HU184392B - Process for producing new alkylene-diamine derivatives - Google Patents
Process for producing new alkylene-diamine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU184392B HU184392B HU81539A HU53981A HU184392B HU 184392 B HU184392 B HU 184392B HU 81539 A HU81539 A HU 81539A HU 53981 A HU53981 A HU 53981A HU 184392 B HU184392 B HU 184392B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- mixture
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D203/14—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom with carbocyclic rings directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
- C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
- C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D203/12—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás I általános képletű — mely képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, valamely, adott esetben 1—3 halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkanoil csoport, benzoilcsoport, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, 1—4 szénatomos alkánszulfonilcsoport vagy p-toluolszulfonilcsoport,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített
1— 5 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben di(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkanoilcsoport,
2— 5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, 1—4 szénatomos alkánszulfonil- vagy p-toluolszulfonilcsoport, továbbá —NR6R7 jelentése aziridin-l-il csoport, hattagú telített egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, vagy ftálimido-csoport és n jelentése 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy ha R* és R2 jelentése egyaránt metilcsoport, akkor R4 és R5 közül legalább az egyiknek a jelentése csak hidrogénatomtól eltérő lehet; továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha R* és R2 jelentése egyaránt metilcsoport, R3 és R5 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport és n jelentése 0, akkor R6 és R7 közül legalább az egyiknek a jelentése csak etilcsoporttól eltérő lehet — új alkilén-diaminok, ezek keverékei, N-oxidjai, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóik előállítására.
A találmány szerinti vegyületekben az alkilcsoportok szénlánca egyenes vagy elágazó lehet, a halogénatomok pedig bróm-, klór- vagy fluoratomok lehetnek.
A fentieknek megfelelően az I általános képletben R‘ és R2 egymástól függetlenül például metil-, etil-, n-propíl-, izopropil- vagy butil-csoport, továbbá fluor-, klór- vagy brómatom lehet. így az I általános képletben szereplő helyettesített fenilcsoport például 2,6-dimetil-fenil, 2,6-dietil-fenil-, 2-etil-6-metil-fenil-, 2-klór-6-metil-fenil- vagy 2,6-diklór-fenilcsoport lehet. R3 jelentése például hidrogénatom. metil-. etil-, n-propil-. izopropil-. vagv butilcsoport, metánszulfonil-, etánszulfonil-, p-toluolszulfonil-, lomul-, acetil-, irikioi -acetil-, trilluoi-acetil-, propionil-, bcnzoik metoxi-karbonil- vagy etoxi-karhonilcsoport lehet. R4 és R5 helyén egymástól függetlenül például hidrogénatom, metil-, η-propil-, izopropil- vag> butilcsoport állhat, R6 és R7 egymástól függetlenül például hidrogénatom, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, butil- vagy amilcsoport, 2
Az I általános képletű vegyületeket a megfelelően helyettesített Π—VII általános képletű kiindulási vegyületekből önmagában ismert módszerekkel állítják elő.
Az I általános képletű vegyületek értékes élettani hatás5 sál rendelkeznek, nevezetesen megszüntetik a szív kóros ritmuszavarait, hatásuk időben elhúzódó, és további előnyük, hogy nem mutatják az ismert antiaritmiás szerekre jellemző, kedvezőtlen keringési mellékhatásokat.
2-hidroxi-etil-. 3-hidroxi-n-propil-. hidroxi-izopropil-, metánszulfonil-, etánszulfonil-, p-toluolszulfonil-, formil-, acetil-, glicil-, Ν,Ν-dimetil-giicil-, Ν,Ν-dietil-glicil-, propionil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoport lehet, vagy —NR6R7 jelentése például aziridin-l-il-, piperidin-l-il-, piperazin-l-il-, 4-metil-piperazin-l-il-, l,4-oxazin-4-il-csoport vagy ftálimidocsoport lehet.
Néhány I általános képletű vegyület az irodalomból ismert. ígyD. I. Darronésmunkatársai J. Med. Chem. 6,705 (1963) leírták a következő, vérnyomáscsökkentő hatású vegyületeket: az N-(2,6-dimetil-fenil)-etilén-diamint a megfelelő ftálimido-származék hidraziolízise útján állították elő, az N-metil-N-(2,6-dimetil-fenil)-etilén-diamint és az N-etil-N-(2,6-dimetil-fenil)-etilén-diamint pedig a megfelelő Ν-formil-, illetve N-acetil-származék litiumalumínium-hidriddel végzett redukciójával kapták.
P. P. Koelzer és Κ. H. Wehr Arzneimittelforschung 8, 708 (1958) helyi érzéstelenítőként említi az l-(2,6-dimetilfenil-amino)-2-dietil-amino-etánt és az l-[N-(2,6-dimetil30 fenil)-acetamido]-2-dietil-amino-etánt.
130 104 számú svéd szabadalmi leírás (Chemical Abstracts 45,5183/ (1951) szerinti előállított, helyi érzéstelenítő hatású vegyületek általános képlete Ar-N(R‘)-R2-NR3R4, ahol Árjelentése 2 vagy 3 rövid szénláncú alkilcsoporttal (többek között 2,6-helyzetben) helyettesített fenilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, R2 jelentése alkiléncsoport, és R3 és R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R3 és R4 együttes jelentése valamely heterocildusos csoport. E le40 írásban ismertetik az l-(2,6-dimetil-feniI-amino)-2-dimetil-amino-etán és az l-(2,6-dimetil-fenil-amino)-2-dietilamino-etán előállítását: 2,6-dimetil-formanilidet béta-dietil-amino-etilkloriddal, illetve béta-dimetil-amino-etilkloriddal alkileznek, majd a formilcsoportot savas hidrolí45 zissel eltávolítják.
Az említett svéd leírásban szereplő vegyületek eltérnek a jelen találmány szerinti I általános képletű vegyületektől. Ugyanis az említett svéd leírásban ismertett vegyületekben a két nitrogénatomot összekapcsoló R2 meghatározása:
, .alkiléncsoport”, és a példákban megadott vegyületekben R2 helyén csak 1,2-etilén-csoport és 1,1-propiléncsoport szerepel, míg a jelen találmány szerinti I általános képletű vegyületekben a két nitrogénatomot összekötő szénlánc csak ezektől eltérő lehet. A. Larizza és A. Pellegrino leírt [Gazz. Chim. Ital., 89,2018 (1959)] olyan I általános képletű, helyiérzéstelenítő hatású vegyületeket, aholR4ésR5 jelentése hidrogénatom és n. jelentése 0, továbbá leírták az l-dietil-amino-2-(2,6-dimetil-fenil-amino)-propánt és az l-dietil-amino-2-(2,6-dimetil-feniI-amino)-butánt. Mindezen vegyületeket 2,6-dimetil-anilinből és a megfelelő haloalkil-aminokból kiindulva állították elő. Megjegyezzük. hogy Ά7 előbbiekben említett irodalmi helvckcn leírt, í általános képlettel jellemezhető vegyületek előállítása nem képezi a jelen találmány tárgyát.
184 392
A fentieken kívül az irodalom számos olyan rokonszerkezetű vegyület előállítását ismerteti, amelyekben az aromás gyűrű helyettesítői nem az I általános képletben megadott módon (2,6-helyzetben) helyezkednek el, illetve amelyek aromás gyűrűjén csak egy helyettesítő van vagy nincs helyettesítő. így például ismert a szimpatikus idegrendszerre ható l-amino-2-fenil-amino-propán [J. P. Fourneau, Bull. Soc. Chim. Francé, 1940, 603] és a légzőközpontot serkentő hatású l-(3-klór-fenil-amino)-2-dietiI-aminoetán [J. P. Fourneau és Y. Lestrange, Bull. Soc. chim. Francé 1947, 827]. Ismert továbbá néhány olyan, az I általános képletű vegyületekkel rokonszerkezetű vegyület, ahol az aromás gyűrű helyettesítői nem a jelen leírásban szereplő I általános képletnek megfelelően helyezkednek el, és amelyek biológiai hatásáról az irodalom nem tesz említést, lásd például T. Ueda és K. Ishizaki, Chem. Pharm. Bull., 75, 228 (1967); W. B. Wright és munkatársai, J. Org. Chem., 26,476,485,4051,4057 (1966); továbbá a 2 205 745számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratot.
Az irodalom a fenti ismert vegyületek egyikével kapcsolatban sem említ antiaritmiás hatást.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek értékes élettani hatással rendelkeznek, mégpedig megszüntetik a szív ritmuszavarait, más szóval antiaritmiás hatásuk van.
Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely II általános képletű — ahol R1, R2, R3, R4, R5 és n jelentése a fenti, és
X] jelentése halogénatom, 1—4 szénatomos alkán szulfoniloxi- vagy adott esetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil szulfonilcsoport — vegyületet valamely III általános képletű — ahol R6 és R7 jelentése a fenti, és
M jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom — vegyülettel reagáltatunk; vagy
b) valamely IV általános képletű — ahol R*, R2 és R3 jelentése a fenti — vegyületet valamely V általános képletű — ahol R4, R5, R6, R7 és n jelentése a fenti, és X2 jelentése azonos X ,-nek a II általános képletre fent megadott jelentésével — vegyülettel reagáltatunk; vagy
c) valamely VI általános képletű — ahol R1, R2, R3, R4, R5 jelentése a fenti és n jelentése 0 — vegyületet valamely III általános képletű — ahol R6, R7 és M jelentése a fenti — vegyülettel reagáltatunk: vagy
d) valamely VII általános képletű — ahol R1, R2, R3, R5, R6, és R7 és n jelentése a fenti — vegyület karbonilcsoportját redukáljuk — és kívánt esetben valamely olyan, a fenti módon előállított I általános képletű vegyületről, ahol R3 és/vagy R6 és/vagy R’jelentése szulfonilcsoport vagy acilcsoport, ezen szulfonilcsoportot és/vagy acilcsoportot lehasítjuk; vagy valamely olyan, a fenti módon előállított I általános képletű vegyület, ahol R3 és/vagy R6 és/vagy R7 jelentése a fentiekben megadott acilcsoport, acilcsoportját redukáljuk; és/vagy kívánt esetben valamely a fenti módon előállított I általános képletű vegyületet a megfelelő N-oxiddá alakítunk; és/vagy valamely, a fenti módon előállított olyan I általános képletű vegyületet, ahol R3, R6 és R7 közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatom, acilezünk vagy alkilezünk; és/vagy kívánt esetben valamely, a fenti módon előállított I általános képletű vegyület szerkezeti izomerjeit egymástól elválasztjuk; és/vagy kívánt esetben a bázis formájában nyert I általános képletű vegyületből savaddíciós sót készítünk; vagy kívánt esetben az I általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk a szabad bázisokat.
A találmány szerinti eljárás a) változatának egyik előnyös kiviteli módja szerint valamely II általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, például acetonban, metil-etilketonban, dimetil-formamidban, benzolban vagy homológjaiban vagy oldószer nélkül 50 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben valamely alkálifém-jodid, például kálium-jodid katalitikus mennyiségének jelenlétében reagáltatjuk egy ΙΠ általános képletű vegyülettel.
Megjegyezzük, hogy ha a kiindulási II általános képletű vegyületben R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, R4 és R5 közül az egyiknek a jelentése a hidrogénatom és ugyanakkor a másiknak a jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és n jelentése 0, akkor a reakció körülményei között a II általános képletű vegyületből átmenetileg a megfelelő aziridinium-ion keletkezik, és ebből a lehetséges kétirányú gyűrűnyílás útján kétféle I általános képletű termék keverékét kapjuk. E két termék egymásnak olyan szerkezeti izomérje, ahol az egyikben R4 jelentése hidrogénatom és ugyanakkor R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a másikban pedig R4 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és ugyanakkor R5 jelentése hidrogénatom.
A Π általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely IV általános képletű—ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti — vegyületet valamely VIII általános képletű — ahol R4, R5 és n jelentése az I általános képletre fent megadott — gyűrűs éterrel vagy ezen gyűrűs éter halogénhidrogénsavas felnyitása útján nyerhető halogénhidrinnel reagáltatva IX általános képletű — aholR1, R2, R3, R4, R5 és n jelentése a fenti — vegyületet állítunk elő, majd ez utóbbi hidroxilcsoportját önmagában ismert módon halogénezve vagy szulfonilezve jutunk a II általános képletű vegyülethez.
Előállíthatjuk a Π általános képletű vegyületeket a IV általános képletű vegyületekből kiindulva egy lépésben is, mégpedig oly módon, hogy valamely IV általános képletű vegyületet valamely X általános képletű — ahol R4, R5 és n jelentése az I általános képletre fent megadott, és X, és X2 jelentése egymástól függetlenül a Π általános képletben szereplő Χ,-re megadott — vegyülettel reagáltatunk.
A III általános képletű vegyületek a kereskedelemben kapható termékek, a IV általános képletű vegyületek részint a kereskedelemben kapható termékek, részint az irodalomból ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok [lásd például M. A. Bambenek, Rec. Trav. Chim., 82, 97 (1963)].
A VIII általános képletű vegyületek a kereskedelemben kapható termékek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok [lásd például S. Searles és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 79,948 (1957), továbbá L. F. Schmoyerés L. C. Case, Natúré, 187, 592 (1960)].
A X általános képletű vegyületek a kereskedelemben kapható termékek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok [lásd például M. Sletzinger és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 74, 5619 (1952)].
A találmány szerinti eljárás b) változatának egyik előnyös kiviteli módja szerint azonlV általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, az a) eljárásváltozatra megadott körülmények között reagáltatjuk az V általános képletű vegyületekkel.
A találmány szerinti eljárás b) változatának egy további előnyös kiviteli módja szerint azon IV általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése a fentiekben megadott acil3
184 392 csoport vagy szulfonilcsoport, valamely alkalmas oldószerben, például acetonban, dimetil-formamidban, benzolban vagy homológjaiban, 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, a kiindulási IV általános képletű vegyületre számított egyenértéknyi mennyiségű fémhidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatjuk az V általános képletű vegyületekkel.
Megjegyezzük, hogy ha a kiindulási V általános képletű vegyületben R6 és R7 jelentése a fent megadott acil- vagy szulfonilcsoporttól eltérő vagy NR6R7 jelentése fitálimidocsoporttól eltérő, és ugyanakkor n jelentése 0, és R4 és R5 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom, és ugyanakkor a másiknak a jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, akkor e reakció körülményei között az V általános képletű vegyületből átmenetileg a megfelelő aziridinium-ion keletkezik, és ennek a kétirányú gyűrűnyílása útján kétfelé I általános képletű tennék keverékét kapjuk; e két termék egymásnak olyan szerkezeti izomerje, ahol az egyikben R4 jelentése hidrogénatom és ugyanakkor R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a másikban pedig R4 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és ugyanakkor R5 jelentése hidrogénatom.
A kiindulási V általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók [lásd például M. Sletzinger és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 74, 5619 (1952)].
A találmány szerinti eljárás c) változatának egyik előnyös kiviteli módja szerint a VI általános képletű vegyületeket valamely oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban vagy oldószer nélkül, 100 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a 2—10 egyenértéknyi mennyiségben alkalmazott III általános képletű vegyületekkel.
Megjegyezzük, hogy ha a kiindulási VI általános képletű vegyületben R4 és R5 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom és ugyanakkor a másiknak a jelentése rövid szénlácú alkilcsoport és n jelentése 0, akkor e reakcióban a gyűrűs imin kétirányú felnyílása útján kétféle I általános képletű tennék keveréke keletkezik; e két termék egymásnak olyan szerkezeti izomerje, ahol az egyikben R4 jelentése hidrogénatom és ugyanakkor R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, a másikban pedig R4 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és ugyanakkor R5 jelentése hidrogénatom.
A kiindulási VI általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek, vagy ismert módzserekkel előállíthatók [lásd például H. W. Heine és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 76, 1173, 2503 (1954],
A találmány szerinti eljárás d) változatának egyik előnyös kiviteli módja szerint a VII általános képletű vegyületeket valamely éterszerű oldószerben, például dietiléterben, tetrahidro-furánban vagy dioxánban, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten valamely fém-hidriddel, előnyösen valamely komplex fém-hidriddel például litiumalumínium-hidriddel redukáljuk.
A kiindulási VII általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók [lásd például E. W. Bymesés munkatársai, J. Med. Chem., 22, 1171 (1979)].
Valamely a fenti módon előállított I általános képletű olyan vegyületről, ahol R3 és/vagy R6 vagy R7 jelentése a fentiekben megadott szulfonilcsoport, a szulfonilcsoporto(ak)t előnyösen úgy haasítjuk le, hogy a szulfonilszármazékot cseppfolyós ammóniában — adott esetben valamely szerves oldószer, például toluol, xilol és/vagy egy protondonor sajátságú szerves oldószer, mint például izopropanol vagy tercier-butanol jelenlétében —80 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten valamely alkálitémmel, például nátriummal vagy káliummal reagáltatjuk.
A szulfonil csoporto(ka)t előnyösen úgy is lehasíthatjuk, hogy az I általános képletű szulfonil-származékot valamely alifás alkoholban, például n-butanolban, n-amilalkoholban vagy izoamilalkoholban, 100 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten valamely alkálifémmel, például nátriummal vagy káliummal reagáltatjuk.
Valamely, a fenti módon előállított I általános képletű olyan vegyületről, ahol R3 és/vagy R6 vagy R7 jelentése a fentiekben megadott acilcsoport, az acilcsoporto(ka)t előnyösen úgy hasíthatjuk le, hogy az acil-származékot például valamely rövid szénláncú alkanolban, például etanolban, propanolban vagy butanolban, továbbá ecetsavban vagy az alkalmazott sav feleslegében mint oldószerben, vagy ezek elegyében 80 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten valamely erős ásványi savval, például sósavval vagy kénsawal kezeljük.
Valamely, a fenti módon előállított I általános képletű olyan vegyületről, ahol NR6R7 jelentése ftálimidocsoport, a ftáloilcsoportot előnyösen úgy hasítjuk le, hogy a ftaloilszármazékot valamely rövid szénláncú alkanolban, például metanolban, etanolban vagy propanolban, 50 °Cés 100 °C közötti hőmérsékleten a ftaloil-származékra számított 2—5 egyenértéknyi mennyiségű hidrazinnal reagáltatjuk. Megjegyezzük, hogy ha R3 és R6 vagy R7 azonos jellegű csoport, például acilcsoport, akkor ezen védőcsoportokat előnyösen ugyanazon reakcióban, egy lépésben hasítjuk le. Ha viszont R3 és R6 és/vagy R7 eltérő jellegű védőcsoportokat jelent, például R3 jelentése szulfonil-csoport, és R6 és R7 együttes jelentése ftaloilcsoport, akkor a találmány értelmében előnyösen úgy járunk el, hogy először a fentiek szerint lehasítjuk a ftáloilcsoportot, majd ezt követően egy másik reakciólépésben a szulfonílcsoportot.
Valamely, a fenti módon előállított I általános képletű olyan vegyület, ahol R3 és/vagy R6 vagy R7 jelentése a fentiekben megadott acilcsoport, acilcsoportját előnyösen a találmány szerinti eljárás d) változatának leírásánál ismertetett körülmények között redukáljuk a megfelelő szénhidrogéncsoporttá.
A találmány szerinti eljárásban az I általános képletű vegyületeket általában bázis formájában kapjuk. Az I általános képletű vegyületek sóit úgy állítjuk elő, hogy a bázist valamelv alkalmas oldószerben, például metanolban, izopropanolban, dietil-éterben vagy ezek elegyében feloldjuk, majd az oldathoz hozzáadjuk a megtélelő sav valamely alkalmas oldószerrel készült oldatát. A sókat vagy közvetlen szűréssel, vagy adott esetben az oldószer részleges vagy teljes ledesztillálása útján különítjük el.
Az I általános képletű vegyületeket oly módon szabadítjuk fel sóikból, hogy az adott sót például vízben, metanolban, etanolban vagy ezek elegyében oldjuk, az oldatot például vizes nátrium-hidroxid- vagy ammónium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a szabaddá vált bázist kloroformos vagy benzolos kirázással különítjük el.
Az I általános képletű vegyületek izomerjeit a szokásos módszerekkel választhatjuk szét. Alkalmas módszer például a vegyületek sóinak frakcionált kristályosítása vagy az oszlopkromatográfiás elválasztás. Azon I általános képletű vegyületek izomerjeinek szétválasztására, ahol R6 és R7 jelentése hidrogénatom, alkalmazhatjuk a származékképzési módszert is, amelynek során az ilyen I általános képletű vegyületek izomérjeinek keverékét valamely alkalmas sav-kloriddal, például p-toluol-szulfonsav-kloriddal
184 392 acilezzük, vagy valamely alkalmas karbonil-vegyülettel, például benzaldehiddel vagy o-klór-benzaldehiddel Schiff-bázissá alakítjuk. Ezután az acilezett származékokat vagy Schiff-bázisokat valamely szokásos módszerrel, például kristályosítással, réteg- vagy oszlopkromatográfiás módszerrel szétválasztjuk, majd a tiszta izomerek szétválasztott származékait úgy alakítjuk vissza a kívánt szabad aminokká, hogy a szulfonilezett származékokról a szulfonilcsoportot a fentiekben ismertetett módszerrel, valamely rövid szénláncú alkanolban fémnátriummal vagy káliummal hasítjuk le, míg a Schiff-bázisokból úgy juthatunk a szabad aminokhoz, hogy a Schiff-bázisokat valamely rövid szénláncú alkanolban szobahőmérsékleten vizes ásványi savval, például sósavval vagy kénsavval kezeljük.
Az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R4 vagy R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, ennélfogva két optikailag aktív változatban és racém változatban fordulhatnak elő. Az ilyen vegyületek optikai izomerjeinek szétválasztására például úgy járhatunk el, hogy a racém vegyületet például metanolban, etanolban, etil-acetátban, acetonban vagy valamely más oldószerben valamely optikailag aktív savnak, például dborkősavnak, 0,0-dibenzoil-d-borkősavnak, 0,0-dibenzoil-d-borkősav-fél-dimetil-amidnak, tiazolidin-4-karbonsavnak vagy valamely más, szokásos optikailag aktív savnak az I általános képletű vegyületre számított 0,5-1,0 mólnyi mennyiségével kezeljük, és ily módon, az alkalmazott savtól függően vagy azonnal tisztán, vagy adott esetben többszöri átkristályosítás után kapjuk az egyik optikai izomer sóját, majd az anyalúgok feldolgozása útján a másik izomert, mégpedig az alkalmazott sav mennyiségétől függően vagy bázis, vagy a megfelelő só formájában. Az ily módon nyert sókból ezután a fentiekben ismertetett módon nyerhetjük az optikailag aktív bázisokat, amelyekből kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sót készíthetünk.
Mint említettük, a találmány szerinti I általános képletű vegyületek értékes antiaritmiás hatással rendelkeznek.
Az antiaritmiás hatást a következő módszerekkel mértük:
1. Aconitin aritmia egéren
20—25 g testsúlyú, hím egereken folyamatos 0,2 ml/perc sebességű, 5 /xg/kg töménységű aconitin-infúzióval aritmiát váltottunk ki. A vizsgálandó anyagot intraperitoneálisan (a hasüregbe fecskendezve) 15 perccel, per os (szájon át) 60 perccel az infúzió megkezdése előtt adtuk be. Mértük az aritmia megjelenésének időpontját, illetve a megjelenés késleltetését a 0,9%-os nátrium-klorid oldattal előkezelt kontroll állatokhoz képest [(B. Vargaftigés J. L. Coignet, European J. ofPharmacology, 6: 49—55 (1969); N. K. Dadkar és Β. K.
Bhattacharya, Arch. int. Pharmacodyn., 272:297—301 (1974); és D. U. Nwagwu, T. L. Molcslaw és S. J. Stohs, Arch. int. Pharmacodyn., 229: 219—226 (1977)].
Az eredményeket az 1. és 2. táblázatban adjuk meg. Összehasonlító anyagként valamennyi vizsgálatunk25 bán az ismert l-(2,6-dimetil-fenoxi)-2-amino-propánhidrokloridot és/vagy N-(dietil-aminoacetil)-2,6-dimetil-anilin-hidrokloridot és/vagy kinidint használtunk. Az ED50 számításánál az aritmia megjelenési idő 50%-os megnyúlását tekintettük védőhatásnak.
Az EDso és az LD50 értékét Litchfield és Wilcoxon módszerével számítottuk ki [J Pharmacol. Exp. Ther., 96: 99-113 (1949)].
1. táblázat
Az antiartimiás hatás vizsgálata aconitin aritmiában, narkotizált egereken intraperitoneális adagolás mellett
| Vegyület | Dózis mg/kg i.p. | Aritmia megjelenési idő megnyúlása % | Állatszám n | ld50 mg/kg i.p. | LD50 ed50 |
| 1-/ 2,6-Dimetüfenoxi /-2-amino- | 5 | + 3,5 | 20 | ||
| propán-hidroklorid | 10 | + 7,7 | 20 | 114 | 3,68 |
| (Referens) | 25 | + 33,3 | 20 | ||
| 50 | + 83,1 | 20 | |||
| 75 | + 162,4 | 16 | |||
| N- / Dimetil-aminoacetil / -2,6-dimetil- | 5 | + 1 | |||
| anilin-hidroklorid | 10 | + 16,2 | 132 | 4,13 | |
| (Referens) | 25 | + 33,7 | |||
| 40 | + 70,1 | ||||
| Kinidin | 5 | + 0,7 | |||
| 10 | + 17,4 | ||||
| (Referens) | 25 | + 42,8 | 19 | ||
| 50 | + 113,6 | ||||
| 100 | +201,1 | ||||
| 1- j 2,6-Dimetil-fenil-amino / -2-amino- | 25 | + 30,2 | 16 | ||
| propán-dihidroklorid és | 50 | + 72,2 | 17 | 156 | 4,22 |
| l-amino-2- / 2,6-dimetilfenil- | 100 | + 147,4 | 16 | ||
| amino-propán / -dihidroklorid | |||||
| kb.: 2:5 arányú elegye | |||||
| 1- / 2,6-Dimetil-fenil-amino / -propán- | 25 | + 17,0 | 15 | ||
| dihidroklorid | 50 | + 87,3 | 18 | 136 | |
| 100 | + 124,2 | 15 |
(A táblázat folytatódik) 5
184 392 (A táblázat folytatása)
| Vegyület | Dózis mg/kg i.p. | Aritmia megjelenési idő megnyúlása % | Állatszám n | LD50 mg/kg i.p. | LD50 ed50 |
| l-Amino-2- f 2,6-dimetil-fenil- | 25 | + 16,6 | 15 | ||
| -amino / -propán-dihidroklorid | 50 | + 60,0 | 17 | 155 | |
| 100 | + 126,7 | 15 | |||
| 1- /2-klór-6-metil-fenil-amino / - | 10 | + 26,8 | 18 | ||
| -2-amino-propán-hidroklorid és | 25 | + 42,8 | 18 | 119 | |
| l-amino-2- / 2-klór-6-metil-fenil- | 50 | + 126,5 | 15 | ||
| amino / -propán-hidroklorid | 75 | + 164,7 | 15 | ||
| kb.: 1:1 arányú elegye | |||||
| 1- ( 2,6-Dimetil-fenil-amino/ -2- | 10 | + 17,2 | 15 | ||
| -dimetil-amino-propán-dihidroklorid | 25 | • 72,7 | 15 | ||
| 50 | + 138,3 | 17 | 114 | 5,7 | |
| 75 | +211,9 | 15 | |||
| 1- / 2,6-Dimetil-fenil-amino / -2- | 10 | + 3,0 | 13 | ||
| -amino-bután-dihidroklorid | 25 | + 40,8 | 17 | ||
| 50 | + 104,0 | 17 | |||
| 75 | + 149,0 | 15 | |||
| 1-1 2,6-Dimetil-fenil-amino / -3- | 10 | 0 | 13 | ||
| -amino-bután-dihidroklorid | 25 | + 48,0 | 12 | ||
| 50 | + 87,0 | 14 | |||
| 75 | + 135,0 | 5 | |||
| 1- / N-metil-N- / 2,6-dimetil-fenil / - | 50 | + 78,0 | 5 |
-amino / -2-dimetiI-amino-propán-hidroklorid
2. táblázat
Az antiaritmiás hatás vizsgálata aconitin aritmiában, narkotizált egereken per os adagolás mellett
| Vegyület | Dózis mg/kg | Aritmia megjelenési idő megnyúlása % | Állatszám n |
| 1- /2,6-Dimetil-fenil-amino / -2-amino-propán-dihidroklorid és l-amino-2- / 2,6-dimetilfenil-amino-propán j -dihidrok'orid kb.: 2:5 arányú elegye | 100 | +42,0 | 37 |
| 1- / 2,6-Dimetil-fenil-amino / -2-amino-propán-dihidroklorid | 100 | +27,0 | 18 |
| l-Amino-2- / 2,6-dimetil-fenil-amino / -propán-dihidroklorid | 100 | +41,0 | 18 |
| 1-1 2,6-Dimetil-fenil-amino / -3-amino-bután-dihidroklorid | 100 | + 84,0 | 19 |
| 1- / 2-klór-6-metil-fenil-amino / -2-amino-propán-hidroklorid és l-amino-2- / 2-klór-6-metil-fenil-amino / -propán-hidroklorid kb.: 1:1 arányú elegye | 100 | +26,0 | 22 |
| 1-/ 2,6-Dimetil-denil-amino / -2-dimetil-amino-propán-dihidroklorid | 100 | +74,0 | 20 |
| 1- / 2,6-Dimetil-fenil-amino / -2»amino-bután-dihidroklorid | 100 | + 33,0 | 17 |
| 1- / N-metil-N-1 2,6-dimetilfenil / -amino / -2-dimetil-amino-propán-hidroklorid | 100 | + 6,0 | 6 |
| N- / Dietii-aminoacetil / -2,6-dimetil-anilin-hidroklorid (Referens) | 100 | +38,0 | 22 |
| 1- / 2,6-Dimetilfenoxi / -2-amino-propán-hidroklorid (Referens) | 100 | +82,0 | 20 |
184 392
2. Ouabaiti aritmia kutyán
Vegyesnemű narkotizált kutyákon először 60 gg/kg i.v. ouabain infúzióval aritmiát váltottunk ki, amelyet ezután a kezdeti ouabain dózisnál 60-szor kisebb ouabain dózissal tartottunk fenn. Az így létrejött ventricularis tachycardia, illetve tachyaritmia több, mint 180 percig tartott. Ezt az időtartamot használtuk ki az antiaritmikumok vizsgálatára. Mértük azt az időtartamot, amíg az anyag visszaállította a normális sinus ritmust és teljes védőhatásnak tekintettük azt, ha egy anyag 30 percen túl is védőhatást mutatott. Kísérleteink lényegében meg5 egyeznek Piascik és munkatársai 1979-ben leírt módszerével [Canadian J. of Physiology and Pharmacology, 57: 1350-1358, (1979)].
Az eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
A hatások Ouabain aritmiás modellen Pentobarbital Na-mal (30 mg/kg i.v.) altatott kutyán
| Vegyület | Dózis mg/kg i.v. | Teljes felfüggesztés esetszám | Részleges felfüggesztés átlagideje, perc | Állatsz ám n |
| 1- / 2,6-Dimetilfenoxi / -2-amino-propán- | 0,5 . | 1/15 | 0,5 | 14 |
| -hidroklorid | 1.0 | 1/15 | 2,6 | 14 |
| 2,0 | 3/14 | 2,9 | 11 | |
| (Referens) | 4,0 | 4/ 9 | 1,4 | 5 |
| 8,0 | 2/ 5 | 10,3 | 3 | |
| N- / Dietil-aminoacetü / -2,6-dimetil- | 0,5 | 0/15 | 0,5 | 15 |
| -anilin-hidroklorid | 1,0 | 0/15 | 1,6 | 16 |
| 2,0 | 1/16 | 75 | 14 | |
| 4,0 | 3/14 | 75 | 11 | |
| (Referens) | 8,0 | 2/11 | 75 | 9 |
| 1-1 2,6-Dimetil-fenil-amino / -2-dime tü-amino- | 1,0 | 0/15 | 0,4 | 15 |
| -propán-dihidroklorid | 1,0 | 0/15 | U | 15 |
| 2,0 | 4/15 | 5,7 | 11 | |
| 4,0 | 3/12 | 6,4 | 9 | |
| 8,0 | 5/ 9 | 10,0 | 4 | |
| 1- / 2,6-Dimetü-fenil-amino / -3-amino-bután- | 0,5 | 1/16 | 0,3 | 15 |
| -di hidroklorid | 1,0 | 1/15 | 0,8 | 14 |
| 2,0 | 2/16 | 3,7 | 13 | |
| 4,0 | 7/14 | 5,4 | 7 | |
| 8,0 | 3/ 5 | b5 | 2 |
3. Bárium-klorid aritmia éber nyálon
Éber nyulak fülvénájába 6 mg/kg bárium-kloridot adtunk, amely 20 perc átlagidejű aritmiát váltott ki. A vizsgálandó anyagokat 3 perccel a bárium-klorid beadása után i.v. adtuk az aritmiás állatoknak, és figyeltük a hatást. Védőhatásnak tekintettük, ha egy anyag legalább 3 percre felfüggesztette az aritmiát. Módszerünk lényegében megegyezik Papp és Szekeres módszerével [Acta Physiologica Academice Scientiarum Hung., Tomus 32(4): 365-375, (1967)].
Eredményeinket a 4. táblázatban adjuk meg.
| 4. táblázat | ||
| 45 | Bárium-klorid aritmia 2 mg/kg dózisban i.v. beadási mód mellett éber nyúlon | |
| 50 | > Vegyület | . Védőhatás vizsgált állat |
| 1-/ 2,6-Dimetilfenoxi / -2-amino-propánhidroklorid (Referens) | 4/10 | |
| 55 | N- / Dietil-aminoacetil / -2,6-dimetilanilin-hidroklorid (Referens) | 2/10 |
| 1- /2,6-Dimetil-fenil-amino / -2-dime tü-amino-propán-dihidroklorid | 5/10 | |
| 60 | T| 2,6-Dimetil-fenil-amino ;-3-aminot után-di hidroklorid | 5/10 |
184 392
4. Fibrillációs küszöb mérése altatott macskán
Kloraloz-uretán narkózis alkalmazásával nyitott mellkasú macska szívére bipoláris ingerlő elektródot varrtunk, amely segítségével emelkedő áramerősségben elektromos ingerlést alkalmaztunk 20 Hz frekvenciával, 5 amíg a szíven fibrillo-flattem ki nem alakult. Ezt az áramerősséget tekintettük az állat fibrillációs küszöbének és vizsgáltuk, hogy az ismert antiaritmikumok, illetve a találmány szerinti vegyületek mennyire emelik ennek értékét [Szekeres és Papp, Experimental Cardiac Arrhythmias and antiarrhythmic Drugs, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1971],
A mért értékeket az 5. táblázatban tüntettük fel.
5. táblázat
A vizsgált anyagok hatása altatott macska fibrillációs küszöbére
| Vegyület | Állatszám n | Dózis mg/kg i.v. | Hatás % |
| 1- / 2,6-Dimetüfenoxi / -2-amino-propán-hidro- | 0,5 | + 9,4 | |
| klorid | £ | 1,0 | + 12,9 |
| (Referens) | 0 | 2,0 | +24,8 |
| 4,0 | + 34,0 | ||
| N- / Dimetil-aminoacetil / -2,6-dimetil-anilin- | 0,5 . | 0 | |
| -hidroklorid | £ | 1,0 | + 2,0 |
| (Referens) | 0 | 2,0 | + 17,7 |
| 4,0 | +39,1 | ||
| 1- / 2,6-Dimetil-fenil-amino / -2-dimetil-amino- | 0,5 | + 8,6 | |
| -propán-dihidroklorid | 7 | 1,0 | +12,2. |
| t | 2,0 | +27,0 | |
| 4,0 | +53,9 | ||
| 1-1 2,6-Dimetil-fenil-amino / -3-amino-bután- | 0,5 | + 2,3 | |
| -dihidroklorid | 5 | 1,0 | + 3,0 |
| 2,0 | +16,5 | ||
| 4,0 | +52,9 |
5. Elektrofiziológiai mérések izolált szíven
1—2 kg súlyú, vegyesnemű nyulak szívének jobb és bal 40 pitvarát, illetve egy jobb kamrai csíkot kipreparáltunk és a tápoldatot tartalmazó kísérleti kádba helyeztünk. Bipoláris platina elvezető és ingerlő elektródok segítségével mértük az elektromos ingerküszöböt, az ingerüAz elektrofiziológiai hatások izolált nyúlszíven letvezetési sebességet, valamint a maximális hajtófrekvencia segítségével az effektív refrakter periódust. Az eredményeket oszcilloszkóp ernyőjéről olvastuk le (Szekeres and Papp: Experimental Cardiac Arrhytmias Akadémiai Kiadó, Budapest, 1971).
Vizsgálati eredményeinket a 6. táblázat tartalmazza.
6. táblázat
| Vegyület | Elektromos ingerküszöb |
| 1-/2,6-Dimetilfenoxi /-2-amino-propán-hidroklorid 2 mg/1 (Referens) | + 6% n = 7 |
| 1- / 2,6-Dimetil-fenil-amino / 2-dimetil-amino-propán-dihidroklorid 2 mg/1 | + 32% a = 6 |
| Megjegyzés A táblázatban szereplő adatok átlagértékek |
n = mérések száma
| Bal pitvar | Jobb kamra | |||
| Eff. refr. szak | Vezetési idő | Elektromos ingerküszöb | Eff. refr. szak | Vezetési idő |
| +32% | + 24% | + 14% | +28% | + 11% |
| π — 5 | n = 6 | n = 10’ | n = 5 | n = 6 |
| +20% | + 12% | + 6% | + 18% | + 12% |
| n — 6 | n = 6 | n = 7 | n — 5 | n = 4 |
184 392
6. Keringési hatások vizsgálata
a) Inotróp hatás vizsgálata altatott macskán:
A macskákat kloralóz-uretánnal narkotizáltuk, majd kanült vezettünk be az artéria femoralisba, amelynek segítségével egy Statham P 23 Db nyomásérzékelő 5 közbeiktatásával Hellige regisztrálón mértük az artériás vérnyomást és a pulzusfrekvenciát. Az állatokat mesterségesen lélegeztettünk és a mellkas megnyitása után a bal-szívfélre elmozdulásérzékelő straingage-t varrtunk, amelynek segítségével a Hellige re- 10 gisztrálón mértük a szív-összehúzódás erejének változásait . Az anyagokat vénás kanülön át adagoltuk (7. táblázat).
b) Kisvérköri és nagyvérköri hatások vizsgálata éber macskán:
A macskákat Pentobarbitallal altattuk és kanült vezettünk be az artéria carotisba és a véna jugularison keresztül az artéria pulmonálisba. Az anyag beadására kanült helyeztünk be a vénajugularisba. A kanülöket heparinnal töltöttük fel, hogy megakadályozzuk a vér bealvadását. Ezután a sebeket összevarrtuk és a kanülöket a macskák nyakára helyezett kötés alá vezettük. A műtét után 3 nappal Statham P 23 Db nyomásérzékelő közbeiktatásával Hellige regisztrálón mértük az éber állat artériás és kisvérköri nyomását, valamint a pulzusszámot (8. táblázat).
7. táblázat
A szívizomerőre gyakorolt hatás vizsgálata altatott macskán
| Vegyület | Dózis mg/kg tv. | Artériás vérnyomás (Hgmm) | Pulziis/perc | Kontraktilitás (%) | |||
| Alap | Vált. | Alap | Vált. | Alap | Vált | ||
| 1- / 2,6-Dimetilfenoxi / -2-amino-pio- | - 05 . | 115 | -45 | 170 | -40 | 100 | -29 |
| pán-hidroklorid | 1,0 | 125 | -40 | 200 | -50 | 100 | -32 |
| 2,0 | 110 | -60 | 140 | -50 | 100 | -38 | |
| (Referens) | 5,0 . | 110 | -65 | 150 | -50 | 100 | -57 |
| 1-12,6-Dimetil-fenil-amino / -2-dimetil- | 0,5 | 110 | - 7 | 140 | + 10 | 100 | - 5 |
| amino-propán-dihidroklorid | 1,0 | 95 | -10 | 140 | + 15 | 100 | +4/-6 |
| 2,0 | 110 | -30 | 175 | + 10 | 100 | + 10/-5 | |
| 5,0 | 106 | -40 | 140 | -25 | 100 | -33 |
8. táblázat
Kis- és nagyvérköri hatások vizsgálata ébeT macskán
| Vegyület | Dózis mg/kg i.v. | Artériás vérnyomás (Hgmm) | Kisvérköri artériás középnyomás (Hgmm) | Pulzusszám/min. | |||
| Alap | Vált. | Alap | Vált. | Alap | Vált. | ||
| 1-1 2,6-Dimetilfenoxi / -2-amino-propán-hidroklorid (Referens) | 1,0 | 102 | -39 | 39 | +6 | 190-200 | -66 |
1-/ 2,6-Dimetil-fenil-amino / -2-amino-propán-dihidroklorid és 1-amino-2-1 2,6-dimetilfenü-amino-propán / -dihidroklorid
| kb.: 2:5 arányú elegye | 1,0 | 102 | -23 | 13 | +0,6/-0,8 | 190-200 | -54 |
| 1- / 2,6-Dimetil-fenil-amino / -2-dimetilamino-propán-dihidroklorid | 1,0 | 102 | + 2 | 13 | 2,8 | 190-200 | - 9 |
Mint a táblázatokból kitűnik, a találmány szerinti vegyületek közül néhány vegyület hatása felülmúlja a jelenleg forgalomban lévő antiaritmiás szerek hatását és ugyanakkor nem fejt ki — az ismert antiaritmiás szerekre általában jellemző — kedvezőtlen keringési mellékhatásokat, így nem okoz nagyvérköri nyomáscsökkenést, kisvérköri nyomásemelkedést és bradycardiát.
A találmány szerinti vegyületeket emlősökön, beleértve θ° az embert is, a szív ritmuszavarainak kiküszöbölésére használhatjuk. E célra a találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk pl.: enterális (a gyomor- és bélrendszeren át adott) vagy parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével adott) gyógyszerformákban, így előnyösen tab65 letták, kapszulák, drazsék vagy injekciók formájában.
184 392
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó cvógyszerformákban az említett vegyületek jelen lehetnek önmagukban vagy adott esetben más, hasonló biológiai hatású anyagokkal kombinálva. Az egyes gyógyszerformák elkészítéséhez a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, segéd- és adalékanyagokat használhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek napi dózisa általában körülbelül 1 mg/kg és körülbelül 10 mg/kg között van, de a gyógyászatban ténylegesen alkalmazott dózis a kezelt egyed testsúlyától, korától és állapotától függ.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása kül az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.
1. példa l-(2,6-Dimetil-fenil-amino)-2-amino-propán
10,25 g (40 millimól) l-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-2-amino-propán 200 ml primer n-amilalkohollal készült oldatába 130—135 °C hőmérsékleten kevertetve, körülbelül 2 óra alatt, kis részletekben beadagolunk 6,1 g (0,27 grammatom) fém nátriumot, majd az elegyet további negyedórán át ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük. Utána lehűtjük, hozzácsepegtetünk 10 ml metanolt, majd nyolcszor 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olajat (súlya:
6,62 g, hozam: 93 % csökkentett nyomáson desztillálva 5,6 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, hozam: 78,5%, fp.: 105—107 °C/80Pa.
Sósavas só készítése: a fenti módon nyert 5,6 g bázist 30 ml vízmentes dietil-éterben feloldjuk, és hozzáadjuk 12 ml o 15 g/100 ml töménnységű izopropanolos hidrogénkloridoldat és 30 ml vízmentes dietil-éter elegyét. A kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, megszárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon összesen 5,9 g tiszta dihidrokloridot kapunk, op.: 237—238 °C.
2—10. példa
Mindenben az 1. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő metánszulfonil-származékokból kiindulva állítjuk elő az alábbi I általános képletű vegyületeket, ahol R3jelen20 tése hidrogénatom:
| A példa sorszáma | R1 | R’ | R | R’ | R‘ | R’ | n | Bázis fp. (’C) Pa | Sósavas só op. (’C) |
| 2. | CH, | CH, | CH, | H | H | H | 0 | 112-114/ /66,7 | 229-230* ** |
| 3. | CH, | CH, | H | CH, | CH, | H | 0 | 110/53,3 | 169-170* |
| 4. | CH, | CH, | H | CH, | C,H, | C,H, | 0 | 122-126; /40 | 110-120* |
| 5. | CH, | CH, | H | CH, | NR‘R’ | = piperazinil | 168-172/ /80 | 142-146* | |
| 6. | C,H, | C,H, | H | CH, | H | H | 0 | 110-114/ /80 | 235-237* |
| 7. | 90% CH, 10% CH, | CH, CH, | H CH, | CH, H | H H | H H | 1 1 | 110-112/ /66,7 | 229-231* |
| 8. | CH, | CH, | H | CH, | CH, | CH, | 0 | 114-116/ /53,3 | 173-174* |
| 9. | CH, | CH, | H | CH, | CH(CH,)2 | H | 0 | 116-117/ /80 | 172-174* |
| 10. | CH, | CH, | CH, | H | CH, | CH, | 0 | 130-132/ | 185-188* |
/93,3 *X 2 HC1 **X 3 HC1
11. példa
1- (2,6-Dimetil-fenil-amino)-2-amino-propán és 1-amino2- (2,6-dimetil-fenil-amino)-propán elegye
72,5 g (0,237 mól) körülbelül 2:5 arányú l-(2,6-dimetilfenil-amino)-2-ftálimido-propán és l-ftálimido-2-(2,6-dimetil-fenil-amino)-propán keveréket 700 ml etanolban 60—70 °C hőmérsékleten feloldunk, az oldathoz hozzáadunk 70 ml 85 %-os vizes hidrazin-hidrát oldatot, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Másnap a kivált ftalil-hidrazidot kiszűrjük, etanollal mossuk, majd a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olajat csökkentett nyomáson desztillálva hal vanysárgas színű olaj 10 formájában a cím szerinti két vegyület körülbelül 2:5 ará55 nyú elegyét kapjuk (29,85 g; hozam: 71%), fp.: 109—112 °C/66,7 Pa.
Az így kapott bázisból az 1. példában leírt módon állítjuk elő a megfelelő dihidrokloridot, op.: 213—216 °C.
A kiindulási ftálimido-vegyületek keverékét a követkeθθ zőképpen állítjuk elő:
a) lépés l-(2,6-Dimetil-fenil-amino)-2-klór-propán 43,15 g (0,20 mól) l-(2,6-dimetil-fenil-amino)-2-propanol-hidroklorid 400 ml vízmentes benzollal készült szusz65 penziójához nitrogénáramban, szobahőmérsékleten fél óra
-101
184 392 alatt hozzácsepegtetjük 18,0 ml (29,7 g; 0,25 mól) tionilklorid 50 ml vízmentes benzollal készült oldatát, és az elegyet 3 órán át forraljuk. Az így nyert oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 20 °C alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 50 ml vizet, majd tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat becsepegtetésével a vizes rész pH-ját 9-re állítjuk be. A fázisokat elválasztjuk, a vizes részt kétszer 100 ml benzollal kirázzuk, az egyesített benzolos részeket háromszor 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd az oldószer ledesztillálása után a maradék olajat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 27,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, fp.: 99-100 °C/53,3 Pa, hozam: 70%.
b)lépés l-(2,6-Dimetil-fenil-amino)-2-ftálimido-propán és 1-ftálimido-2-(2,6-dimetil-fenil-amino)-propán elegye g (0,35 mól), a fenti a) lépésben leírt módon kapott l-(2,6-dimetil-fenil-amino)-2-klór-propánt 700 ml dimetil-formamidban 130 g (0,7 mól) ftálimid-káliummal és 3,3 g (20 millimól) kálium-jodiddal 4 órán át 145—150 °C hő5 mérsékleten keverünk, majd az elegyet lehűtjük és 2 liter jeges vízre öntjük. A kivált sárga színű, olajos anyag néhány órai állás során megszilárdul. Ezt kiszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk. Hozam: 72,9 g (67,6%), op.: 90—98 °C.
12—13. példa
Mindenben a 11. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő izomer ftálimido-vegyületek keverékéből kiindulva állítjuk elő az alábbi I általános képletű — ahol R3, R6 és 15 R7 jelentése hidrogénatom és n jelentése 0 — izomer aminok elegyeit:
| A példa sorszáma | R1 | R’ | R* | Rs | Izomer elegy összetétele %-ban | Bázis Fp. f C) Pa | Monohidroklorid op. (°C) |
| 12. | ch3 | c2h3 | H | ch3 | 20 | ||
| 113-115/ | 183-186 | ||||||
| /93,3 | |||||||
| ch3 | c3h3 | CH3 | H | 80 | |||
| 13. | ch3 | Cl | H | ch3 | 50 | ||
| 109-112/ | 178-182 | ||||||
| /53,3 | |||||||
| ch3 | Cl | ch3 | H | 50 |
A kiindulási vegyületeket a 11. példa a) és b) pontjában leírt módon állítjuk elő:
A példa Kiindulási izomer ftálimidosorszáma vegyületek keveréke HCl-só op.
l-Aril-amino-2 -klór-propán fp. (°C/Pa)
165-168 °C
13. 127-129 °C
14. példa l-(2,6-Dimetil-fenil-amino)-2-dietiTamino-propán és l-dietil-amino-2-(2,6-dimetiTfeniTamino)-propán
A) módszer
10,5 g (53 millimól), a 11. példa a) pontjában leírt módon kapott l-(2,6-dimetil-fenil-amino)-2-klór-propánt 30 ml (21,3 g 0,29 mól) dietil-aminnal és 0,5 g kálium-jodiddal acél bombacsőben 7 órán át 180 °C hőmérsékleten melegítünk. Lehűlés után az elegyet 200 ml 1 normál vizes sósavoldatban oldjuk, és háromszor 50 ml dietil-éterrel kirázzuk. Utána a savas vizes részt jeges hűtés mellett tömény vizes ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, háromszor 50 ml kloroformmal kirázzuk, a kloroformos részeket háromszor 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olaj (súlya: 10,2 g, hozam: 83,4% a cím szerinti két vegyület körülbelül l:3arányú elegye, amely csökkentett nyomáson (26,6 Pa) 105 °C-on forr.
10,2 g fenti elegyet egy 600 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluensként benzol és piridin 6:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,9 g tiszta l-(2,6-dimetilfenil-amino)-2-dietil-amino-propánt [vékonyréteg-kro108-112/93,3
108-110/40 matográfiás Rf-értéke szilikagél lemezen, benzol és piri45 din 6:1 arányú elegyében futtatva: 0,7]; az 1. példában leírt módon nyert dihidroklorid op.-ja: 112—120 °C és 2,7g tiszta l-dietil-amino-2-(2,6-dimetil-fenil-amino)-propánt [Rfértéke a fenti rendszerben: 0,6; az 1. példában leírt módon nyert dihidroklorid op.-ja 150—154 °C] nyerünk.
B) módszer
3,25 g (20 millimól) l-(2,6-dimetil-fenil)-2-metilaziridin és 10,3 ml (7,31 g; 0,1 mól) dietil-amin elegyét acél bombacsőben 7 órán át 180 °C hőmérsékleten melegítjük.
Lehűlés után az elegyet feloldjuk 100 ml dietil-éterben, az oldatot háromszor 20 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradék olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon a cím sze60 rinti két vegyületet és kismennyiségű egyéb szennyezést is tartalmazó terméket (súlya: 2,7 g, hozam: 57,8%, fp. 110—120 °C(66,7 Pa) kapunk. Ezt újra desztillálva (fp.: 112—114 °C(66,7 Pa) 1,8 g tiszta termékhez jutunk, amelyben a cím szerinti két vegyület aránya körülbelül 1:3.
ii
-Il1
184 392
A kiindulási 1-(2,6-dimetil-fenil)-2-metil-aziridint a következőképpen állítjuk elő:
22,8 g (0,115 mól), a 11. példa a) pontjában leírt módon nyert l-(2,6-dimetil-fenil-amino)-2-klór propánt 300 ml etanolban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 50 ml 10 normál vizes nátrium-hidroxid oldatot, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Lehűtés után 500 ml jeges vízre öntjük, háromszor 100 ml kloroformmal kirázzuk, a kloroformos részeket háromszor 100 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon 15,9 g l-(2,6-dimetilfenil)-2-metil-aziridint kapunk, hozam: 86,2%, fp.: 70-74 °C/40 Pa.
C) módszer
5,2 g (28 millimól) l-dietil-amino-2-klór-propánhidroklorid és 10,4 ml (10,2 g; 84 millimól) 2,6-dimetilanilin elegyét nitrogén atmoszférában 3 órán át 140—145 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után az elegyet 60 ml vízben és 30 ml benzolban feloldjuk, a kétfázisú elegyet jeges hűtés mellett tömény vizes ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes részt még kétszer 30 ml benzollal kirázzuk, majdazegyesített benzolos részeket háromszor 30 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék olajat (súlya: 9,7 gj csökkentett nyomáson desztilláljuk. Első frakcióként a változatlan 2,6-dimetil-anilint kapjuk, fp.: 62—65 °C/66,7 Pa, majd a második frakció a cím szerinti két vegyület körülbelül 3:10 arányú elegye (súlya: 5,1 g, hozam: 77,6%, fp.: 116—120 °C/66,7 Pa.
D) módszer
Mindenben a C) módszer szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 6,45 g (34,5 millimól) 2-dietil-amino-l-klórpropán-hidrokloridból és 13 ml (12,65 g, 104 millimól) 2,6-dimetiI-anilinből indulunk ki. A termék (4,9 g — hozam: 60,5%, fp.: 122—124 °C(80 Pa) a cím szerinti két vegyület körülbelül 1:3 arányú elegye.
15. példa l-Amino-2-[N-metil-N-(2,6-dimetil-fenil)-ammo]-propán
3,0 g (9,3 millimól) l-ftálimido-2-[N-metil-N(2,6-dimetilfenil)-aminol-propán 30 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 2,5 ml 90 % -os hidrazin-hidrátot, és azelegyet 1 órán át forraljuk. Másnap az elegyet a 11. példában leírt módon dolgozzuk fel, és a nyersterméket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,33 g (hozam: 74.5%) cím szerinti vegyületet kapunk, fp.: 97—99 °C/53,3 Pa. Az 1. példában leírt módon nyert monohidroklorid op.-ja: 158—160 °C.
A kiindulási l-ttálimido-2-jN-metil-N-(2,6-dimetilfenil)-amino]-propánt a következőképpen állítjuk elő:
a) lépés l-[N-Metil-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino]-2-propanol 35,5 g (0,26 mól) N-metil-2,6-dimetil-anilin, 300 ml víz, 300 ml etanol és 21 ml (17,4 g; 0,3 mól) 1,2-propilén-oxid elegyét 3 órán át forraljuk. Utána az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék vizes elegyet háromszor 100 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradék olajat csökkentett nyomáson kétszer frakcionálva desztilláljuk. Előpárlat formájában visszanyerünk 18,4g (51,8 %) N-metil-2,6-dimetil-anilint (fp.: 62 12 °C/120 Pa, majd főpárlatként 8,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, fp.: 102—106 °C/120 Pa, hozam az átalakult kiindulási anyagra számítva: 33,4%.
b) lépés l-[N-Metil-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino]-2-klór-propán 7,0 G (36,2 millimól) l-[N-metil-N-)2,6-dimetil-fenil)amino]-2-propanol és 5,45 ml (4,0 g; 40 millimól) trietilamin 50 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához +20 °C alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3,1 ml (4,6 g; 40 millimól) metánszulfonsav-kloridot, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána háromszor 30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradék olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon 6,9 g (hozam: 90,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, fp.: 116—118 °C/133 Pa.
c) lépés l-Ftálimido-2-[N-metil-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino]propán és l-[N-metil-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino]-2-ftálimido-propán
A b) lépésben leírt módon kapott l-[N-metil-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino]-2-klór-propánt (6,9 g; 32,6 millimól) 50 ml vízmentes dimetil-formamidban 12,0 g (65 millimól) ftálimid-káliummal 2 órán át 145—150 °C hőmérsékleten keverjük, lehűtés után 200 ml jeges vízre öntjük, a vizes elegyet háromszor 80 ml dietil-éterrel kirázzuk, a dietiléter rés oldatot háromszor 30 ml 1 normál vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd háromszor 30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként nyert sárga, szirupszerű anyagot (súlya: 7,0 g) 10 ml diizopropil-éterben feloldjuk, az oldatból +5 °C hőmérsékleten 1 hét alatt .3,22 g sárga kristályos anyag válik ki, hozam: 30,7%, op.: 70—72 °C A termék az NMR-vizsg'álat szerint l-ftálimido-2- [N-metil-N-(2,6-dimetil-fenil)-ami no] -propán.
A diizopropil-éteres anyalúgról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék olajat 200 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként benzol és etilacetát 8:1 arányú elegyét használjuk. A fenti módon eljárva sárga, mézgaszerű anyag formájában l-ftálimido-2-[Nmetil-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino]-propán és l-[N-metilN-(2,6-dimetil-fenil)-amino]-2-ftálimido-propán körülbelül 2:5 arányú elegyét kapjuk, súlya: 3,4 g (hozam: 32,4%). A c) lépés bruttó hozama: 63,1%.
16. példa l-[N-(2,6-Dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-2-dietilamino-propán g (45 millimól) l-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido] -metánszulfoniloxi-propán és45ml(31,9g;0,44 mól) dietilamin elegyét acél bombacsőben 5 órán át 150 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után az elegyet 300 ml dietil-éterben oldjuk, az oldatot háromszor 50 ml vízzel mossuk, majd háromszor 70 ml jéghideg 1 normál sósavval kirázzuk. A sósavas részből a beoldott dietil-étert csökkentett nyomáson kiűzzük, utána tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH=9-re lúgosítjuk, és az elegyet 1 órán át +5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon halványdrapp színű, kristályos anyag formájában 8,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk, hozam: 59,1%, op.: 58-60 °C.
-121
184 392
A kiindulási l-[N-(2,6-dimetil-feniI)-metánszulfonamido]-2-metánszulfoniloxi-propánt a következőképpen állítjuk elő:
A módszer
a) lépés
1- [N-(2,6-Dimetil-fenil)-metánszulfonamido] -2-propanol 200 ml 0,5 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatban keverés közben feloldunk 20 g (0,1 mól) N-(2,6-dimetilfenilj-metánszulfonamidot — amelyet a megfelelő ptoluol-szulfonamid előállításának analógiájára, M. A. Bambenek módszere szerint [Rec. Trav. Chim. 82, 97 (1963)] állítunk elő, op.: 128—129 °C — majd az oldathoz 80—85 °C hőmérsékleten, 3 óra alatt hozzácsepegtetünk 12,7 ml (10,6 g; 0,18 mól) 1,2-propilén-oxidot, és utána az elegyet éjszakán át állni hagyjuk. Másnap a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 19.4 a (hozam' 75.5^ > ,-ím szerinti seevületet kapunk, op.: 81—84 °C. A terméket diizopropil-éterből átkristályosítva op.-ja 85—87 °C emelkedik.
A vizes szűrletet tiaioiuszor 30 ml dieul-eterrel kirazzuk, a dietil-éteres oldatot vízmetes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon további 1,7 g cím szerinti terméket nyerünk, bruttó hozam: 83%.
A cím szerinti vegyületet előállíthatjuk a fenti módszert követve úgy is, hogy 1,2-propilén-oxid helyett l-klór-2propanolt használunk, a reakció hozama: 70%. Hasonló módon állítjuk elő az l-[N-(2,6-dimetil-fenil)p-toluolszulfonamido]-2-propánok, op.: 114—115 °C.
b) lépés l-[N-(2,6-Dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-2-metánszulfoniloxi -propán
94,5 g (0,368 mól) l-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-2-propanol és 55,3 ml (40,5 g; 0,4 mól) trietilamin 600 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához jeges hűtés mellett, 10—12 °C hőmérsékleten 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 31,4 ml (46,6 g; 0,4 mól) metánszulfonsav-kloridot, és az elegyet további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána háromszor 100 ml vízzel kirázzuk, a diklór-etános részt vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék sűrű olajat 120 ml izopropanollal eldörzsöljük. A kikristályosodó terméket kiszűrjük, jéghideg izopropanollal mossuk és megszárítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 93,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk, hozam: 75,8% op.: 111—114 °C.
B módszer
A 16. példa kiindulási vegyületét az alábbi módon is előállíthatjuk:
6,0 g (30 millimól) N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamid és 100 ml vízmentes toluol elegyéhez kis részletekben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,0 g 80%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperziót, és az elegyet fél óra alatt 100 °C hőmérsékletre melegítjük. Utána 100—105 °C hőmérsékleten 1 óra alatt beadagolunk 7,0 g (30 millimól) 1,2-bisz-metánszulfoniloxi-propánt, és az elegyet 5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után az elegyet háromszor 20 ml vízzel, utána kétszer 25 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, és végül háromszor 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot (súlya: 5,9 g) dietil-éterrel eldörzsölve 4,4 g szilárd nyersterméket nyerünk, hozam: 44 %, op.: 70—80 °C.
A nyersterméket izopropanolból kétszer átkristályosítva 1,85 g (hozam: 18,5 %), az A) módszer szerint nyert vegyülettel azonos terméket kapunk, op.: 117—120 °C.
17—20. példa
Mindenben a 16. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő aminokat használva nyerjük az alábbi I általános képletű vegyületeket, ahol R1, R2 és R5 jelentése metilcsoport, R3 jelentése metánszulfonil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom és n jelentése 0:
| A példa sorszáma | R‘ R7 | Op. (°C) |
| 17. | CH, H | 251-253* |
| 18. | CH, CH, | 238-240* |
| 19. | NR‘ R7 = 1-piperazinil | 204-205** |
| 20. | CHÍCH,), , H | 58-60 (bázis) |
*Hidroklorid **Dihidroklorid
27. példa
1-[N- (2,6-Dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-2-aminopropán
A) módszer
22,0 g (57 millimól) l-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-2-ftálimido-propán 500 ml etanollal készült, körülbelül 70 °C hőmérsékletű oldatához hozzáadunk 16,5 ml 98%-os hidrazin-hidrátot, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Másnap a kivált ftálil-hidrazidot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert olajos anyag kapargatásra kikristályosodik. Ily módon majdnem színtelen, kristályosanyagformájában 14,6g(hozam: 100%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 106—109 °C.
A kiindulási l-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-2-ftálimido-propánt a következőképpen állítjuk elő:
g (89 millimól) l-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-2-metánszulfoniloxi-propán 300 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 33,3 g (0,19 mól) ftálimid-káliumot adunk, és az elegyet 1 órán át 145—150 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után az elegyet 800 ml jeges vízre öntjük és háromszor 200 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot háromszor 50 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olajat 35 ml izopropanollal eldörzsöljük, a kristályos terméket kiszűrjük, jéghideg izopropanollal mossuk és megszárítjuk. Ily módon színtelen, kristályos anyag formájában 22 g (hozam: 64,1%) kívánt terméket kapunk, op.: 124-127 °C.
B) módszer
1,0 g (3 millimól) l-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-2-metánszulfoniloxi-propán, 10 ml metanol és 5 ml tömény vizes ammónium-hidroxid oldat elegyét acél bombacsőben 6 órán át 110 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk, a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, éa a maradék elegyet háromszor 20 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos 13
-131
184 392 oldatot háromszor 20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 3 ml diizopropil-éterrel eldörzsölve 0,55 g terméket kapunk, op.: 106—109 °C.
22—24. példa
Mindenben a 21. példa A) módszere szerint eljárva, és a megfelelő helyettesített kiindulási anyagokat használva állítjuk elő az alábbi I általános képletű vegyületeket, ahol R3 5 jelentése metánszulfonil-csoport és R6 és R7 jelentése hidrogénatom:
| A példa sorszáma | R* 1 | R’ | R4 | Rs | n | Op. (°o |
| 22. | ch. | CH, | CH, | H | 0 | 43-45 |
| 23. | ch, | CH, | H | CH, | 1 | (90%) ofij |
| CH, | CH, | CH, | H | 1 | (10%) | |
| 24. | C,H, | C2H, | H | CH, | 0 | 47-49 |
A 24. példa termékének előállításához az alábbi köztiter- 20 mékeket használjuk:
Köztitermék neve
N-1 2,6-Dietil-fenil / -metánszulfonamid*
1- [ N- / 2,6-Dietil-fenil / -metánszulfonamido ] -2-propanol *
1- [ N- / 2,6-Dietil-fenil I -metánszulfonamido ] -2-metánszulfoniloxi-propán*
1- [ N-1 2,6-Dietil-fenil / metánszulfonamido 1 -2-ftálimido-propán**
Op. CCj
66-69
129-133
76-78
106-109
Megjegyzés;
*Ezen intermediereket ugyanúgy állítjuk elő, mint a 16. példa szerinti homológokat. **E köztiterméket a 21. példa kiindulási vegyülete analógiájára állítjuk elő.
25. példa l-Ftálimido-2-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-propán
A) módszer
45,3 g (0,164 mól) l-klór-2-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-propánt feloldunk 700 ml vízmentes dimetil-formamidban, hozzáadunk 61 g (0,33 mól) ftálimid-káliumot és 1 g (6 millimól) káliumjodidot, majd az elegyet 7 órán át 140—145 °C hőmérsékleten keverjük. A kész reakcióelegyet a 21. példában használt kiindulási anyag előállításánál ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyerstermékként kapott 46,6 g sárga színű, mézgaszerű anyagot 50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, a kikristályosodó terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. Ezt a csapadékot (súlya: 23,05 g, op.: 155—160 °C) további tisztítás céljából 50 ml dietil-éterrel szobahőmérsékleten fél órán át keverjük, majd a kristályos anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 16,75 g (hozam: 26,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 188-190 °C.
A dietil-éteres anyalúgokból részleges betöményítés és szűrés útján összesen 10,6 g (hozam: 27%) 2-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-l-propánt különíthetünk el, op.: 80-81 °C.
Akiindulási l-klór-2-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamidoj-propánt a következőképpen állítjuk elő:
31,5 g (0,158 mól) N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamid 400 ml vízmentes toluollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, kis részletekben hozzáadunk 5,2 g
80%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperziót, az elegyet lassan, körülbelül 1 óra alatt 100 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten fél óra alatt hozzácsepegtetünk 27,3 g (0,158 mól) l-klór-2-metánszulfoniloxi-propánt.'Az elegyet 12 órán át 100—110 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtés után, jeges fürdőben keverve hozzácsepegtetünk 100 ml vizet. Ezután a vizes részt leválasztjuk, a toluolos részt 100 ml vízzel, utána kétszer 100 ml 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal, és végül 100 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium55 szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert 33,9 g sárga színű, sűrű olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk, ily módon enyhén opálos olaj formájában 26,15 g kívánt terméket nyerünk, fp.: 150-154 °C/26,6 Pa.
A vizes és lúgos mosófolyadékokat egyesítve és 20 % -os sósavval megsavanyítva (pH = 2) 11,4 g reagálatlan N(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamidot nyerünk vissza, op.: 126-128 °C.
Hozam, az átalakult N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamidra számítva: 94%.
-141
184 392
B) módszer
1,0 g (5 millimól) N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamid 20 ml vízmentes toluollal készült oldatához néhány részletben hozzáadunk 0,15 g 80 % -os nátrium-hidridet, és az elegyet 1 óra alatt 100—105 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten fél óra alatt hozzácsepegtetjük 1,4 g (5 millimól) N-(béta-metánszulfoniloxi-propil)-ftálimid 15 ml toluollal készült oldatát, és az elegyet 10 órán át 100—105 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után az elegyhez 20 ml vizet csepegtetünk, utána a toluolos részt elválasztjuk, kétszer 10 ml 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék szilárd anyagot vízmentes dietil-éterrel eldörzsölve 0,46 g nyers, cím szerinti terméket kapunk (hozam: 23,8%), amelyet 100 ml dietil-éterrel szobahőmérsékleten 1 órán át keverve tisztítunk. A tisztított termék op.-ja: 196-198 °C.
A kiindulási N-(béta-metánszulfoniloxi-propil)-ftálimidet a következőképpen állítjuk elő:
7,0 g (30 millimól) 1,2-bisz-metánszulfoniloxi-propán 70 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 100—105 °C hőmérsékleten 1 óra alatt, kis részletekben beadagolunk 5,55 g (30 millimól) ftálimid-káliumot, majd az elegyet további fél órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána lehűtjük, 350 ml jeges vízre öntjük, és a kikristályosodó terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az ily módon kapott 4,36 g súlyú nyersterméket (op.: 111—121 °C) 25 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Hozam: 3,53 g; 41,5%, op.: 129—132 °C.
példa l-[N-(2,6-Dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-3-ftálimido-bután és l-ftálimido-3-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamidoj-bután keveréke g (90 millimól) N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamidot 200 ml 0,5 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk. Az oldathoz keverés közben, 4 óra alatt, 90—95 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 14,4 ml (26 g; 0,12 mól) 1,3-dibróm-butánt. Utána az elegyet még 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd lehűlés után háromszor 80 ml benzollal kirázzuk. A benzolos részeket kétszer 100 ml 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert olajos köztiterméket (súlya: 14,6 g) tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk az alábbiak szerint:
A fenti olajos köztiterméket 200 ml vízmentes dimetilformamidban 16,3 g (88 millimól) ftálimid-káliummal 1 órán át 60—65 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet lehűtjük és 1 liter jeges vízre öntjük. Körülbelül 15 órai állás után a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítás után (súlya: 12 g) 30 ml izopropanollal fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kristályos terméket kiszűrjük, jéghideg izopropanollal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 7,95 g (hozam: 49,5 %) terméket nyerünk, op.: 145—150 °C, amely l-[N-(2,6-dimetilfenil)-metánszulfonamido]-3-ftálimido-bután és 1-ftálímido-3 -[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido] -bután körülbelül 90:10 arányú keveréke.
példa
1- (2,6-Dimetil-fenil-amino)-2-amino-propán és 1-amino2- (2,6-dimetil-fenil-amino)-propán
A) módszer
A cím szerinti két vegyület körülbelül 2:5 arányú elegyéhez (0,5 g; 28 millimól) — amelyet a 11. példában leírt módon állítunk elő —1-5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,42 g (30 millimól) o-klór-benzaldehidet, és az elegyet 24 órán át +5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Utána 20 ml dietiléterben feloldjuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az ily módon nvert Schiff-bázisok keverékét preparatív véknnvrctegkromatográfiás módszerrel választjuk szét összetevőire, 2‘/«-os \ ízes natrium-hidrogén-karbonátoldaltul kerített szilikagél lemezen, futtatóelegyként petroléter (fp.: 40—100 °C) és dietil-éter 2:1 arányú elegyét használva.
l-(2,6-Dimetil-fenil-amino)-2-(o-klór-benzilidén-amino)-propán: Rf = 0,4;
l-(o-klór-benzilidén-amino)-2-(2,6-dimetil-fenil-amino)-propán: Rf = 0,5.
A szétválasztott Schiff-bázisokat külön-külön etanolos oldatban szobahőmérsékleten 20 % -os vizes sósav-oldattal kezelve a cím szerinti tiszta izomerekhez jutunk.
B) módszer
A cím szerinti két vegyület körülbelül 2:5 arányú elegyét (2,0 g; 11,2 millimól), melyet a 11. példában leírt módon állítunkelő, feloldjuk 40 ml 1,2-diklór-etánban, hozzáadunk 1,6 ml (1,17 g; 11,6 millimól) trietil-amint, majd +5 °C hőmérsékleten, körülbelül 20 perc alatt, kis részletekben hozzáadunk 2,1 g (11,1 millimól) p-toluol-szulfonsav-kloridot. Az elegyet további 2 órán át +5—10 °C hőmérsékleten keverjük, majd háromszor 30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert, 3,32 g súlyú színtelen, mézgaszerű anyaghoz 5 ml dietilétert adunk, és éjszakán át állni hagyjuk. A kivált színtelen kristályos anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 2,0 g l-(p-toluol-szulfonamido)2-(2,6-dimetil-fenil-amino)-propántnyerünk,op.: 83—84 °C, hozam a kiindulási keverékben lévő megfelelő aminkomponensre számítva: 76,2 %. A termék op.-ja izopropiléterből átkristályosítva 85 °C-ra emelkedik.
A fenti dietil-éteres anyalúgról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 70 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként benzol és etil-acetát 8:1 arányú elegyét használjuk. A 0,37 Rf-értékű terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a 0,8 g súlyú olajos maradékot 3 ml diizopropil-éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Ily módon 0,28 g (hozam a kiindulási keverékben lévő megfelelő aminkomponensre számítva: 26.7%) 1- (2,6-dimetil -fenil-amino)-2 -p-toluol-szulfonamido)-propánt kapunk, op.: 80—81 °C.
A lenti termék dnzopropil-éteres anyalúgjából részleges betöményítés és néhány napi állás során további 0,15 g (hozam: 14.3%) terméket lehet elkülöníteni, amely az l-(2,6-dimetil-fenil-amino)-2-(p-toluol-szulfonamido)-propán és az l-(p-toluol-szulfonamido)-2-(2,6-dimetil-fenilamino)-propán körülbelül 5:2 arányú keveréke.
A szétválasztott p-toluol-szulfonil-származékokról a ptoluol-szulfonil-csoportot az 1. példában leírt módon lehasítva a megfelelő, cím szerinti tiszta diaminokhoz jutunk.
-151
184 392
28. példa l-Ftálimido-2-(2,6-dimetil-fenil-amino)-propán
1,24 ml (1,21 g; 10 millimól) 2,6-dimetil-anilin és 1,4 g (5 millimól) N-(béta-metánszulfoniloxi-propil)-ftálimid keverékét nitrogén atmoszférában 2 órán át 160—165 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után az elegyet feloldjuk 20 ml kloroformban, az oldatot háromszor 10 ml 1 normál vizes sósavval, majd háromszor 10 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék sötétsárga színű olajat (súlya: 1,5 g) 1,5 ml izopropanollal eldörzsölve 0,53 g változatlan kiindulási N-(béta-metánszulfoniloxi-propil)-ftálimid (a visszanyerés hozama: 38%) kristályosodik ki. Ezt kiszűrjük, a szűrletből néhány napi állás során színtelen tűk formájában 0,34 g cím szerinti vegyület kristályosodik ki, op.: 102—103 °C, hozam az átalakult ftálimid-származékra számítva: 35,4%.
A fent leírt módon kapott termékből kiindulva, és a 11. példában leírt módon eljárva l-amino-2-(2,6-dimetil-fenilamino)-propánt kapunk, fp.: 108—110 °C/53,3 Pa.
29. példa l-(2,6-Dimetil-fenil-amino)-2-amino-bután
3,6 g (17,4 millimól) N-(2-amino-butiril)-2,6-dimetilanilin 40 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához szobahőmérsékleten, kis részletekben hozzáadunk 2,5 g (66 millimól) litium-alumínium-hidridet, majd az elegyet 3 órán át forraljuk. Utána jeges hűtés mellett hozzácsepegtetünk 10 ml etil-acetátot, majd 10 ml vizet és végül 12 ml 5 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A dietil-éteres részt leöntjük, a sűrű kocsonyás vizes részt háromszor 25 ml dietil-éterrel mossuk, az egyesített dietil-éteres részeket háromszor 25 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék sárga olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk, ily módon 1,37 g cím szerinti vegyületet (fp.: 122—124 °C/66,7 Pa), és 0,62 g változatlan kiindulási anyagot (fp.: 158—172 °C/66,7 Pa) kapunk vissza. Hozam az átalakult kiindulási anyagra számítva: 49%.
A termékből az 1. példában leírt módon sósavas sót készítünk, op.: 240—241 °C (izopropanolból átkristályosítva).
A kiindulási N-(2-amino-butiril)-2,6-dimetil-anilint előállíthatjuk E. W. Byrnes és munkatársai módszerével [J. Med. Chem., 22, 1171 (1979)] vagy például az alábbi úton: a) lépés
N-(2-Bróm-butiril)-2,6-dimetil-anilin
100 ml (102,3 g; 0,845 mól) 2,6-dimetiI-anilin 500 ml vízmentes benzollal készült oldatához hidegvízes fürdőben, 25 °C hőmérsékleten fél óra alatt hozzácsepegtetjük 85 g (0,37 mól) alfa-bróm-vajsav-bromid 100 ml benzollal készült oldatát, majd az elegyet további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, benzollal mossuk és megszárítjuk. A benzolos szűrletet háromszor 100 ml vízzel, utána háromszor 200 ml 1 normál sósavval, és végül megint háromszor 200 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsölve 12,8 g nyersterméket kapunk.
A reakcióelegyből kiszűrt csapadékot 500 ml 1,2-diklóretánnal 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan 2,6-dimetil-anilin-hidrobromidot kiszűrjük. A diklór-etános oldatot a fenti módon vízzel, sósavval, majd megint vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldatot körülbelül 100 ml térfogatra betöményítjük. A betöményítjük. A betöményített oldatból
27,2 g tiszta, cím szerinti vegyület kristályosodik ki, op.: 180—190 °C (A-generáció). A diklór-etános szűrletből további betöményítés útján további 5,35 g, nem teljesen tiszta terméket különíthetünk el, ezt a benzolos oldatból kinyert nyerstermékkel egyessítve 12 ml 1.2-dikIór-etánból átkristályosítjuk, ily módon 6,41 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk (B-generáció), op.: 175—190 °C. Hozam (A+B): 33,3%.
b) lépés
N-(2-Ftálimido-butiril)-2,6-dimetil-anilin
20,0 g (74 millimól) N-(2-bróm-butiril)-2,6-dimetilanilin és 27,8 g (0,15 mól) ftálimid-kálium 150 ml vízmetes dimetil-formamiddal készült elegyét 2 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után az elegyet 750 ml jeges vízre öntjük, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ezt a nyersterméket (súlya: 35,7 g) feloldjuk 200 ml kloroformban, az oldatot háromszor 50 ml 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 17,7 g (hozam: 71,1%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 195—196 °C.
c) lépés
N-(2-Amino-butiril)-2,6-dimetil-anilin
17.7 g (52,6 millimól) N-(2-ftálimido-butiril)-2,6-dimetil-anilin és 14,2 ml 85%-os vizes hidrazin-hidrát-oldat 250 ml etanollal készült elegyét 1 órán át forraljuk, majd a kész elegyet a 11. példában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 9,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 48—49 °C (petroléterrel eldörzsölve), hozam: 87,1%. Hidroklorid op.: 213—214 °C, irodalmi (E. W. Byrnes és munkatársai, lásd fent) op.: 213,5-214,5 °C.
30. példa l-(2,&Dimetil-feml-amino)-2-dimetil-ammo-bután
Mindenben a 29. példában leírt módon eljárva, és N(2-dimetil-amino-butiril)-2,6-dimetil-anilinből kiindulva 61%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, fp.: 125-127 °C/U3 Pa, dihidroklorid op.: 158-160 °C.
A kiindulási N-(2-dimetil-amino-butiril)-2,6-dimetilanilint például a következőképpen állítjuk elő:
7.7 g (28,5 millimól) N-(2-bróm-butiriI)-2,6-dimetilanilint 70 ml etanolban 20 ml 33 %-os vizes dimetil-aminoldattal bombacsőben 6 órán át 100—110 °C hőmérsékleten reagáltatunk. Lehűlés után az elegyet 150 ml dietil-éter és 40 ml víz kétfázisú elegyében oldjuk, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 25 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített dietil-éteres részeket háromszor 35 ml 1 normál vizes sósav-oldattal kirázzuk, a vizes-savas részeket tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal pH = 9-re lúgosítjuk, és háromszor 40 ml 1,2-diklór-etánnal kirázzuk. A diklór-etános részeket háromszor 20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot (súlya: 7,1 g) diizopropil-éterrel eldörzsölve 4,1 g nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítva 3,2 g tiszta, cím szerinti termékhez jutunk, hozam: 47,9%, op.: 155-157 °C.
-161
184 392
31. példa
1- [N-(2,6-Dimetil-fenil)-benzamido]-2-dietil-aminopropán
6,0 g (20 millimól) l-[N-(2,6-dimetil-fenil)-benzamido]2- klór-propánés 10,3 ml (7,3 g; 0,1 mól) dietil-amin elegyét acél bombacsőben 12 órán át 160 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a kész reakcióelegyet a 16. példában leírt módon dolgozzuk fel, a kapott olajos nyers bázist (5,0 g) feloldjuk 30 ml diizopropil-éterben, és az oldatlanul maradt részeket 1 napi állás után kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon sárga színű olaj formájában 4,35 g (hozam: M%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Hasonló módon állítjuk elő az l-[N-(2,6-dimetil-fenil)toluolszulfonamido]-2-dimetil-amino-propánt.
0,5 g fenti termék 2 ml izopropanollal készült oldatához hozzáadunk 1 ml 10 g/100 ml töménységű izopropanolos hidrogénklorid oldatot, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 5 ml etil-acetáttal eldörzsölve kristályosítjuk, ily módon a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk, op.: 173—174 °C.
A kiindulási l-[N-(2,6-dimetil-fenil)-benzamido]-2klór-p’ropánt a következőképpen állítjuk elő:
a) lépés l-[N-(2,6-Dimetil-fenil)-benzamido]-2-propanol
21,6g (0,1 mól) l-(2,6-dimetil-fenil-amino)-2-propanolhidroklorid 100 ml benzollal készült szuszpenziójához jeges hűtés és erélyes keverés közben hozzácsepegtetünk 100 ml 2 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd szobahőmérsékleten 12,2 ml (14,6 g; 0,1 mól) benzoil-kloridot. Utána az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és éjszakán át állni hagyjuk. Másnap a vizes részt leválasztjuk, a benzolos részt kétszer 50 ml vízzel, kétszer 50 ml 1 normál sósav-oldattal, és végül háromszor 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, Ily módon fehér színű kritályos anyag formájában 26,6 g (hozam: 94%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 121—122 °C.
b) lépés l-[N-(2,6-Dimetil-fenil)-benzamido]-2-klór-propán
14,2 g (50 millimól), a fenti a) lépésben leírt módon nyert l-[N-(2,6-dimetil-fenil)-benzamido]-2-propanol 100 ml vízmentes benzollal készült oldatához szobahőmérsékleten 4,65 ml (7,7 g; 65 millimól) tionil-kloridot csepegtetünk, majd az elegyet 45 percig forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a tioml-klorid maradékának eltávolítása céljából a maradékról kétszer 30 ml benzolt desztillálunk le, és a szilárd maradékot nhexánnal eldörzsöljük.
A kristályos terméket kiszűrjük, n-hexánnal mossuk és megszárítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 14,3 g (hozam: 95%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 106—109 °C.
32. példa
I-Etil-amino-2-(2,6-dimetil-fenil-amino)-propán
0,3 g (1,2 millimól) l-(N-etil-acetamido)-2-(2,6-dimetilfenil-amino) -propánt 5 ml 20 % -os sósavval 3 órán át forralunk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml vízben, a vizes oldatot ötször 5 ml kloroformmal mossuk, majd a vizes oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kloroform és dietil-éter elegyéből kristályosítva fehér színű, kristályos anyag formájában a cím szerinti vegyület dihidrokloridját kapjuk (0,14 g, hozam: 56%) op.: 155—157 °C.
A kiindulási l-(N-etil-acetamido-(2-)2,6-dimetil-fenilamino)-propánt a következőképpen állítjuk elő:
l-etil-amino-2-propanolt W. J. Bailey és C. N. Bírd módszerével [J. Org. Chem., 23, 996 (1958)] diacetilezünk, majd a termék észtercsoportját 10%-os etanolos káliumhidroxidoldattal szobahőmérsékleten szabad hidroxilcsoporttá hidrolizáljuk. Az így kapott l-(N-etilacetamido)-2-propanolt [fp.: 100—110 ’C/53,3 Pa] a 31. példa b) lépésében leírt módon (3 órás forralással) klórozzuk, és a kapott l-(N-etil-acetamido)-2-klór-propánt [fp.: 102-110 °C/53,3 Pa, 6,0 g; (36,7 millimól] 9,3 ml (9,1 g; 75 millimól) 2,6-dimetil-anilinnal 3 órán át nitrogén atmoszférában 140—145 °C hőmérsékleten keverjük. A kész elegyet lehűlés után feloldjuk 40 ml 10%-os sósav-oldatban, tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal pH = 9-re lúgosítjuk, és háromszor 30 ml kloroformmal kirázzuk· A kloroformos részeket háromszor 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajat csökkentett nyomáson desztillálva , először a 2,6-dimetil-anilin feleslegét nyerjük vissza (4,6 g, a felesleg 98%-a, fp.: 52—62 °C(53,3 Pa), majd a nyers l-(N-etil-acetamido)-2-(2,6-dimetil-fenil-amino)propán desztillál, fp.: 120—140 °C/53,3 Pa, súlya: 1,9 g, hozam: 21 %. Ezt a nyersterméket 80 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként benzol és etil-acetát 1:2 arányú elegyét használjuk. Ily módon tiszta állapotban kapjuk a kívánt kiindulási anyagot, op.: 58—60 °C.
33. példa l-Dietil-amino-2-(2,6-dimetil-fenil-amino)-propán
0,2 g (0,8 millimól), a 31. példában leírt módon nyert l-(N-etil-acetamido)-2-(2,6-dimetil-fenil-amino)-propán 5 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát szobahőmérsékleten 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,2 g litiumalumínium-hidrid 10 ml vízmentes dietil-éterrel készült, erélyesen kevert szuszpenziójához, majd az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kész elegyet a 29. példában ismertetett módon dolgozzuk fel, ily módon 0,14 g (hozam: 74%) cím szerinti vegyületet kapunk.
34. példa l-(N-Metilformamido(-2-)2,6-dimetil-fenil-amino)-propán
Mindenben a 14. példa C) módszere szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2,6-dimetilanilint és l-(N-metilformamido)-2-klór-propánt alkalmazunk. A cím szerinti vegyület fp-ja: 155—165 °C/80 Pa, op.: 69,5-72 °C, hozam: 22%.
35. példa l-(2-Klór-6-metil-fenil-amino)-2-dimetil-amino-propán és l-dimetil-amino-2- (2-klór-6-metil-fenil-amino)-propán
Mindenben a 14. példa A) módszere szerint eljárva, és 10,1 g (46,3 millimól) l-(2-klór-6-metil-fenil-amino)-2klór-propánt 100 ml etanolban 32 ml 33 % -os vizes dimetilamin-oldattal 6 órán át bombacsőben 180 °C hőmérsékleten melegítve 7,6 g terméket kapunk, amely a cím szerinti két vegyület körülbelül 1:4 arányú keveréke, hozam: 72 %, fp.: 108-110 °C/53,3Pa.
7,4 g fenti módon előállított izomerkeveréket 100 ml etilacetátban feloldunk, és az oldathoz hozzáadunk 12 ml 11 g/100 ml töménységű izopropanolos hidrogénklorid-ol17
-171
184 392 datot. Az oldatból két nap alatt 3,9 g tiszta 1-dimetil-amino-2-(2-klór-6-metil-fenil-amino)-propán-hidroklorid kristályosodik ki, op.: 148—150 °C.
A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot a 14. példa A) módszere szerint kromatografáljuk. Ily módon a cím szerinti két tiszta vegyülethez jutunk.
példa l-(2,&Diklór-feml-amino)-2-dimetil-amino-propán és l-dimetil-amino-2-(2,6-diklór-fenil-amino)-propán A) módszer
Mindenben a 14. példa A) módszere szerint eljárva, és
3,5 g (14,7 millimól) l-(2,6-diklór-fenil-amino)-2-klórpropánt 35 ml etanolban 10 ml 33%-os vizes dimetil-amino-oldattal 6 órán át 180 °C hőmérsékleten reagáltatva 1,9 g terméket nyerünk, fp.: 117—118 °C/93,3 Pa, hozam:
52,3 %. Ez a termék a cím szerinti két vegyület körülbelül 15:85 arányú elegye.
1,8 g fenti izomerelegyet feloldunk 20 ml etil-acetátban, és az oldathoz hozzáadunk 2,7 ml 11 g/100 ml töménységű izopropanolos hidrogénklorid-oldatot. Az elegyből néhány órás állás során színtelen kristályok formájában 1,4 g l-dimetil-amino-2-(2,6-diklór-fenil-amino)-propán hidroklorid kristályosodik ki, op.: 173—174 °C.
A szűrletben maradt két izomert a 14. példa A) módszere szerint kromatografálva választjuk szét.
A kiindulási l-(2,6-diklór-fenil-amino)-2-klór-propánt a következőképpen állítjuk elő:
a) lépés l-(2,6-Diklór-fenil-amino)-2-propanol-hidroklorid g (0,32 mól) 2,6-diklór-formanilid 600 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten, kis részletekben hozzáadunk 10 g (0,33 mól) 85%-os nátrium-hidridet, majd az elegyet 90—95 °C hőmérsékletre melegítve 2 óra alatt hozzácsepegtetünk 45 ml (37,3 g; 0,64 mól) 1,2-propilén-oxidot, és további 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után 2 liter jeges vízre öntjük, háromszor 300 ml kloroformmal kirázzuk, a kloroformos részeket háromszor 300 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 63,9 g súlyú, olajos maradékot feloldjuk 100 ml izopropanolban, és hozzáadunk 100 ml 11 g/100 ml töménységű izopropanolos hidrogénklorid-oldatot. Másnap akikristályosodott terméket kiszűrjük, izopropanollal mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 48,7 g, majd az anyalúg részleges betöményítésével ésújabb szűréssel további 13,35 g terméket kapunk. Afenti két generációt egyesítve 140 ml izopropanolból átkristályosítjuk, hozam: 53,3 g; 64,9%, op.: 135—137 °C.
b) lépés l-(2,6-Diklór-fenil-amino)-2-klór-propán g (39 millimól), az a) lépésben leírt módon kapott sót 100 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten keverve, fél óra alatt hozzácsepegtetünk 3,4 ml (5,6 g; 47 millimól) tionil-kloridot. Az elegyet 2 órán át forraljuk, utána 50 °C hőmérsékletre visszahűtve hozzáadunk további 3,4 ml tionil-kloridot. Újabb 1 óra forralás után ismételten hozzáadunk 3,4 ml tionil-kloridot, és végül még egy órán át forraljuk az elegyet. Lehűtés után az elegyhez 25 ml vizetcsepegtetünk, és a továbbiakban a 11. példa kiindulási anyagának előállítására megadott a) lépés szerint járunk el. Ily módon 7,3 g cím szerinti terméket kapunk, fp.: 118—120 °C/80 Pa.
R) módszer
5,0 g (16,8 millimól) l-(2,6-diklór-fenil-amino)-2-mefánszultöniloxi-propánt 50 ml etanolban 23 ml 33%-os vizes dimetil-amin-oldattal bombacsőben 5 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítünk. A kész reakcióelegyet a 14. példa A) módszere szerint dolgozzuk fel, ily módon a cím szerinti két vegyület körülbelül 15:85 arányú keverékét (0,65 g, hozam: 15,7%) és 2,0 g l-(2,6-diklór-fenil)-2-metil-aziridint [fp.: 92 °C/93,3 Pa, hozam: 58,8%] lápunk.
Az l-(2,6-diklór-fenil)-2-metil-aziridintajelenpéldaA) módszere szerint dimetil-aminnal reagáltatva ugyancsak a cím szerinti két vegyület körülbelül 15:85 arányú elegyéhez jutunk.
A kiindulási l-(2,6-diklór-fenil-amino)-2-metánszulfoniloxi-propánt a következőképpen állítjuk elő:
ml vízmentes piridinhez kis részletekben hozzáadunk 5,0 g (19,5 millimól) l-(2,6-diklór-fenil-amino)-2-propanol-hidrokloridot, majd az elegyhez 15 °C hőmérsékleten, fél óra alatt hozzácsepegtetünk 3,1 ml (4,6 g; 40 millimól) metánszulfonsav-kloridot. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána hozzáadunk további 0,8 ml (1,2 g; 10 millimól) metánszulfonsav-kloridot, és a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük. Ezután 100 ml jeges vízre öntjük, háromszor 70 ml 1,2-diklór-etánnal kirázzuk, a diklór-etános részeket háromszor 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sötétsárga olaj formájában 5,52 g cím szerinti vegyületet nyerünk (hozam: 79,5%) amelyet további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
37. példa /- (2,6-Dimetil-fenil-amino)-2- (N-metil-N-metoxikarbonil)-amino-propán
1,05 g (5,2 millimól) l-(2,6-dimetil-fenil-amino)-2-(metil-amino)-propán és 0,81 ml (0,6 g; 5,7 millimól) trietilamin 20 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához +5—10 °C hőmérsékleten fél óra alatt hozzácsepegtetjük 0,46 ml (0,57 g; 6 millimól) klórhangyasav-metil-észter 10 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát, majd az elegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána kétszer 20 ml vízzel mossuk, a szerves részt vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 40 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként benzol és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 0,95 g cím szerinti vegyületet kapunk, hozam: 73,1%.
A fenti termékből az 1. példában leírt módon nyert hidroklorid op.-ja: 168—170 °C.
példa l(2l&Dimctil-fcnil-amin<))-3-dimetil-amino-bután
Mindenben az 1. példában leírt módon eljárva, és 1-[N(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-3-dimetil-amino-butánból kiindulva 55,5%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, fp.: 122—124 °C/53,3 Pa, dihidroklorid-monohidrát op.: 115—117 °C.
A kiindulási l-[N-(2.6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-3-dimetil-amino-propánt az N-(2,6-dimetil-fenil)nieianszulloiiainiilboi cs 1,3-dibróm-propánból a 26. példában leírt módon nyert köztitermékből (nyers 1-[N(2,6-dimetil-feniI)-metánszulfonamido]-3-bróm-propán) és vizes dimetil-aminból a 30. példa kiindulási anyagának előállításánál ismertetett módon állítjuk elő, hidroklorid op.: 185—186 °C, hozam: 28,5%.
-181
184 392
39. példa l-Diizopropil-amino-2- (2,6-dimetil-fenil-amino)-propán l-(2,6-Dimetil-fenil-amino)-2-klór-propánt és diizopropil-amint a 14. példában leírt módon reagáltatva 20,4%-os hozammal kapjuk a cím szerinti nyers terméket, fo.: 124—128 °C/53,3 Pa, amelynek az 1. példában leírt módon készített sósavas sój át izopropanol és etil-acetát 1:10 arányú eíegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyület 165—167 °C-on olvadó, tiszta dihidroklorid-monohidrátjához jutunk.
40. példa
I-[N-(2,6-Dimetil-fenil)-N-(etoxi-karbonil)-amino]-2-dimetil-amino-propán
1,0 g (4,85 millimól), a 8. példában leírt módon előállított l-(2,6-dimetil-feniI-amino)-2-dimetil-amino-propán,0,06 ml (0,51 g; 5 millimól) trietil-amin és 20 ml 1,2-diklór-etán elegyéhez hozzáadunk 0,78 ml (0,88 g; 8 millimól) klórhangyasav-etil-észtert és a reakcióelegyet 6 órán át forraljuk. Utána háromszor 10 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 20 g szilikagélen oszlop-kromatografáljuk, eluensként etilacetátot használunk. Ily módon halványsárga színű, olajos anyag formájában 0,91 g (hozam: 67,4%) cím szerinti vegyületet kapunk. Hidroklorid op.: 165—167 °C.
41. példa l-[N-Metil-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino]-2-dimetil-amino-propán
1,5 g (7,3 millimól), a 8. példában leírt módon előállított l-(2,6-dimetil-fenil-amino)-2-dimetil-amino-propán, 1,5 ml 99 % -os hangyasav és 1,5 ml 36 % -os vizes formaldehidoldat elegyét 6 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet 30 ml vízre öntjük, a vizes oldatot tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal ph-9-re lúgosítjuk és háromszor 10 ml benzollal kirázzuk. A benzolos részeket vízmentes káliumkarbonáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű olaj formájában 1,58 g (hozam: 98,8%) cím szerinti vegyületet kapunk, fp.: 102-104 °C/133,3 Pa.
42. példa
1-[N- (2,6-Dimetil-fenil)-acetamido]-2-dimetil-aminopropán
3,0 g (12,5 millimól) l-[N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamido]-2-klór-propán és 9,4 ml 18 g/100 ml töménységű etanolos dimetil-amin-oldat elegyét bombacsőben 3 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után az elegyhez 50 ml benzolt és 10 ml vizet adunk, a vizes részt kétszer 10 ml benzollal mossuk, az egyesített benzolos részeket vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomásonledesztilláljuk. Ilymódonsűrű, halványsárga színű olaj formájában 2,8 g (hozam: 90,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fp.: 140—141 °C/120 Pa, hidroklorid-monohidrát op.: 170—172 °C.
A fenti reakciót elvégezhetjük úgy is, hogy e reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük.
A jelen példában leírt módon kapott vegyületről az acetilcsoportot lehasítva a 8. példában leírt módon kapottal azonos termékhez jutunk.
A kiindulási l-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamido-2-klórpropánt a következőképpen állítjuk elő:
a) lépés l-[N-(2,6-Dimetil-fenil)-acetamido]-2-propanol
20,5 g (0,114 mól) l-(2,6-dimetil-fenil-amino)-2-propanol és 60 ml ecetsav-anhidrid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a fölös ecetsav-anhidridet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 15 g nátrium-hidroxid 150 ml etanollal készült oldatával 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml jeges vízre öntjük. A vizes oldatot háromszor 100 ml kloroformmal kirázzuk, a kloroformos oldatot háromszor 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 24,7 g (hozam: 97,6 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 64-67 °C.
b) lépés l-[N-(2,6-Dimetil-fenil)-acetamido]-2-klór-propán g (90,4 millimól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított termék 200 ml benzollal készült oldatához 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 6,5 ml (10,76; 90,4 millimól) tionilkloridot, és az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig (negyedórán át) forraljuk. Lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon 17,75 g (hozam: 81,9%) cím szerinti terméket kapunk, fp.: 138—140 °C/93,3 Pa, op.: 41-42 °C.
43. lépés ]-[N- (2,6-Dimetil-fenil)-trifluor-acetamido]-2-dimetilamino-propán
1,0 g (4,8 millimól), a 8. példában leírt módon előállított l-(2,6-dimetil-fenil-amino)-2-dimetil-amino-propán és 5 ml trifluor-ecetsav-anhidrid elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a fölös trifluor-ecetsavanhidridet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 30 ml vízben feloldjuk, tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal pH=9-re lúgosítjuk és háromszor 10 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos részeket kétszer 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az 1,25 g súlyú olajos maradékot feloldjuk 2 ml etanolos hidrogénklorid-oldatban (10 g sósav) 100 ml oldat), és a terméket 40 ml vízmentes dietil-éterrel kicsapjuk. A kivált csillogó, kristályos anyagot kiszűrjük, dietiléterrel mossuk és megszárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk, súlya: 1,2 g, hozam: 74%, op.: 150-153 °C.
44—46. példa
Mindenben a 16. példában leírt módon eljárva, és dietilamin helyett a megfelelő aminokat használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
44. példa !-[N- (2,6-Dietil-fenil)-metánszulfonamido]-2-(1,4-oxaZÍn-4-il)-propán
Op.: 127-128 °C, hozam: 83%.
45. példa l-[N- (2,6-Dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-2-(piperidin-l-il)-propán
Op.: 83-84 °C, hozam: 54%.
-191
184 392 példa l-[N-(2,6-Dimetil-fenil)-metánszulfonamiclo]-2-(2-hidroxi-etil-amino)-propdn
Op.: 82—84 °C, hozam: 77%.
47—49. példa
Mindenben az 1. példában leírt módon eljárva, és a 44—46. példában leírt módon előállított vegyületekből kiindulva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
47. példa
1- (2,6-Dimetil-fenil-amino)-2- (l,4-oxazin-4-il)-propán
Fp.: 140—144 °C/26,6 Pa, dihidroklorid op.: 170—175 °C hozam: 73%.
48. példa l-(2,6-Dimetil-fenil-amino)-2-(piperidin-l-il)-propán
Fp.: 138-140 °C/93,3 Pa, dihidroklorid op.: 170-174 °C hozam: 73 %.
49. példa l-(2,6-Dimetil-fenil-amino)-2-(2-hidroxi-etil-amino)propán
Fp.: 186 °C/186,6 Pa, dihidroklorid op.: 163—168 °C hozam: 87%.
50. példa
T12.6-Dimetil-feniI-amino)-2-(2-klór-etil-amino)-propdn
10,0 g (35,1 millimól), a 49. példában leírt módon kapott l-(2,6-dimetil-ténil-amino)-2-(2-hidroxi-etil-amino)-propán-dihidroklorid 100 ml vízmentes toluollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 4 ml tionil-kloridot és az elegyet 3 órán át 80 °C, majd további 1 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a csapadékot kiszűrjük, toluollal mossuk és megszárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyület dihidrokloridját kapjuk, súlya: 10,1 g, hozam: 92%, op.: 163-168 °C.
57. példa l-(2,6-Dimetil-fenil-armno)-2-(aziridm-l-il)-propán
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon eljárva, és l-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-2(aziridin-l-il)-propánból kiidulva állítjuk elő, fp.: 94 °C/13,3 Pa, hozam: 26%.
A kiindulási l-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-2-(aziridin-l-il)-propánt a következőképpen állítjuk elő:
a) lépés
1-[N- (2,6-Dimetil-fenil)-metánszulfonamido}-2-(2-klóreti l-amino) -p ropán
A cím szerinti vegyületet az 50. példában leírt módon eljárva, és a 46. példában leírt módon kapott l-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-2-(hidroxi-etil-amino)propánból kiindulva állítjuk elő, hozam: 87 %, a hidroklorid 185-190 °C-on olvad.
b) lépés
1-[N- (2,6-Dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-2-(aziridinl-iD-propán
100 ml etanol és 10 ml 10 normál vizes nátrium-hidroxidoldat elegyéhez hozzáadunk 5,0 g (14 millimól), a fenti a) pontban leírt módon kapott termeket, és a reakcióelegyet 1 órán át forralva keverjük. Lehűtés után 300 ml vízre öntjük, háromszor 50 ml kloroformmal kirázzuk, a klorofor20 mos részeket háromszor 20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sűrű, színtelen olaj formájában 3,9 g (hozam: 98 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
52. példa l-(2,6-Dimetil-fenil-amino)-2-(2-dietil-amino-acetamido)-p ropán
2,25 g (12,7 millimól), az 1. példában leírt módon kapott l-(2,6-dimetil-fenil-amino)-2-amino-propán, 4,2 ml (3,08 g, 30 millimól) trietil-amin és 20 ml vízmentes kloroform elegyéhez +5—10 °C hőmérsékleten 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,8 g dietil-amino-acetil-kloridhidroklorid 10 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadjuk 20 millimól vízmentes sósav 10 ml izopropanoilal készült oldatát, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
Az olajos maradékot 80 ml benzol és 10 ml víz kétfázisú elegyében feloldjuk, az elegyet 5 normál vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a benzolos részt elválasztjuk. A vizes részt kétszer 10 ml benzollal kirázzuk, az egyesített benzolos részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként és piridin 6:1 arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott olajos termékből az 1. példában leírt módon dihidrokloridot készítünk, op.: 75—80 °C, színtelen, nedvszívó, kristályos anyag, hozam: 21%.
53. példa
1- (2,6-Dimetil-feni l-amino)-3-amino-bután
Mindenben az 1. példában leírt módon eljárva, és 1-[N(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-3-amino-butánból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, fp.: 136—138 °C/133,3 Pa, hozam: 84%, dihidroklorid op.: 225-227 °C.
A termék azonos a 7. példában leírt módon kapott izomerelegy fő összetevőjével.
A kiindulási l-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-3-amino-butánt a következőképpen állítjuk elő: a) lépés l-[N-(2,frDimetil-fenil)-metánszulfonamido]-3-brómbután
100 g (0,5 mól) N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamid 800 ml vízmentes xilollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, félóra alatt, kis részletekben hozzáadunk
15,5 g (0,517 mól) 80 % -os (20% ásványi olajat tartalmazó) nátrium-hidridet, és az elegy hőmérsékletét 1 óra alatt 130 °C-ra emeljük. Utána az elegyhez 130—135 °C hőmérsékleten, 3 óra alatt hozzácsepegtetünk 102,5 ml (184,5 g, 0,85 mól) 1,3-dibróm-butánt, és a reakcióelegyet további 4 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után az elegyet rendre kétszer 200 ml vízzel, kétszer 250 ml vizes 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, egyszer 200 ml vízzel, kétszer 200 ml 1 normál sósavval és végül kétszer 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sötétsárga olaj formájában 109,65 g (hozam: 66%) nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet tisztítás nélkül felhasználhatunk a következő reakclölépéshez.
A nyerstermék néhány napi állás során kikristályosodik, és izopropanolból átkristályosítva 66—68 °C-on olvad.
-201
184 392
b) lépés l-[N-(2,6-Dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-3-ftáliinido-bután
A fenti a) lépésben leírt módon kapott köztiterméket a 26. példa 2. bekezdésében leírt módon ftálimid-káliummal reagáltatjuk, és ily módon 58%-os hozammal kapjuk a tiszta, 148—152 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet.
A termék azonos a 26. példában leírt módon kapott izomerelegy fő összetevőjével.
c) lépés l-[N-(2,6-DimetiTfenil)-metánszulfonamido]-3-aminobután
A fenti b) lépésben leírt módon kapott köztiterméket a 23. példában leírt módon hidrazinnal kezeljük, és ily módon 99 % -os hozammal kapjuk a tiszta, cím szerinti vegyületet, amelynek hidrokloridja 218—220 °C-on bomlás közben olvad.
A termék azonos a 23. példában leírt módon kapott izomerelegy fő összetevőjével.
54. példa l-[N-Metil-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino]-2-dimetil-amino-propán-N-oxid
2,2 g (10 millimól), a 41. példában leírt módon kapott 1- [N-metil-N-(2,6-dimetil-fenil) -amino] -2-dimetil-amino-propán 2,5 ml ecetsav-anhidriddel készült oldatához vizes hűtés mellett hozzácsepegtetünk 7,5 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot, majd az elegyet 3 órán át vízfürdőn melegítjük. Lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az olajos maradékot feloldjuk 30 ml vízben, az oldatot 5 normál vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és a reagálatlan kiindulási anyag kivonása céljából háromszor 10 ml dietil-éterrel kirázzuk. Utána a vizes részt ötször 30 ml kloroformmal kirázzuk, a kloroformos részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sárga olaj formájában 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, hozam az átalakult kiindulási anyagra számítva: 40%.
Rf = 0,25 (KieselgelG, futtató elegy: etilacetát-piridinvíz-ecetsav = 60:20:11:5)
55. példa l-(2,6-Dimetil-fenil-amino)-2-dimetil-amino-propán g (0,175 mól), a 18 példában leírt módon előállított 1-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido] -2-dimetilamino-propán, 250 ml toluol, 100 ml izopropanol és 250 ml cseppfolyós ammónia elegyéhez szárazjég-aceton hűtőfürdőben , — 35--40 °C hőmérsékleten, keverés közben óra alatt kis részletekben hozzáadunk 12,1 g (0,525 gatom) fém nátriumot. Utána hagyjuk az ammóniát elpárologni, a maradék szuszpenziót háromszor 50 ml vízzel mossuk, és a toluolos oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon halványsárga olaj formájában 35,4 g (hozam: 98,2%) cím szerinti vegyületet kapunk.
A fenti olajos terméket feloldjuk 132 ml etanolos sósavoldatban (9,5 g HC1/100 ml), és az oldatot 132 ml etilacetáttal hígítjuk. Az oldatot beoltva a termék sósavas sója fehér, kristályos anyag formájában kiválik.
Hozam: 42,8 g, 88 %, op.: 197—199 °C (zárt csőben). Ez a termék azonos a 8. példában leírt módon előállított vegyülettel.
56—57 példa
Mindenben az 54. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő metánszulfonil-származékokból kiindulva állítjuk elő az alábbi I általános képletű vegyületeket, ahol R1, R2 és R5 jelentése metilcsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, és n jelentése 0:
| Példa száma | R6 R7 | A termék hidrokloridjának op.-ja (°C) |
| 55. | H CjHs | 124-126 |
| 56. | CH, CHjCH, OH | 195-198 |
| A fenti két példában kiindulási anyagként használt, alábbi vegyületeket mindenben a 16. példában leírt módon eljárva l-[N-(2,6-dimetil-fenil)-metánszulfonamido]-2-metánszulfoniloxi-propánból és a megfelelő HNR6R7 általános képletű aminokból kiindulva állítjuk elő: | ||
| Vegyület | A hidroklorid | |
| op.-ja (°C) |
l-[N-/2,6-DimetiI-fenil/-metánszuIfonamidoJ-2-etil-amino-propán 225-227 l-[N-/2,6-Dimetil-fenil/-metán-szulfonamido]-2-[N-metil-N-/2-hidroxi-etil/-amino]-propán 200-201
58. példa
Tabletta készítése:
Egy tabletta a következő összetevőket tartalmazza:
| l-/2,6-Dimetil-fenil-amino/-2-dimetiI- -amino-propán-dihidroklorid | 150 mg |
| Elcema P 100* | 50 mg |
| Elcema G 250 * | 240 mg |
| Talkum | 7 mg |
| Magnézium-sztearát | 3 mg |
| összesen: | 450 mg |
x = mikrokristályos cellulóz, gyártja: DEGUSSA (Német Szövetségi Köztársaság)
Az egyes összetevőket a fenti sorrendben összekeverve homogenizáljuk, majd a keveréket közvetlenül tablettázzuk. Tabletta szilárdság: 5,5 kg.
59. példa
Injekciós oldat készítése:
Egy ampulla összetétele:
l-/2,6-Dimetil-fenil-amino,l-2-dimetil-amino-propán-dihidroklorid 150 mg
Nátrium-klorid 20 mg
Injekcióhoz való víz ad 2 ml
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás I általános képletű — ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, valamely, adott esetben 1—3 halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, 1—4 szénatomos alkánszulfonilcsoport vagy p-toluolszulfonilcsoport,R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített1— 5 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben di (1—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkanoilcsoport,
- 2— 5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, 1—4 szénatomos alkánszulfonil- vagy p-toluolszulfonilcsoport, továbbá —NR6R7 jelentése aziridin-l-il csoport, hattagú telített egy vagy két nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport vagy ftalimido-csoport, és n jelentése 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 és R2 jelentése egyaránt metilcsoport, akkor R4 és R5 közül legalább az egyiknek a jelentése csak hidrogénatomtól eltérő lehet, továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha R1 és R2 jelentése egyaránt metilcsoport, R3 és R5 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport és n jelentése 0, akkor R6 és R7 közül legalább az egyiknek a jelentése etilcsoporttól csak eltérő lehet — új alkilén-diaminok, az R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén alkilcsoportot, valamint az R4 helyén alkilcsoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek keverékei , N-oxidjai, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) valamely Π általános képletű — ahol R1, R2, R3, R4, x R5 és n jelentése a tárgy i körben megadott és X, jelenése halogénatom, 1—4 szénatomos alkán-szulfoniloxi- vagy adott esetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil szulfoniloxicsoport — vegyületet valamely III általános képletű — ahol R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott és M jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom — vegyülettel reagáltatunk; vagy
- 5 b) valamely IV általános képletű — ahol R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — vegyületet valamely V általános képletű — ahol R4, R5, R6, R7 és n jelentése a tárgyi körben megadott, és X2 jelentése azonos Xrnek a II általános képletre fent megadott jelentésével — vegyülettel
- 10 reagáltatunk; vagyc) valamely VI általános képletű — ahol R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott és n jelentése 0 — vegyületet valamely ΠΙ általános képletű — ahol R6, R7 és M jelentése a fenti — vegyülettel reagáltatunk; vagy
- 15 d) valamely VII általános képletű , ahol R1, R2, R3, R5, R6, R7 és n jelentése a tárgyi körben megadott, vegyület karbonilcsoportját redukáljuk, és kívánt esetben valamely olyan, a fenti módon előállított I általános képletű vegyületről, ahol R3 és/vagy R6 és/vagy
- 20 R7jelentése szulfonilcsoportvagy acilcsoport, ezen szulfonilcsoportot és/vagy acilcsoportot lehasítjuk; vagy valamely olyan, a fenti módon előállított I általános képletű vegyület, ahol R3 és/vagy R6 és/vagy R7 jelentése a fentiekben megadott acilcsoport, acilcsoportját redukáljuk;
- 25 és/vagy kívánt esetben valamely, a fenti módon előállított I általános képletű vegyületet a megfelelő N-oxiddá alakítunk; és/vagy valamely, a fenti módon előállított olyan I általános képletű vegyületet, ahol R3, R6, és R7 közül legalább az egyiknek ajelentése hidrogénatom, acilezünk vagy
- 30 alkilezünk; és/vagy kívánt esetben valamely a fenti módon előállított I általános képletű vegyület szerkezeti izomerjeit egymástól elválasztjuk; és/vagy kívánt esetben a bázis formájában nyert I általános képletű vegyületből savaddíciós sót készítünk; vagy kívánt esetben az I általános képletű
- 35 vegyületek sóiból felszabadítjuk a szabad bázisokat.2. Eljárás elsősorban antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti előállított I általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és n jelentése az 1.
- 40 igénypontban megadott — önmagában vagy egyéb hasonló hatású, az I általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató vegyületekkel együtt, adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott töltő-, hordozó-, felületaktív, ízesítő stb. anyagokkal kombinálva 45 tabletta, kapszula, pirula, kúp, emulzió, szuszpenzió, oldat stb. alakjában gyógyszerré alakítunk.
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU81539A HU184392B (en) | 1981-03-04 | 1981-03-04 | Process for producing new alkylene-diamine derivatives |
| BE1/10444A BE892329A (fr) | 1981-03-04 | 1982-03-02 | Nouveaux derives d'alkylenediamine et procede pour les preparer |
| FR8203397A FR2509296A1 (fr) | 1981-03-04 | 1982-03-02 | Nouveaux derives d'alkylenediamine, procede pour les preparer et medicaments les contenant |
| GB8206239A GB2098599B (en) | 1981-03-04 | 1982-03-03 | N-(2,6-disubstituted phenyl)-alkanediamines |
| NL8200850A NL8200850A (nl) | 1981-03-04 | 1982-03-03 | Alkyleendiaminederivaten, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan. |
| IT19930/82A IT1190711B (it) | 1981-03-04 | 1982-03-03 | Derivati di alchilen-diammina e procedimento per la loro preparazione |
| DK092582A DK161514C (da) | 1981-03-04 | 1982-03-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylendiaminderivater eller n-oxider eller syreadditionssalte deraf |
| AT0083282A AT380682B (de) | 1981-03-04 | 1982-03-03 | Verfahren zur herstellung neuer alkylen-diaminderivate |
| CA000397480A CA1181755A (en) | 1981-03-04 | 1982-03-03 | Alkylene-diamine derivatives and process for preparing same |
| FI820752A FI72713C (fi) | 1981-03-04 | 1982-03-03 | Analogifoerfarande foer framstaellning av ett alkylendiaminderivat med farmakologisk verkan. |
| SE8201308A SE460603B (sv) | 1981-03-04 | 1982-03-03 | Alkylendiaminderivat, foerfarande foer framstaellning daerav och farmaceutisk komposition innehaallande derivatet |
| JP57033132A JPS57163348A (en) | 1981-03-04 | 1982-03-04 | Novel alkylenediamine derivative and manufacture |
| SU823407200A SU1246890A3 (ru) | 1981-03-04 | 1982-03-04 | Способ получени производных алкилендиамина,их смесей,рацематов или солей |
| DE19823207813 DE3207813A1 (de) | 1981-03-04 | 1982-03-04 | Alkylendiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ES510155A ES8307711A1 (es) | 1981-03-04 | 1982-03-04 | "procedimiento para la preparacion de un nuevo derivado de alquilenodiamina". |
| US07/246,028 US4922021A (en) | 1981-03-04 | 1988-09-14 | New alkylene diamine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU81539A HU184392B (en) | 1981-03-04 | 1981-03-04 | Process for producing new alkylene-diamine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184392B true HU184392B (en) | 1984-08-28 |
Family
ID=10950064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU81539A HU184392B (en) | 1981-03-04 | 1981-03-04 | Process for producing new alkylene-diamine derivatives |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4922021A (hu) |
| JP (1) | JPS57163348A (hu) |
| AT (1) | AT380682B (hu) |
| BE (1) | BE892329A (hu) |
| CA (1) | CA1181755A (hu) |
| DE (1) | DE3207813A1 (hu) |
| DK (1) | DK161514C (hu) |
| ES (1) | ES8307711A1 (hu) |
| FI (1) | FI72713C (hu) |
| FR (1) | FR2509296A1 (hu) |
| GB (1) | GB2098599B (hu) |
| HU (1) | HU184392B (hu) |
| IT (1) | IT1190711B (hu) |
| NL (1) | NL8200850A (hu) |
| SE (1) | SE460603B (hu) |
| SU (1) | SU1246890A3 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT388912B (de) * | 1983-06-23 | 1989-09-25 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Verfahren zur herstellung von alkylendiaminen und ihren salzen |
| DE19956786A1 (de) * | 1999-11-25 | 2001-05-31 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine |
| US20100048950A1 (en) * | 2007-04-10 | 2010-02-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucocorticoid Mimetics, Methods of Making Them, Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB547301A (en) * | 1940-11-14 | 1942-08-21 | Ernst Bergman | Improvements in and relating to the synthesis of aromatic and heterocyclic n-(amino-alkyl) substituted amines |
| GB604363A (en) * | 1944-03-31 | 1948-07-02 | Chem Ind Basel | Manufacture of monoaryl tertiary amines or salts thereof |
| US2921094A (en) * | 1958-01-17 | 1960-01-12 | Us Vitamin Pharm Corp | omega-(n-methyl-2, 6-dialkylanilino) alkyl halides |
| US3068235A (en) * | 1960-01-05 | 1962-12-11 | U S Vitamin And Pharmaceutical | Quaternary ammonium salts of omega-(n-methyl-2,6-dimethylanilino) alkyl halides |
| FR965M (hu) * | 1960-02-04 | 1961-11-27 | ||
| GB1016071A (en) * | 1961-02-15 | 1966-01-05 | Smith Kline French Lab | New guanidine derivatives and process for preparing the same |
| US3205136A (en) * | 1962-12-24 | 1965-09-07 | Smith Kline French Lab | Antidepressant phenyloxyalkylamines |
| US3328249A (en) * | 1965-06-21 | 1967-06-27 | Sterling Drug Inc | Process for counteracting depressive states |
| DE1643240A1 (de) * | 1966-09-16 | 1971-06-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenoxy-2-aminoalkane |
| US3923813A (en) * | 1969-12-19 | 1975-12-02 | Christiaens Sa A | Derivatives of 2-aminoindanes |
| FR2073286A1 (en) * | 1969-12-23 | 1971-10-01 | Robert Et Carriere Labo | Substd anilines - with antirheumatic analgesic and antiinflammatory activity |
| US3702327A (en) * | 1970-12-28 | 1972-11-07 | Aldrich Chem Co Inc | N-beta-1-(3-phenylimidazolidin-2-one)ethyl 4,4-ethylene dioxypiperidines |
| US3981872A (en) * | 1972-10-06 | 1976-09-21 | A. Christiaens Societe Anonyme | Derivatives of 2-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene) |
| GB1410162A (en) * | 1973-03-01 | 1975-10-15 | Manuf Prod Pharma | 2-aminoindane derivatives |
| ZA793568B (en) * | 1978-07-26 | 1981-02-25 | Duphar Int Res | Algicidal composition |
| US4322434A (en) * | 1979-05-04 | 1982-03-30 | Schering Corporation | N-Substituted-4-(polyfluoro-2-hydroxy-2-propyl)anilines and compounds related thereto |
| DD155614A1 (de) * | 1980-12-22 | 1982-06-23 | Dieter Lehmann | Verfahren zur herstellung von derivaten des n-phenylaethylendiamins |
-
1981
- 1981-03-04 HU HU81539A patent/HU184392B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-03-02 FR FR8203397A patent/FR2509296A1/fr active Granted
- 1982-03-02 BE BE1/10444A patent/BE892329A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 FI FI820752A patent/FI72713C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 SE SE8201308A patent/SE460603B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 NL NL8200850A patent/NL8200850A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-03 AT AT0083282A patent/AT380682B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 IT IT19930/82A patent/IT1190711B/it active
- 1982-03-03 DK DK092582A patent/DK161514C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 GB GB8206239A patent/GB2098599B/en not_active Expired
- 1982-03-03 CA CA000397480A patent/CA1181755A/en not_active Expired
- 1982-03-04 JP JP57033132A patent/JPS57163348A/ja active Granted
- 1982-03-04 SU SU823407200A patent/SU1246890A3/ru active
- 1982-03-04 DE DE19823207813 patent/DE3207813A1/de active Granted
- 1982-03-04 ES ES510155A patent/ES8307711A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-09-14 US US07/246,028 patent/US4922021A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI72713C (fi) | 1987-07-10 |
| DK161514C (da) | 1991-12-23 |
| AT380682B (de) | 1986-06-25 |
| JPH0229669B2 (hu) | 1990-07-02 |
| ES510155A0 (es) | 1983-07-01 |
| DK161514B (da) | 1991-07-15 |
| ATA83282A (de) | 1985-11-15 |
| BE892329A (fr) | 1982-09-02 |
| IT1190711B (it) | 1988-02-24 |
| NL8200850A (nl) | 1982-10-01 |
| GB2098599A (en) | 1982-11-24 |
| SE8201308D0 (sv) | 1982-03-03 |
| SU1246890A3 (ru) | 1986-07-23 |
| FR2509296A1 (fr) | 1983-01-14 |
| US4922021A (en) | 1990-05-01 |
| DE3207813C2 (hu) | 1993-08-12 |
| ES8307711A1 (es) | 1983-07-01 |
| IT8219930A0 (it) | 1982-03-03 |
| FR2509296B1 (hu) | 1985-02-15 |
| DK92582A (da) | 1982-09-05 |
| CA1181755A (en) | 1985-01-29 |
| SE460603B (sv) | 1989-10-30 |
| DE3207813A1 (de) | 1982-09-16 |
| FI72713B (fi) | 1987-03-31 |
| FI820752L (fi) | 1982-09-05 |
| GB2098599B (en) | 1984-11-21 |
| JPS57163348A (en) | 1982-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4886812A (en) | Tetrahydro-benzthiazoles, the preparation thereof and their use as intermediate products or as pharmaceuticals | |
| KR930001339B1 (ko) | 부정맥 치료제의 제조방법 | |
| JP4023841B2 (ja) | ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物 | |
| PL143558B1 (en) | Method of obtaining novel piperazine derivatives | |
| CS197304B2 (en) | Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes | |
| PT95198A (pt) | Processo para a preparacao de amidas de n-benzilpiperidina substituidas | |
| US3706750A (en) | Pyrrylaminoketone derivatives | |
| US4518712A (en) | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same | |
| DK164155B (da) | Aminoguanidinderivater og farmaceutisk tolerable salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende aminoguanidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling af disse laegemidler | |
| JPH0360814B2 (hu) | ||
| EA001399B1 (ru) | Ингибиторы пролилэндопептидазы | |
| US4977153A (en) | 3-aminopropyloxyphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and method for the therapy of diseases | |
| HU184392B (en) | Process for producing new alkylene-diamine derivatives | |
| US3515725A (en) | 2,3a-diazahydrindanone and 3h-pyrido-(1,2-c)pyrimidin-3-one derivatives | |
| FI82454B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. | |
| HUT70174A (en) | New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same | |
| CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
| EP0299407A1 (en) | 1H-pyrazole-1-alkanamides and preparation useful as antiarrhythmic agents | |
| HU199409B (en) | Process for producing n-(substituted phenyl)-benzoilamide derivatives and pharmaceutical compositions with antispasmodic effect and comprising the compounds | |
| PT96315B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de diamina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
| NO124309B (hu) | ||
| US3663566A (en) | 1-(3-phenoxy-2-benzoylamino)-propyl-pyrrolidines | |
| US4888352A (en) | 3,4, or 5-aryl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use | |
| IE873441L (en) | Indolecarboxamide derivatives. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |