FI82454B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. - Google Patents

Description

82454

MENETELMÄ TERAPEUTTISESTI AKTIIVISTEN IMINOTIATSOLIDIINI-JOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI

Keksinnön kohteena ovat uudet iminotiatsolidiinijohdannaiset ja niiden valmistusmenetelmä.

2-imino-l-(o-nitrofenyyli)-imidatsoliineja kuvataan unkarilaisessa patenttijulkaisussa no 164034. Unkarilainen patenttijulkaisu 164035 koskee 2-imino-l-(o-aminofenyyli)-imid-atsoliinijohdannaisten synteesiä. 2-imino-3(substituoimaton fenyyli)-tiatsolidiinia ja sen valosuojavaikutusta??? ovat kuvanneet Huno, T. et ai. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 14· (11), 1201-1209 (1966) .

Erityisesti keksinnön kohteena ovat kaavan (I) mukaiset uudet iminotiatsolidiinijohdannaiset.

R3

V\, »H

1 11 (R)n \_/ /χ

ΈΓ R

joissa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyyliryhmä, R^ on nitro- tai aminoryhmä, R vastaa halogeenia, alempaa alkyyli-, haloalkyyli-, nitro-, vety-, alempaa alkoksi-, karboksi- tai alempaa alkoksi-karbonyyliryhmää, ja n on 0, 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että kun R on metyyliryhmä, n ei ole 2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

2 82454

Kuvauksessa alempi alkyyliryhmä on suora tai haaraketjuinen alkyyliryhmä jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isobutyyli jne. Halo tarkoittaa fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomeja. Haloalkyyli käsittää mono-, di- tai trihaloalkyyliryhmiä , kuten kloorimetyy.li , bromi-metyyli, kloorietyyli, dikloorietyyli ja erityisesti tri-fluorimetyyliryhmää. Alempi alkoksiryhmä on suora tai haara-ketjuinen alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, esim. metoksi, etoksi, npropoksi, isobutoksi jne. Alempi alkoksi-karbonyyliryhmä on esim. metoksi- tai etoksikarbonyyli ja sen alkoksiketjussa voi olla 1-4 hiiliatomia.

Kaavan (I) mukaisten iminotiatsolidiinijohdo9ten farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voivat olla epäorgaaniset tai orgaaniset happoadditiosuolat, kuten hydroklo-ridit, hydrobromidit, sulfaatit, nitraatit, asetaatit, laktaatit, fumaraatit, maleaatit, tartraatit, metaanisulfo-naatit, etaanisulfonaatit jne.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden alaluokka ovat kaavan (Ia) mukaiset nitroyhdisteet

NH

°2N-- · (la) <4 \_/ i R1 jossa Rl, r2, R ja n ovat kuin yllä, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

Kaavan (Ia) mukaisten nitroyhdisteiden suositeltavimmat tyypit ovat johdannaiset, joissa nitroryhmä on 2-asemassa tiatsolidiinirunkoon kiinnittyneeseen fenyylihiiliatomiin nähden.

3 82454

Kaavan (Ia) suositeltavimmassa toteutusmuodossa ovat R1 ja R2 vetyjä, n on 0 tai 1 ja R kuvaa kloori-, trifluorimetyyli-, metoksi- tai aminoryhmää.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden toinen alaluokka käsittää kaavan (Ib) mukaiset aminoyhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat -Όλ. ""

(R)n W

/ \ R1 R2 joissa R1, R2, R ja n ovat kuin yllä.

Kaavan (Ib) mukaisten aminoyhdisteiden suositeltavimmat esimerkit ovat johdokset, joissa aminoryhmä on 2-asemassa tiatsolidiinirungon fenyylihiiliatomiin nähden.

Mieluiten, kaavassa (Ia), Rl ja R2 kuvaavat vetyä tai metyyliryhmää, n on 0 tai 1 ja R kuvaa kloori-, trifluoro-metyyli-, metoksi- tai metyyliryhmää.

Erityisen suositeltavia keksinnön mukaisia iminotiatsolidii-nijohdannaisia ovat: 3-(2-amino-4-kloorifenyyli)-2-iminotiatsolidiini, 3-(2-amino-4-kloori fenyyli)-2-imino-5-metyylitiatsolidiini, 3-(2-amino-4-metyylifenyyli)-2-iminotiatsoiidiini, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

Keksinnön mukaisilla uusilla iminotiatsolidiinijohdannaisilla on arvokkaita antidepressanttisia, antiparkinsonisia, anti- epileptisiä ja spasmolyyttisiä ominaisuuksia.

4 82454

Keksintö kattaa kaikki kaavan (I) mukaisten yhdisteiden enan-tiomeerit, diastereomeerit ja raseemiset muodot.

Edelleen keksintöön kuuluu kaavan (I) mukaisten iminotiatso-lidiinijohdosten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusmenetelmä, jossa a) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden joissa R3 on nitro, t.s. kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi a1) kaavan (II) mukainen isotiosyanaatti R1 ON-- i (II) AA.A/» jossa Rl, R2, R ja n ovat kuten edellä, syklisoidaan hapon läsnäollessa; tai a2) kaavan (III) mukainen yhdiste 02N-- (m) (R) n jossa R ja n ovat kuten edellä, reagoi kaavan (IVa) mukaisen yhdisteen tai kaavan (IVb) tautomeerin kanssa tl 5 82454

NH? /H

N--/ HN-

I K

R2 R2 (iVaJ (IVb) jossa R1 ja r2 ovat kuin yllä; tai a3) kaavan (V) mukainen yhdiste /\ *

OgN-- f' z (V) <R)n R2 jossa R^, r2 ja n ovat kuin yllä, z on lähtevä ryhmä, reagoi tiourean kanssa, ja saatu kaavan (VI) mukainen yhdiste °;Hf s©^2 p (VI)

<4 H L

R2 on syklisoitu; tai a4) kaavan (VII) mukainen yhdiste f^ll 02m—j— Il (vix) lR)n 6 82454 jossa R ja n ovat kuin yllä reagoi kaavan (VIII) mukaisen isotiosyanaatin kanssa R1 . .

* (VIII)

? , SCN

•'Ύ jossa R1 ja R2 ovat kuin yllä, Z on lähtevä ryhmä ; tai a5) kaavan (IX) mukainen yhdiste ,^j ' f (IX) (Rln_tr 1

N S

w

/ V

jossa Rl, r2, R ja n ovat kuin yllä, on nitrattu; tai a6) kaavan (XI) mukainen disulfidi

0„N

Vl * (XI)

H I* J

jossa R1 , r2, R ja n ovat kuin yllä, reagoi syaanibromidin kanssa; tai b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden joissa R3 on amino, t.s. kaavan (Ib) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi b·)) kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R^» , r ja n ovat kuin yllä, pelkistetään; tai 7 82454 b2) kaavan (II) mukainen isotiosyanaatti jossa R1> R2> R ja n ovat kuten edellä, pelkistetään ja reaktiotuote syklisoidaan hapon läsnäollessa; tai b3) kaavan (VI) mukainen isotiuroniumsuola, jossa R1# R2* R ja n ovat kuin yllä, Z on lähtevä ioni, pelkistetään ja saatu reaktiotuote syklisoidaan; tai b4) kaavan (VII) mukaisen yhdisteen aminoryhmä, jossa R ja n ovat kuin yllä, suojataan, saatu kaavan (X) mukainen yhdiste

OgN-- ^ lx)

NHW

tR)n jossa R ja n ovat kuin yllä, W on suojaava ryhmä, pelkistetään, saatu reaktiotuote reagoi kaavan (VIII) mukaisen iso-tiosyanaatin, jossa R1 ja R2 ovat kuin yllä, Z on lähtevä ryhmä, kanssa ja lopuksi suojaava ryhmä W poistetaan; ja, haluttaessa, saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Keksinnön mukaisen menetelmän a-j mukaan kaavan (II) mukainen isotiosyanaatti syklisoidaan hapon läsnäollessa. Mieluiten syklisointi tapahtuu proottisessa dipolaarisessa liuottimessa kuten metanolissa tai etanolissa, kohotetussa lämpötilassa, mieluiten välillä 60°C - 100°C, esimerkiksi reaktioseoksen kiehumispisteessä. Käytetty happo on mieluiten suolahappo, myös kaasumaisessa tilassa. Muitakin happoja voidaan käyttää. Saatu tuote voidaan eristää seoksesta tunnetuilla menetelmillä, esim. jäähdyttämällä liuos, höyrystämällä liuotin pois tai lisäämällä eetterin kaltaista liuotinta. Tuote on eristettävissä kiteisenä suolana.

β 82454

Keksinnön mukaisen menetelmän a2 mukaan kaavan (II) mukainen yhdiste reagoi kaavan (IVa) yhdisteen tai sen tautomeerin kanssa joka on esitetty kaavalla (IVb). Reaktio tapahtuu mieluiten aproottisessa dipolaarisessa liuottimessa, kuten di-metyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, h^ksametyyli-fosfotriamidissa jne. Yleisesti, reaktiolämpötila ei ylitä 100°C. Reaktioseosta kuumennetaan kunnes kaavan (III) mukaista alkuyhdistettä ei enää esiinny jonka jälkeen reaktiotuote eristetään tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi, reaktio-seos liuotetaan veteen ja tuote eristetään veteen sekoittu-mattoman liuottimen, kuten dikloorimetaanin avulla. Sen jälkeen liuotin poistetaan ja tuote eristetään vapaana emäksenä tai kiteisenä happoadditiosuolana kuten hydrekloridina, hydrobromidina jne.

Keksinnön mukaisen menetelmän a3 mukaan kaavan (V) mukainen yhdiste reagoi tiourean kanssa proottisessa dipolaarisessa liuottimessa, mieluiten metanolissa tai etanolissa, kohotetussa lämpötilassa, sopivasti välillä 60° - 100°C, mieluiten reaktioseoksen kiehumispisteessä. Reaktio etenee useamman tunnin. Kun kaavan (V) mukaista alkuyhdistettä ei enää ole läsnä, liuotin poistetaan ja kaavan (VI) mukaisesta yhdisteestä koostuva jäännös syklisoidaan. On suotavaa aikaansaada syklisointireaktio lämmittämällä kaavan (VI) mukaista yhdistettä hapon, mieluiten etikkahapon kanssa.

Suositeltavia lähtöaineita ovat kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa Z on halogeeni, kuten kloori- tai bromiatomi, tai alempi alkyylisulfonyylioksi-, esim. mesyylioksi-, tai aryylisulfonyylioksi-, esim. p-tolueenisulfonyylioksiryhmä.

Keksinnön mukaisen menetelmän a4 mukaan kaavojen (VII) ja (VIII) mukaiset yhdisteet reagoivat orgaanisessa liuottimessa, jolla on mieluiten korkea kiehumispiste, kuten butanolis-sa, tai sulatteessa ilman liuotinta. Reaktiolämpötila on yleisesti välillä 100°C - 150°C. On suositeltavaa aikaansaada 9 82454 reaktio refluksointilämpötilassa. Muodostunut tuote voidaan eristää kiteisinä happoadditiosuoloina. Suositeltavia lähtöaineita ovat kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet, joissa Z vastaa halogeenia, esim. klooria tai bromia.

•

Keksinnön mukaisen menetelmän as mukaan nitraaminen tehdään mieluiten typpihapolla. Kaavan (IX) mukainen lähtöaine liuotetaan sopivaan liuottimeen, esimerkiksi halogenoituun hiilivetyyn, esimerkiksi kloroformiin, ja annetaan reagoida typpihapon kanssa lämpötilan ollessa välillä 0°C - 20°C. Saatu nitrojohdannainen eristetään tavanomaisella tavalla: ylijää-mätyppihappo poistetaan sopivasti käsittelemällä kylmällä vedellä, liuotin höyrystetään ja jäljelle jäänyt tuote kiteytetään liuottimesta.

Keksinnön mukaisen menetelmän a6 mukaan kaavan (XI) mukainen disulfidi reagoi syaanibromidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, mieluiten eetterissä, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa jne. kuumennettaessa, sopivasti liuottimen kiehumispisteessä. Syaanibromidia käytetään mieluiten ylimäärin.

Keksinnön mukaisen menetelmän b-| mukaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste pelkistetään, sopivasti katalyyttisella hydrauksel-la. Hydraus suoritetaan sopivassa liuottimessa, esimerkiksi alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa, jalometallikatalysaattorin, mieluiten palladiumin, läsnäollessa. Kantajaan sidottuja katalysaattoreita voidaan käyttää. Hydrausreaktio tapahtuu mieluiten paineen ollessa välillä 1 - 5 atm kohotetussa lämpötilassa tai huoneenlämmössä. On suositeltavaa hydrata kaavan (Ia) mukainen yhdiste huoneenlämpötilassa ja ilmakehän paineessa. Tuote eristetään tavanomaisella tavalla. Mieluiten katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos höyrystetään tai lisätään ylimäärä happoa että saataisiin tuotteesta happoadditiosuola matalassa 10 82454 i j ; lämpötilassa, esim. n. 0°C:ssa. Kuitenkin, tuote eristetään joko vapaana emäksenä tai kiteisenä happoadditiosuolana.

Keksinnön mukaisen menetelmään b2 liittyen kaavan (II) mukainen lähtöyhdiste pelkistetään, mieluiten katalyyttisellä hyd- j rauksella. Suositeltavia katalysaattoreita ovat jalometalli- j katalysaattorit, kuten palladium, sopivasti sidottuna kantajaan, esimerkiksi puuhiileen. Yleisesti, hydraus tapahtuu sopivassa orgaanisessa 1iuottimessa, mieluiten alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa paineen ollessa välillä 1 - 5 atm huoneenlämmössä tai korkeammassa lämpötilassa. Suositeltavaa on hydraus huoneenlämmössä normaalissa ilmanpaineessa. Reaktion loputtua katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos käsitellään ylimäärällä happoa, mieluiten suolahappoa tai etaanisulfonihappoa. Syklisointi tapahtuu matalammassa lämpötilassa, sopivasti n. 0°C:ssa.

Yleisesti reaktio kestää useampia tunteja. Muodostunut tuote voidaan erottaa kiteisen happoadditiosuolan muodossa. On myös mahdollista sekä hydrata kaavan (II) mukainen yhdiste että syklisoida pelkistynyt tuote yhdellä kertaa.

Keksinnön mukaiseen menetelmään 03 liittyen kaavan (VI) mukainen isotiuroniumsuola pelkistetään, mieluiten katalyyttisellä hydrauksella käyttäen katalysaattorina esim. jalometal-1ikatalysaattoria, esim. palladiumia, joka voi olla sidottuna kantajaan, esim. puuhiileen. Hydraus tapahtuu sopivassa 1iuottimessa, esim. alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa, tai vedessä paineen ollessa välillä 1-5 atm huoneenlämmössä tai kuumennettaessa. On suositeltavaa tehdä hydraus huoneenlämmössä ja normaalissa ilmanpaineessa. Pelkistyksen lopussa poistetaan katalysaattori suodattamalla ja suodos kuumenetaan liuottimen kiehumispisteeseen. Pelkistys ja syklisointi voidaan myös tehdä yhdessä vaiheessa.

Keksinnön mukaisen menetelmän 04 mukaan kaavan (VII) mukaisen nitroyhdisteen aminoryhmä suojataan käyttämällä sopivaa suo- 11 82454 jelevaa ryhmää, esim. alempaa alkoksikarbonyyliä, mieluiten tert.-butoksikarbonyyliryhmää. Esimerkiksi, tert.-butoksi-karbonyyliryhmä voidaan muodostaa antamalla kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reagoida tert.-butyyliatsidoformiaatin kanssa neutraalissa liuottimessa, kuten dioksaanis^a tai tetra-hydrofuraanissa, emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa, huoneenlämmössä. Sen jälkeen kaavan (X) mukaisen yhdisteen nitroryhmä pelkistetään, mieluiten katalyyttisellä hyd-rauksella jalometallikatalysaattorin, esim. palladiumin, läsnäollessa, joka voi olla sidottuna puuhiilen kaltaiseen kantajaan. Hydraus suoritetaan sopivasti paineen ollessa välillä 1-5 atm huoneenlämmössä tai kohotetussa lämpötilassa. On suositeltavaa hydrata huoneenlämmössä ja normaalissa ilmanpaineessa. Pelkistyksen lopussa katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos höyrystetään ja jäljelle jäänyt tuote reagoi kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa. Tämä reaktio voidaan aikaansaada korkeammassa lämpötilassa, esim. välillä 100°C - 150°C liuottimessa tai ilman. Tarkoitukseen soveltuvia liuottimia ovat orgaaniset liuottimet, joilla on korkea kiehumispiste, kuten butanoli. Reaktio kestää useampia tunteja. Sen jälkeen suojaava ryhmä W poistetaan tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi, alkoksikarbonyyliryhmä voidaan irroittaa käsittelemällä suolahapon vesiliuoksella, suolahapolla alkoholissa tai trifluorietikkahapolla huoneenlämmössä tai kuumentaen. Yllä oleva reaktiosarja voidaan myös toteuttaa yhdessä vaiheessa.

Saatujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden voidaan antaa reagoida epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa vastaavien happoadditiosuolojen aikaansaamiseksi. Samoin, vapaa emäs voidaan vapauttaa happoadditiosuolasta antamalla tämän reagoida emäksen kanssa. Nämä reaktiot voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi, kaavan (I) mukainen yhdiste reagoi sopivassa inertissä liuottimessa stökiometri-sen määrän tai lievän ylimäärän happoa kanssa että saataisiin vastaava happoadditiosuola.

12 82454

Keksinnön mukaisessa prosessissa käytettävät lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Lähtöaineiden valmistus esitetään esimerkeissä yksityiskohtaisesti.

Kaavan (XI) lähtöyhdisteet voidaan valmistaa joko antamalla kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen R1 R2 I I (XIII)

«2N - CH - CH - SH

jossa R-j ja R2 ovat kuin edellä, reagoida kaavan (XII) mukaisen nitrojohdoksen kanssa N°2 (XII) 4- 1 (R)n jossa R ja n ovat kuin edellä, X vastaa halogeenia, mieluiten klooria, tai käsittelemällä kaavan (II) mukaista yhdistettä aikaiimetällialkoksidilla.

Kaavan (I) mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita antidepressiivisiä, antiparkinsonisia, antiepileptisiä ja spasmolyyttisiä vaikutuksia yhdistyneinä kohtuulliseen anal-geettiseen aktiivisuuteen. Keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuutta tutkitaan seuraavilla testeillä.

TESTIMENETELMÄT

1) akuutti toksisuus hiirillä

Akuuttia toksisuutta tutkittiin molempia sukupuolia olevilla hiirillä (CFLP-rotu, paino välillä 18 - 22 g) Jokainen annos testattiin kuudella eläimellä. Testattavat yhdisteet annet 13 82454 tiin suullisesti pitoisuudella 20 ml painokiloa kohti. Annoksen jälkeen eläimiä tarkkailtiin 7 vrk ajan. Tänä aikana eläimiä ruokittiin standardisoidulla hiirenruoalla ja vedellä ad libitum. Toksisuusarvoja kuvattiin Litchfield-Wilcoxon-menetelmän mukaan.

* 2) tetrabenatsiiniptoosin antagonismi hiirillä Yhdisteiden tatrabenatsiiniptoosin antagonismia testattiin 10 hiiren ryhmillä. Eläimille annettiin suun kautta erilaisia annoksia tutkittavia yhdisteitä samalla kun kontrolliryhmän eläimille annettiin samaa kantajaa ilman aktiivista yhdistettä. 30 minuuttia aktiivisen aineen annon jälkeen eläimille annettiin 50 mg/kg tetrabenatsiinia (3-isobufcyyli-9,10-di- metyyli-1,2,3,4,6,7-heksahydrobentso[a]kinolisiini-2-oni) intraperitoneaalisesti ja eläimet, joilla ptosis esiintyi, laskettiin 30, 60, 90 ja 120 minuuttia tetrabenatsiinin annon jälkeen.

Arviointi: Joka ryhmässä lasketaan keskimääräinen ptoosiarvo ja sen ero kontrolliryhmien keskiarvosta (inhibitio) on annettu prosentteina.

3) reserpiiniptoosiantagonismi hiirillä

Jokaiselle 10 hiiren ryhmälle annettiin 6 mg/kg reserpiiniä * subkutaanisesti. 60 minuutin kuluttua annettiin eläimille testattavia yhdisteitä ja kontrolliryhmien eläimille vastaavaa kantajaa ilman aktiivista ainetta. Eläimet, joilla ptosis esiintyy, laskettiin 60 ja 120 minuutin kuluttua testattavien aineiden annosta. Arviointi tehtiin samoin kuin kohdassa 2) edellä.

4) johimbiinitoksisuustesti hiirillä

Tutkimus tehtiin Quintonin menetelmän mukaan. Jokaiselle 10 hiiren ryhmälle annettiin tutkittavaa ainetta ja vastaavasti kantajaa ilman vaikuttavaa ainetta. Tunnin kuluttua testiryhmille annettiin intraperitoneaalisesti subletaaliannos 14 82454 johimbiinia 20 ml/painokilo. Kuolleiden eläinten lukumäärä laskettiin 1 ja 24 h jälkeen johimbiinin annon.

5) nikotiinispasmin inhibitio

Testi tehtiin hiirillä Stonen mukaan. Suun kautta tehdyn an-nostuksen jälkeen tunnin kuluttua injisoitiin intravenöösisti 1,4 mg/kg annos nikotiinia ja kehittyneet spasmit samoin kuin kuolleisuus kirjattiin sekä testi- että kontrolliryhmissä.

6) pentatetratsolispasmin inhibitio

Testi tehtiin hiirillä Banzingerin ja Hänen modifioidun menetelmän mukaan. Kaikille kuuden hiiren ryhmille annettiin suun kautta tutkittavaa yhdistettä ja vastaavasti *kantajaa ilman vaikuttavaa ainetta. Tunti tämän jälkeen annettiin jokaiselle eläimelle 125 mg/kg pentatetratsolia intraperitoneaalisesti ja takajalan ojentajan tooniset spasmit kirjattiin.

7) sähköshokin maksimaalinen inhibitio

Tutkimus tehtiin 20 - 25 g painoisilla hiirillä Swinyardin mukaan. Sähköshokkeja (50 Hz, 45 mA, 0.4 s) annettiin sar-veiskalvoelektrodeihin. Takajalan ojentajan toonisen spasmin täydellinen inhibitio otettiin kriteeriksi antikonvulsiivi-selle vaikutukselle. Tunti ennen sähköshokkeja eläimille annettiin suun kautta tutkittavia yhdisteitä ja vastaavasti kantajaa ilman vaikuttavia aineita.

8) antiperistalttinen efekti hiirillä

Yhdisteiden antiperistalttista vaikutusta tutkittiin 20 - 25 g painoisilla hiirillä Stickney & co menetelmällä. Jokainen annos tutkittavaa ainetta annettiin suun kautta 60 minuuttia ennen 10 %:sen hiilisuspension antamista. Kontrolliryhmän eläimille annettiin samanaikaisesti ja samalla tavalla suolaliuosta tai toista kantajaa. 20 minuuttia hiilisuspension annon jälkeen eläimet tapettiin ja mitattiin ohutsuolen pituus samoin kuin hiilellä täyttyneen ohutsuolen pituus. Inhibitio suhteessa kontrolliryhmään laskettiin prosentuaalise- is 82454 na. Antiperistalttisen vaikutuksen katsottiin olevan positiivinen jos hiilisuspensiolla täyttyneen ohutsuolen määrä ei > ylitä 50 % ohutsuolen koko pituudesta. Arvoista laskettiin ED50~arvot.

9) analgeettinen vaikutus hiirillä (vääntelehtimistesti)

Testi tehtiin hiirillä Newbouldin modifioidun menetelmän mukaan. Eläimille annettiin intraperitoneaalisesti 0,75 ¾ etik-kahappoa ja tyypilliset "vääntelehtimiset" laskettiin 5 minuutin aikana alkaen 5 minuutin kuluttua testin alusta. Vääntelehtimisten lukumäärää tutkittiin sekä tutkimus- että kontrolliryhmällä. Inhibitio suhteessa kontrolliryhmään annettiin prosentuaalisena. * ( j

Seuraavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet testattiin: 1 = 3-(2-amino-4-kloorifenyyli)-2-iminotiatsolidiinidihydro-kloridi 2 = 3-(2-amino-5-kloorifenyyli)-2-iminotiatsolidiinidihydro-kloridi 3 = 3-(2-amino-4-kloorifenyyli)-2-imino-4-metyylitiatsolidii-nidihydrokloridi 4 = 3-(2-amino-4-trifluorimetyylifenyyli)-2-iminotiatsolidii-nihydrokloridi 5 - 3-(4-kloori-2-nitrofenyyli)-2-iminotiatsolidiinihydro-kloridi 6 = 3-(2-nitro-4-trifluorimetyylifenyyli)-2-iminotiatsolidii-nihydrokloridi 7=3-(2-amino-4-metoksifenyyli)-2-iminotiatsolidiinidihydro-kloridi 8 = 3-(2-amino-4-kloorifenyyli)-2-iminotiatsolidiinidi(etaa-nisulfonaatti) 9 = 3-(5-kloori-2-nitrofenyyli)-2-iminotiatsolidiini 10 = 3-(2-nitrofenyyli)-2-iminotiatsolidiini ,c 82454 11 = 3-(4-metoksi-2-nitrofenyyli)-2-iminotiatsolidiinihydro-bromidi 12 = 3-(2-amino-4-klorofenyyli)-2-imino-5-metyylitiatsolidii-nietaanisulfonaatti 13 = 3-(2-amino-4-metyylifenyyli)-2-irainotiatsolidiini 14 = 3-(4-aminofenyyli)-2-imino-1,3-tJ\iatsolidiini

15 = 3-(4-amino-2-nitrofenyyli)-2-iminotiatsolidiini Saadut tulokset on yhdistetty taulukoihin I - IX

Taulukko I

Yhdiste ld50 Tetrabenatsiiniptoosiantagonismi no. mg/kg ED50 mg/kg terapeuttinen _I_indeksi_ 1 700 18 39 2 800 25 32 4 1300 40 32,5 3 200 3 67 7 1200 16 75 8 1000 1,5 667 11 650 40 16,3 12 600 7,2 83

AmitriPtvliini 225_li._1,911_

Taulukko II

Yhdiste LD50 Reserpiiniptoosiantagonismi no. mg/kg ED50 mg/kg terapeuttinen ___infleXgj_ I 700 50 14 3 200 3 67 4 1300 34 38 8 1000 20 50 II 650 40 16,3 13 1300 70 18,5

AmitriPtvliini_225_65_2^5_

II

17 82454

Taulukko III

Yhdiste ^50 Johimbiinin toksisuuden potentoituminen no ED50 mg/kg terapeuttinen -indeksi_ 2 800 50 16 8 1000 22 45,5 12 60 45 13,3 13 1300 52 25 14 400 20 20,0

AmitriPtvliini 225_12.5_IS_

Taulukko IV

Yhdiste LD50 Nikotiinin letaalisuuden inhibitio no* mg/kv ED50 mg/kg terapeuttinen _indeksi_ I 700 25 5,6 3 200 6,4 31,3 5 1100 9 122 8 1000 12 83,3 10 700 50 24 II 650 45 14,4 12 600 6,0 100 13 1300 10 130

Triheksifenidwli__4Ω_2jJ_

Taulukko V

Yhdiste LD50 Pentatetratsolispasmin inhibitio no. mg/kg ED50 mg/kg terapeuttinen _indeksi_ 1 700 22 31,8 2 800 78 10,2 3 200 7,8 25,6 4 1300 160 8,1 5 1100 66 16,6 8 1000 14 71,4 11 650 34 19,11 12 600 15 40

Trimetadioni_2Q5Q_1ÄQ_U_

Taulukko VI

Yhdiste LD50 Maksimisähköshokin inhibitio n°. mg/kg ED5q mg/kg terapeuttinen ___indeksi_ 1 700 70 10 3 200 14 14,2 8 1000 80 12,5 12 600 12 30

Trimetadioni_2050 400__ ia 82454

Taulukko VII

Yhdiste Suoliperistaltiikan inhibitio no · ED50 ED50 mg/kg terapeuttinen _____________mg/kg______indeksi___ 4 ’ 1300 66 19,7 4(dietaanisulfonaatti) 1300 25 52 6 800 8 100 7 ( dietaanisul ionaatti.) 2000 200 10 8 1000 95 10,5 9 700 18 38,9 10 700 140 4 11 650 105 6,2 14 400 50 4,4 15 1200 130 12

Papaver iini____380_1 85__2.01__

Taulukko VIII

_ % _

Yhdiste Analgeettinen teho (writhing test) no. LD50 ED50 mg/kg terapeuttinen ___________mg/kg______indeksi_____ 2 800 43 18,6 4(dietaanisulfonaatti) 1300 160 8,1 8 1000 170 5,9 9 700 54 13 10 700 40 17,5 12 600 34 17,7 13 1300 160 8,1 15 1200 115 10,4

Parasetamoli_5 10_1 80______2,9___

Taulukko IX

Yhdiste ld5o Narkoosin potentoituminen no. mg/kg ED50 mg/kg terapeuttinen __________indeksi___ 12 600 41,0 14,0

Meprobamaatt 1_________1 100__260,0_4,2_____ is 82454

Keksinnön kohteena ovat myös farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät vaikuttavana aineena ainakin yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa sekä tavanomaista nestemäistä tai kiinteää farmaseuttista kantajaa tai kantajia. Näitä koostumuksia voidaan valmistaa farmaseuttisessa teollisuudessa yleisesti tunnetuilla menetelmillä.

Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat mieluiten suun kautta nautittavia valmisteita, kuten tabletteja, kapseleja, päällystettyjä tabletteja, liuoksia, suspensioita jne., tai par-enteraalisesti annettavia valmisteita kuten steriilit liuokset tai suspensiot. »

Suun kautta nautittavat farmaseuttiset koostumukset sisältävät tavanomaisia kantajia, kuten gelatiinia, sorbitolia, laktoosia, sokeria, tärkkelystä, kalsiumfosfaattia, polyvinyy1i-pyrrolidiinia, magnesiumstearaattia, talkkia, polyetyleeni glykolia, piidioksidia, natriumlauryylisulfaattia, jne.

Parenteraaliseen antoon tarkoitetut koostumukset sisältävät tavallisia sen kaltaisten yhdisteiden kantajia kuten sorbitolia, sokeriliuosta, karboksimetyyliselluloosaa, glyserolia, propyleeniglykolia, etanolia jne.

Keksinnön mukaisen yhdisteen päivittäinen annos on yleisesti välillä 0,1 - 1000 mg/kg, mieluiten 1 - 100 mg/kg.

Keksintöä valotetaan edelleen seuraavilla esimerkeillä, jotka eivät rajaa keksintöä.

Esimerkki 1 N-(2-bromietyyli)-4-metoksi-2-nitroaniliinin valmistaminen 100 g (0,23 mol) N-(2-bromietyyli)-N-tosyyli-4-metoksi-2-nitroani 1 iinia [Lempert, K. et ai., Tetrahedron, ϋ» 1212 20 8 2 454 (1983)] lisätään 100 ml:aan kyllästettyä rikkihappoa sekoittaen ja jäähdyttäen jään avulla. Seoksen annetaan seistä 24 tuntia, sen jälkeen se kaadetaan 300 g jäätä päälle, suodatetaan ja pestään vedellä huolellisesti.

Saadaan 62 g (97¾) otsikon mukaista yhdistettä punaisena kiteisenä jauheena. Sulamispiste 53 - 55eC (metanoli).

CgHl1BrN203-analyysi (molek.paino 275,1)

Laskettu: Br 29,05% N 10,18%

Saanto: Br 29,19% N 10,21%

Esimerkki 2 4-kloori-M- (2-metyyli-2-mesyylioksietyyli)-2-nitroaniliinin valmistaminen

Liuokseen, jossa on 16 g (0,07 mol) 4-kloori-N-(2-hydroksi-2-metyylietyyli)-2-nitroaniliinia 50 ml-.ssa vedetöntä pyridii-niä, lisätään 11,4 g (17 ml, 0,1 mol) mesyylikloridia 0*C:ssa tipoittain. Seosta sekoitetaan vielä 3 tuntia ja kaadetaan se 200 ml:aan jäävettä, suodatetaan ja pestään vedellä.

Saadaan 14 g (65%) otsikon mukaista yhdistettä oranssinpunaisena kiteisenä jauheena. S.p.106 - 108°C (metanoli).

C10H13ClN203S-analyysi (molek.paino 308,8)

Laskettu: Cl 11,49% N 9,07% S 10,40%

Saanto: Cl 11,52% N 9,25% S 10,52%

Esimerkki 3 N-(2-mesyylioksietyyli)-4-kloori-2-nitroaniliinin valmistaminen

Liuokseen jossa on 21,7 g (0,1 mol) 2-(4-kloori-2-nitroanili-no)etanolia 60 ml:ssa pyridiiniä lisätään 16,3 g (10,8 ml, 0,14 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain. Metaanisulfo-

II

21 82454 nyylikloridi lisätään jäähauteessa lämpötilan ollessa 5eC tai alle. Seosta sekoitetaan jäähdyttäen tunti, sen jälkeen se kaadetaan 40 ml:aan jäävettä. Erottuneet keltaiset kiteet suodatetaan, pestään huolellisesti jääkylmällä vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 500 ml:sta metanolia.

Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 22 g (75¾) keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 108 - 109°C (metanoli).

C9H1iClN205S-analyysi (molek.paino 294,8)

Laskettu: Cl 12,04% N 9,50% S 10,88%

Saanto: Cl 12,34% N 9,30% S 10,52¾ TLC (bentseeni/asetoni 4/1) Rf = 0,8.

Esimerkki 4 4-metyyli-N-(2-mesyylioksietyyli)-2-nitroaniliinin valmistaminen

Liuokseen jossa on 7,5 g (0,038 mol) 2-(4-metyyli-2-nitro-anilino)-etanolia [Matsukawa,T. Shirakawa,K., J. Pharm. Soc. Japan, £1, 370 (1943); C.A., AI, 2876 (1951)] 23 ml-.ssa pyri-diiniä lisätään 4,2 ml (0,054 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain jäähauteessa lämpötilan ollessa 5°C tai alle. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 4 tuntia ylläolevassa lämpötilassa ja kaadetaan se sitten 120 ml:aan jäävettä. Erottuneet kiteet suodatetaan, pestään kylmällä vedellä ja kuivataan.

Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 9,7 g (93%) keltaisena kiteisenä jauheena. S.p 65 - 67*C (dikloorimetaani-eetteri).

ClOH14N2°5S-analyysi (molek.paino 274,3)

Laskettu: C 43,79% H 5,14% N 10,21% S 11,69%

Saanto: C 43,78% H 5,20% N 9,88% S 11,62% 22 82454

Esimerkki 5 5-kloori-N-(2-mesyylioksietyyli)-2-nitroaniliinin valmistaminen

Liuokseen jossa on 21,7 g (0,1 mol) 2-(5-kloori-2-nitroanili-no)-etanolia 60 ml:ssa pyridiiniä lisätään 16,3 g (10,8 ml, 0,14 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain jäähauteessa lämpötilan ollessa 5°C tai alle, seosta sekoitetaan jäähdyttäen tunti ja se kaadetaan 500 ml:aan jäävettä. Erottuneet kiteet suodatetaan, pestään hyvin jääkylmällä vedellä ja kuivataan.

Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 29 g (98%) sitruunanväri-senä kiteisenä jauheena. S.p. 101 - 102°C (metanoli) C9H1iClN205S-analyysi (molek.paino 294,8)

Laskettu: Cl 12,04% N 9,50% S 10,88%

Saanto: Cl 11,71% N 9,45% S 11,00%

Esimerkki 6 N-(2-mesyylioksietyyli)-4-trifluorimetyyli-2-nitroaniliinin valmistaminen

Liuokseen jossa on 20 g (0,077 mol) 2-(4-trifluorimetyyli-2-nitroanilino)-etanolia 100 ml:ssa pyridiiniä lisätään 17,6 g (12 ml, 0,16 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan 40 minuuttia ja kaadetaan se 1 litraan jäävettä. Erottuneet kiteet suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kuivataan.

Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 19 g (75%) sitruunanväri-senä kiteisenä jauheena. S.p. 68 - 70°C (etyyliasetaatti-petrolieetteri).

C10H11F3N205S-analyysi (molek.paino 328,3)

II

23 82454

Laskettu: N 8,53* S 9,76*

Saanto: N 8,56* S 10,21* TLC (bentseeni/asetoni 4/1) Rf = o.65.

Esimerkki 7 2-nitro-N-(2-mesyylioksietyyli)-aniliinin valmistaminen

Liuokseen jossa on 2,5 g (0,013 mol) 2-nitro-N-(2-hydroksi-etyyli)-aniliinia 25 ml-.ssa vedetöntä pyridiiniä lisätään 2,3 g (1,6 ml, 0,02 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan tunti ja se kaadetaan 200 ml:aan jäävettä. Kiteet suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kuivataan.

Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 3,1 g (91%) kellertävän punaisina kiteinä. S.p. 86 - 87°C (etanoli).

C9H12N203S-analyysi (molek.paino 260,3)

Laskettu: C 41,53* H 4,65* N 10,76* S 12,32*

Saanto: C 41,76* H 4,41* N 10,63* S 12,54*

Esimerkki 8 metyyli-4-(N-2-mesyylioksietyyliamino)-3-nitrobentsoaatin valmistaminen

Liuokseen jossa on 24 g (0,1 mol) metyyli-4-(N-2-hydroksi-etyyliamino)bentsoaattia 100 ml:ssa pyridiiniä lisätään 17,6 g (12,4 ml, 0,15 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan ja kaadetaan se 250 ml:aan jäävettä. Kiteet suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kuivataan.

Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 20,6 g (65*) punaruskeina kiteinä. S.p. 109 - 111eC (metanoli) 24 82454 C11H14N207S-analyysi (molek. paino 318,3)

Laskettu: C 41,50% H 4,43% N 8,80% S 10,07%

Saanto: C 41,80% H 4,61% N 8,91% S 10,24%

Esimerkki 9 2-nitro-4-trifluorimetyyli-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinin valmistaminen 10,4 g (0,03 mol) 4-trifluorimetyyli-N-(2-mesyylioksietyyli)-2-nitroaniliinia keitetään 6 g:n (0,06 mol) kaliumrodanidia kanssa 200 ml:ssa etanolia 6 tunnin ajan sekoittaen. Reaktio kaadetaan 500 ml:aan vettä, kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.

Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 7,4 g (85%) keltaisina neulamaisina kiteinä. S.p. 115 - 117°C (metanoli).

C-ioH8N3F302S-analyysi (molek.paino 291,3)

Laskettu: N 14,42% S 11,01%

Saanto: N 14,38% S 11,46%

Esimerkki 10 4-metoksi-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinin valmistaminen 5,5 g (0,02 mol) 4-metoksi-2-nitro-N-(2-bromietyyli)aniliinia keitetään 3 g:n (0,03 mol) kaliumrodanidia kanssa 50 ml:ssa etanolia 8 tunnin ajan sekoittaen. Reaktioseos kaadetaan 200 ml:aan vettä, kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.

Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 4,5 g (89%) oranssinpunaisina kiteinä. S.p. 116 - 118°C (etanoli) il 25 82 454 C10H1lN303S-analyysi (molek.paino 253,3)

Laskettu: C 47,41¾ H 4,38¾ N 16,60¾ S 12,67¾

Saanto: C 47,51¾ H 4,10¾ N 16,75¾ S 12,62¾

Esimerkki 11 5-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli Janiliinin valmistaminen 10 g (0,034 mol) N-(2-mesyylioksietyyli)-5-kloori-2-nitro-aniliinia ja 6,6 g (0,068 mol) kaliumrodanidia keitetään 200 ml:ssa etanolia 5 tunnin ajan sekoittaen. Erottuneet epäorgaaniset suolat suodatetaan ja lisätään lämpimään suodokseen n. 200 ml vettä. Jäähtyessä erottuneet kiteet suodatetaan ja pestään hyvin vedellä.

Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 8,1 g (92¾) keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 115-116°C.

c9H8ClN302S-analyysi (molek.paino 257,7)

Laskettu: Cl 13,77¾ N 16,30¾ S 12,44¾

Saanto: Cl 14,09¾ N 16,32¾ S 19,79¾ TLC (sykloheksaani/etyyliasetaatti 2/3) Rf s 0,6.

Esimerkki 12 4-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinin valmistaminen 5,9 g (0,02 mol) N-(2-mesyylioksietyyli)-4-kloori-2-nitro-aniliinia ja 4 g (0,041 mol) kaliumrodanidia refluksoidaan 200 ml:ssa etanolia 5 tunnin ajan sekoittaen. Epäorgaaniset suolat erotetaan kuumasta liuoksesta suodattaen ja lämpimään suodokseen lisätään n. 100 ml vettä. Jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kuivataan.

Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 5,0 g (97\) oranssina kiteisenä jauheena. S.p.: 154-155°C (isopropanoli).

26 82454 c9H8N3C102S-analyysi (molekyylipaino 257,7)

Laskettu: C 41,94 \, H 3,12 *, Cl 13,77 %, N 16,30 \

Saanto: C 42,13 %, H 3,07 %, Cl 13,94 %, N 16,59 % TLC (sykloheksaani/etyyliasetaatti 2/3) Rf = 0,7.

Esimerkki 13 4-kloori-2-nitro-N-(2-metyyli-2-tiosyanaattoetyyli Janiliinin valmistaminen 13 g (0,042 mol) 4-kloori-N-(2-metyyli-2-mesyylioksietyyli)-2-nitroaniliinia ja 5,8 g (0,06 mol) kaliumrodanidia refluk-soidaan 60 ml-.ssa etanolia 4 tunnin ajan. Epäorgaaniset suolat erotetaan kuumasta liuoksesta suodattamalla ja suodos hoyrystetään alipaineessa. Jäljelle jäänyt öljy käsitellään vedellä aikaansaamaan kiteytyminen, kiteet suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kuivataan.

Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 8,2 g (72¾) kellertävän-punaisina kiteinä. S.p. 69-70°C (metanoli).

c10HioClN302S-analyysi (molekyylipaino 271,8)

Laskettu: Cl 13,06 %, N 15,46 \, S 11,80 \

Saanto: Cl 12,96 %, N 15,61 \, S 11,73 %

Esimerkki 14 2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinin valmistaminen 2,6 g (0,01 mol) 2-nitro-N-(2-mesyylioksietyyli)aniliinia ja 1,95 g (0,02 mol) kaliumrodanidia refluksoidaan 40 ml:ssa isopropanolia kolmen tunnin ajan. Liuotin hoyrystetään alipaineessa, jäännös käsitellään 20 ml :11a dikloorimetaania, 27 82454 suodatetaan, suodos höyrystetään ja jäännös kiteytetään etanolista.

Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 1,9 g (85%) kellertävän punaisina kiteinä. S.p. 112-113°C (etanoli)

CgH9N302S-analyysi (molekyylipaino 223,3 )

Laskettu: C 48,42 %, H 4,06 \, N 18,82 \, S 14,36 %

Saanto: C 48,52 \, H 4,13 N 18,80 \, S 14,56 %

Esimerkki 15 metyyli-3-nitr0-4-[N-(2-tiosyanaattoetyyli)amino]bentsoaatin valmistaminen 9,6 g (0,03 mol) metyyli-4-[N-(2-mesyylioksietyyli)amino]-3-nitrobentsoaattia keitetään 5,8 g (0,06 mol) kaliumrodanidia kanssa 100 ml:ssa metanolia 18 tuntia. Reaktioseos höyrystetään alipaineessa, jäännöskiteet käsitellään vedellä, suodatetaan ja pestään vedellä.

Näin saadaan 6,7 g (79\) otsikon mukaista yhdistettä keller-tävänpunaisina kiteinä. S.p. 102-103eC (metanoli).

^11H1lN304S-analyysi (molekyylipaino 281,3)

Laskettu: C 46,97 \, H 3,94 %, N 14,94 \, S 11,40 \

Saanto: C 46,72 \, H 4,24 %, N 14,92 %, S 11,36 \

Esimerkki 16 4-metyyli-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinin valmistaminen

Seos jossa on 9,5 g (0,035 mol) 4-metyyli-N-(2-mesyylioksi-etyyli)-2-nitroaniliinia, 6,4 g (0,066 mol) kaliumrodanidia ja 70 ml vedetöntä dimetyyliformamidia sekoitetaan 140°C:ssa 2β 82454 tunnin ajan. Jäähtynyt reaktioseos lisätään 100 ml:aan vettä, jäähdytetään, erottuneet kiteet suodatetaan, pestään kylmällä vedellä ja kuivataan.

Saadaan 7,5 g (91%) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 123-125°C (dikloorimetaani-eetteri).

c10Hi-|N302S-analyysi (molekyylipaino 237,3)

Laskettu: C 50,62 %, H 4,67 %, N 17,71 %, S 13,51 %

Saanto: C 50,42 %, H 4,67 %, N 17,57 %, S 13,33 %

Esimerkki 17 2-imino-3-(2'-amino-4'-metoksifenyyli)-tiatsolidiini-di(etaanisulfonaatin valmistaminen 2,5 g (0,01 mol) 4-metoksi-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-aniliinia hydrataan seoksessa jossa on 50 ml metanolia ja 50 ml dikloorimetaania sekä 0,3 g palladium/hiilikatalysaatto-ria. Sen jälkeen 0°C:een jäähdytetty seos suodatetaan ja suo-dokseen lisätään 2,2 g (1,7 ml, 0,02 mol) etaanisulfonihap-poa. Reaktioseosta sekoitetaan tunti 0°C:ssa ja se höyryste-tään alipaineessa. Kiteinen jäännös käsitellään asetonilla, suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan.

Saadaan 3,1 g (70%) otsikon mukaista yhdistettä värittöminä lankamaisina kiteinä. S.p. 187eC (etanoli).

C14H25N307S3-analyysi (molekyylipaino 443,6)

Laskettu: N 9,47 %, S 21,69 %

Saanto: N 9,49 %, S 22,02 %

Esimerkki 18 2-imino-3-(21-amino-41-kloorifenyyli)tiatsolidiini-di(etaani- sulfonaatin valmistaminen 29 8 2454 2,6 g (0,01 mol) 4-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-aniliinia hydrataan seoksessa jossa on 50 ml metanolia ja 50 ml dikloorimetaania sekä 0,3 g palladium/hiilikatalysaatto-ria. 0°C:een jäähdytetty seos suodatetaan ja suodokseen lisätään 2,2 g (1,7 ml, 0,02 mol) etaanisulfonihappoa. Seosta sekoitetaan tunti samassa lämpötilassa ja sen jälkeen höyrys-tetään alipaineessa. Jäännös kiteytetään metanolin ja eetterin seoksesta.

Saadaan 3,5 g (78¾) otsikon mukaista yhdistettä värittöminä lankamaisina kiteinä. S.p. 162-164°C (metanoli-eetteri).

^13H23CLN306S3-analyysi (molekyylipaino 449,0)

Laskettu: Cl 7,90 N 9,35 %, S 21,42 %

Saanto: Cl 8,22 %, N 9,14 %, S 21,20 % TLC (metanoli) Rf = 0,8.

Esimerkki 19 2-imino-3-(2'-amino-4'-metoksifenyyli)tiatsolidiinidihydro-kloridin valmistaminen 2,5 g (0,01 mol) 4-metoksi-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-aniliinia hydrataan seoksessa jossa on 50 ml dikloorimetaania ja 50 ml metanolia sekä 0,5 g 5%:sta palladium/hiilikataly-saattoria. Seos jäähdytetään 0°C:een, katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos kyllästetään kaasumaisella vety-kloridilla ja höyrystetään tyhjössä, öljymäinen jäännös käsitellään etanolilla, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan .

Saadaan 1,8 g (61\) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 198-200eC (dekompr.) (etanoli-eetteri).

ClOHISClZNBOS-analyysi (molekyylipaino 296,2) 30 82454

Laskettu: Cl 23,94 %, N 14,18 S 10,83 \

Saanto: Cl 24,38 %, N 14,10 S 11,04 \ TLC (etikkahappo) Rf = o,6.

Esimerkki 20 2-imino-3-(2'-amino-4'-metoksikarbonyylifenyyli)tiatsoli-diinidihydrokloridin valmistaminen 2,8 g (0,01 mol) metyyli-3-nitro-4-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-aminobentsoaattia hydrataan 150 ml:ssa metanolia ja 1 g 5*:sta palladium/hiilikatalysaattoria. Seos jäähdytetään 0°C:een, katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos kyllästetään kaasumaisella vetykloridilla ja höyrystetään alipaineessa. Jäännös käsitellään asetonilla, suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan.

Näin saadaan 2,4 g (74\) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 163-164°C (dekompr.) (metanoli-eetteri).

C1 lHi5Cl2N302S-analyysi (molekyylipaino 324,2)

Laskettu: Cl 21,87 \, N 12,96 \, S 9,89 \

Saanto: Cl 21,91 %, N 12,77 \, S 10,24 \

Esimerkki 21 2-imino-3-(2'-amino-4'-metyylitenyyli)-tiatsolidiinidihydro-kloridin valmistaminen.

1,0 g (0,0042 mol) 4-metyyli-2-nitro-N-(2-tiosyanaatto-etyyli)aniliinia hydrataan seoksessa jossa on 50 ml dikloo-rimetaania ja 50 ml metanolia sekä 0,3 g 5 \:sta palladium/ hiilikatalysaattoria. Seos jäähdytetään 0°C:een, katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos kyllästetään kuivalla kaasumaisella vetykloridilla ja höyrystetään huoneenlämmössä li ai 82454 tyhjössä. Jäännös käsitellään etyyliasetaatilla, suodatetaan, pestään kylmällä etyyliasetaatilla ja kuivataan.

Saadaan 0,8 g (68%) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 178°C (metanoli-etyyliasetaatti).

C10H15Cl2N3S-analyysi (molekyylipaino 280,2)

Laskettu: C 42,86%, H 5,40%, Cl 25,30%, N 15,00%, S 11,44% Saanto: C 42,52%, H 5,77%, Cl 24,78%, N 14,90% S 11,21% TLC (5% NaCl-H2o / etanoli 1/19) Rf = 0,65.

Esimerkki 22 2-imino-3-(2'-amino-4'-kloorifenyyli)tiatsolidiinidihydro-kloridin valmistaminen.

4 g (0,016 mol) 4-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-aniliinia hydrataan 100 ml:ssa dioksaania jossa on 1 g 5 %:sta palladium/hiilikatalysaattoria. Seos jäähdytetään OeC:een ja katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos kyllästetään kuivalla kaasumaisella vetykloridilla ja höyrys-tetään tyhjössä korkeintaan 40°C vesihauteessa. Jäljelle jäänyt öljy käsitellään etanolilla, suodatetaan, pestään etanolilla, sen jälkeen eetterillä, ja kuivataan.

Keksinnön mukaista yhdistettä saadaan 3,7 g (76%) värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 185-186eC (dekomp.) (metanoli-eette-ri).

c9H12Cl3N3S-analyysi (molekyylipaino 300,6)

Laskettu: Cl 35,38 %, N 13,97 %, S 10,66 %

Saanto: Cl 35,26 %, N 14,03 %, S 11,02 %

Esimerkki 23 2-imino-3-(2'-amino-5'-kloorifenyyli)tiatsolidiinidihydro- kloridin valmistaminen.

32 82 454 4 g (0,016 mol) 5-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-aniliinia hydrataan Θ0 ml:ssa vedetöntä dioksaania jossa on 1 g 5 V.sta palladium/hiilikatalysaattoria, huoneenlämmössä. Pelkistyksen lopussa seos jäähdytetään 0°C:een, katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos kyllästetään kaasumaisella vetykloridilla ja höyrystetään alipaineessa korkeintaan 40°C vesihauteessa.

Jäljelle jäänyt öljy käsitellään etanolilla, kiteet suodatetaan, pestään etanolilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivataan.

Saadaan 3,2 g (67¾) keksinnön mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 184-185°C (dekomp.) (metanoli-eetteri).

C9H12Cl3N3S-analyysi (molekyylipaino 300,6)

Laskettu: Cl 35,38 \, N 13,97 \, S 10,66 \

Saanto: Cl 35,31 %, N 13,75 %, S 10,82 \ TLC (bentseeni/metanoli 1/1) Rf = 0,4.

Esimerkki 24 2-imino-3-(2'-amino-4’-trifluorimetyylifenyyli)tiatsolidiini-dihydrokloridin valmistaminen.

10,5 g (0,036 mol) 2-nitro-4-trifluorimetyyli-N-(2-tiosyanaattoetyyli) aniliinia hydrataan 100 ml:ssa vedetöntä dioksaania jossa on 2 g 5 *:sta palladium/hiilikatalysaattoria. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos kyllästetään kuivalla kaasumaisella vetykloridilla jäähdyttäen ja höyrystetään tyhjössä. Jäännös käsitellään vedettömällä asetonilla, suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan.

Saadaan 10,5 g (87¾) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 171— 172eC (dekomp.) (metanoli-eetteri).

33 82454 C10H12CL2F3N3S-analyysi (molekyylipaino 334,2)

Laskettu: Cl 21,22 \, N 12,57 S 9,59 \

Saanto: Cl 20,78 \, N 12,63 %, S 9,40 %

Esimerkki 25 2-imino-3-(2'-aminofenyyli)tiatsolidiinidihydrokloridin valmistaminen.

6.7 g (0,03 mol) 2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyliJaniliinia hydrataan 150 ml-.ssa vedetöntä dioksaania jossa on 2 g 5 \:sta palladium/hiilikatalysaattoria. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos kyllästetään kuivalla kaasumaisella vetykloridilla jäähdyttäen ja höyrystetään tyhjössä. Jäännös käsitellään vedettömällä etanolilla, suodatetaan ja pestään eetterillä ja kuivataan.

Saadaan 6,5 g (81\) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 178-179eC (metanoli-eetteri).

C9H13Cl2N3S-analyysi (molekyylipaino 266,2)

Laskettu: Cl 26,63 \, N 15,78 S 12,04 \

Saanto: Cl 26,50 *, N 15,65 %, S 12,44 \ TLC (bentseeni/metanoli 2/1) Rf = 0,3.

Esimerkki 26 2-imino-3-(2‘-amino-4 *-kloorifenyyli)-5-metyylitiatsolidiini-dihydrokloridin valmistaminen.

2.7 g (0,01 mol) 4-kloori-2-nitro-N-(2-metyyli-2-tiosyanaat-toetyyli)aniliinia hydrataan 50 ml:ssa metanolia jossa on 1 g 5 \:sta palladium/hiilikatalysaattoria. Reaktioseos jäähdyte- 34 82454 tään 0°C:een, katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos kyllästetään kaasumaisella vetykloridilla. Liuos höyrystetään alipaineessa ja jäännös käsitellään vedettömällä asetonilla kiteytymisen aikaansaamiseksi.

Näin on saatu 2,1 g (67%) otsikon mukaista yhdistettä värittöminä lankamaisina kiteinä. S.p. 172-174°C (dekomp.) (meta-noli-asetoni).

c10Hi4Cl3N3S-analyysi (molekyylipaino 314,7)

Laskettu: C 38,17 %, H 4,48 %, N 13,35 %, S 10,19 %

Saanto: C 38,52 \, H 4,19%, N 13,53%, S 9,71%

Esimerkki 27 2-imino-3-(4'-aminofenyyli)tiatsolidiinin valmistaminen 1,1 g (0,005 mol) 2-imino-3-(4‘-nitrofenyyli)tiatsolidiinia hydrataan 30 ml:ssa vedetöntä dioksaania jossa on 0,8 g 10 %:sta palladium/hiilikatalysaattoria. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos höyrystetään tyhjössä, kiteinen jäännös käsitellään eetterillä, suodatetaan ja kuivataan.

Näin saadaan 0,68 g (70%) otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä. S.p. 148eC (isopropanoli-petrolieetteri).

C9H11N3S-analyysi (molekyylipaino 193,3)

Laskettu: C 55,93 %, H 5,74 %, N 21,74 %

Saanto: C 56,13 %, H 5,83 %, N 21,62 % TLC (etanoli/dioksaani/konsentr. NH40H 3/6/1) Rf = 0,6.

Esimerkki 28 2-imino-3-(2'-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydrokloridin valmis taminen 35 82454

Kaasumaista vetykloridia johdetaan liuokseen, jossa on 0,4 g (0,018 mol) 2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinia 50 ml:ssa etanolia, 30 minuutin ajan samalla kun liuos kiehuu. Jäähtyessä erottuneet kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.

Saadaan 3,9 g (83¾) otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 286eC (dekomp.) (etanoli-eetteri).

c9H10ClN302S-analyysi (molekyylipaino 259,8)

Laskettu: Cl 13,66 \, N 16,17 \, S 12,34 %

Saanto: Cl 13,54 \, N 16,23 %, S 12,04 \

Emäksen vapauttaminen

Liuos, jossa on 1,3 g (0,005 mol) edellävalmistettua hydro-kloridia 30 ml:ssa vettä tehdään emäksiseksi (pH=9) 40 \:lla natriumhydroksidin vesiliuoksella. Jäähtyessä erottuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta.

Saadaan 1,0 g (90\) 2-imino-3-(2'-nitrofenyyli)tiatsolidiinia keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 127eC.

Esimerkki 29 2-imino-3-(2'-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydrokloridin valmistaminen.

Seos jossa on 0,8 g (0,008 mol) 2-aminotiatsolidiinia, 0,56 g (0,004 mol) o-fluorinitrobentseeniä ja 10 ml vedetöntä di-metyylisulfoksidia sekoitetaan 80eC:ssa 3 tuntia. Seos kaadetaan 50 ml:aan vettä ja uutetaan kolmesti 20 ml:aan di-kloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään tyhjössä, öljymäinen jäännös kiteytetään etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta.

36 82454

Saadaan 0,4 g (46¾) otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 127°C (etyyliasetaatti-petroli-eetteri).

Sulamispisteen, IR-spektrin ja ohutkerroskromatografiän (TLC) mukaan näin saatu tuote on identtinen esimerkin 28 emäksen kanssa.

TLC (tolueeni/etyyliasetaatti 1/1) Rf= 0,12.

Esimerkki 30 2-imino-3-(4'-metyyli-2'-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydro-kloridin valmistaminen 2,0 g (0,0084 mol) 4-metyyli-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli-aniliinia keitetään 50 ml:ssa etanolia tunnin ajan samalla kun liuokseen johdetaan kaasumaista vetykloridia. Heterogeeninen reaktioseos tulee homogeeniseksi reaktion lopussa.

Liuos konsentroidaan n. puoleen tilavuudestaan ja jäähtyessä muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään etanolilla, sen jälkeen eetterillä, ja kuivataan.

Saadaan 1,8 g (78¾) otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 287-289eC.

Emäksen vapauttaminen 1 g edellä valmistettua hydrokloridia sekoitetaan hyvin seokseen jossa on 20 ml kyllästettyä kaliumkarbonaatin vesiliuosta ja 25 ml kloroformia. Faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan kahdesti 10 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrys-tetään.

Näin on saatu 0,78 g (90¾) 2-imino-3-(4'-metyyli-2'-nitro-fenyyli)tiatsolidiinia vaalean keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 132-134°C (eetteri-petrolieetteri).

C10H1tN302S-analyysi (molekyylipaino 237,3) 37 82454

Laskettu: C 50,62 %, H 4,67 %, N 17,71 %, S 13,51 %

Saanto: C 50,52 %, H 4,59 %, N 17,89 %, S 13,69 % n

Esimerkki 31 2-imino-3-(4'-metoksikarbonyyli-2'-nitrofenyyli)tiatsolidii-nin valmistaminen

Seosta jossa on 1 g (0,01 mol) 2-aminotiatsolidiinia ja 1 g (0,005 mol) metyyli-4-fluori-3-nitrobentsoaattia Finger, G.C. ja Kruse, C.W., J. Am. Chem. Soc., T8, 6034 (1956) 10 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, sekoitetaan 90 C:ssa tunti ja se kaadetaan 60 ml:aan vettä ja uutetaan kolmesti 20 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaninen liuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään alipaineessa.

Jäännös käsitellään etyyliasetaatilla, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.

Saadaan 0,9 g (64%) otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 156 C (etyyliasetaatti-petroli-eetteri).

CiiHnN304S-analyysi (molekyylipaino 281,3)

Laskettu: C 46,97 %, H 3,94 %, N 14,34 %, S 11,40 %

Saanto: C 47,02 %, H 4,16 %, N 14,07 %, S 11,30 % TLC (tolueeni/etyyliasetaatti l/l) Rf= 0,25.

Esimerkki 32 2-imino-3-(4'-metoksikarbonyyli-2'-nitrofenyyli)tiatsolidii-nihydrokloridin valmistaminen.

Seokseen jossa on 0,5 g (0,0018 mol) metyyli-3-nitro-4-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aminobentsoaattia ja 10 ml vedetöntä meta-nolia, johdetaan kuivaa kaasumaista vetykloridia tunnin ajan refluksoinnin aikana. Saatu liuos on konsentroitunut n. koi- 3β 82454 mannekseen alkuperäisestä tilavuudestaan, ja kiteytymisen aikaansaamiseksi lisätään eetteriä. Jäähdytettäessä kiteet poistetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan.

Saadaan 0,4 g (71¾) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 242°C (dekomp.) (metanoli-eetteri).

Emäksen vapauttaminen 1 g edellä valmistettua hydrokloridia sekoitetaan hyvin seokseen jossa on 20 ml kyllästettyä natriumkarbonaatin vesi-liuosta ja 30 ml dikloorimetaania. Faasit erotetaan, vesi-faasi uutetaan vielä kahdesti 10 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaniset liuokset yhdistetään, kuivataan ja höyrystetään.

Näin on saatu 0,8 g (80\) 2-imino-3-(4’-metoksi-21-nitro-fenyyli)tiatsolidiinia. S.p. 156°C.

Sulamispisteen, IR-spektrin ja ohutkerroskromatografiän perusteella näin saatu tuote on identtinen esimerkissä 31 valmistetun emäksen kanssa.

Esimerkki 33 2-imino-3-(2 *-nitro-41-trifluorimetyylifenyyli)tiatsolidiinin valmistaminen.

Seosta, jossa on 1,04 g (0,005 mol) 1-fluori-2-nitro-4-tri-fluorimetyylibentseeniä [Finger, G.C. ja Kruse, C.W., J. Am. Chem. Soc., J&, 6034 (1965)] ja 1 g (0,01 mol) 2-aminotiatso-lidiinia 10 mlrssa vedetöntä dimetyylisulfoksidia kuumennetaan 90°C:ssa tunti ja se kaadetaan 60 ml:aan vettä. Seos erotetaan 3 kertaa 20 ml :11a dikloorimetaania, yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään alipaineessa. Jäännös käsitellään etyyliasetaatilla, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.

Saadaan 0,5 g (35\) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 153eC.

TLC (tolueeni/etyyliasetaatti 1/1) Rf= o,3.

39 82454

Saatu emäs voidaan muuttaa hydrokloridiksi käyttämällä suolahapolla kyllästettyä roetanolia. Sulamispisteen, IR-spektrin ja ohutkerroskromatografiän mukaan näin saatu suola on identtinen esimerkissä 34 valmistetun hydrokloridin kanssa.

Esimerkki 34 2-imino-3-(2‘-nitro-4'-trifluorimetyylifenyyli)tiatsolidiini-hydrokloridin valmistaminen.

Liuokseen jossa on 5 g (0,017 mol) 2-nitro-4-trifluorime-tyyli-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinia 30 ml:ssa etanolia lisätään kuivaa kaasumaista vetykloridia tunnin ajan refluk-soiden. Reaktion lopussa kiteet erottuvat. Jäähdyttyä kide-massa erotetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan.

Näin on saatu 4,5 g (81\) otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 295°C (dekomp.) (etanoli).

CioH9clF3N3°2s'analyysi (molekyylipaino 327,8)

Laskettu: C 10,83 N 12,82 \, S 9,78 \

Saanto: C 10,98 N 12,78 \, S 9,57 \

Esimerkki 35 2-imino-3-(4'-metoksi-2’-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydroklo-ridin valmistaminen

Seokseen, jossa on 2,5 g (0,01 mol) 4-metoksi-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinia 60 ml:ssa vedetöntä etanolia 40 82454 johdetaan kuivaa kaasumaista vetykloridia tunnin ajan refluk-soiden. Jäähtyessä erottuneet kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.

Saadaan 2,1 g (73¾) otsikon mukaista kellertävän valkoisena kiteisenä jauheena. S.p. 288-290°C (dimetyyliformamidi-eetteri).

10H1 2ClN303S-analyysi (molekyylipaino 289,8)

Laskettu: Cl 12,25 N 14,50 S 11,06 ¾

Saanto: Cl 12,43 \, N 14,23 *4, S 10,91 \

Vastaava emäs, joka on vapautettu 40¾: sella natriumhydroksi-din vesiliuoksella, on punaista kiteistä jauhetta.

S.p.108-110°C (etyyliasetaatti-petro1ieetteri).

Esimerkki 36 2-imino-3-(4'-metoksi-2'-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydrobro-midin valmistaminen

Seosta jossa on 3 g (0,02 mol) 4-metoksi-2-nitroaniliinia ja 3,5 g (0,021 mol) 2-bromietyylirodanidia sekoitetaan 4 tunnin ajan 140°C öljyhauteessa. Sulate kiteytyy kolmen tunnin kuluttua. Kiteitä käsitellään eetterillä, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.

Saadaan 5,0 g (75\) otsikon mukaista yhdistettä punaisena kiteisenä jauheena. S.p. 290°C (dimetyyliformamidi-eetteri).

c10Hi2BrN303S-analyysi (molekyylipaino 334,2)

Laskettu: Br 23,91 V N 12,57 V S 9,59 \

Saanto: Br 23,86 \, N 12,42 \, S 9,45 \ il 41 82454

Emäksen vapauttaminen

Edellä valmistetusta hydrobromidista vapautetaan emäs käyttämällä 40 \:sta natriumhydroksidin vesiliuosta. Saadaan punaista kiteistä jauhetta. S.p. 108-110°C (etyyliasetaatti-petrolieetteri).

Esimerkeissä 35 ja 36 saadut emäkset ovat identtisiä sulamispisteiden perusteella.

Esimerkki 37 2-imino-3-(4'-kloori-2'-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydroklo-ridin valmistaminen.

Suspensioon, jossa on 5,15 g (0,02 mol) 4-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinia 50 ml:ssa vedetöntä etanolia, johdetaan kuivaa vetykloridia tunnin ajan refluksoiden. Reaktion aikana kidemassa muuttuu oranssista vaalean keltaiseksi. Jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.

Saadaan 5,5 g (93¾) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 295-296°C (dekomp.) (etanoli).

C9H9Cl2N302S-analyysi (molekyylipaino 295,0)

Laskettu: Cl 24,04 \, N 14,24 \, S 10,87 \

Saanto: Cl 24,08 N 13,88 \, S 10,61 \

Esimerkki 38 2-imino-3-(5'-kloori-2 *-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydro-kloridin valmistaminen.

42 82454

Seokseen, jossa on 11,5 g (0,045 mol) 5-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyylianiliinia 100 ml:ssa vedetöntä etanolia, johdettiin kuivaa kaasumaista vetykloridia 30 minuutin ajan refluksoiden. Reaktioseos höyrystetään n. puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan tyhjössä. Jäähdytettäessä kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.

Saadaan 11 g (83\) otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 279-281°C (dekomp.) (metanoli-eetteri).

C9H9Cl2N302S-analyysi (molekyylipaino 295,0)

Laskettu: Cl 24,04 %, N 14,24 %, S 10,87 %

Saanto: Cl 23,92 \, N 14,43 \, S 11,20 \

Esimerkki 39 2-imino-3-(4'-nitrofenyyli)tiatsolidiinin valmistaminen.

0,8 g (0,008 mol) 2-aminotiatsolia ja 0,56 g (0,004 mol) 1-fluori-4-nitrobentseeniä 10 ml:ssa vedetöntä dimetyylisulf-oksidia sekoitetaan 80°C:ssa 3 tuntia, ja seos kaadetaan 50 ml:aan vettä ja uutetaan kolmesti 20 ml :11a dikloorimetaa-nia. Orgaaniset liuokset yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään alipaineessa. Jäänös käsitellään eetterillä, suodatetaan, pestään petrolieetteril-lä ja kuivataan.

Saadaan 0,35 g (40\) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 166eC (etyyliasetaatti-petrolieetteri).

Tuote on identtinen esimerkeissä 56 ja 40 valmistettujen yhdisteiden kanssa sulamispisteen, IR-spektrin ja ohutkerros-kromatografiän perusteella.

TLC (tolueeni/etyyliasetaatti 1/1) Rf= 0,25.

43 82454

Esimerkki 40 2-imino-3-(4'-nitrofenyyli)tiatsolidiinin valmistaminen.

2 ml-.aan savuavaa typpihappoa (ominaistiheys: 1,52 g/cm3) lisätään 30 ml:ssa kloroformia oleva 1,8 g (0,01 mol) 3-fen-yyli-2-iminotiatsolidiinia tipoittain 0°C:ssa 30 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan samassa lämpötilassa ja kaadetaan se 50 g jäätä päälle. Faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan kahdesti 50 ml :11a kloroformia, orgaaniset faasit yhdistetään, pestään kolmesti 20 ml :11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrys-tetään alipaineessa. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta.

Näin on saatu 1,5 g (67¾) otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 166°C (etyyliasetaatti-petroli-eetteri).

C9H9N302S-analyysi (molekyylipaino 223,2)

Laskettu: C 48,39 \, H 4,03 \, N 18,82 %, S 14,37 \

Saanto: C 48,59 \, H 4,26 \, N 18,67 \, S 14,41 \

Esimerkki 41 2-imino-3-(4'-metoksikarbonyyli-2',6'-dinitrofenyyli)tiatsolidiinin valmistaminen.

13 g-.aan (0,05 mol) metyyli-4-kloori-2,6-dinitrobentsoaattia 200 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania sekoitetaan 10,2 g (0,1 mol) 2-aminotiatsolidiinia huoneenlämmössä kunnes ei enää ole osoitettavissa dinitroyhdistettä (TLC: petrolieetteri/etyyli-asetaatti 2/1). Reaktio on valmis n. 3 tunnissa. Liuos uutetaan kolmesti 25 ml :11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään. Jäännös käsitellään eetterillä, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.

« 82454 Näin on saatu 14,6 g (90\) otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 138°C (etyyiiasetaatti- petrolieetteri).

Ci ‘|H-ioN406S-analyysi (molekyylipaino 326,3)

Laskettu: C 40,49 %, H 3,09 %, N 17,17 s 9,83 %

Saanto: C 40,21 %, H 3,21 %, N 16,98 s 10,14 \

Esimerkki 42 3 fenyyli-2-iminotiatsolidiinihydrobromidin valmistaminen.

19,5 g (0,12 mol) 2-bromietyylirodanidia ja 11 ml (0,12 mol) aniliinia refluksiodaan 30 ml:ssa butanolia 3 tunnin ajan. Jäähtyessä erottuneet kiteet suodatetaan, pestään asetonilla, sen jälkeen eetterillä, ja kuivataan.

Saadaan 26 g (85%) otsikon mukaista ainetta värittöminä neulasina. S.p. 219°C (etanoli).

C9H1iBrN2S-analyysi (molekyylipaino 259,2)

Laskettu: C 41,71 H 4,27 \, N 10,81 \, S 12,37 %

Saanto: C 41,69 %, H 4,47 %, N 10,84 %, S 12,46 %

Esimerkki 43 2-imino-3-(3'-hydroksi-4’-karboksifenyyli)tiatsolidiinihydro-bromidin valmistaminen.

Seos, jossa on 15,3 g (0,1 mol) 4-amino-2-hydroksibentsoehap-poa, 18,5 g (0,11 mol) 2-bromietyylirodanidia, 8,0 ml (0,1 mol) pyridiiniä ja 140 ml n-butanolia kuumennetaan refluksoi-den 10 tunnin ajan. Seos höyrystetään alipaineessa, jäännös 45 82454 käsitellään 50 ml :11a etanolia, suodatetaan, pestään etanolilla, sen jälkeen asetonilla, ja kuivataan.

Näin on saatu 14,1 g (44¾) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 237-239°C (metanoli-asetoni).

C10H1lBrN203S-analyysi (molekyylipaino 319,2)

Laskettu: C 37,63 \, H 3,47 \, Br 25,03 N 8,78 %, S 10,05% Saanto: C 37,87 %, H 3,51 %, Br 25,14 li, N 8,51 % S 10,40¾ TLC (5\ NaCl vesiliuos/etanoli 2/18) Rf = 0,7.

Esimerkki 44 2-imino-3-(2'-metoksifenyyli)tiatsolidiinihydrobromidin valmistaminen.

12,3 g (0,1 mol) 2-metoksianiliinia kuumennetaan refluksoiden 75 ml:ssa n-butanolia olevan 16,6 g:n (0,1 mol) 2-bromietyy-lirodanidin kanssa 12 tunnin ajan. Jäähtyessä muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään etanolilla, sen jälkeen asetonilla, ja kuivataan.

Saadaan 20,5 g (71¾) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 243-245°C (metanoli-asetoni).

C10H13BrN20S-analyysi (molekyylipaino 289,2)

Laskettu: C 41,53\, H 4,53\, Br 27,63\, N 9,69\, S 11,09\ Saanto: C 41,77\, H 4,35%, Br 27,41\, N 9,82\, S 11,40% TLC (5% NaCl vesiliuos/etanoli 1/19) Rf= 0,6.

Esimerkki 45 2-imino-3-(41-klooritenyyli)tiatsolidiinihydrobromidin valmistaminen.

46 8 2 4 5 4 5 g (0,04 mol) 4-kloorianiliinia ja 6,7 g (0,04 mol) 2-bromi-etyylirodanidia 15 ml:ssa n-butanolia kuumennetaan refluksoi-den tunnin ajan. Jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.

Näin on saatu 9,5 g (81¾) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 300°C (dekomp.) (etanoli-eetteri ) .

C9HioBrClN2S-analyysi (molekyylipaino 293,6)

Laskettu: C 36,81 \, H 3,43 N 9,54 \

Saanto: C 36,76 %, H 3,63 \, N 9,66 \

Yllä valmistettu hydrobromidi käsitellään 40 \:sella natrium-hydroksidin vesiliuoksella että saataisiin vastaava emäs.

S.p. 74-76°C (etyyliasetaatti).

Esimerkki 46 2-imino-3-(4'-bromifenyyli)tiatsolidiinihydrobromidin valmistaminen.

8,6 g (0,05 mol) 4-bromianiliinia ja 8,3 g (0,05 mol) 2-bromietyylirodanidia 30 ml:ssa n-butanolia kuumennetaan refluksoiden 3 tunnin ajan. Jäähtyessä muodostuvat kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.

Näin on saatu 14 g (82\) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 306°C (dekomp.) (metanoli-eetteri).

c9HiOBrN2S-analyysi (molekyylipaino 338,1)

Laskettu: C 31,97 H 2,98 N 8,28 \

Saanto: C 31,79 %, H 2,97 %, N 8,08 % n 47 82454 Näin saatu hydrobromidi käsitellään 40\:sella natriumhydrok-sidin vesiliuoksella että saataisiin vapautettua vastaava emäs. S.p. 58-60°C (bentseeni-petrolieetteri).

Esimerkki 47 2-imino-3-(4'-metoksifenyyli)tiatsolidiinihydrobromidin valmistaminen.

6,15 g (0,05 mol) 4-metoksianiliinia ja 8,3 g (0,05 mol) 2-bromietyylirodanidia 15 ml:ssa n-butanolia kuumennetaan refluksoiden tunnin ajan. Jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.

Näin on saatu 12 g (83%) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 274°C (metanoli-eetteri) .

CiqHi3BrN20S-analyysi (molekyylipaino 289,2)

Laskettu: C 41,52 %, H 4,53 %, N 9,6β S 11,09 \

Saanto: C 41,67 \, H 4,27 *, N 9,39 \, S 11,36 \ Näin saatu hydrobromidi käsitellään 40\:sella natriumhydrok-sidin vesiliuoksella että saataisiin vapautettua vastaava emäs. S.p. 116°C (etyyliasetaatti).

Esimerkki 48 2-imino-3-(4'-kloori-3'-trifluorimetyylifenyyli)tiatsolidiinihydrobromidin valmistaminen.

Seosta, jossa on 1,95 g (0,01 mol) 4-kloori-3-trifluorimetyy-lianiliinia, 1,7 g (0,01 mol) 2-bromietyylirodanidia ja 20 ml n-butanolia kuumennetaan refluksoiden 6 tunnin ajan. Seos höyrystetään alipaineessa, kiteinen jäännös käsitellään asetonilla, suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan.

48 8 2 4 5 4 Näin on saatu 2,5 g (71%) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 328-330°C (dekomp.) (etanoli-eetteri).

c9H8BrClF3N2S-analyysi (molekyylipaino 349,8)

Laskettu: Br 22,85 \, N 8,01 \, S 9,17 \

Saanto: Br 2 2,48 °*, N 7,73 \, S 8,64 %

Esimerkki 49 4-kloori-N-(1-etyyli-2-mesyylioksietyyli)-2-nitroaniliinin valmistaminen.

Seokseen, jossa on 12,2 g (0,05 mol) N-(1-etyyli-2-hydroksi-etyyli)-4-kloori-2-nitroaniliinia 20 ml-.ssa vedetöntä pyri-diiniä, lisätään 6,3 g (4,2 ml, 0,055 mol) mesyylikloridia tipoittain 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 3 tuntia ja kaadetaan se sitten 100 ml:aan jäävettä, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.

Näin on saatu 10,2 g (63¾) otsikon mukaista yhdistettä punaisena kiteisenä jauheena. S.p. 91-93°C (metanoli).

C11H15ClN205S-analyysi (molekyylipaino 322,8)

Laskettu: Cl 10,99 \, N 8,68 %

Saanto: Cl 10,62 N 8,47 \

Esimerkki 50 4-kloori-2-nitro-N-(1-etyyli-2-tiosyanaattoetyyli)aniliinin valmistaminen.

il

Seosta, jossa on 6,5 g (0,02 mol) 4-kloori-N-(1-etyyli-2- mesyylioksietyyli)-2-nitroaniliinia, 2,9 g (0,03 mol) kalium- rodanidia ja 100 ml etanolia kuumennetaan refluksoiden 6 49 82454 tuntia. Seos kaadetaan 300 ml:aan vettä, muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.

On saatu 4,8 g {84¾) otsikon mukaista yhdistettä kellertävän punaisena kiteisenä jauheena. S.p. 126-128°C (metanoli).

C1lHi2ClN302S-analyysi (molekyylipaino 285,8)

Laskettu: Cl 12,42 \, N 14,70 \, S 11,22 \

Saanto: Cl 12,10 \, N 14,53 %, S 11,25 \

Esimerkki 51 4-etyyli-2-imino-3-(21-amino-4'-kloorifenyylijtiatsolidiini-dihydrokloridin valmistaminen.

8,6 g (0,03 mol) 4-kloori-2-nitro-N-(1-etyyli-2-tiosyanoetyy-li)aniliinia hydrataan seoksessa, jossa on 50 ml dikloorime-taania, 100 ml metanolia ja 1 g palladium/hiilikatalysaatto-ria. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos kyllästetään kaasumaisella vetykloridilla 0°C-.ssa ja höyrystetään alipaineessa. Jäännös kiteytetään metanolin ja eetterin seoksesta.

Saadaan 4,2 g (63¾) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 123-125eC (dekomp.) (metanoli-eetteri).

C11Hl6c^3N3s_analyysi (molekyylipaino 328,7)

Laskettu: C 40,19 \, H 4,90 \, N 12,78 \, S 9,76 \

Saanto: C 39,94 \, H 4,71 \, N 13,03 \, S 10,13 \

Esimerkki 52 2-imino-5-metyyli-3-(4'-kloori-2’-nitrofenyyli)tiatsolidiini-hydrokloridin valmistaminen.

so 82454 12 g (0,044 mol) 4-kloori-2-nitro-N- (2-metyyli-2-tiosyanaat-toetyyli)aniliinia on suspendoitu 150 mitään vedetöntä etanolia ja tähän suspensioon johdetaan kuivaa kaasumaista vety-kloridia refluksoiden 2 tunnin ajan. 30 minuutin kuluttua on saatu homogeeninen liuos ja sen jälkeen kiteytyminen alkaa. Jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pesetään etanolilla, sen jälkeen eetterillä, ja kuivataan.

On saatu 11,5 g (85\) otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 281-283°C (etanoli).

C10H1 •jCl2N302S-analyysi (molekyylipaino 308,3)

Laskettu: C 38,96 %, H 3,59 %, S 10,40 %

Saanto: C 38,75 \, H 3,30 \, S 10,72 \

Esimerkki 53 2-imino-5-metyyli-3-(2'-amino-4’-kloorifenyyli)tiatsolidiini-dietaanisulfonaatin valmistus.

5 g (0,018 mol) 4-kloori-2-nitro-N-(2-metyyli-2-tiosyanaatto-etyyli)aniliinia hydrataan seoksessa, jossa on 100 ml metano-lia ja 50 ml kloroformia sekä 0,5 g palladium/hiilikataly-saattoria. Seos jäähdytetään 0°C:een ja katalysattori poistetaan suodattamalla. Suodokseen lisätään 3,13 ml (4,23 g, 0,038 mol) etaanisulfonihappoa ja seoksen annetaan seistä edellämainitussa lämpötilassa ja sen jälkeen höyrystetään tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta.

On saatu 3 g (35¾) otsikon mukaista yhdistettä värittöminä neulasina. S.p. 141-143°C (metanoli-eetteri).

si 82454 C14H24ClN306S3-analyysi (molekyylipaino 462,0)

Laskettu: C 36,39 H 5,23 \, Cl 7,67 \, N 20,82 \

Saanto: C 3 6,28 %, H 5,36 \, Cl 7,86 %, N 20,80 \

Esimerkki 54 N-(1-etyyli-2-hydroksietyyli)-4-kloori-2-nitroaniliinin valmistaminen .

Seosta, jossa on 38,4 g (0,2 mol) 2,5-dikloorinitrobentseeniä ja 20 ml (0,22 mol) (±)2-amino-1-butanolia 100 ml:ssa pyri-diiniä kuumennetaan refluksoiden 5 tunnin ajan. Reaktioseos höyrystetään tyhjössä ja öljymäinen jäännös käsitellään vedellä kiteytymisen aikaanasaamiseksi. Kiteet suodatetaan, kuivataan ja kiteytetään uudelleen eetteristä.

On saatu 36 g (73¾) otsikon mukaista yhdistettä oranssinpunaisina neulasina. S.p. 45°C (eetteri).

C10H13CIN2O3-analyysi (molekyylipaino 244,7)

Laskettu: C 49,07 \, H 5,35 \, N 11,44 \

Saanto: C 49,11 \, H 5,32 N 11,55 \

Esimerkki 55 2-imino-3-(21-amino-4'-klooritenyyli)tiatsolidiinidihydroklo-ridin valmistaminen.

Seos, jossa on 2,6 g (0,01 mol) 2-imino-3-(4’-kloori-2'-nit-rofenyyli)tiatsolidiinia ja 11,3 g (0,05 mol) tina (11)klori-didihydraattia etanolissa kuumennetaan inertin kaasun läsnäollessa 70eC:ssa. Reaktio jatkuu n. 30 minuuttia mikä nähdään liuoksen värin muuttumisena. Seos kaadetaan 200 ml:aan vettä, etanoli poistetaan alipaineessa ja jäännöksen pH:ksi tehdään 9 10\:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Liuos uutetaan 52 82454 kolmesti 50 ml:11a kloroformia. Orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään tyhjössä, jäännös liuotetaan metano-liin, kyllästetään vetykloridilla ja kidemuodostus aikaansaadaan eetterin lisäämisellä.

Näin on saatu 1,2 g (40%) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 185-186°C (dekomp.) (metano-li-eetteri).

Esimerkki 56 3-(4-nitrofenyyli)-2-iminotiätsoiidiinin valmistaminen.

a) N-(2-mesyylioksietyyli)-4-nitroani 1iini 3,6 g (0,02 mol) N-(2-hydroksietyyli)-4-nitroaniliin ia ^Belgialainen patenttijulkaisu No.639 251; C.A., 6_3, 4427d ( 1965)^J liuotetaan 11 ml:aan pyridiiniä ja saatuun liuokseen lisätään 1,86 ml (0,024 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain 0 C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 4 tuntia edellämainitussa lämpötilassa ja kaadetaan se 100 ml:aan jää-vettä. Muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.

Saadaan 3,4 g N-(2-mesyylioksietyyli)-4-nitroaniliinia punaruskeina kiteinä. S-p- 136-138°C (etyyliasetaatti).

C9H12N205S-analyysi

Laskettu: C 41,53 %, H 4,65 %, N 10,76 %, S 12,32 %

Saanto: C 41,31 %, H 4,54 %, N 10,49 %, S 12,41 % b) S — — (4-nitroaniliino) etyylij isotiuroniummesylaatti

Seos, jossa on 2,0 g (0,008 mol) N-(2-mesyylioksietyyli)-4-nitroaniliinia, 1,2 g (0,016 mol) tioureaa ja 20 ml etanolia kuumennetaan refluksoiden 6 tuntia. Saatuun liuokseen lisätään 30 ml etyyliasetaattia ja seos jäähdytetään. Muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan .

53 82454 Näin on saatu 2,2 g (85%) S- £2-(4-nitroanilino) etyylij iso-tiuroniummesylaattia keltaisina kiteinä. S.p. 169-171CC (metanoli-etyyiiasetaatti).

c10Hi6N405S-analyysi

Laskettu: C 35,71 %, H 4,79 %, N 16,66 %, S 19,06 %

Saanto: C 35,67 %, H 4,61 %, N 16,80 %, S 19,02 % c) 3-(4-nitrofenyyli)-2-iminotiatsolidiini

Seos, jossa on 1,0 g (0,003 mol) S- jj>-( 4-nitroanilino) etyyli Ji so t iuroniumme sy laa tt ia ja 50 ml tislattua vettä, kuumennetaan refluksoiden 10 tunnin ajan inertissa kaasussa. Jäähdyttyä liuokseen lisätään 5 g natriumkarbonaattia ja liuos uutetaan 3 x 50 mi :11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografi-sesti (etyyliasetaatti/heksaani l/l; Rf= 0,25).

On saatu 0,08 g (12%) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 165-166° (etyyliasetaatti-petrolieetteri).

Esimerkki 57 2-imino-3-(2'-kloori-6'-nitrofenyyli)tiätsoiidi inihydroklori-din valmistaminen.

19,5 g (0,09 mol) 2-(2-kloori-6-nitroanilino)etanolla liuotetaan 60 ml:aan pyridiiniä ja liuokseen lisätään 9,7 ml (0,12 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain. Lisäyksen aikana seoksen lämpötila pidetään alle 5°C:ssa jäähauteella. Seosta sekoitetaan 2 tuntia ja se kaadetaan 300 ml:aan jäävettä. Muodostunut punainen öljy erotetaan, vesiliuos uutetaan 3 x 30 ml;lla dikloorimetaania, orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään tyhjössä.

Saadaan 21,0 g (93%) 2-kloori-N-(2-mesyylioksietyyli)-6-nit-roaoiliinla punaisena öljynä.

54 82454 C9H11CIN2O5S-analyysi

Laskettu: N 9,51 %, S 10,88 %

Saanto: N 9,28 %, S 11,19 % b) Seosta, jossa on 25 g (0,1 mol) 2-kloori-N-(2-mesyylioksi-etyyli)-6-nitroaniliinia, 16 g (0,16 mol) kaliumrodanidia ja 300 ml etanolia sekoitetaan 12 tuntia refluksoiden. Seos konsentroidaan alipaineessa ja jäännös kaadetaan 500 ml:aan vettä. Jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan .

Näin on saatu 20,5 g (79,5%) 2-kloori-6-nitro-N-(2-tiosyan-aattoetyyli)aniliinia oranssinpunaisena kiteisenä jauheena. S.p. 92-94°C (etanoli).

C9HQGIN3O2S-analyysi

Laskettu: Cl 13,77 %, N 16,30 %, S 12,40 %

Saanto: Cl 13,88 %, N 16,51 %, S 12,87 % c) 3 g (0,0117 mol) 2-kloori-6-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyy-li)aniliinia suspendoidaan 50 ml:aan etanolia ja saatu suspensio kyllästetään kaasumaisella vetykloridilla refluksoi-den. Liuotin höyrystetään ja kiteinen jäännös käsitellään eetterillä, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.

Näin on saatu 2,9 g (84%) otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 279-280°C (etanoli-eetteri) .

C9H9Cl2N302S-analyysi

Laskettu: Cl 24,04 %, N 14,24 %, S 10,87 %

Saanto: Cl 23,57 %, N 14,17 %, S 10,98 % 55 82454

Esimerkki 58 2-imino-3-(2'-amino-6'-kloorifenyyli)tiatsolidiinietaani-sulfonaatin valmistus.

2,95 g (0,0117 mol) 2-kloori-6-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyy-li)aniliinia hydrataan seoksessa, jossa on 50 ml metanolia ja 50 ml dikloorimetaania sekä 0,3 g palladium/hiilikatalysaat-toria. 0°C:een jäähdytetystä seoksesta poistetaan katalysaattori suodattamalla ja suodokseen lisätään 3,3 g (2,5 ml, 0,03 mol) etaanisulfonihappoa. Saatua seosta sekoitetaan 2 tuntia edellämainitussa lämpötilassa ja sen jälkeen se höyrystetään alipaineessa. Jäännös käsitellään asetonilla, suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan.

On saatu 2,5 g (63%) otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä. S.p. 168-170°C (metanoli-eetteri).

cllNl8ClN303S2-analyysi

Laskettu: Cl 10,47 %, N 12,39 %, S 18,88 %

Saanto: Cl 10,12 %, N 12,40 %, S 19,11 %

Esimerkki 59 2-kloori-4-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinin valmistaminen .

a) Liuokseen, jossa on 7,1 g (0,033 mol) 2-(2-kloori-4-nitro-anilino)etanolia 20 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 3,6 ml (0,044 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain jäähauteessa. Reak-tioseosta sekoitetaan tunti ja se kaadetaan sitten 100 ml:aan jäävettä. Muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.

On saatu 7,0 g (72%) 2-kloori-N-(2-mesyylioksietyyli)-4-nit-roaniliinia keltaisina kiteinä. S.p. 1I4-115°C (etanoli).

c9HliClN205S-analyysi 56 82454

Laskettu: Cl 12,04 %, N 9,51 %, S 10,88 %

Saanto: Cl 11,89 %, M 9,72 %, S 10,54 % b) Seosta, jossa on 7 g (0,0237 mol) 2-kloori-N-(2-mesyyli-oksietyyli)-4-nitroani1iinia ja 3,7 g (0,038 mol) kaliumroda-nidia 150 ml;ssa etanolia sekoitetaan 12 tunnin ajan refluk-soiden. Seos kaadetaan 150 ml:aan vettä ja muodostuvat kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.

On saatu 6,0 g (98%) otsikon mukaista yhdistettä keltaisina kiteinä. S.p. 148-150°C (dimetyyliformamidi).

C9H8ClN302S-analyysi

Laskettu: Cl 13,77 % S 12,40 %

Saanto: Cl 13,54 % S 12,12 %

Esimerkki 60 2-imino-3-(2'-kloori-4 *-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydroklori-din valmistaminen.

6 g (0,0234 mol) 2-kloori-4-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-aniliinia suspendoidaan 100 ml:aan etanolia ja saatu suspensio kyllästetään kaasumaisella vetykloridilla tunnin ajan keittäen, jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.

On saatu 5,6 g (82%) otsikon mukaista yhdistettä keltaisina kiteinä. S.p. 194-196°C (etanoli).

C9H9Cl2N302S-analyysi

Laskettu: Cl 24,04 %, N 14,24 %, S 10,87 %

Saanto: Cl 24,27 %, N 14,30 %, S 11,02 % 57 82454

Esimerkki 61 2.4.6- trinitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinin valmistaminen .

6 g (0,022 mol N-(2-hydroksietyyli)-2,4,6-trinitroaniliinia [waldtotter, K.F., Rec. Trav. chim. , 5_7, 1294 (1938)J liuotetaan 18 ml:aan pyridiiniä ja saatuun liuokseen lisätään 2,4 ml (0,031 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain jäähau-teessa. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia ja kaadetaan se 200 mitään jäävettä. Muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.

Saadaan 5,5 g (71%) N-(2-mesyylioksietyyli)-2,4,6-trinitroaniliinia oransseina kiteinä. S.p. 121-123°C (etyyliasetaatti) .

Cg ΗιοΝ4θ9ί5-. analyysi

Laskettu: C 30,86 %, H 2,88 %, N 16,00 %, S 9,15 %

Saanto: C 30,90 %, H 2,71 %, N 15,92 %, S 9,21 % b) Seos, jossa on 5 g (0,014 mol) N-(2-mesyylioksietyyli)- 2.4.6- trinitroaniliinia, 4 g (0,04 mol) kaliumrodanidia ja 50 ml vedetöntä dimetyylifonnamidia, sekoitetaan 1,5 tuntia 110°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kuivataan.

On saatu 3,8 g (87%) otsikon mukaista yhdistettä oranssinpunaisina kiteinä. S.p. 124-126eC (etyyliasetaatti).

C9H7N5O6S-analyysi

Laskettu: C 34,51 %, H 2,25 %, N 22,36 %, S 10,24 %

Saanto: c 34,34 %, H 2,50 %, N 21,94 %, S 10,35 %

Esimerkki 62 2-imino-3-(2',41,6'-trinitrofenyyli)tiätsoi idiinin valmistaminen.

58 82454

Kuivaa kaasumaista vetykloridia johdetaan 120 ml:ssa vedetöntä etanolia olevaan 1,2 g:aan (0,0038 mol) 2,4,6-trinitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinia 5 tunnin ajan samalla kun seosta kuumennetaan refluksoiden, Liuotin tislataan pois, jäännöstä keitetään 30 ml:n etyyliasetaattia kanssa 10 minuuttia ja lämmin seos suodatetaan. Liukenematonta ainetta ravistellaan liuoksessa, jossa on 30 ml etyyliasetaattia ja 20 ml 10%:sta natriumkarbonaatin vesiliuosta. Faasit erotetaan ja vesiliuosta uutetaan 2 x 10 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumkarbonaatilla ja höyrystetään. Näin on saatu 0,084 g (7%) otsikon mukaista yhdistettä. S:p. 160-162°C (etyyliasetaatti) .

Esimerkki 63 8 i s £2 —(4-kloori-2-nitroani 1ino)etyylij disulfidin valmistaminen.

a) Seos, jossa on 3,8 g (0,02 mol) 2,5-dikloorinitrobentsee-niä, 2,3 g (0,02 mol) 2-aminoetaanitiolihydrokloridia, 6 ml trietyyliamiinia ja 25 ml etanolia kuumennetaan refluksoiden 10 tuntia. Jäähtyessä muodostuvat kiteet suodatetaan, pestään kylmällä metanolilla ja kuivataan.

On saatu 3,2 g 4-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinia. S.p. 187-188° (dioksaani).

Ci6Hi6Cl2N404S-analyysi

Laskettu: C 41,47 %, H 3,48 %, S 13,84 %

Saanto: C 41,53 %, H 3,36 %, S 13,56 % b) 2,6 g (0,01 mol) 4-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaatto-etyyli)aniliinia kuumennetaan seoksessa, jossa on 0,3 g metallista natriumia 30 ml:ssa vedetöntä etanolia 10 minuuttia refluksoiden. Jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.

59 82454

On saatu 2 g (86%) otsikon mukaista yhdistettä, s.p.

187-188°C (dioksaani tai dimetyyliformamidi).

Esimerkki 64 2-imino-3-(4'-kloori-2'-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydrobromi-din valmistaminen.

1 g (0,0022 mol) bis [2-(4-kloori-2-nitroanilino)etyylijdisul~ fidia ja 0,8 g (0,0075 mol) syaanibromidia liuotetaan 30 ml:aan dioksaania ja kuumennetaan refluksoiden 4 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan kylmästä seoksesta, pestään dioksaanilla ja eetterillä ja kuivataan.

On saatu 1,2 g (81%) otsikon mukaista yhdistettä keltaisina kiteinä. S.p. 335-336°C (etanoli).

Esimerkki 65 4-asetyyliamino-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-2-nitroaniliinin valmistaminen.

a) Liuos, jossa on 27,7 g (0,14 mol) 4-asetyyliamino-2-nitro-fluoribentseeniä JjSwarts, Rec. Trav. Chim., 3j>, 14lJ ja 17,8 ml (0,29 mol) 2-aminoetanolia 300 ml:ssa n-butanolia kuumennetaan refluksoiden 2,5 tuntia ja sen jälkeen höyrystätään tyhjössä. Jäännös käsitellään vedellä, suodatetaan ja pestään vedellä.

Näin on saatu 33 g (98%) 4-asetyyliamino-N-(2-hydroksietyy-li)-2-nitroaniliinia keltaisina kiteinä. S.p. 186°C (nitro-metaani) .

c10Hi3M304-analyysi

Laskettu: C 50,20 %, H 5,48 %, N 17,57 %

Saanto: C 49,92 %, H 5,25 %, N 17,69 % b) 33,5 g (0,14 mol) 4-asetyyliamino-N-(2-hydroksietyyli)-2-nitroaniliinia li uotetaan 200 ml .«aan vedetöntä oyridiiniä ja saatuun seokseen lisätään 14,1 ml (0,18 mol) metaanisulfo- 6o 82 454 nyylikloridia tipoittain jäähauteessa. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia ja se kaadetaan 1,5 litraan jäävettä. Kiteet suodatetaan, pestään alkoholilla, sen jälkeen eetterillä ja kuivataan.

On saatu 41,4 g (93%) 4-asetyyliamino-N-(2-mesyylioksietyy-li)-2-nitroaniliinia keltaisina kiteinä. S.p. 166°C (dioksaani).

CnHi5N306S-analyysi

Laskettu: N 13,24 %, S 10,11 %

Saanto: N 13,09 %, S 10,37 % c) Liuos, jossa on 41,4 g (0,13 mol) 4-asetyyliamino-N-(2-mesyylioksietyyli)-2-nitroaniliinia ja 25,4 g (0,26 mol) kaliumrodanidia, 350 ml vedetöntä dioksaania ja 300 ml vedetöntä etanolia, kuumennetaan refluksoiden 14 tuntia, jonka jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa. Kiteinen jäännös käsitellään vedellä, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.

Näin on saatu 33,8 g (93%) otsikon mukaista yhdistettä keltaisina kiteinä. S.p. 168°C (dioksaani).

C1iHi2N403s-analyysi

Laskettu: C 47,14 %, H 4,32 %, N 19,99 %, S 11,44 %

Saanto: C 46,96 %, H 4,58 %, N 20,20 %, S 11,30 %

Esimerkki >56 2-imino-3-(4'-amino-2'-nitrofenyyli)tiatsolidiinin valmistaminen.

1,4 g (0,005 mol) 4-asetyvliamino-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-2-nitroaniliinia liuotetaan seokseen, jossa on 30 ml vedetöntä metanoliu ja 20 ml dioksaania, ja seosta kuumennetaan refluksoiden 10 tuntia samalla kun siihen johdetaan kuivaa 61 82454 kaasumaista vetykloridia. sitten liuos höyrystetään, jäännös liuotetaan veteen, lisätään 5%:sta natriumkarbonaatin vesi-liuosta kunnes pH= 9, ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään jolloin saadaan 50 g punaista öljyä joka puhdistetaan kromatografisesti. Epäpuhtaudet poistetaan eluoimalla pylvästä dikloorimetaanin ja asetonin seoksella suhteessa 10/1 jonka jälkeen tuote eluoidaan asetonilla.

Näin on saatu 0,8 g (65%) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 138-139°C (etyyliasetaatti).

C9H10N4O2S-analyysi

Laskettu: C 45,37 %, H 4,23 %, N 23,52 %, S 13,46 %

Saanto: C 45,56 %, H 4,25 %, N 23,77 %, S 13,33 %

Claims (4)

1. 62 82454
2. 1- Menetelmä kaavan (i) mukaisten iminotiatsolidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, joita on tarkoitus käyttää antidepressiivisinä, antiparkinsonisina, antiepileptisinä ja spasmolyyttisinä aineina, Ο,Λ " <R)n \_/ A ^ R1 R joissci; r1 ja r2 vastaavat, toisistaan riippumatta, vetyä tai alempaa alkyyliryhmää, r3 on nitro- tai aminoryhmä, R vastaa halogeenia, alempaa alkyyli-, haloalkyyli-, nitro-, hydroksi-, alempaa alkoksi-, karboksi- tai alempaa alkoksikarbonyyliryhmää, ja n on 0, 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että kun R on metyyliryhmä, n ei ole 2, tunnettu siitä, että a) kaavan (i) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on nitro eli kaavan (la) mukaiset yhdisteet °»€Xä S (Ia) <R>n \_/ ( ^ R1 R es 82454 joissa Rl, r2, r ja n ovat kuin yllä, a^) kaavan (il) mukainen isotiosyanaatti, /N °2N Γ", 1' J /SCN (II) f (R)n K2 joissa Rl, r2, r ja n ovat kuin yllä, syklisoidaan hapon läsnäollessa; tai a2) kaavan (lii) mukaisen yhdisteen, o2n-- /4/\p (III) {Rln jossa R ja n ovat kuin yllä, annetaan reagoida kaavan (iva) mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin (iVb) kanssa, MH 5 N--/ HN-/ / \ — .o Rl/\/ /V f R 1 R2 R2 (iVa) (IVb) joissa Rl ja R2 ovat kuin yllä; tai 33. kaavan (v) mukaisen yhdisteen, R1 o2n-- ? ,R)n H l (V) 64 82 454 jossa Rl, r2 ja n ovat kuin yllä ja z on lähtevä ryhmä, annetaan reagoida tiourean kanssa, ja saatu kaavan (VI) mukainen yhdiste °2N_jL| Rl V (VI) (R)n H J R2 syklisoidaan; tai 34. kaavan (VII) mukaisen yhdisteen, 02N-- jossa R ja n ovat kuin yllä, annetaan reagoida kaavan (Vili) mukaisen isotiosyanaatin kanssa, R1 I (VIII) l SCN Of jossa R1 ja R2 ovat kuin yllä, Z on lähtevä ryhmä; tai ag) kaavan (IX) mukaisen yhdisteen, "<1 ä 11 s (IX) \_/ / \, R1 * 65 82454 jossa Rl, r2, r ja n ovat kuin yllä, nitrataan; tai ag) kaavan (Xl) mukaisen disulfidin, 0,N Vy * W>\hA^s'· w <*>n H *2 I jossa Rl, r2, r ja n ovat kuin yllä, annetaan reagoida syaanibromidin kanssa; tai b) kaavan (i) mukaisten yhdisteiden, joissa r3 on amino, eli kaavan (Ib) mukaisten yhdisteiden, valmistamiseksi Γ h2n—; /\ 7^/\ «>» \_/ (It) S \2 jossa r!, R2, r ja n ovat kuin yllä, bj) kaavan (la), jossa r1, r2, r ja n ovat kuin yllä, pelkistetään; tai b2) kaavan (II) mukainen isotiosyanaatti, jossa Rl, r2, r ja n ovat kuin yllä, pelkistetään, ja saatu reaktiotuote syklisoidaan hapon läsnäollessa; tai b3) kaavan (VI) mukainen isotiuroniumsuola, jossa Rl, r2, r ja n ovat kuin yllä ja Z on lähtevä ioni, pelkistetään ja saatu reaktiotuote syklisoidaan; tai b^) kaavan (VII) mukaisen yhdisteen aminoryhmä, jossa R ja n ovat kuin yllä, suojataan, saatu kaavan (x) mukainen yhdiste, °z”~qJL <x) 66 82 454 jossa R ja n ovat kuin yllä, W on suojaava ryhmä, pelkistetään ja saatu reaktiotuote reagoi kaavan (Vili) mukaisen iso-tiosyanaatin kanssa, jossa Rl ja r2 ovat kuin yllä, Z on lähtevä ryhmä, ja sitten suojaava ryhmä W poistetaan; ja, jos halutaan, saatu kaavan (i) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi hapooadditiosuolaksi. 2. patenttivaatimuksen 1 ja menetelmien b^-b4 mukainen menetelmä 3-(2-amino-4-kloorifenyyli)-2-iminotiatsolidiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään täysin substituoituja lähtöaineita.
3. 3. Patenttivaatimuksen 1 ja menetelmien b^-b4 mukainen menetelmä 3-(2-amino-4-kloorifenyyli)-2-imino-5-metyyli-tiatsolidiinin, 3-(2-amino-4-metyylifenyyli)-2-iminotiatsolidiinin ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään täysin substituoituja lähtöaineita.
4. 4. Patenttivaatimuksen 1 ja menetelmien bi~b4 mukainen menetelmä 2-imino-3-(21-amino-41-kloorifenyyli)- tiatsolidiinin dietaanisulfonaatin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään täysin substitoituja lähtöaineita. 67 82454