jiedgjve^e Jcatte

Katte bedøves med chloralose-urethan, en kanyle ledes ind i Arteria femår alls,· kanylen forbindes gennem en 5

Statham P 23 Db trykføler med en Hellige-optegnerr hvor arterieblodtrykket og pulshastigheden optegnes.. Dyrene gives kunstigt åndedræt, deres brystkasse åbnes,, og en trykføler sættes fast på venstre hjertekammer. Trykføleren · forbindes med Hellige-optegneren, og variationerne 10 i den cardiære contractile kraft noteres. Porsøgsforbindelserne indgives intravenøst gennem en kanyle til dyrene. Resultaterne er anført i tabel VII.

b) Undersøgelse__af_de_virknin2eri_der_ud^yes_på_den §X§£§S^ske_gg-guMonære-_cirkulation_ipå_yå2ne_katte

Kattene bedøves· med pentobarbital, og kanyler· anbringes i Arteria carotis og anbringes i Arteria pulmonalis gennem Vena jugularis. En yderligere kanyle anbringes i 20 Vena· jugularis til indgivelse af forsøgsforbindelsen.

Kanylerne fyldes op med heparin for at undgå størkning af blodet. Derefter sys sårene, og kanylerne føres, ind under en forbinding, som ér anbragt rundt om dyrets hals. 3 dage efter denne operation måles det systemiske arterie 25 blodtryk, pulmonararterietrykkef og pulshastigheden hos de vågne dyr med Hellige-optegneren, som er forbundet med kanylerne gennem en trykoverfører af typen Statham P 23 Db. Resultaterne er anført i tabel VIII. 1 35

DK 161514B

27 α) b> K1

Jj £ I I .

jj H W g* td p o^(Moo> ιλ^οπ g M i irt MPinin H ro ,rS _ * H S 1I11I++I. M ® ?

0) -P S3 - U

rø o dP 5 5- Φ td *d · Vs

> P -P «Ρ Q O

·&. -P <U m o o

«0 b -P H J3 r-T S S

<ι> o ή td dd,, o OH to o o o o oooo ri 5 Λ Λ M nj oooo OOOO ft 2 S 2

(/) CQ HHHH HHHH jg 2 H

Λ ^ ij S i bi <© (rt 54 OOOO O in O m -P 4-> o b *· li · rrt >#ΙίΗ01ί| rlrlHN fd Φ Ή J? 7 7 7 £ .g I I.II++II * 3 £ | £ + + & $ § S 41 g £ d rn C! i-4 •PH f n rj p-| ^ S H ri id p td oooo o o lo o Sop h 54 w r^O'S’in ω b S -P b xj fd ΗΟΊΗΗΗΗι—ih o b h tu to

P m Æ d> ri H fd <*) M

§ W o ftp pH H

W P

<D tji 2, H U ri hn 5 1 S 5 6, § m rtf S H g Q 'Η 7 2 54 i ij 5i in o o in r~- o o o g p 1 + ri φ >- Γϋ Hfd'# P g 'b 0 H P I 111' '11' d « w i g, 8S ” S p& *

S i5 ί JU

§ a* js as

trj Η P Η H

υ td tnmoo o in o o td Λ tdw

o(d W Η Η Η Η Φ H O tfl O O

£, td HHHHHHH (0 td Η H

QQ W

« g <d -d k s

OiCOtyt· (tf w tn irj ·Η*4> moooinooo -P *H * o o W tø] « ». S *» >k ***·<·- tt W ^ * *

0 m*rf OHCMtn OHfSJin >1 0 ti} · H H

P Ω g W p g H

•S i o o JL ^ i p tf I O H-rild 0) ' xi o h fi O 00-P >i g Η ω 28m ^Siri

w> CJMtt cJiOM ffl riMWeSO

cf §>o o) oho p 2Ή2 o 3h •Η Λ >i o 4h >iH O rb >i O .b Η p ri øj,ri ri ft-dil g ft-f* ft·*1®

j§ Hid) H -P 0 H ® H A H

54 NCP >i(D O ri >1 fi P >i>P Λ h jd ri tu xi g P ft id® ί®ο

JJQnm-PH'b -PftiW+lgO

^ Φ <D 0 <D 0) Ό >1 ·· o 2 P 2 i 5 ,¾ ·· tn gPP β I Λ H ® ^ δ Ϊ §77.

Η Η H ft·—' H CM ·Η HH H Øjw A I

h tu oo d i ti η o k, rrt I ri ti I .— I Ό I riO I- I 1 ^ ri ID HH to O G b VOHHVO^ri Η H -gp -tifd Η H *· g P *· O fd m Λ COriO tMHft <D Λ oaropcsrift o P ^IH 0 Λ P '-^IHwH0 *3 O ΙΝΛ I 3 P fd O 17-211¾ ^ IP HIO Η I ft gi IP Η I 0 H to ft 28

DK 161514 B

0 Det fremgår af ovenstående tabeller, at nogle af "de her omhandlede forbindelser har en overlegen antiaryt- misk aktivitet i forhold til de for tiden anvendte anti- arytmiske medikamenter. Som en yderligere fordel er de hidtil ukendte forbindelser fri for de uønskede cirkulå-, 5 tionsbivirkninger, der almindeligvis fremkommer ved indgivelse af de kendte antiarytmiske midler? således fremkalder de intet fald i trykket i det systemiske kredsløb, ingen stigning i trykket i det pulmonære. kredsløb og har ingen bradycardihle bivirkninger.

10

De hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes som stoffer til eliminering af de arytmiske.tilstande hos pattedyr, herunder mennesker.

Til dette formål kan forbindelserne indgives enten’ enteralt eller parenteralt i form af egnede farmaceutiske præpara-15 ter, fortrinsvis tabletter, kapsler, overtrukne tabletter eller injektioner.

De farmaceutiske præparater kan fremstilles ved metoder, som er velkendte i teknikken.

2Q De hidtil, ukendte forbindelser ifølge, den foreliggende opfindelse kan almindeligvis indgives i daglige doser på ca. 1 til 10 mg/kg, den nøjagtige dosis afhænger af patientens legemsvægt og almene sundhedstilstand.

Den foreliggende opfindelse belyses i detaljer i 2g de følgende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling af 1-(2,6-dimethylphenylamino)-2-aminopropan .6,1 g (.0,27 g-atom) metallisk natrium sættes i små portioner i løbet af ca. 2 timer-til en omrørt opløsning ' 30 af 10,25.g (40 mmol) l-[N-(2:,.6-dimethylphenyl)-methan-' -sulfonamidoj-2-aminopropan i 200 ml primær n-amyl-alkohol ved 130-135°C, og derefter omrøres blandingen ved samme temperatur i 15 minutter. Blandingen afkøles, 10 ml methanol tilsættes dråbevist, derefter vaskes den 8 gange, hver gang 35 . · —

29 DK 161514B

O

med 50 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres^ og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk.

Den olieagtige remanens, der vejer 6,62 g (udbytte: 93%) destilleres under formindsket tryk. Der opnås 5,6 g rent 1-(2,6-dimethylphenylamino)-2-aminopropanj kogepunkt: 105-107°C/80 Pa. Udbytte: 78,5%.

Den fri base omdannes til sit hydrochlorid på følgende måde: 5,6 g af den fri base, der er opnået som beskrevet ovenfor, opløses i 30 ml tør diethylether, og en blanding af 12 ml af en 15 vægt/volumen% isopropanolisk saltsyreopløsning og 30 ml tør diethylether tilsættes. Bundfaldet frafil-treres, vaskes med diethylether, tørres og omkrystalliseres derefter fra methanol. Der opnås 5,9 g rent dihydrochlorid; smp.: 237-238°C.

15

Eksempel 2-1$ 3

Forbindelserne med den almene formel (I), hvori R er hydrogen^og som· er anført i tabel IX, fremstilles ud 2Q fra de egnede methansulfonyIderivater som beskrevet ovenfor.

25 1 35 30

DK 161514 B

Κ· $ * μ *· i .* * ± * * μ ©ooior-H'tf^coi O m > n η ro t^-t^oo

HO CM Η Η H CM CM Η Η H

Λ O i i I I i 1 f i i o· oi is o n in ei ro cm m O ft ni φ H η cm r-r^oo

g 1Ί r( ri Η N CM r—I rH iH

13 IQ

iTt*

W

ro t> ro ro ^ v .. κ fe fe «? co o o O io m' o ro u> in ^ co co vo w co m mk‘ \ \\ \s \ \s\

a'SjtO'DCM'iflCMipr'-CM

\ i—i p-i co [fe t—i i—i i—i i—i m

O Η H r-IHHH r-IH H

(DO I I I i I I I i cn ► . co cm co o o ^ co o

(¾ —i CSI- »JO I—I I—1 I—I CO

pq ^ i—i t—i i—i i—i rH t—i t—it—i CJ O O O O Η H o O O · I—i >*· a

in -H

Jxj Pfe a N ro ro H OS a a · cm tø a a a a a a

U M · O U

H 0) <D ft λ h . · tø ft

ti I

H CM

11 «" r> υ to Ρί ro ^ ro in roacoaaaaaa pi a a cm a . o u u o u s in ~ ro ro co co · co ' ro co pi a~aaaaaaaaa ooouuuo ro ro ro pi a a a a a a a a a a u o u 13 in *o *H .

cm ro ro ro - ro a rororororo Η M

a aaaaniaaaaa m o υ u α u o u o o o u oh η a λ o • m o o

H co. ro CO CO a ro ro ro CO CO OM

a a a a a cm a a a a a mo oaoooouuou a ίΜ a

dP dp Λ -H

ο ο H . M

• οι Η Ό +> tø * «t. -ie Αί Μ © ™ a fi cm ro ^ to u> r- co σ» H &

O

DK 161514B

31

Eksempel 11

Fremstilling af en blanding af 1-(2,6-dimethylphenylamino)--2-aminopropan og l-amino-2~(2/6-dimethylphenylamino)--propan 5 72,5 g (0,237 mol) af en ca. 2:5 blanding af 1-(2,6- -dimethylphenylamino)-2-phthalimido-propan og 1-phthalimido--2-(2,6-dimethylphenylamino)-propan opløses i 700 ml ethanol ved 60-70°c, 70 ml af en 85%'s vandig hydrazin-hydratopløsning· tilsættes, og reaktionsblandingen koges 10 il time. Næste dag frafiltreres det udskilte phthalyl-hydrazid, vaskes med ethanol, og opløsningsmidlet fjernes fra filtratet ved afdampning under formindsket tryk. Den olieagtige remanens destilleres under formindsket tryk.

Der opnås 29,85 g (71%) af en isomerblanding indeholdende 15 titelforbindelseme i et forhold på ca. 2:5; kogepunkt: 109-112°C/66,7 Pa.

Den resulterende fri base omdannes til sit dihydro-chlorid som beskrevet i eksempel 1. Saltet smelter ved 213-216°C.

ΛΛ

Isomerblandingen af phthalimidoudgangsforbindelserne fremstilles på følgende måde:

Trin_a)

Fremstilling^af^l-^g^S-djmethylphenylaminoi-^-chlgrprgpan 25 En opløsning af 18,0 ml (29,7 g, 0,25 mol) thionyl- chlorid i 50 ml tørt benzen sættes dråbevist i løbet af 0,5 time til en.suspension af 43,15 g'(0,20 mol) 1-(2,6--dimethylphenylamino)-2-propanol-hydrochlorid i 400 ml tørt benzen. Tilsætningen udføres ved stuetemperatur under 30 nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen koges i 3 timer, derefter afkøles den resulterende opløsning til stuetemperatur, og 50 ml vand sættes dråbevist til blandingen ved en temperatur, som ikke overskrider 20°C. Koncentreret vandigt ammoniak sættes derefter dråbevist til blandingen 36 for at indstille pH-værdien af den vandige fase på 9.

O

DK 161514 B

32

Faserne skilles fra hinanden, og den vandige fase-ekstra-heres. 2 gange med henzen, hver gang med 100 ml. Benzen-opløsningerne kombineres, vaskes 3 gange med vand, hver gang med 100 ml, tørres over vandfrit magnesiumsulfatj 5 og opløsningsmidlet afdampes. Den olieagtige remanens destilleres'under formindsket tryk. Der opnås 27*6 g (70%) 1-(2,6-dimethylphenyl)-amino-2-chlorpropan; kogepunkt: 99-100°C/53;3 Pa.

10 SsisJsi

Fremstilling af en blanding af l-(2,6-(ilmethylphenylamino)^--2-ghthalj^idg-propanmgg l-phthalMido-2-j2,6-dj^ethylr Εΐϊ§ΕΥΐ§Ώί22ΐΐΕΕ2Ε§&

En blanding af 70 g (0,35 mol) l-(2,6-dimethylphenyl-^ amino) —2-chlorpropan, foranstillet scm beskrevet-i. ovenstående Ή*·ίτ» a) 700 ml dimethylformamid, 130 g (0,7 mol)' kaliumphthalimid og 3,3· g ' (20 mmol) kaliumiodid omrøres ved 145-150°C i 4 timer, og derefter afkøles blandingen og hældes ud i 2 liter is- -vand. Det udskilte, gule, olieagtige stof størkner efter 20 henstand i nogle timer. Faststoffet filtreres fra, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra isopropanol. Der. opnås 72,9 g (67,6%) af den nødvendige isomerblanding; smp.: 90-98°C. 1 2 3 4 5 6 35 ·· - ** 2

Eksempel 12 og 13 3 3 4 • Forbindelserne med den almene formel (I), hvori R , 5 R og R står for- hydrogen, og ή = 0, som er anført i tabel X, fremstilles ud fra de respektive isomere phthalimid-f orbindelser .som beskrevet i eksempel 11.· Slutprodukterne 6 opnås som blandinger af isomere.

DK 161514 B

33

O

Tabel X

Eks. R1 R2 R4 R5 Procent Base Monohydro- nr. af iso- kpkt. chlorid 5 meren oc/pa ^,ρ. °c 12 CH, C9H,- H CH- 20 6 * ΰ -3 113-115/93,3 183-186 CH3 C2H5 CH3 H 80 10 ! 13 CH, Cl H CH, 50 6 0 109-112/53,3 178-182 CH3 Cl CH3 H 50

De phthalimidoforbindelser, der anvendes som udgangs-15 forbindelser, fremstilles som beskrevet i trin a) og b) i eksempel 11. Forbindelsernes fysiske konstanter er anført i tabel XI.

Tabel XI

20

Eks. Isomerblanding af l-arylamino-2-chlorpropan nr' ^S1”id0£0rbili' kogepunkt °C/Pa smp. °C (hydrochlorid) 25 12 165-168 108-112/93,3 13 127-129 108-110/40 * 1 35

DK 161514B

O

34

Eksempel 14

Fremstilling af l-'( 2 f;6-dimethylphenylamino) -2-diethylamino-propan og l-diethylamlno-2-(2,6-d:LméthylphenylamAno) -' -propan 5 .Metode A)

En blanding af 10,5 g (53 mmol)· 1-(2,6-dimethyl-phenylamino)-2-chlorpropan, fremstillet som beskrevet· i trin a) i eksempel 11, 30 ml (21,3 g, 0,2$ mol) diethyl-amin og 0,5 g kaliumiodid opvarmes ved 180°C i 7 timer i 10 en stålbombe. Blandingen får lov at. afkøle, den opløses i 200 ml af en 1 N vandig saltsyre, og opløsningen omrystes 3 gange,, hver gang med 50-ml ether. Den v.andig-sure .' fase gøres, alkalisk med koncentreret vandigt ammoniak under isafkøling, og den alkaliske opløsning ekstraheres 15 3 gange med chloroform, hver gang med 50 ml. Chlor of orm opløsningerne kombineres, vaskes 3 gange med vand, hvesi gang med 50 ml, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Der opnås 10,2 g (83,4%) af en isomerblanding; blandingen .

20 indeholder de to titelforbindelser i et forhold på 1:3. Kogepunkts 105°C/26,6. Pa.

10,2 g af ovennævnte isomerblanding underkastes chromatografi på en søjle, som er fyldt med 600 g silica-gel; som elueringsmiddel anvendes en 6:1 blanding af benzen 25 og" pyridin. Der opnås 0,9 g rent l-(2,6-dimethylphenyl- amino)-2-diethylaminopropån (R^ = 0,7, hvis. det underkastes — tyndtlagchromatografi på silicagel i en 6sl blanding af benzen og pyridin; dihydrochloridet af forbindelsen/ fremstilleti-som beskrevet i eksempel 1, smelter ved 30 112-120°C) og 2,7 g rent l-diethylamino-2-(2,6-dimethyl- phenylamino)-propan (Rf = 0,6> hvis det underkastes tyndtlagchromatografi i ovennævnte system; dihydrochloridet af forbindelsen^fremstillet som beskrevet i eksempel 1, smelter ved 150-154°C) 35

DK 161514B

O

35

Metode B)

En blanding af 3,25 g (20 mmol) l-( 2,6-dimethy biphenyl)-2-methylaziridin og 10,3 ml (7,31 g, 0,1 mol) diethylamin opvarmes ved 180°C i 7 timer i en stålbombe.

5 Blandingen får lov at afkøle, den opløses i 100 ml diethyl-ether, opløsningen vaskes 3 gange, hver gang med 20 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Den olieagtige remanens destilleres under formindsket tryk. Der opnås 10 2,7 g (57,8%) af et olieagtigt stof, som indeholder de 2 forbindelser, der er nævnt i titlen, sammen med en mindre mængde urenheder. Denne rå .blanding koger ved 110-120°C/ 66,7 Pa. Den rå blanding destilleres igen til opnåelse af 1,8 g rent produkt, der koger ved 112-114°C/66,7 Pa, hvilket 15 produkt indeholder de 2 isomere i et forhold på ca. 1:3.

Udgangsstoffet 1-(2,6-dimethylphenyl)-2-methylaziridin fremstilles på følgende måde: 22,8 g (0,115 mol) 1-(2,6-dimethylphenylamino)-2--chlorpropan, fremstillet son beskrevet i trin a) i ekssnpel 11, opløses 20 i 300 ml ethanol. 50 ml af en 10 N vandig natriumhydroxidopløsning tilsættes, og blandingen koges i 1 time. Blandingen får lov at afkøle, den hældes ud i 500 ml isvand, og den resulterende blanding ekstraheres 3 gange, hver gang med 100 ml chloroform. Chloroformopløsningerne kombi-25 neres, vaskes 3 gange med vand, hver gang med 100 ml, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Den oliedgtige remanens destilleres under formindsket tryk. Der opnås 15,9 g (86,2%) 1-(2,6-dimethylphenyl)-2-methylaziridin; kogepunkt: 30 70-74°C/40 Pa.

35

36. DK 161514 B

O

Metode C)

En blanding af 5,2 g (28 mmol) l-diethylamino-2--chlorpropan-hydrochlorid og 10,4 ml (10,2 g, 84 mmol) . 2,6-dimethylanilin opvarmes ved 140-145°C i 3 timer 5 . under nitrogenatmosfære. Blandingen får lov at afkøle^ og den opløses i en blanding af 60 ml vand og 30 ml benzen. To-fase-blandingen gøres alkalisk med koncentreret vandig ammoniak under isafkøling. Faserne skilles fra hinanden, og den vandige fase ekstraheres 2 gange, hver gang med 10 30 mi benzen. Benzenopløsningerne kombineres, vaskes 3 gange med „vand, hver gang med 30 ml, tørres over vandfrit magnesiumsulfat; og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Den olieagtige remanens,· der .vejet .9,7 g,, destilleres under formindsket tryk. Uomsat 2,6-dimethylanilin op-15 nås som den første fraktion, kogepunkt: 62-65°C/66,7 Pa, og derefter opnås en isomerblariding indeholdende de to titelforbindelser i et forhold på ca. 3:10 som anden fraktion. På denne måde opnås 5,1 g (77,6%) isamer-blanding; kogepunkt: 116-120°C/66,7 Pa.

20 . .

Metode JP) ·

Fremgangsmåde som beskrevet under ovennævnte metode C) , med den forskel at 6,45 g· (34,S.mmol) 2-dieth.ylamino-l--chlorpropan-hydrochlorid og 13 ml (12,65 g, 104 mmol) 25 2,6-dimethylanilin anvendes som udgangsstoffer. Der opnås .

4/9 g.(60,5%) af en isomerblanding, der koger ved 122-124°C/80 Pa,. hvilken blanding indeholder de to titelforbindelser i et forhold på ca. 1:3. 1 35

37 DK 161514 B

O

Eksempel 15

Fremstilling af l-amino-2-[N-methyl-N-(2,6-dimethylphenyl)--amino]-propan 2,5 ml af et 90%'s hydrazinhydrat sættes til en 5 opløsning af 3,0 g (9/3 mmol) l-phthalimido-2-[N-methyl--N- (2,6-dimethylphenyl)-amino]-propan i 30 ml ethanol, og blandingen koges i- 1 time. Næste dag bearbejdes blandingen som beskrevet i eksempel 11, og råproduktet destilleres under formindsket tryk. Der opnås 1,33 g (74,5%) 10 l-amino-2- [N-methyl-N- (2;* 6-dimethylphenyl) -amino] -propan? kogepunkt: 97-99°c/53,3 Fa. Monohydrochloridet af produktet, fremstillet som beskrevet i eksempel 1, smelter ved 158-160°C.

Udgangsstoffet l-phthalimido-2-[N-methyl-N-(2,6-15 -dimethylphenyl)-amino]-propan fremstilles på følgende måde: grin^a).

Fremstilling af 1-^N-methyl-N-(2i6-dimethylphenyl)-20 ~ —— - - — -amino]-2-propanol

En blanding af 35,5 g (0,26 mol) N-methyl-2,6-dimethyl- anilin, 300 ml vand, 300 ml ethanol og 21 ml (17,4 g, 0,3 mol) 1,2-propylenoxid koges i 3 timer. Ethanol af- dampes under formindsket tryk, og den vandige remanens 25 ekstraheres 3 gange, hver gang med 100 ml chloroform.

Chloroformopløsningerne kombineres, tørres over vandfrit * magnesiumsulfat, opløsningsmidlet afdampes, og den olieagtig e rananens underkastes 2 fraktionerede destilleringer. Der genvindes 18,4 g (51,8%) N-methyl-2·,6-dimethylanilin som 30 o første fraktion, hvilket koger ved 62 C/120 Pa, og derefter opnås 8,1 g (33,4%, beregnet på det omdannede udgangsstof) 1-[N-methyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-amino]-2--propanol? kogepunkt: 102-106°C/120 Pa.

35

O

DK 161514B

38

Trin_b)_

Fremstilling af l“(N~methyl~N-(2i6-dimethylpheriyl^~aminoJ--2~chlorpropan 3,1 ml (4,6 g, 40 mmol) methansulfonylchlorid sættes 5 .dråbevist ved en temperatur, som ikke overskrider 20°C, til en opløsning af 7,0 g (36,2 mmol) l-[N-methyl-iI--(2,6-dimethylphenyl)-amino]-2-propanol og 5,45 ml (4,0 g, 40 mmol) triethylamin i 50 ml 1,2-dichlorethan, og den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 3 timer.

10 Blandingen vaskes derefter 3-gange med vand, hver gang med 30 ml, .tørres over vandfrit .magnesiumsulfat, opløsningsmidlet' åfdéiittpes, og den olieagtige remanens destilleres under formindsket tryk. Der opnås 6,9 g (90,2%) [N-methyl--N- (2,6-dimethylphenyl) -amino] -2-chlorpropan;"kogepunkt: 15 116-118°C/133 Pa. !

Trin_c0

Fremstilling af l-pnhthalimido“2-[N-methYl-N- (2,6-dimethyl-phenyl )_-aminol-2rgpan_og_l-XN-methyl-N-j[2 ^ 6-dimethylphenyl )_-20 -aminol“2-phthalimido-propan

En blanding af 6,9 g (32,6 mmol) l-[N-methyl-N-(2,6--dimethylphenyl)-amino]-2-chlorpropa-n, fremstillet som beskrevet i trin b), 50 ml tørt dimethylformamid og 12,0 g (65 mmol) kaliumphthalimid omrøres ved 145-15Q°C 25 i 2 timer. Blandingen afkøles, hældes ud i isvand, og den vandige, .blanding ekstraheres 3 gange med' diethylether, hver gang.med 80 ml. Efcheropløsningen vaskes 3 gange med 30 ml af en 1 N vandig natriumhydroxidopløsning og 3 gange med vand, hver gang med 30 ml, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, 30 og opløsningsmidlet afdampes. Den·resulterende gule, si-rupsagtige remanens, der vejer 7,0 g, opløses i 10 ml diisopropylether, og opløsningen holdes, ved +5°C i en uge.

Der opnås 3,22 g (30,7%) ef et gult, krystallinsk stof; smp.: 70-72°C. På grundlag af NMR-spektret er dette stof 35 l-phthalimido-2-[N-methyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-amino]--propan.

39 DK 161514 B

O

Diisopropylether afdampes fra modervæsken under formindsket tryk, og den olieagtige remanens renses ved chromatografi på 200 g silicagel. Der anvendes en 8:1 blanding af benzen og ethylacetat som elueringsmiddel.

5 Der opnås 3,4 g (32,4%) af et gult, honningag.tigt stof j dette produkt er en ca. 2:5 blanding af l-phthalimido-2--[N-methyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-amino]-propan og 1- [N-methyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-amino]-2-phthalimido-propan. Det samlede udbytte på trin c) er 63,1%.

10

Eksempel 16

Fremstilling af 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-methansulfon-amido]'-2'-diet'hylam'inopropan

En blanding af 15 g (45 mmol) l-[N-(2,6-dimethyl-15 phenyl)-methansulfonamidb]-2-methansulfonyloxy-propan og 45 ml (31,9 g, 0,44 mol) diethylamin opvarmes ved 150°C i 5 timer i en stålbombe. Blandingen afkøles, opløses i 300 ml diethylether, opløsningen vaskes 3 gange med vand, hver gang med 50 ml, og ekstraheres derefter 3 gange med 20 iskold 1 N saltsyre, hver gang med 70 ml. De sure opløsninger kombineres, sporene af diethylether fjernes under formindsket tryk^ og derefter indstilles opløsningens pH-værdi på 9 med koncentreret vandig ammoniak. Blandingen får lov at stå ved +5°C i 1 time. Det udskilte, 25 krystallinske stof frafiltreres, vaskes med vand og tørres.

Der opnås 8,3 g (59,1%) 1-[N-methyl-(2,6-dimethylphenyl)--methansulfonamido]-2-diethylaminopropan opnås som et lyst beige krystallinsk stof; smp.: 58-60°C.

Udgangsstoffet 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-methansul-30 fonamido]-2-methansulfonoxypropan fremstilles på følgende måde: 35 40 DK 1615148 \ o

Metode A)

Trin a)

Fremstiliingafl-XN-(2,6-dimethylphenyl) ~methansulfon- 5 20 g (0,1 mol) N- (2,6-dimethylphenyl)-methansulfon- åmid, fremstillet som beskrevet af M.A. Bambenek: (Réc.

Trav. Chim. 82, 97 (1963)) for det tilsvarende p-toluen-sulfonamidderivat, smp.j 128-129°C, opløses i 200 il’ af en 0,5 N vandig natriumhydroxidopløsning under omrøring.

10 12,7 ml (10,6 g, 0,18 mol) 1,2-propylen-oxid sættes dråbe- vist til opløsningen ved 80-85°C i løbet af 3 timer, og derefter får blandingen lov at stå'natten over. Det udskilte krystallinske stof frafiltreres, vaskes med vand og tørres. Der opnås 19,4 g (75,5%) 1-[N-(2,6-dimethyl-15 phenyl) -methansulf onamido] -2-propanol*. smp. i' 81-8 4°C. .

Efter omkrystallisation fra diisopropylether smelter pro-· duktet ved 85-87°C.

Det vandige filtrat ekstraheres 3 gange med diethyl-ether, hver gang med 50 ml, etheropløsiiingen tørres over 20 vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Yderligere 1»7 g- af det nødvendige produkt-opnås, det samlede udbytte er således 83%.

1-(N-(2,6-Dimethylphenyl)-methansulfonamido]-2-pro-pånol kan også fremstilles, ved at l-chlor-2-probanal anven-25 des i stedet for 1,2-propylen-oxid i ovennævnte Omsætning. . Produktet” opnås med et udbytte på 70%. På lignende måde kan fremstilles 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-p-toluensulfon** amido]-2-propanoly smp.; 114-115°C.

30·' 35 . ..

41

DK 161514 B

O

Trin_b)_

Frems tilling;_af _ΐ2^Ν-^2^6-ά1^θΐ^γΐ£^θηγ1 )_-methansulfon-amido] -2-methansulfonyloxy-propan 31,4 ml (46,6 g, 0,4 mol) methansulfonylchlorid sættes 5 dråbevist i løbet af 1 time til en opløsning af 94,5 g (0,368 mol) 1-[N-(2,6-dimethy lphenyl)-methansulf onamido]--2-propanol og 55,3 ml (40,5 g, 0,4 mol) triethylamin i 600 ml 1,2-dichlorethan. Under denne tilsætning afkøles blandingen med is til bibeholdelse af temperaturen på 10 10-12°C. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 4 timer og vaskes derefter 3.gange med vand, hver gang med 100 ml. Dichlorethanopløsningen tørres over vandfrit magnesiumsulfat, opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, og den tykke, olieagtige remanens tritureres med 15 120 ml iaopropanol. De resulterende krystaller frafiltreres, vaskes med iskold iaopropanol og tørres. Der opnås 93,2 g (75,8%) 1- [N- (2,6-dimethy lphenyl) -methansulf onamid o] -2--methansulfonoxy-propan som et hvidt krystallinsk stof, der smelter ved 111-114°C.

20

Metode B) 1,0 g af en 80%rs mineraloliedispersion af natrium-hydrid sættes i små portioner ved stuetemperatur til en blanding af 6,0 g (30 mmol) N-(2,6-dimethylphenyl)-methan-25 sulfonamid og 100 ml tørt toluen, og den resulterende blanding opvarmes til 100°C i løbet af 0,5 time. 7,0 g (30 mmol) 1,2-bis-(methansulfonoxy)-propan sættes til blandingen ved 100-105°c i løbet af 1 time, og reaktionsblandingen omrøres ved samme temperatur i 5 timer. Blandingen af-30 køles, vaskes 3 gange med vand, hver gang med 20 ml, 2 gange med en 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, hver gang med 25 ml, og derefter 3 gange med vand, hver gang med 30 ml, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmdilet afdampes under formindsket tryk. Det resulterende olie-35 agtige stof, der vejer 5,9 g, tritureres med diethylether i l

42 DK 161514 B

.-0 til opnåelse af 4,4 g (44%) af et råt, fast produkt, smp,. :· 70-80°C. Råproduktet omkrystalliseres. 2 gange fra isopropanol til opnåelse af 1,85 g (18,5%) l-[N-(2,6--dimethylphenyl) -methansulf onamido] .-2Tmethansulfbnyloxy-propan; 5 smp,: 117-120°C. Denne forbindelse er identisk med det • produkt, der opnås ifølge metode A).

Eksempel 17-20

Forbindelser med den almene formel (I), hvori R^, 2 5 3 10 R og R står for en methylgruppe, R er en methansulfony1- 4 - 6 7 gruppe, R er hydrogen, og n er 0, hvorimod R og R er som anført i tabel XII, fremstilles under anvendelse af de egnede·aminer som beskrevet i eksempel 16..

15 Tabel XII

i

Eks, R6 R7 Smp. °C

nr.

20 17 CH3 H 251-253* 18 CH~ CEL 238-240* 7 3 3 .19 NR R = 1-piperazinyl 204-205**" 20 CH(CH3)2 H 58-60 (base) 25 *hydrochlorid **dihydrochlorid 30.

·.. sa

DK 161514B

O

43

Eksempel 21

Fremstilling af 1- [N- (2,6-dimethylphenyl) -methansulfon-amid o] -2-aminopropan Metode A) 5 16,5 ml af et 98%'s hydrazinhydrat sættes til en opløsning af 22,0 g (57 mmol) l-[N-(2,6-dimethylphenyl)--methansulfonamido]-2-phthalimidopropan i 500 ml ethanol ved ca. 70°C, og den resulterende blanding koges i 1 time.

Næste dag frafiltreres det udskilte phthalylhydrazid, og 10 opløsningsmidlet afdampes fra filtratet under formindsket tryk. Den rå, olieagtige remanens krystalliserer ved skråbning. Der opnås 14,6 g (100%) 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)--methansulfonamido]-2-aminopropan som et næsten farveløst, krystallinsk stof? smp.: 106-109°C.

15 Udgangsstoffet 1-[N-(2,6-d imethylpheny1)-methansul- fonamidcrJ -2-phthalimidopropan, fremstilles på følgende måde: 33,3 g (0,19 mol) kaliumphthalamid sættes til en opløsning af. 30 g (89 mmol) 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-methansulfonamido]-2-methansulfonyloxy-propan i 300'ml. tørt dimethyl-20 formamid, og blandingen omrøres ved 145-150°C i 1 time. Blandingen afkøles, hældes ud i 800 ml isvand, og den vandige blanding ekstraheres 3 gange, med chloroform, 200 ml hver gang. Chlorof ormopløsni ngen vaskes 3 gange med en N natriumhydroxidopløsning, hver gang med 50 ml, og derefter 3 gange med 25 vand, hver gang med 100 ml, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Den olieagtige remanens tritureres med 35 ml iso-propanol, det udskilte krystallinske stof frafiltreres, vaskes med iskold isopropanol og tørres. 22 g (64,1%) 30 1- [N- (2,6-dimethylphenyl) -methansulfonamido] -2-phthalimido- propan opnås som et farveløst^ krystallinsk stof? smp.s 124-127°C.

35 44

DK 161514B

O

Metode B)

En blanding af 1,0 g (3 mmol) l-[N-(2,6-dimethyl-phenyl)-methansulf onamido] ^-methansulfonyloxy-propan; '10' ml 1 methanol og 5 ml koncentreret vandig ammoniak opvarmes 5 ved 110°C i 6 timer i en stålbombe. Blandingen afkøles, fortyndes med 30 ml vand, og methanol af.dampe s. under formindsket tryk. Remanensen ekstraheres 3. gange med chloroform, hver gang med 20 ml. Chloroformopløsningerne kombineres, vaskes 3 gange med vand, hver gang med 20 ml, tørres 10· over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdam-pes under formindsket tryk. Remanensen tritureres med 3 ml diisopropylether. Der opnås 0,55 g 1-[N- (2,6-dimethyl-phenyl)-methansulfonamido]-2-aminopropan; smp.s 106-109°C.

15 Eksempel 22 til 24 3

Forbindelserne med den almene formel (I), hvori R

6 7 er.en methansulfonylgruppe, R og R står for hydrogen, og r\ R2, R4, r5 og n er som aiiført i tabel XIII, fremstilles ud fra de passende substituerede udgangsstoffer ifølge 20 metode A) i eksempel 21.

Tabel XIII

- - r — e : π

Eks.· R·1· R · R R n Smp. c.

25 nr.

22 CHg ' CH3 CH3 H 0 43-45 23 CH, CH, H CH, 1 (90%).

olie .ch3 ch3 ch3 H 1 (10%) . 1 . 35 24 C2H5 C2H5 H CH3 -0 · 47-49 45

DK 161514 B

O

De fysiske konstanter af de mellemprodukter, der -anvendes ved fremstillingen af produktet i eksempel 24 er anført i tabel XIV.

5 Tabel XIV

Mellemprodukt Smp. °C

N-(2,6-diethylphenyl)-methansulfonamid* 66-69 10 1-[N-(2,6-diethylphenyl)-methansulfon- 129-133 amido]-2-propanol* 1-[N-(2,6-diethylphenyl)-methansplfon- 76-78 amido]-2-methansulfonyloxy-propan * 1-[N-(2,6-diethylphenyl)-methansulfon- 106-109 amido] -2-phthalimido-propan

Bemærkninger: i Disse mellemprodukter fremstilles som de respektive homologe’ nævnt i eksempel 16.

2o **Dette mellemprodukt fremstilles ifølge metoden beskrevet i eksempel 21 til fremstilling af udgangsstoffet.

Eksempel 25

Fremstilling af l-phthalxmido-2-[N-(2,6-dimetftv Itfoeny 1)-25 -methansulfonamld o]-propan Metode A) 45,3 g (0,164 mol) 1-chlor-2-[N-(2,6-dimethylpheny1)-methansul fonamid o] -propan opløses i 700 ml tørt dimethylformamid, 61 g (0,33 mol) kaliumphthalimid ogl g (6 mmol) kaliumiodid 30 tilsættes, og blandingen omrøres ved 140-145°C i 7 timer. Reaktionsblandingen bearbejdes som beskrevet i eksempel 21 til fremstilling af udgangsstoffet. De resulterende 46,6 g råt honningagtigt stof tritureres med 50 ml diethylether, det udskilte krystallinske stof frafiltreres, vaskes med 35 diethylether og tørres. Der opnås 23,05 g af et krystallinsk

DK 161514 B

46

O

Stof? smp.: 155-160°C. Dette stof renses yderligere ved omrøring med 50 ml diethylether ved stuetemperatur-. Derefter filtreres krystallerne fra, vaskes med diethylether og tørres. Der opnås 16,75 g (26,4%) l-phthalimido-2-[N-5 - (2,6-dimethylphenyl)-methansulfonamido]-propan, smp.: 188-190°C.

De etheriske modervæsker koncentreres, og de udskilte faststoffer frafiltreres. Der opnås 10,6 g (27%) 2-[N--(2,6-dimethylphenyl)-methansulfonamido]-1-propan; smp.: •jq 80—81 C,

Udgangsstoffet l-chlor-2-[N-(2,6-dimethylphenyl)--methansulfonamido]-propan fremstilles på følgende måde: 5,2 g af en 80%'s mineraloliedispersion af natrium-hydrid sættes i små portioner ved stuetemperatur til en 15 suspension af 31,5 g (0,158 mol) N-(2,6-dimethylphenyl)--methansulfonamid i 400 ml tørt toluen·. Den resulterende . blanding opvarmes langsomt i løbet af 1 time til 100°c, og derefter sættes 27,3 g (0,158 mol) l-chlor-2-methan-sulfonyloxypropan dråbevist til blandingén ved samme tem-20 peratur i løbet af 0,5 time. Reaktionsblandingen omrøres ved 100-110°C i 12 timer, afkøles derefter, anbringes i et isbad og 100 ml vand tilledes dråbevist. Den vandige fase fraskilles, toluenfasen vaskes med 100 ml vandr 2' gange med en 1 N vandig natriunÆiydraxidopløsning, .hver gang med 100 ml, og . 25 slutteligt med 100 ml vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket .tryk.

Den tykke, gule, olieagtige remanens, der vejer 33,9 g, destilleres under formindsket tryk. Der opnås 26,15 g l-chlor-2-[N-(2,6-dimethylphenyl)-methansulfonamido]-propan 30 som· en let opalescerende olie; kogepunkt: 150-154°C/26,6 Pa.

De vandige og de alkaliske vaskevæsker kombineres og syrnes med'20%'s saltsyre til en pH-værdi på 2. Der genvindes 11,4 g uomsat N-(2,6-dimethylphenyl)-methansulfon-. amid.; smp.: 126-128°C. Således opnås 1-chlorpropanforbin-'35 delsen med et udbytte på 94%, beregnet på det omdannede · • udgangsstof,.

DK 161514B

O

47

Metode B) 0/15 g af en 80%'s mineralioledispersion, af natrium-hydrid sættes i nogle portioner til en opløsning af 1,0 g (5 xnmol) N- (2,6-dimethylphenyl)-methansulfonamid i 20 ml 5 tørt toluen, og blandingen opvarmes til 100-105°C i løbet af 1 time. En opløsning af 1,4 g (5 mmol) N-(β-methan-sulfonyloxypropyl)-phthalimid i 15 ml toluen sættes dråbevist til.blandingen i løbet af 0,5 time ved samme temperatur, og blandingen omrøres derefter ved 100-105°C i 10 timer.

10 Blandingen afkøles, 20 ml vand tilsættes dråbevist, derefter fraskilles toluenfasen, vaskes 2 gange med 10 ml af en 1 N vandig natriumhydroxidopløsning og 3 gange med vand, hver gang med 20 ml, tørres over vandfrit imagnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Den 15 faste remanens tritureres med tør diethylether. Der opnås 0,46 g (23,8%) råt l-phthalimido-2-[N-(2,6-dimethylphenyl)--methansulfonamidb]-propan. Råproduktet omrøres ved stuetemperatur i 100 ml diethylether i 1 time til opnåelse af et renset produkt, der smelter ved 196-198°C.

20 N-(β-Methansulfonyloxypropyl)-phthalimid, der an vendes som udgangsstof, fremstilles på følgende måde: 5,55 g (30 mmol) kaliumphthalimid sættes i små portioner i løbet af 1 time til en opløsning af 7,0 g (30 mmol) 1,2-bis-(methansulfonyloxy)-propan i 70 ml tørt dimethyl-25 formamid opvarmet til 100-150°C. Blandingen omrøres ved samme temperatur i yderligere 0,5 time, afkøles derefter og hældes ud i 350 ml isvand. Det udskilte krystallinske stof filtreres fra, vaskes med vand og tørres. Dette råprodukt, som vejer 4,36 g (smp.: 111-121°C) omkrystalliseres 30 fra 25 ml isopropanol til opnåelse af 3,53 g (41,5%) N-(β-raethansulfonyloxypropyl)-phthalimid; smp.: 129-132°C.

35 DK 161514B .

48 o

Eksempel 26

Fremstilling af en blanding af 1- [Nr- (2,6-dimethylph.enyl) --methansulfonamido] -3-phthalimidobutan og lrphtlialimid.o-3- t • i -[N-(2,6-dimethylphenyl)-methansulfonamido] -butan 5 18 g (90 mmol) N-(2,6-dimethylphenyl) -methansulfon- amid opløses i 200 ml af en 0,5 N vandig natriumhydroxid-• opløsning, og. 14,4 ml (26 g, 0,12 mol) 1,3-dibrompropan sættes dråbevist i løbet af 4 timer til den omrørte opløsning ved 90-95°C. Blandingen omrøres i yderligere 1 time .

10 ved samme·temperatur, derefter får den lov at afkøle og ekstraheres- 3· gange med benzen, hver gang med 80 ml. Benzenopløsningerne kombineres, vaskes 2 gange med en 1 N. vandig natriumhydrcKidcpløsning, hver gang med 100 ml^og- derefter 3' gange med vand, hver gang med 100 ml, tørres over vandfrit 15 · natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Det olieagtige mellemprodukt, der vejer 14,6 g, om- · sættes yderligere uden rensning.

En blanding af det olieagtige mellemprodukt,, der er opnået som beskrevet ovenfor, 200 ml tørt dimethylformamid 20 og 16,3 g (88 mmol) kaliumphthalimid omrøres ved 60-65°C i 1 time. Blandingen afkøles, hældes ud i 1 liter isvand, og får lov at stå i ca. 15 timer. Det udskilte krystallinske stof frafiltreresv vaskes med vand, tørres, og det resulterende rå.stof, der vejer 12 g, omrøres i.30 ml isopropanol 25 ved stuetemperatur i 0,5 time. Det krystallinske produkt filtreres fra, vaskes med iskold isopropanol og tørres.

Der opnås 7,95 g (49,5 %) af et produkt, der smelter ved 145-150°C. Dette produkt er en ca. 90:10 blanding af 1- [N— (2,6-dimethylphenyl) -methansulfonamido] -3-pbthalimido-30 butan og' l-phthalimido-3-[N-(2,6-dimethylphenyl)-methansulfonamido]-butan.

35 49

DK 161514 B

O

Eksempel 27

Fremstilling af 1- (2,6-dimethylphenylamino)-2-aminopropan og 1-amino-2-(2,6-dimethylphenylamino)-propan Metode A) 5 0,42 g (30 mmol) o-chlor-benzaldehyd blandes med 0,5 g (28 mmol) af en ca. 2:5 blanding af de to titelforbindelser, fremstillet som beskrevet i eksempel 11, og blandingen får lov at stå ved +5°C i 24 timer. Blandingen opløses i 20 ml diethylether, opløsningen tørres over vand-10 frit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Den resulterende blanding af isomere Schiff-foaser underkastes præparativ tyndtlagchromatografi til adskillelse af de individuelle isomere. En silicagelplade fremstillet med en 25%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning anvendes 15 som adsorberingsmiddel, og en 2:1 blanding af petroleums-ether (kogepunkt: 40-100°C) og diethylether anvendes som elueringsmiddel. Der opnås følgende stoffer: 1-(2,6-dimethylphenylamino)-2-(o-chlor-benzylidenamino)--propan, Rf = 0,4? og 20 1-(o-chlor-benzylidenamino)-2-(2,6-dimethylphenylamino)--propan, Rf = 0,5.

De adskilte isomere behandles i en ethanolisk opløsning ved stuetemperatur med en 20%*s vandig saltsyreopløs-25 ning til opnåelse af de rene aminoforbindelser.

Metode B

2,0 g (11,2 mmol) af en ca. 2:5 blanding af de to titelforbindelser, fremstillet som beskrevet i eksempel 11, 3Q opløses i 40 ml 1,2-dichlorethan, og 1,6 ml (1,17 g, 11,6 mmol) triethylarain tilsættes. Blandingen afkøles til +5°C, og 2,1 g (11,1 mmol) p-toluensulfonsyrechlorid tilsættes i små portioner i løbet af 20 minutter. Reaktionsblandingen omrøres ved 5-10°C i yderligere 2 timer, vaskes derefter 35 3 gange med vand, hver gang med 30 ml, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formind- o

DK 161514 B

50 sket tryk. 5 ml diethylether sættes til den farveløse, honningagtige remanens, der vejer 3,32 g, og blandingen får lov at stå natten over. Det udskilte farveløse, j krystallinske stof frafiltreres, vaskes med diethylether 5 og tørres. Der opnås 2,0 g (76,2%, beregnet på den respektive isomer i aminoudgangsblandingen) 1-(p-toluensulf onamido) -2-(2,6-dimethylphenylamino)-propan; smp.: 83-84°C.'Produktet smelter ved 85°C efter omkrystallisation fra is'opropanol.

10 Den ethermoderlud, der er opnået på det forudgående trin, inddampes, og remanensen renses ved chromatografi på 70 g silicagel. Der anvendes en 8:1 blanding af benzen og ethylacetat som elueringsmiddel. De fraktioner, der indeholder et stof med en Rf-værdi på 0,37, kombineres, opløs-15 ningsmidlet afdampes, og den olieagtige remanens, der vejer 0,8 g, tritureres med 3 ml diisopropylether for at fremkalde krystallisation. Der opnås 0,28 g (26,7%, beregnet på den respektive isomer i aminoudgangsblandingen) 1-(2,6-dimethylphenylamino)-2-(p-toluensulfonamido)-propan; 20 smp. s 30-81°C.

Moderluden af diisopropylether, der er opnået på det ‘ . . forudgående trin,inddampes delvist, og koncentratet får lov at stå i nogle dage. På denne måde opnås 0,15 g (14,3%) af en isomerblanding; dette produkt indeholder 1-(2,6-25 -dimethylphenylamino)-2-(p-toluensulfonamido)-propan og 1-(p-toluensulfonamido)-2-(2,6-dimethylphenylamino)-propan i et forhold· på ca. 5:2.

De individuelle p-toluensulfonylderivater afbeskyttes derefter som beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af 1-(2,6-30 -dimethylphenyl)-amino-2-aminopropan og l-amino-2-(2,6--dimethylphenylamino)-propan som rene isomere.

• 35

51 DK 161514 B

O

Eksempel 28

Fremstilling af l-phthalimido-2-(2,6-dimethylphenylamino)--propan

En blanding af 1,24 ml (1,21 g, 10 mmol) 2,6-dimethyl-5 anilin og 1,4 g (5 mmol) N-(β-methansulfonyloxypropyl)--phthalimid holdes ved 160-165°C i 2 timer under nitrogenatmosfære. Blandingen afkøles, opløses i 20 ml chloroform, opløsningen vaskes 3 gange med en 1 W vandig saltsyre, hver gang med 10 mljOg 3 gange med vand, hver gang med 10 ml, tørres 10 over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet af- dampes under formindsket tryk. Den mørkegule, tykke, olie-agtige remanens, der vejer 1,5 g, tritureres med 1,5 ml isopropanol til opnåelse af 0,53 g (3ff%) uomsat N-(3-methan-sulfonyloxypropyl)-phthalimid som et krystallinsk stof.

15 Krystallerne frafiltreres^og filtratet får lov at stå i nogle dage. Der opnås 0,34 g (35,4%, beregnet på det omdannede phthalimidderivat) l-phthalimido-2-(2,6-dimethyl-phenylamino)-propan som farveløse nåle; smp.: 102-103°C.

Denne forbindelse kan omdannes til l-amino-2-(2>,ι6-20 -dimethylphenylamino)-propan (kogepunkt: 108-110°C/53,3 Pa) som beskrevet i eksempel 11.

Eksempel 29

Fremstilling af 1-(2,6-dimethylphenylamino)-2-aminobutan 25 2,5 g (66 mmol) lithium-aluminium-hydrid sættes i små portioner ved stuetemperatur til en opløsning af 3,6 g (17,4 mmol) N-(2-aminobutyryl)-2,6-dimethylanilin i 40 ml tør diethylether, og den resulterende blanding koges i 3 timer. Blandingen afkøles med is, og 10 ml ethylacetat, 30 10 ml vand og slutteligt 12 ml af en 5 N vandig natrium hydroxidopløsning tilsættes dråbevist. Etherfasen dekanteres, og den tykke, geleagtige, vandige fase vaskes 3 gange med diethylether, hver gang med 25 ml. Etheropløsningerne kombineres, vaskes 3 gange med vand, hver gang med 25 ml, 35 tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet

DK 161514 B

52 0 .

afdampes» Den guler olieagtige remanens destilleres under formindsket tryk til opnåelse af 1,37 g 1-(2,6-dimethylphe-nylamino)-2-aminobutan, kogepunkt: 122-124°c/66,7 Pa, og 0,62 g uomsat udgangsstof, kogepunkt: 158-172^66,7 Pa.

5 Produktet opnås med et udbytte på 49%, beregnet på det omdannede udgangsstof.

Produktet omdannes til sit hydrochlorid som beskrevet i eksempel 1.» Saltet smelter ved 240-241°C efter om- i krystallisation fra isopropanol. j l 10 Odgangsstoffet N-(2-aminobutyryl)-2,6-dimethylanilin kan fremstilles ved‘.metoden ifølge E.W. Byrnes et al.r (J. Med. Chem. 22, 1171 (1979)). En yderligere metode til fremstilling af udgangsstoffet er beskrevet nedenfor.

15 Trin_a)_ l'i§B§tiiiiS2-§i^;^2;brombutyrYl]>22j!>6-dimethylanilin

En opløsning af 85 g (0,37 mol) α-brombutyryl-bromid i 100 ml benzen sættes dråbevist i løbet af 0,5 time til en opløsning af 100 ml (102,3 g, 0,845 mol) 2,6-*dimethyl~ 20 anilin i 500 ml tørt benzen. Blandingen afkøles med o vand til bibeholdelse af temperaturen på 25 C under, tilsætningen. Derefter .omrøres blandingen ved stuetemperatur i 4 timer. Bundfaldet frafiltreres, vaskes med benzen og tørres. Filtratet vaskes S gange med vand, hver gang med 25 10Ό ml, 3 gange med 1 N saltsyre, hver gang med 200 ml^ ; og derefter igen 3 gange med vand, hver gang med 200 ml, tørres over vandfrit magnesiumsalfat, . og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Den faste remanens, tritu-reres med diethylether til opnåelse af 12,8 g råprodukt.

30 Det bundfald, der er opnået på det forudgående trin, omrøres i 500 ml 1,2-dichlorethan ved stuetemperatur i 1 time, og derefter f raf iltreres det uopløselige 2,6-di-methylanilin-hydrobromid. Dichlorethanfiltratet vaskes med vand, ..vandig saltsyre og vand, som beskrevet ovenfor, 35 tørres over vandfrit magnesiumsulfat og_koncentreres derefter til 53

DK 161514 B

O

et slutvolumen på ca. 100 ml. 27,2 g rent N-(2-brombutyry1)--2,6-dimethylanilin udskilles fra koncentratet som et krystallinsk stof; smp.: 180-190°C (fraktion "A”). Dichlor-ethanfiltratet koncentreres yderligere til opnåelse af 5 5/35 g af et noget forurenet produkt. Denne fraktion kom bineres med det råprodukt, der er udskilt fra benzenopløsningen som ovenfor beskrevet og cmkrystalliseres fra 12 ml 1,2-dichlor-ethan. Der opnås 6,41 g rent N-(2-brombutyry1)-2,6-dimethyl-anilin (fraktion "B"); smp.: 175-190°C. Det samlede udbytte 10 (fraktion "A” + "B") er 33,3%.

Trin_b]_

Fremstillingaf N-J2-phthalimidobutyryl)-2,6-dimethylanilin

En blanding af 20,0 g (74 mmol) N-(2-brombutyryl)- is -2,6-dimethylaninlin, 27,8 g (0,15 mol), kaliumphthalimid o og 150 ml tørt dimethylformamid omrøres ved 60 C i 2 timer. Blandingen afkøles, hældes ud i 750 ml isvand, det udskilte krystallinske stof frafilteres, vaskes med vand og tørres. Det resulterende råprodukt, der vejer 35,7 g, 20 opløses i 200 ml chloroform, opløsningen vaskes 3 gange med en 1 N vanlig natriurnhydraxidcpløsning, hver gang raed.'50 ml, og 3 gange med vand, hver gang med 50 ml, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Der opnås 17,7 g (71,1%) N-(2-phthalimido-25 butyryl)-2,6-dimethylanilin; smp.: 195-196°C.

Trin_c)

Fremstilling^af^N-^g-aminobutyryl^-gie^dimethylanilin

En blanding af 17,7 g (52,6 irmol) N-(2-phthalimidobutyryl)-30 -2,6-dimethylanilin, 14,2 g af en 85%*s vandig hydrazin- hydratopløsning og 250 ml ethanol koges i 1 time, og derefter bearbejdes blandingen som beskrevet i eksempel 11.

Produktet tritureres med petroleumsether. «EBsr opnås 9,45 g N-(2-aminobutyryl)-2,6-dimethylanilin; smp.: 48-49°C, Dette 35 produkt opnås med et udbytte på 87,1%. Forbindelsens .hydro-

DK161514B

54

O

chlorid smelter ved 213-214°C (det smeltepunkt, der er anført i litteraturen^er 213,5-214,5°C (E.W. Byrnes et al, loc. cit.:)).

5 Eksempel 30' j

Fremstilling af 1—(2,6-dimethylphen^lamino)-2-dimethyl-aminobutan » - i

Fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 29 med den j forskel, at E-(2-dimethylaminobutyryl)-2,6-dimethylanilin j 10 anvendes som udgangsstof. Titelforbindelsen opnås med et ud bytte på 61%; kogepunkt: 125-127°C/113 Pa. Produktets dihydro-chlorid smelter ved 158-160°C.

Udgangsstoffet N-(2-dimethylaminobutyryl) -2,6-dimethyl-anilin kan fremstilles på følgende måde: 15 En blanding af 7,7 g (28,5 mmol) N-(2-brombutyryl)- -2,6-dimethylanilin, 70 ml ethanol og 20 ml af en 33%rs vandig dimethylaminopløsning opvarmes i en stålbombe ved 100-110°C i 6 timer. Blandingen afkøles, fortyndes med 150 ml diethylether og 40 ml vand, faserne adskilles, og den vandige 20 fase ekstraheres 2 gange med diethylether, hver gang med 25 ml. Etheropløsningerne kombineres, vaskes 3 gange med 1 N vandig saltsyre, hver gang med 35 ml, de vandige syreopløsninger kombineres, gøres alkaliske (pH-værdi = 9) med koncentreret vandig ammoniak og ekstraheres 3 gange med 25 1,2-dichlorethan, hver gang med 40 ml. Dichlorethanopløsnin-gerne kombineres, vaskes 3 gange med vand, hver gang med 20 ml, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Den olieagtige remanens, der vejer 7,1 g, tritureres med diisopropylether til 30 opnåelse af 4,1 g råprodukt, som derefter omkrystalliseres fra ethylacetat. Der opnås 3,2 g (47,9%) rent E-(2-dimethylaminobutyryl )-2,6-dimethylanilin; smp.: 155-157°C.

35 55

DK 161514 B

O

Eksempel 31

Fremstilling af 1- [N-(2,6-dimethylphenyl)-benzamido]-2--d iethylaminopropan

En blanding af 6,0 g (20 mmol) l-[N-(2,6-dimethyl-5 phenyl)-benzamido]-2-chlorpropan og 10,3 ml (7,3 g, 0,1 mol) diethylamin opvarmes ved 160°C i 12 timer i en stålbombe. Blandingen afkøles og bearbejdes som beskrevet i eksempel 16.

Den resulterende olieagtige rå base, der vej«er 5 g, opløses -i 30 ml diisopropylether, opløsningen får lov at stå i 1 10 dag, og derefter frafiltreres de uopløselige stoffer. Filtratet inddampes under formindsket tryk. Der opnås 4,35 g (64%) 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-benzamido]-2-diethylamino-propan som en gul olie.

1- (N- (2,6- Dime thy lphenyl) -toluerisul'f onamido] -2-dinethy1-15 aminopropan kan fremstilles på lignende måde.

0,5 g 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-benzamido]-2-diethyl-aminopropan opløses i 2 ml isopropanol, 1 ml af en 10 vægt/ volumen% isopropanolisk saltsyreopløsning tilsættes, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Remanensen 20 tritureres med 5 ml ethylacetat til opnåelse af krystallisation. Det resulterende hydrochlorid smelter ved 173-174°C.

Udgangsstoffet 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-benzamido] --2-chlorpropan kan fremstilles på følgende måde: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 T£in_a)_ 2

Fremstilling^af^l-^N-^^e-dMethylphenyl^-benzami^L·^- 3 -propanol 4 100 ml af en vandig 2 N natriumhydroxidopløsning sættes 5 dråbevist under isafkøling og kraftig omrøring til en sus- 6 pension af 21,6 g (0,1 mol) l-(2,6-dimethylphenylamino)- 7 -2-propanol-hydrochlorid i 100 ml benzen, og derefter dryp 8 pes 12,2 ml (14,6 g, 0,1 mol) benzoylchlorid til opløsningen 9 ved stuetemperatur. Den resulterende blanding omrøres ved 10 stuetemperatur i 5 timer og får lov at stå natten over, 11

Den vandige fase fraskilles, benzenfasen vaskes 2 gange med

DK 161514B

56- 0 vand, hver gang med 50 ml, 2 gange med en 1 N saltsyreopløsning, hver gang med 50 ml^ og derefter 3 gange med vand, hver gang med 50 ml, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Der 5 opnås 26,6 g.(94%) 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-benzamido]··· j -2-propanol som et hvidt, krystallinsk stof; smp.: 121-122°C.

Trin b) SESSSiiliiSS-aS-lllSzii.te^dimethylEhe^lJ.-benzamidgl-g^chlgr-10 propan 4,65 ml (7,7 g, 65 mmol) thionylchlorid sættes dråbe- ! vist ved stuetemperatur til en opløsning af 14,2 g (50 mmol) 1- [N- (2,6-dimethylphenyl) -benzamidoJ -2-propan61' i^lO.O ml- j benzen, og blandingen koges derefter i 45 minutter. Opløs-15 ningsmidlet afdampes under formindsket tryk, og 30 ml benzen destilleres fra remanensen til fjernelse af thionylchlorid-sporene. Denne sidste operation gentages. Den faste remanens tritureres. med n-hexan, det krystallinske produkt frafil-treres, vaskes med n-hexan og tørres. Der opnås 14,3 g 20 (95%) 1- [N—(2,6-dimethylphenyl) -benzamido.] -2-chlorpropan som et hvidt, krystallinsk stof; smp.: 106-109°C.

Eksempel 32

Fremstilling af l-ethylamino-2-(2,6-dimethylphenylamino)-25 -propan

En blanding af 0,3 g (1,2 mmol) l-(N-ethylacetamido)--2-(2,6-dimethylphenylamino)-propan og 5 ml af en 20%'s vandig saltsyreopløsning koges i 3 timer. Opløsningsmidlet j "... afdampes, og remanensen opløses i 30 ml vand. Opløsningen 3° vaskes 5 gange med chloroform, hver gang med '5 ml, og derefter afdampes opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra en blanding af chloroform og diethylether til opnåelse af 0,14 g (56%) l-ethylamino-2-(2,6-dimethylphenylamino)- -propan-dihydrochlorid| smp.: 1'55-157°C.

' ’ 35 ;

O

DK 161514 B

57

Udgangsstoffet 1T (N-ethylacetamido) -2- (2,6-dimethyl-phenylamino)-propan fremstilles på følgende måde: l-Ethylamino-2-propanol diacetyleres ved metoden ifølge W.J. Bailey & C.N. Bird [J. Org. Chem. ^3, 996 (1958)), 5 og estergruppen i dette produkt hydrolyseres derefter til en fri . hydroxygruppe i en 10%'s ethanolisk kaliumhydroxidopløsning ved stuetemperatur. Det resulterende l-(N-ethyl--acetamido)-2-propanol, kogepunkts 100-110°C/53,3 Pa, chloreres som beskrevet i trin b) i eksempel 31 under 10 kogning af blandingen i 3 timer, og det resulterende 6,0 g (36,7 mmol) 1-(N-ethylacetamido)-2-propanol, kogepunkt: 102-110°C/53,3 Pa, omsættes med 9,3 ml (9,1 g, 75 mmol) 2,6-dimethylanilin i 3 timer ved 140-145°C under nitrogenatmosfære under omrøring. Blandingen afkøles, opløses i 15 40 ml af en 10%'s vandig saltsyreopløsning, og opløsningen gøres alkalisk (pH-værdi = 9) med koncentreret vandig ammoniak. Den alkaliske blanding ekstraheres 3 gange med chloroform, hver gang med 30 ml. Chloroformopløsningerne kombineres, vaskes 3 gange med vand, hver gang med 30 ml, tørres over 20 magnesiumsulfat,og opløsningsmidlet afdampes. Den olieagtige remanens ..destilleres under formindsket tryk. Først genvindes 4,6 g (98% af overskuddet) 2,6-dimethylanilin (kogepunkt: 52-62°C/53,3 Pa)^ og derefter destillerer det rå 1- (N-ethylacetamido) -2- (2,6-dimethylphenylamino) -propan 25 ved 120-140°C/53,3 Pa. Det resulterende råprodukt, der vejer 1,9 g (21%)^ renses ved chromatografi på 80 g silicagel; en 1:2 blanding af benzen og ethylacetat anvendes som elue-ringsmiddel. Der opnås et rent produkt, som smelter ved 58-60°C.

30 35 58

O

DK 161514 B

Eksempel 33

Fremstilling af l-d'iethy lamino-2- (2,6-dimethy lphenylamino) ~ -propan i

En opløsning af 0,2 g (0,8 mmol) 1-(N-ethylacetamido)- i 5 -2-(2,6-dimethylphenylamino)-propan, fremstillet som be- j skrevet i eksempel 31, i 5 ml tør diethylether sættes dråbe- . j vist i løbet af 10 minutter til en grundigt omrørt suspen- t sion af 0,2 g lithium-aluminiumhydrid i 10 ml tør diethyl- j

ether ved stuetemperatur. Den resulterende blanding omrøres J

10 ved stuetemperatur i 3 timer og bearbejdes derefter som beskrevet i eksempel 29. Der opnås 0,14 g (74%) 1-diethyl-amino-2-(2,6-dimethylphenylamino)-propan.

Eksempel·34 15 Fremstilling af 1-(N-methylformamido)-2-(2,6-dimethylphenylamino) -propan

Fremgangsmåde som beskrevet i metode C) i eksempel 14, med den forskel, at 2,6-dimethylanilin og 1~(N-methylformamido)-2-chlorpropan anvendes som udgangsstoffer. Titel-20. forbindelsen opnås med et udbytte på 22%; kogepunkt! 155-160°C/80 Pa; smp.: 69,5-72°C.

Eksempel 35

Fremstilling af 1-(2-chlor-6-methylphenylamino)-2-dimethyl-25 aminopropan og 1-dimethy l'amino-2- (2-chlor-6-methylp'henyl-amino)-propan

En blanding af 10,1 g (46,3 mmol) 1-(2-chlor-6-methyl-phenylamino)-2-chlorpropan, 100 ml ethanol og 32 ml af en 33%'s vandig dimethylaminopløsning opvarmes ved 180°C i . 30 6 timer i en bombe som beskrevet i eksempel 14, metode A).

Der opnås 7,.6 g af slutproduktet;.produktet er en ca.

1:4 blanding af de to titelforbindelser. Udbytte: 72%; kogepunkt: 108-110°C/53^.3 Pa.

. 35 -

DK 161514B

O

59 7,4 g af isomerblandingen^ opnået som beskrevet ovenfor, opløses i 100 ml ethylacetat, og 12 ml af en 11 vægt/ volumen* isopropanolisk saltsyreopløsning tilsættes. Opløs- -ningen får lov at stå i 2 dage. 3,9 g rent 1-dimethylamino-5 -2-(2-chlor-6-methylphenylamino)-propan udskilles fra opløs ningen som et krystallinsk stof; smp.: 148-150°c.

Opløsningsmidlet afdampes fra filtratet under formindsket tryk, og remanensen underkastes chromatografi som beskrevet ved metode A) i eksempel 14 til opnåelse af de to titel-10 forbindelser i ren tilstand.

Eksempel 36

Fremstilling af 1-(2,6-dichlorphenylamino)-2-dimethyl-aminopropan og l-dimethylamino-2-(2,6-dichlorphenylamino)-15 -propan Metode A)

En blanding af 3,5 g (14,7 mmol) l-(2,6-dichlorphenylamino) -2-chlorpropan, 35 ml ethanol og 10 ml af en 33%'s vandig dimethylaminopløsning opvarmes ved 180°C i 6 timer 20 som beskrevet ved metode A) i eksempel 14 til opnåelse af 1,9 g af et produkt, som er en ca 15:85 blanding af de to titelforbindelser. Udbytte: 52,3%; kogepunkt: 117-118°C/ 93,3 Pa.

- 1,8 g af ovennævnte isomerblanding opløses i 20 ml 25 ethylacetat, 2,7 ml af en 11 vægt/volumen% isopropanolisk saltsyreopløsning tilsættes, og blandingen får lov at stå i nogle timer. 1,4 g l-dimethylamino-2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-propan-hydrochlorid udskilles fra blandingen; smp.: 173-174°C.

30 De to isomere, der forbliver i filtratet, adskilles fra hinanden ved chromatografi som beskrevet ved metode A) i eksempel 14.

Udgangsstoffet 1-(2,6-dichlorphenylamino)-2-chlor- propan fremstilles på følgende måde: 35 0 60 DK'1615148

Trin_a)_

Premstilling_af_l“X2i6-dichlor2henYlaming)-;2;2i225B2i” -hydrochloric! 10 g (0/33 mmol) natriumhydrid (en 85%'s dispersion 5 i mineralolie) sættes i små portioner ved stuetemperatur til en opløsning af 60 g (0>32 mol) 2,6-dichlorformani-lid i 600 ml tørt diethylformamid. Blandingen opvarmes til 90-95°C, 45 ml (37f3 g, 0,64 mol) 1,2-propylenoxid tilsættes dråbevist i løbet af 2 timer, og blandingen omrøres i yder-10 ligere 1 time ved samme temperatur. Blandingen afkøles, hældes ud i 2 liter isvand og ekstraheres 3 gange med chloroform, hver gang med’300 ml. Chloroformopløsningerne kombineres, vaskes 3 gange med vand, hver gang med 300 ml, • tørres over.vandfrit magnesiumsulfat og opløsningsmidlet 15 afdampes under formindsket tryk. Den olieagtige remanens, der vejer 63,9 g, opløses i 100 ml isopropanol, og 100 ml af en 11 vægt/volumen% isopropanolisk saltsyreopløsning tilsættes. Blandingen får lov at stå natten over. Næste dag frafiltreres det udskilte, krystallinske produkt, vaskes 20 med isopropanol og tørres. Der opnås 4S,7 g af produktet.

Moderluden koncentreres, og det udskilte stof frafiltreres. Denne fraktion, der vejer 13,35 g, kombineres med den første fraktion, og produktet omkrystalliseres fra 140 ml isopropanol. Der opnås 53,3 g (64,9%) l-(2,6-dichlorphenylamino)-25 -2-propano1-hydrochlorid; smp.; 135-137°C-

Trin_b)_ E£®MiiiMS2_§£-i~i2i§i^ichlorghenYlamino2.-2-chlorgro2an 3,4 ml (5,6 g, 47 mmol) thionylchlorid sættes dråbe-30 vist i løbet af 0,5 time til en omrørt suspension af 10 g (39 mmol) af det salt, der er opnået som beskrevet i"trin a) i 100 ml benzen ved stuetemperatur. Blandingen koges i 2 timer, afkøles derefter til 50°C, og yderligere 3,4 ml thionylchlorid tilsættes. Blandingen koges igen i 1 time, 35 derefter tilsættes yderligere 3,4 ml thionylchlorid, og

61 DK 161514 B

O

kogningen fortssetter i 1 time. Blandingen afkøles, 25 ml vand tilsættes^ og derefter bearbejdes blandingen som beskrevet i trin a) i eksempel 11. Der opnås 7,3 g 1-(2,6--dichlorphenylamino)-2-chlorpropan; kogepunkt: 118-120°C/ 5 80 Pa.

Metode B)

En blanding af 5,0 g (16,8 mmol) 1-(2,6-dichlorphenyl-amino)-2-methansulfonyloxy-propan, 50 ml ethanol og 23 ml 10 af en 33%'s vandig dimethylaminopløsning opvarmes ved 100°C i 5 timer i en bombe. Derefter bearbejdes reaktionsblandingen som beskrevet i metode A) i eksempel 14 til opnåelse af 0,65 g (15,7%) af produktet, som indeholder de 2 titelforbindelser i et forhold på ca. 15:85, og 2,0 g 15 (58,8%) 1-(2,6-dichlorphenyl)-2-methylaziridin; kogepunkt: 92°C/93,3 Pa.

Når 1-(2,6-dichlorphenyl)-2-methylaziridin omsættes med dimethylamin som beskrevet i metode A) i eksempel 36, opnås en blanding indeholdende de 2 titelforbindelser i 20 et forhold på ca. 15:85.

Udgangsstoffet 1-(2,6-dichlorphenylamino)-2-methan-sulfonyloxy-propan fremstilles på følgende måde: 5,0 g (19,5 mmol) 1-(2,6-dichlorphenylamino)-2-propanol--hydrochlorid sættes i små portioner til 50 ml tørt pyridin, 25 og derefter sættes 3,1 ml (4,6 g, 40 mmol) methansulfonyl-chlorid dråbevist i løbet af 0,5 time til blandingen ved 15°C. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, derefter tilsættes yderligere 0,8 ml (1,2 g, 10 mmol) methan-sulfonylchlorid, og omrøringen fortsætter i 1 time. Blandingen 30 hældes derefter ud i 100 ml isvand, og den vandige blanding ekstraheres 3 gange med 1,2-dichlorethan, hver gang med 70 ml. Dichlorethanopløsningerne kombineres, vaskes 3 gange med vand, hver gang med 50 ml, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket 35 tryk. Der opnås 5,52 g (79,5%) 1-(2,6-dichlorphenylamino)--2-methansulfonyloxy-propan som en mørkegul olie; dette stof

DK 161514 B

62 ° .

kan anvendes i den efterfølgende omsætning uden rensning. Eksempel 37

Fremstilling af 1-(2,6-dimethylphenylamino)-2-(N-methyl-5 -N-methoxycarbonyl) -aminopropan

En opløsning af 0,46 ml (0,57 g, 6 mmol) methylchlor-formiat i 10 ml 1,2-dichlorethan sættes dråbevist i løbet af'0,5 time til en opløsning af 1,05 g (5,2 mmol) 1-(2,6--dimethylphenylamino)-2-(methylamino)-propan og 0,81 ml 10 (0,6 g, 5,7 mmol) triethylamin i 20 ml 1,2-dichlorethan ved 5-10°c, og blandingen omrøres i yderligere 2 timer ved samme temperetur. Blandingen vaskes 2 gange med vand, hver gang med 20 ml, den organiske fase tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formind-15 sket tryk. Den olieagtige remanens renses ved chromatografi på 40 g silicagel; der anvendes en 3:1 blanding af benzen og ethylacetat som elueringsmiddel. Der opnås 0,95 g (73,1%) 1- (2,6-dimethylphenylamino) -2- (N-methyl-N-methoxycarbonyl) --aminopropan som et olieagtigt stof.

20 Dette produkt omdannes til sit hydrochlorid som beskre vet i eksempel 1. Saltet smelter ved 168-170°C.

Eksempel 38

Frenstilling af 1--(2,6-dimethylphenylamino) -3-dimethyl-25 aminobutan

Fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 med den forskel, at 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-methansulfonamido]- -3-dimethylaminobutan anvendes som udgangsstof. Titelfor- o bindeisen, der koger ved 122-124 C/53,3 Pa, opnås med et 30 udbytte på 55,5%. Basens dihydrochlorid-monohydrat smelter ved 115-117°C.

Udgangsstoffet 1-[N- (2,6-dimethylphenyl) -ιαβ-ϋιηηβυΐ-ί onamido] -3-dimethylaminobutan fremstilles ved at omsætte N- (2-,6-dimethylphenyl) -methansulfonamid med 1,3-dibrompropan som beskrevet i eksempel 26 og behandle det resulterende rå

63 DK 161514 B

O

1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-methansulfonamido]-3-brompropan med vandigt dimethylamin som beskrevet i eksempel 30 til fremstilling af udgangsstoffet. Forbindelsen opnås med et udbytte på 28,5%; hydrochloridet smelter ved 185-186°C.

5

Eksempel 39

Fremstilling af l-dilsopropylamlno-2-(2,6-dimethylphenyl-amino) -propan 1-(2,6-Dimethylphenylamino)-2-chlorpropan omsættes 10 med diisopropylamin som beskrevet i eksempel 14 til opnåelse af den rå titelforbindelse med et udbytte på 20,4%; kogepunkt: 124-128°C/53,3 Pa. Den rå base omdannes til sit hydrochlorid som beskrevet i eksempel 1, og saltet omkrystal-liseres fra en 1:10 blanding af isopropanol og ethylacetat 15 . til opnåelse af det rene dihydrochlorid-monohydrat, som smelter ved 165-167°C.

Eksempel 40

Fremstilling af 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(ethoxycarb-20 onyl)-amino]-2-dimethylaminopropan 0,78 ml (0,88 g, 8 mmol) ethylchlorformiat sættes til en blanding af 1,0 g (4,85 mmol) l-(2,6-dimethylphenylamino)-' *-2-dimethylaminopropan, fremstillet som beskrevet i eksem pel 8, 0,60 ml (0,51 g, 5 mmol) triethylamin og 20 ml 25 1,2-dichlorethan, og reaktionsblandingen koges i 6 timer. Blandingen vaskes 3 gange med vand, hver gang med 10 ml, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Den olieagtige remanens underkastes søjlechromatografi på 20 g silicagel under 30 anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel. Der opnås 0,91 g (67,4%) 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-N-ethoxycarbonyl-amino]-2-dimethylaminopropan som et lysegult, oliegatigt stof. Hydrochloridet af denne base smelter ved 165-167 °c.

35 0

64 OK 161514 B

Eksempel 41

Fremstilling af 1- [N-methyl-N- (2,6-dimethylphenyl) -amino] --2-dimethylaminopropan

En blanding af 1,5 g (7,3 mmol) 1-(2,6-dimethylphenyl-5 amino)-2-dimethylaminopropan, fremstillet som beskrevet i eksempel 8, 1,5 ml af en 99%'s myresyre og 1,5 ml af en 36%*s vandig formaldehydopløsning koges i 6 timer. Blandingen afkøles, hældes ud i 30 ml vand, den vandige opløsning gøres alkalisk (pH-værdi * 9) med koncentreret vandig ! 10 ammoniak og ekstraheres derefter 3 gange med. benzen, hver | gang med 10 ml. Benzenopløsningerne kombineres, tørres over j

vandfrit kaliumcarbonat, og opløsningsmidlet afdampes under I

formindsket tryk. Der opnås 1,58 g (98,8%) 1-[N-methyl-N--(2,6-dimethylphenyl)-amino]-2-dimethylaminopropan som en 15 lysegul olie; kogepunkt: 102-104°C/133,3 Pa.

Eksempel 42

Fremstilling af 1-[N-(2,6-dimethylphenyl·)-acetamido]-2--dimethylaminopropan 20 En blanding af 3,0 g (12,5 mmol) 1-[N-(2,.6-dimethyl phenyl) -acetamido] -2-chlorpropan og 9,4 ml---af en 18 væg.t/ volumen% ethanolisk dimethylaminopløsning opvarmes ved 60°C i 3 timer i en bombe. Blandingen afkøles, blandes med 50 ml benzen og 10 ml vand, og den organiske fase fraskilles. Den 25 vandige fase ekstraheres 2 gange med benzen, hver gang med 10 ml. Benzenopløsningerne kombineres, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Der opnås 2,8 g (90,3%) 1-[N-(2,6-dimethylphenyl) -acetamido] -2-dimethylaminopropan som en tyk, lyse-30 gul olie; kogepunkt: 140-141°C/120 Pa. Basens hydrochlorid--monohydrat smelter ved 170-172°C.

Omsætningen kan også udøres, ved at blandingen omrøres ved stuetemperatur i 48 timer.

Ved at fjerne acetylgruppen fra produktet opnås en 35 forbindelse, som er identisk med produktet i eksempel 8.

DK 161514B

65

O

Udgangsstoffet 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-acetmido]--2-chlorpropan fremstilles på følgende måde:

Trin_a) 5 Fr^stilling_af_l-XN-_{2i£i6-dimethylghenyl)_-acetamidoX-2--propanol

En blanding af 20,5 g (0,144 mol) 1-(2,6-dimethylphenyl-amino)-2-propanol og 60 ml eddikesyreanhydrid omrøres ved stuetemperatur i 2 timer^ og derefter afdampes overskuddet 10 af eddikesyreanhydrid under formindsket tryk. Den olieag-tige remanens sættes til en opløsning af 15 g natriumhydroxid i 150 ml ethanol, blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer og hældes derefter ud i 500 ml isvand. Den vandige opløsning ekstraheres 3 gange med chloroform, hver gang med 15 100 ml. Chloroformopløsningerne kombineres, vaskes 3 gange med vand, hver gang med 100 ml, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Der opnås 24,7 g (97,6%) 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)--acetamido]-2-propanol; smp.: 64-67°C.

20

Trin_b)

Frems tilling_af _1-χΝ-^2Λβ-dimethylphenyl)_-acetamido ]_-2- 6,5 ml (10,76 g, 90,4 mmol) thionylchlorid sættes 25 dråbevist i løbet af 20 minutter til en opløsning af 20 g (90,4 mmol) 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-acetamido]-2-propanol i 200 ml benzen, og blandingen kogesjindtil gasudviklingen ophører (ca. 0,25 time). Blandingen afkøles, opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, og den olieagtige 30 remanens destilleres under formindsket tryk. Der opnås 17,75 g (81,9%) 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-acetamido]-2--chlorpropan? kogepunkt: 138-140°C/93,3 Pa, smp.s 41-42°C.

35 . * i DK 16Ί514Β 66 O · ."Eksempel 43

Fremstilling -af 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-trifluoracet-amido]-2-dimethylaminopropan

En blanding af 1,0 g (4,8 mmol) l-(2,6-dimethylphenyl-.. 5 amino)-2-dimethylaminopropan, fremstillet som beskrevet i eksempel. 8,. og 5 ml trifluoreddikesyreanhydrid får lov at stå ved stuetemperatur i 5 timer, og derefter afdampes den overskydende mængde trifluoreddikesyreanhydrid under formindsket tryk. Den olieagtige remanens opløses i 30 ml vand, 10 opløsningen gøres alkalisk (pH-værdi = 9) med koncentreret vandig ammoniak og ekstraheres 3 gange med chloroform, hver gang med 10 ml. Chloroformopløsningerne kombineres, vaskes 2 gange med vand, hver gang med 10 ml, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formind-15 sket tryk. Det resulterende olieagtige stof, der vejer 1,25 g, opløses i 2 ml af en 10 vægt/volumen% ethanolisk saltsyre-opløsning, og produktet udfældes med 40 ml tør diethylether.

Det udskilte skinnende, krystallinske stof frafiltreres, vas- · kes med diethylether og tørres. Der opnås 1,2 g (74%) 1-[W-20 -(2,6-dimethylphenyl)-trifluoracetamido]-2-dimethylaminopro- pan-hydrochlorid; smp.: 150-153°C.

Eksempel 44 til 46

De nedenfor anførte forbindelser fremstilles under 25 anvendelse af egnede aminer, forbindelser ifølge metoden i eksempel 16.

•Eksempel 44: 1- [N- (2,6-dimethylphenyl) -methansulfonamido] --2-(l,4-oxazin-4-yl)-propan; udbytte: 83%; 30 smp.: 127-128°C.

Eksempel 45: l-[N-(2,6-dimethylphenyl)-methansulfonamido]--2-(piperidin-l-yl)-propan; udbytte: 54%; smp.: 83-84°C.

35

DK 161514B

67

O

Eksempel 46: 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-methansulfonamido]--2-(2-hydroxyethylamino)-propan; udbytte: 77%; smp.: 82-84°C.

5 Eksempel 47 til 49

De produkter, der er fremstillet ifølge eksempel 44 til 46, underkastes behandlingen beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af følgende forbindelser: 10 Eksempel 47: 1-(2,6-dimethylphenylamino)-2-(l,4-oxazin-4- -yl)-propan; udbytte: 73%; kogepunkt: 140-144°C/ 26,6 Pa; dihydrochloridet smelter ved 170-175°C.

Eksempel 48: 1-(2,6-dimethylphenylamino)-2-(piperidin-l-yl)-15 -propan; udbytte: 73%; kogepunkt: 138-140°C/ 93,3 Pa; dihydrochloridet smelter ved 170-174°C.

Eksempel 49: 1- (2,6-dimethylphenylamino) -2-(2-hydroxyethyl-amino)-propan; udbytte: 87%; kogepunkt: 186°C/ 20 186,6 Pa; dihydrochloridet smelter ved 163-168°C.

Eksempel 50

Fremstilling af 1-(2,6-dimethylphenylamino)-2-(2-chlor-ethylamino)-propan 25 4 ml -thiony 1 chlorid sættes til en suspension af 10,0 g (35,1 mmol) 1-(2,6-dimethylphenylamino)-2-(2--hydroxyethylamino)-propan-dihydrochlorid, fremstillet som beskrevet i eksempel 49, i 100 ml tørt toluen, og blandingen omrøres ved 80°C i 3 timer og derfter ved 100°C i 1 time.

30 Blandingen afkøles, det udskilte bundfald frafiltreres, vaskes med toluen og tørres. Der opnås 10,1 g (92%) 1-(2,6--dimethylphenylamino)-2-(2-chlorethylamino)-propan-dihydrochlorid; smp.: 163-168°C.

35

. ' DK 161514B

68

O

Eksempel 51

Fremstilling af 1-(2/6-dimethylphenylamino)-2-(aziridin— -1-yl)-propan

Fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 med den for- ; 5 skel, at 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-methansulfonamido]- -2-(aziridin-l-yl)-propan anvendes som udgangsstof. Titel- Λ forbindelsen opnås med et udbytte på 26%; kogepunkt: 94 C/ j 13,3 Fa.

Udgangsstoffet 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-methanSulfon-10 amido]-2-(aziridin-l-yl)-propan fremstilles på følgende måde; ΐϊΐΰ-δ! ?i§S®£iiii02_§i_lrlNzl2^6-dimethYl2henYl)_-inethansulfonamidoJ[-15 -2- U-chlorethylamino)_-propan

Titelforbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 50 med den forskel, at 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-methansulfonamido] -2-(2-hydroxyethylamino)-propan, fremstillet ifølge eksempel 46, anvendes som udgangsstof. Produktet opnås med 20 et udbytte på 87%; hydrochloridet smelter ved 185-190°C.

Trin_b)_

Fremstilling_af_l-XN-^2£6-dimethyl2henYl)_-methansulfon- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 5,0 g (14 mmol) 1-tN-(2,6-dimethylphenyl)-methan 2 sulfonamido] -2-(2-chlorethylamino)-propan, fremstillet 3 som beskrevet i ovenstående trin a), sættes til en blanding 4 af 100 ml ethanol og. 10 ml af en 10 N vandig natriumhydroxid 5 opløsning, og reaktionsblandingen omrøres og koges i 1 time.

6

Blandingen afkøles, hældes ud i 300 ml vand og ekstraheres 7 3 gange med chloroform, hver gang med 50 ml. Chloroform- 8 opløsningerne kombineres, vaskes 3 gange med vand, hver 9 gang med 20 ml, tørres over magnesiumsulfat, og opløsnings 10 midlet afdampes. Der opnås 3,9 g (98%) 1-[N-(2,6-dimethyl- 11 phenyl)-methansulfonamido]-2-(aziridin-l-yl)-propan som en tyk,· farveløse olie.

DK 161514 B

69 o

Eksempel 52

Fremstilling af 1- (2,6-dimethylphenylamino)-2-(2-diethyl-aminoacetamido)-propan

En opløsning af 2,8 g diethylaminoacetylchlorid-5 -hydrochlorid i 10 ml tørt chloroform sættes dråbevist i løbet af 20 minutter til en blanding af 2,25 g (12,7 mmol) 1-(2,6-dimethylphenylamino)-2-aminopropan, fremstillet som beskrevet i eksempel 1, 4,2 ml (3,08 g, 30 mmol) triethyl-amin og 20 ml tørt chloroform ved 5-10°C, og den resulte-10 rende blanding omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Derefter tilsættes en opløsning af 20 mmol tør saltsyre i 10 ml isopropanol, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk.

Den olieagtige remanens opløses i en to-fase blanding 15 af 80 ml benzen og 10 ml vand, blandingen gøres alkalisk med en 5 N vandig natriumhydroxidopløsning/ og benzenfasen fraskilles. Den vandige fase ekstraheres 2 gange med benzen, hver gang med 10 ml. Ben zen opløsningerne kombineres, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes 20 under formindsket tryk. Den olieagtige remanens underkastes søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af en 6:1 blanding af benzen og pyridin som elueringsmiddel. Fraktionerne, der indeholder det nødvendige produkt, kombineres, opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, og det resul-25 terende olieagtige produkt omdannes til dihydrochloridet som beskrevet i eksempel 1. Det farveløse, hygroskopiske, krystallinske salt, der smelter ved 75-80°C, opnås med et udbytte på 21%. 1 35 • * ί 0

70 OK 161514 B

Eksempel 53

Fremstilling- af 1-(2,6-dimethylphenylamino)- 3 -aminobutan

Fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 med den forskel, at 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-methansulf onamido]- { i 5 -3-aminobutan anvendes som udgangsstof. Titelforbindelsen opnås med et udbytte på 84%; kogepunkt: 136-138°C/133,3 Pa. Produktets dihydrochlorid smelter ved 225-227°C.

Denne forbindelse er identisk med ’hovedkomponenten - i den isomerblanding, der er opnået ifølge eksempel 7.

10 Udgangsstoffet 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-methansulfon- I

amido]-3-aminobutan fremstilles på følgende måde:

Trin_a)_

Fremstilling af 1-[N- (2,6-dimethylphenyl^-methansulfon-15 amido]_-3-brombutan 15,5 g (0,517 mol) af en 80%'s natriumhydriddisper-sion indeholdehde 20% mineralolie sættes i små portioner i løbet af 0,5 time til en suspension af 100 g (0,5 mol) Ν'- (2,6-dimethylphenyl) -methansulfonamid i 800 ml tørt 20 xylen ved stuetemperatur, og blandingen opvarmes derefter" til 130°C i løbet af 1 time. 102,5 ml (184,5 g, 0,85 mol) 1,3-dibrombutan sættes dråbevist i løbet af 3 timer til blandingen ved 130-135°C, og blandingen omrøres ved samme temperatur i yderligere 4 timer. Derefter afkøles blandin-.. 25 gøn, vaskes 2 gange med vand, hver gang med 200 ml, 2 gange ’ med en 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, hver gang med 250 ml, 1 gang med 200 ml vand, 2 gange med en 1 N vandig saltsyreopløsning, hver gang med 200 ml, og slutteligt 2 gange med vand, hver gang med 200 ml, tørres over vandfrit i 30 magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formind- sket tryk. Der opnås 109,65 g (66%) råt 1-[N-(2,6-dimethyl-phenyl)-methansulfonamido]-3-brombutan som en mørkegul olie; dette stof kan anvendes på næste trin uden rensning. Råproduktet krystalliserer ved henstand i flere dage.

35 ’ Krystallerne smelter ved 66-68°C efter omkrystallisation fra isopropanol.

O

71 DK 161514 B

Trin_b)_

Fr^stilling;_af_l-^N-^2A6-di^ethYlghenYl)_-methansulfon-

Mellemproduktet, der er opnået som beskrevet i oven-5 nævnte trin a), omsættes med kaliumphthalimid som beskrevet i afsnit 2 i eksempel 26. Rent 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)--methansulfonamido]-3-phthalimidobutan, der smelter ved 148-152°C, opnås med et udbytte på 58%. Denne forbindelse er identisk med hovedkomponenten i isomerblandingen, der 10 er fremstillet ifølge eksempel 26.

Trin_c)_

Frems tilling_af-l-_[N->(2z>6-dimethyl2henyl)<-methansulfgn-am±do]_—3—aminobTatari 15 Det mellemprodukt, der er opnået som beskrevet i ovennævnte trin b), behandles med hydrazin som beskrevet i eksempel 23 til opnåelse af rent 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)--methansulfonamido]-3-aminobutan med et ubytte på 99%. Produktets hydrochlorid smelter ved 218-220°C med sønder-20 deling. Produktet er identisk med hovedkomponenten i den isomerblanding, der er fremstillet ifølge eksempel 23.

Eksempel 54

Fremstilling af 1-[N-(2,6-dimethylphenyl)-amino]-2-dimethyl-25 aminopr opan-N-oxid 7,5 ml af en 30%'s vandig hydrogenperoxidopløsning sættes dråbevist under afkøling med vand til en opløsning af 2,2 g (10 mmol) 1-[N-methyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-amino].--2-dimethylaminopropan i 2,5 ml eddikesyreanhydrid, og 30 blandingen opvarmes derefter på et dampbad i 3 timer. Blandingen afkøles, opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, den olieagtige remanens opløses i 30· ml vand, opløsningen gøres alkalisk med en 5 N vandig natriumhydroxid-opløsning, og blandingen rystes 3 gange med diethylether, 35 hver gang med 10 ml, for at fjerne det uomsatte udgangsstof.

DK 161514B

72 ' 0,.

Derefter ekstrahere? den vandige fase 5 gange med chloroform, hver gang med 30 ml, chlor of ormopløsningerne kombineres, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Der opnås 0,45 g 5 (40%, beregnet på det omdannede udgangsstof) l-[N-(2,€- dimethylphenyl) -amino] -2-dimethylaminopropan-N-oxid som en gul olie.

Eksempel 55 10 Fremstilling af tabletter Sammensætning af en tablet: 1-(2,6-Dimethylphenylamino)-2-dimethyl- 150 mg aminopropan-dihydrochlorid "Elcema P 100"^ 50 mg 15 * 4 "Elcema G 250" 240 mg

Talkum 7 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Total 450 mg 20

Mikrokrystallinsk cellulose, fremstillet af Degussa, Forbundsrepublikken Tyskland.

De enkelte komponenter blandes med hinanden i anført 25 rækkefølge, blandingen homogeniseres og presses derefter direkte sammen til tabletter. Tablettens styrke er 5,5 kg.

30 . ' · : t 35 · 73

DK 161514 B

O

Eksempel 56

Fremstilling af injicerbare opløsninger Sammensætning af en ampul 1- (2,β-D.imethylphenylamino) -2-dimethylamino- 150 mg propan-dihydrochlorid

Natriumchlorid 20 mg

Vand til injektionsformål q.s. ad 2 ml 10 15 20 25 30 35

Claims (2)

15 R1, R2, R3, R4, R5 og n er som defineret ovenfor, og X^ står for halogen, en lavere aliphatisk sulfonyloxygruppe eller en aromatisk sulfonyloxygruppe, omsættes med en forbindelse med den almene formel (III) MNR6R7 (III) 20 hvori R6 og R7 er som defineret ovenfor, og M står for hydrogen eller et alkalimetalatom; eller b) en forbindelse med den almene formel (IV) 25 ^E1 _Μ - Η’ (IV) 30 hvori R1, R2 og R3 er som defineret ovenfor, omsættes med en forbindelse med den almene formel (V) R6 35 / X2 - CH - (CH2)n - CH - N (V) I, L \. R4 R5 R7 DK 16:151.48

76 I i hvori R4, R5, R6, r7 og n er som defineret ovenfor, og X2 står for halogen, en lavere aliphatisk sulfony1oxygruppe eller en aromatisk sulfonyloxygruppe; eller 5 o) en forbindelse med den almene formel (VI) , Η4 (VI) η* I _OH (/ \y_-U (CH2)n 10 \— / 9 hvori R1, R2, R4, R5 og n er som defineret ovenfor, omsættes med 15 en forbindelse med den almene formel (III), hvori R6, R7 og M er som defineret ovenfor; eller d) carbonylgruppen i en forbindelse med den almene formel (vil) 2° /V 6 / ( ’ X f X)-?-i- wy a - ?| - \ 7 (VXD \i=s : Έ? 0 . -B? w '2 : ΈΓ 25 hvori R1, R2, R3, R5, R6, R7 og n er som defineret ovenfor, reduceres; hvorefter om ønsket * i acyl- og/eller sulf ony lgruppen (grupperne) i en resulterende 30 forbindelse med den almene formel (I), hvori R3 og/eller R6 · og/eller R7 står for en acyl- eller sulfonylgruppe, fraspal- ; tes, \ acylgruppen i en resulterende forbindelse med den almene formel (I) , hvori R3 og/eller R6 og/eller R7 står for en 35 acylgruppe, reduceres, en resulterende forbindelse med den almene formel (I) omdan- DK 161514B nes til sit N-oxid, en resulterende forbindelse med den almene formel (I), hvori mindst én af grupperne R3, R6 og R7 står for hydrogen, acy-leres eller alkyleres, 5 en forbindelse med den almene formel (I), som er opnået som en blanding af strukturelle og/eller optiske isomere, behandles til adskillelse af de individuelle isomere fra hinanden, en fri base med den almene formel (I) omdannes til sit syre-10 additionssalt, og/eller en fri base med den almene formel (I) frigøres fra sit salt. 15