SE464813B - Nya iminotiazolidinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositoner innehaallande naemnda iminotiazolidiner - Google Patents
Nya iminotiazolidinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositoner innehaallande naemnda iminotiazolidinerInfo
- Publication number
- SE464813B SE464813B SE8501988A SE8501988A SE464813B SE 464813 B SE464813 B SE 464813B SE 8501988 A SE8501988 A SE 8501988A SE 8501988 A SE8501988 A SE 8501988A SE 464813 B SE464813 B SE 464813B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- amino
- compound
- mol
- nitro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/18—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
464 813 grenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer såsom mety1;- etyl, n- propyl, isobutyl, etc. Halogen betyder fluor-, klor-, brom- eller jodatomer. Haloalkyl omfattar mono-, di- eller tri- haloalkylgrupper såsom klormetyl, brommetyl, kloretyl, diklor- 5 metyl och speciellt trifluormetyl. En lägre alkoxígrupp är en rakkedjig eller grenad alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, t.ex. metoxi, etoxi, n-propoxi, isobutoxi, etc. En lägre alkoxi- karbonylgrupp är exempelvis metoxi- eller etoxikarbonyl och kan ha 1-4 kolatomer i alkoxikedjan. 10 De farmaceutiskt godtagbara syraaddítíonssalterna av imino- tiazolidinderivaten med formlen (I) kan vara oorganiska eller organiska syraadditionssalter såsom hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nitrat, acetat, laktat, fumarat, maleat, tartrat, 15 metansulfonat, etansulfonat, etc.
En underklass av föreningarna enligt uppfinningen består av nitroföreningarna med formeln (Ia) 2Ü / .m1 n N \ (Ia) 25 (R)n . . 2 1 vilken R , R , R och n har den betydelse som angivits ovan, 30 och de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna därav.
Föredragna representanter för nitroföreningarna med formeln (Ia) är derivat i vilka nítrogruppen är i 2-ställning i förhållande till den fenylkolatom som är bunden till tiazo- 35 lidinkärnan.
I formeln (Ia) är företrädesvis R1 och R2 väte, n är U eller 1Ü 15 20 25 30 35 464 313 1 och R representerar klor, trifluormetyl, metoxi eller en aminogrupp.
Ytterligare en underklass av föreningarna enligt uppfinningen består i aminoföreníngarna med formeln (Ib) / ïi” H2 | /\ mn (Ib) R1 R2 . . 1 2 _ 1 vilken R , R , R och n har ovan angivna betydelse, och de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna därav.
Föredragna representanter för aminoföreningarna med formeln (Ib) är derivat, i vilka aminogruppen är i 2-ställning i för- hållande till den fenylkolatom som är bunden till tíazolidín- kärnan.
I formeln (Ib) står R1 och R2 för väte eller metyl, n är U eller 1 och R representerar klor, en trifluormetyl, metoxi- eller metylgrupp.
Speciellt föredragna iminotiazolidínderivat enligt uppfinning- en är följande: 3-(2-amino-4-klorfenyl)-2-iminotiazolidín, 3-(2-amino-4-klorfenyl)-2-imino-5-metyltiazolidin, 3-(2-amino-4-metylfenyl)-2-iminotiazolidin och de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av dessa.
De nya iminotiazolidinderivaten enligt uppfinningen har värde- fulla antidepressiva, antiparkinson-, antiepileptiska och spasmolytiska egenskaper. 464 813 Uppfinningen omfattar alla enantiomerer, diasteriomerer och racemat av föreningarna med formeln (I).
Vidare avser uppfinningen ett förfarande för att framställa 5 iminotiazolidinderivaten med formeln (I) och de farmaceutískt godtagbara syraadditionssalterna därav, i vilket a) för framställning av föreningar med formeln (I), i vilken R3 är nitro, dvs. föreningar med formeln (Ia) a1) ett isotíooyanat med formeln (II) 10 //// R1 Ü2N _ scw (II) N 15 (R)n g H R2 . . 1 2 _ l Vllkefl R , R , R och n har ovan angivna betydelse, cyklise- ras i närvaro av en syra; eller az) en förening med formeln (III) 2Û ÛZN (III) 25 (R)n i vilken R och n har ovan angivna betydelse, reageras med en förening med formeln (IVa) eller en tautomer med formeln (IVb) 30 H NH /w _/ N HN \ “i _ 1 Jfrí S 5 r H1 Y R 2 2 R R2 (ïva) (Ivb) 10 15 20 25 30 35 464 813 i vilka R1 och R2 eller har ovan angivna betydelse; a ) en förening med formeln (V) 3 i vilken R1, R2 en "leaving group", reageras med tiourea och den erhållna och n har ovan angivna betydelse och Z är föreningen med formeln (VI) H1 NH 1 /1 2 _ f s-ck z” (vi) NH2 R2 cykliseras; eller aa) en förening med formeln (VII) o2N \ (VII) ////\\\ NH (mn 2 i vilken R och n har ovan angivna betydelse, reageras med ett isotiocyanat med formeln (VIII) SEN (VIII) 10 15 20 25 30 35 464 813 . . 1 2 _ 1 vilken R och R har ovan angivna betydelse och Z är en avspjälkningsbar grupp; eller as) en förening med formeln (IX) (mn (xx) . . 1 1 Vllkên R , H2, R och n har ovan angivna betydelse, nitreras; eller as) en disulfid med formeln (XI) l" Ü2N R1 _ w (mn S*' (XI) 2 :gu 2 i vilken R1, R2, R och n har ovan angivna betydelse, reageras med bromcyan; eller b) för framställning av föreningar med formeln (I), i vilken R3 är amino, dvs. föreningar med formeln (Ib) b1) en förening med formeln (Ia), i vilken R1, R2, R och n har ovan angivna betydelse, reduceras; eller bz) ett isotíocyanat med formeln (II), i vilken R1, R2, R och n har ovan angivna betydelse, reduceras och den erhållna reaktíonsprodukten cykliseras i närvaro av en syra; eller D3) ett isotíuroniumsalt med formeln (UI), i vilken R1, H2 R och n har ovan angivna betydelse, Z är en êvßpjälkbar ÜOHI reduceras och den erhållna reaktíonsprodukten cyklíseras; IJ 10 15 20 25 30 35 7 464 8130 eller ba) aminogruppen i en förening med formeln (VII), i vilken R och n har ovan angivna betydelse, skyddas, den erhållna föreningen med formeln (X) / (X) Nnw (R) Fl i vilken R och n har ovan angivna betydelse, W är en skydds- grupp, reduceras, den erhållna reaktionsprodukten reageras 2 och R har ovan angivna betydelse, Z är en avspjälkbar grupp, och med ett isotiocyanat med formeln (VIII), i vilken R1 slutligen skyddsgruppen N avlägsnas; och, om så önskas, en erhàllen förening med formeln (I) omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt.
I enlighet med metod a1 enligt uppfinningen cykliseras ett isotiocyanat med formeln (II) i närvaro av en syra, Företrädes- vis utföres cyklíseringen i ett protiskt dipolärt lösningsmedel såsom metanol eller etanol vid förhöjd temperatur, företrädesvis vid BD-10000, exempelvis vid reaktionsblandningens kokpunkt.
Den använda syran är företrädesvis klorväte, även i gasform.
Andra syror kan även användas. Den bildade produkten kan isoleras från blandningen med konventionella metoder, t.ex. kylning av blandningen, avdunstning av lösningsmedlet eller tillsats av ett lösningsmedel såsom eter. Lämpligen isoleras produkten i form av ett kristallint salt.
I enlighet med metod a enligt uppfinningen reageras en före- 2 ning med formeln (III) med en förening med formeln (IVa) eller en tautomer form därav representerad av formeln (IVb). Reak- tionen utföres lämpligen i ett aprotiskt dípolärt lösnings- 10 15 2D 25 30 35 464 813 medel såsom dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosfor- triamid, etc. I allmänhet överstiger reaktionstemperaturen inte 1DDDE. Reaktionsblandningen värms, tills inte någon utgångsförening med formeln (III) är närvarande, och sedan isoleras reaktionsprodukten med konventionella metoder.
Exempelvis späds reaktionsblandningen med vatten och produk- ten extraheras med ett med vatten ej blandbart lösnings- medel såsom diklormetan. Sedan avlägsnas lösningsmedlet och produkten frånskiljes i form av den fria basen eller som ett kristallint syraadditionssalt, t.ex. hydroklorid, hydro- bromid, etc.
I enlighet med metod as enligt uppfinningen reageras en före- ning med formeln (V) med tiourea i ett protiskt dipolärt lösningsmedel, företrädesvis metanol eller etanol, vid för- höjd temperatur, lämpligen vid en temperatur av BD-1DDOE, företrädesvis vid reaktionsblandningens kokpunkt. Reaktio- nen försiggår i flera timmar. När ingen utgångsförening med formeln (V) längre är närvarande, avlägsnas lösningsmedlet och återstoden bestående av föreningen med formeln (VI) oykliseras. Det är föredraget att utföra oykliseringsreaktio- nen genom att värma föreningen med formeln (VI) med en syra, lämpligen ättiksyra. Föredragna utgångssubstanser är före- ningar med formeln (V), i vilken Z representerar en halogen, såsom en klor- eller bromatom, eller en lägre alkylsulfonyl- oxi-, t.ex. mesyloxi-, eller en arylsulfonyloxi-, t.ex. p- toluensulfonyloxígrupp.
I enlighet med metod aa enligt uppfinningen reageras före- ningarna med formlerna (VII) och (VIII) i ett organiskt lös- ningsmedel, som företrädesvis har hög kokpunkt, såsom butanol, eller i smälta utan lösningsmedel. Reaktionstemperaturen är i allmänhet omkring 1DD-15ÜÜC. Det är föredraget att utföra reaktionen vid återflödestemperaturen. Den bildade produkten kan frånskiljas i form av kristallina syraadditionssalter.
Föredragna utgångssubstanser är föreningar med formeln (VIII), i vilken Z står för halogen, t.ex. klor eller brom. 10 15 2D 25 30 35 464 813 I enlighet med metod a enligt uppfinningen utföres nítre- ringen lämpligen med sšlpetersyra. Utgångsföreningen med formeln (IX) löses i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis halogenerat kolväte, såsom kloroform, och reageras med sal- petersyra vid en temperatur av Ü-ZÜOC. Det erhållna nítro- derivatet isoleras på konventionellt sätt: Üverskottet av salpetersyra avlägsnas lämpligen genom behandling med kallt vatten, lösningsmedlet avdunstas och den kvarblivande produk- ten kristalliseras från ett lösningsmedel.
I enlighet med metod a5,enligt uppfinningen reageras en disul- fid med formeln (XI) med bromcyan i ett inert organiskt lös- ningsmedel, företrädesvis en eter, såsom dietyleter, tetra- hydrofuran, dioxan, etc., under uppvärmning, lämpligen vid lösningsmedlets kokpunkt. Företrädesvis används bromcyan i överskott.
I enlighet med metod b1 enligt uppfinningen reduceras en före- ning med formeln (Ia), lämpligen genom katalytisk hydrering.
Hydreríngen utföres i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis en lägre alkanol såsom metanol eller etanol, i närvaro av en ädelmetallkatalysator, företrädesvis palladiumkatalysatorer anbringade på en bärare kan användas. Hydreringsreaktionen för- siggår företrädesvis vid ett tryck av 1-5 atm och vid förhöjd temperatur eller vid rumstemperatur. Det är föredraget att hydrera föreningen med formeln (Ia) vid rumstemperatur och vid atmosfärstryck. Produkten frånskiljes på konventionellt sätt.
Lämpligen avlägsnas katalysatorn genom filtrering, filtratet indunstas eller ett överskott av syra tillsättes för att erhålla ett syraadditionssalt av produkten vid låg temperatur, t.ex. omkring ÜOC. Sålunda isoleras produkten i form av anting- en den fria basen eller som ett kristallint syraadditionssalt.
I enlighet med metod bz enligt uppfinningen reduceras utgångs- föreningen med formeln (II) företrädesvis genom katalytisk hydrering. Föredragna katalysatorer är ädelmetallkatalysatorer såsom palladium, lämpligen anbringade på en bärare t.ex. kol. 1D 464 813 10 15 2D 25 3D 35 I allmänhet utföres hydreringen i ett lämpligt organiskt lös- ningsmedel, företrädesvis en lägre alkanol, såsom metanol eller etanol, vid ett tryck av 1-5 atm. och vid rumstempera- tur eller något förhöjda temperaturer. Det är fördraget att hydrera vid rumstemperatur och vid atmosfärstryck. Vid reak- tionens slut avlägsnas katalysatorn genom filtrering och filtratet behandlas med ett överskott av en syra, företrädes- vis saltsyra eller etansulfonsyra. Eykliseringen utföres vid låga temperaturer, lämpligen vid omkring BGC. I allmänhet upp- går reaktionstiden till flera timmar. Den bildade produkten kan frånskiljas i form av ett kristallint syraadditionssalt.
Det är även möjligt att utföra hydreringen av föreningen med formeln (II) och cykliseringen av reaktionsprodukten i ett enda steg.
I enlighet med metod b3 enligt uppfinningen reduceras ett isotiuroniumsalt med formeln (VI), företrädesvis genom kataly- tisk hydrering i närvaro av en katalysator såsom en ädelmetall- katalysator, företrädesvis palladium, som kan vara anbringad på en bärare, t.ex. kol. Hydreringen kan utföras i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis en lägre alkanol såsom metanol eller etanol eller vatten, vid ett tryck av 1-5 atm och vid rumstempe- ratur eller under uppvärmning. Det är föredraget att hydrera vid rumstemperatur och vid atmosfärstryck. Vïtreduktionens slut avlägsnas katalysatorn genom filtrering och filtratet värms till lösningsmedlets kokpunkt. Reduktionen och cyklise- ringen kan även utföras i ett enda steg.
I enlighet med metod b enligt uppfinningen skyddas amino- gruppen i nitroföreninâen med formeln (VII) med hjälp av en lämplig skyddsgrupp, t.ex. en lägre alkoxikarbonylgrupp, före- trädesvis en tert.-butoxikarbonylgrupp. Exempelvis införes tert.-butoxikarbonylgruppen genom att reagera föreningen med formeln (VII) med tert.-butylazidoformiat i ett neutralt lös- ningsmedel, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, i närvaro av en bas, såsom trietylamin, vid rumstemperatur. Sedan reduceras nitrogruppen i föreningen med formeln (X), företrädesvis 1D 15 2D 3D 35 “ 464 815 genom katalytisk hydrering i närvaro av en ädelmetallkataly- sator, t.ex. palladium, som kan vara anbringad på en bärare såsom kol. Hydreringen utföres lämpligen vid ett tryck av omkring 1-5 atm och vid rumstemperatur eller något förhöjda temperaturer. Det är föredraget att hydrera vid rumstempera- tur och atmosfärstryck. Vid reduktionens slut avlägsnas kata- lysatorn genom filtrering, filtratet indunstas och den kvar- blivande produkten reageras med en förening med formeln (VIII).
Den senare reaktionen kan utföras vid högre temperaturer, exem- pelvis omkring 1DD-15DOE, i ett lösningsmedel eller utan något lösningsmedel. Lämpliga lösningsmedel för detta ändamål är organiska lösningsmedel med hög kokpunkt såsom butanol. Reak- tionen försiggår under flera timmar. Sedan avlägsnas skydds- gruppen N genom konventionella metoder. Exempelvis spaltas alkoxikarbonylskyddsgruppen av genom behandling med vatten- haltig saltsyra, en lösning av klorväte i en alkohol eller med trifluorättiksyra vid rumstemperatur eller under uppvärm- ning. Dvanstående reaktionssekvens kan även utföras i ett enda steg.
De erhållna föreningarna med formeln (I) kan reageras med oorganiska eller organiska syror till att ge motsvarande syra- additionssalter. På liknande sätt kan den fria basen frisättas från syraadditionssaltet genom reaktion av detta med en bas.
Dessa reaktioner kan utföras genom konventionella metoder.
Exempelvis reageras en förening med formeln (I) i ett lämp- ligt inert lösningsmedel med stökiometrisk mängd eller ett lätt överskott av en syra för att erhålla dess syraadditions- salt.
De utgångsföreningar som används i förfarandet enligt upp- finningen är kända eller kan framställas på i och för sig känt sätt. Framställningen av utgàngssubstanserna visas i detalj i exemplen.
Utgångsföreningarna med formeln (XI) kan framställas antingen genom att reagera en förening med formeln (XIII) 1D 15 2D 3D 35 4654 8'í3 (XIII) H2N - CH - CH - SH i vilken R1 ofl1R2har ovan angivna betydelse, med ett nitro- derivat med formeln (XII) ND2 x (XII) (mn i vilken R och n har ovan angivna betydesle, X representerar halogen, företrädesvis klor, eller genom att behandla en förening med formeln (II) med en alkalimetallalkoxid.
De nya föreningarna med formeln (I) besitter värdefulla anti- depressiva, antiparkinson-, antiepileptiska och spasmolytiska egenskaper åtföljda av en moderat analgetisk verkan. Verkan för föreningarna enligt uppfinningen undersökas genom följande tester.
Testmetoder 11) Akut toxieitet på möss.
Den akuta toxiciteten bestäms på möss av båda könen (CFLP-ra kroppsvikt 28-22 g). För varje dos används 6 djur. De under- sökta föreningarna administreras oralt i en volym om 2D ml/kg kroppsvikt. Efter administreringen iakttages djuren i 7 dagar.
Under denna period matas djuren med standardmusföda och vatten ad libitum. Toxicítetsvärdena bestäms enligt Litchfield- wilcoxon's metod. 2) Tetrabenazinptosantagonísm på möss Tetrabenazinptosantagonismen för föreningarna undersöks på grupper bestående av 1D möss vardera. Djuren behandlas, oralt, 10 15 20 25 30 35 13 813 med olika doser av de undersökta föreningarna, medan motsva- rande bärare utan det aktiva medlet administreras till djuren i kontrollgruppen. 30 minuter efter införandet av det aktiva medlet eller bäraren administreras 50 mg/kg tetrabenazin(3- isobutyl-9,10~dimetyl-1,2,3,4,B,7-hexahydrobenso[a]kinolisin- 2-on), intraperitonealt, och djuren med ptos räknas 30, 60, 90 och 120 minuter efter administreringen av tetrabenazin.
Utvärdering: Prosmedelvärdet beräknas i varje grupp och avvikel- sen från det medelvärde som erhållits för kontrollgruppen (inhibering) ges i procent. Från de erhållna data beräknas EDEÛ-värden. 3) Rese Varje grupp bestående av 10 möss behandlas med 6 mg/kg -inptosantagonism på möss. reserpin, subkutant. Efter 60 minuter administreras de under- sökta föreningarna till djuren, medan djuren i kontrollgrup- pen behandlas med motsvarande bärare utan aktivt medel. Djuren med ptos räknas 60 och 120 minuter efter administreringen av de föreningar som skall undersökas. Utvärdering sker såsom anges under punkt 2) ovan. 4) Yohimbintoxicitetstest på möss.
Undersökningen utföres i enlighet med 0uinton's metod. Varje djurgrupp bestående av 10 möss behandlas med de föreningar, som skall undersökas resp. bäraren utan aktivt medel. Efter en timme administreras en subletal dos yohimbin i en volym om 20 ml/kg kroppsvikt till testgrupperna, íntraperitonealt.
Antalet döda djur registreras 1 och 24 h efter administrering- en av yohimbin. 5) Inhitering av nikotinkramp.
Testet utföres på möss i enlighet med Stone. En timme efter den orala behandlingen injiceras en dos om 1,4 mg/kg nikotin intravenöst och den utvecklade krampen samt dödligheten regist- reras både vid test- och kontrollgrupperna. 10 15 20 25 30 35 464 813 M B) Inhibering av pentatetrazolkramp.
Testet utföres på möss i enlighet med en modifierad metod av Banziger och Hane. Varje djurgrupp bestående av B möss behand- las, oralt, med den förening som skall undersökas resp. bära- ren utan aktivt medel. En timme efter behandlingen administre- ras en dos av 125 mg/kg pentatetrazol till varje djur, intra- peritonealt, och den toniska krampen i nedre bensträckmuskeln registreras. 7) Maximal inhibering av elektrochock.
Undersökningen utföres på möss vägande 20-25 g i enlighet med Swínyard. Elektrochocker med parametrarna 50 Hz, 45 mA och 0,4 sek används med hjälp av kornealelektroder. Den fullstän- diga inhíberingen av tonísk kramp i nedre bensträckmuskeln tages som kriteriet för den antikonvulsíva verkan. En timme före elektrochocken behandlas djuren, oralt, med de föreningar som skall undersökas respektive med bäraren utan aktivt medel. 8) Antiperistaltisk effekt på möss.
Den antiperistaltiska effekten för föreningarna undersöks på möss vägande 20-25 g i enlighet med metoden enligt Stickney och medarbetare. Varje dos av den förening som skall undersökas administreras, oralt, 60 minuter före administrering av en 10-procentig kolsuspension. Djuren i kontrollgruppen behandlas, samtidigt och på liknande sätt, med koksaltlösning eller annan bärare. 20 minuter efter administreringen av kolsuspensionen avlivas djuren och hela tunntarmens längd samt längden för den med kol fyllda tunntarmen bestäms. Inhiberingen i förhållande till kontrollen beräknas i procent. Den antiperistaltiska effekten anses vara positiv om den tarmdel som är fylld med kolsuspensionen inte överstiger 50 procent av den totala längden för tunntarmen. Från de så förvandlade värdena beräk- nas EDSÛ-värden. 9) Analgetisk effekt på möss (vridningstest).
Testet utföres på möss i enlighet med den modifierade metoden av Newbould. 0,75% ättiksyra administreras till djuren i en 15 464 8135 volym om 2D ml/kg, intraperitonealt, och de karakteristiska "vridningsreaktionerna" räknas under en period om 5 minuter med början från femte minuten efter initieringen. Antalet vridningar iakttages för både de behandlade djuren ooh 5 kontrolldjuren.
Inhiberingen i förhållande till kontroll- gruppen utvärderas i procent.
Följande föreningar med formeln (I) testades: 1 1Ü 2 3 15 20 125 13 14 15 30 IX. 3-(2-amino-4-klorfenyl)-2-iminotiazolidin-dihydroklorid 3-(2-amino-5-klorfenyl)-2-iminotiazolidin-dihydroklorid 3-(2-amino-4-klorfenyl)-2-imino-4-metyltiazolidin- dihydroklorid 3-(2-amíno-4-trifluormetylfenyl)-2-iminotiazolidín- hydroklorid 3-(4-klor-2-nítrofenyl)-2-iminotiazolídinhydroklorid 3-(2-nitro-4-trifluormetylfenyl)-2-iminotiazolidin- hydroklorid 3-(2-amino-4-metoxifenyl)-2-iminotiazolidindihydroklorid 3-(2-amino-4-klorfenyl)-2-iminotiazolidíndi-(etansulfo- nat) 3-(5-klor-2-nitrofenyl)-2-iminotiazolidin 3-(2-nitrafenyl)-2-iminatiazaliain 3-(4-metoxí-2-nitrofenyl)-2-iminotiazolídinhydrobromid 3-(2-amíno-4-klorfenyl)-2-ímino-5-metyltiazolidín etansulfonat 3-(2-amino-4-metylfenyl)-2-iminotiazolidin 3-(4-aminofenyl)-2-imino-1,3-tíazolidin 3-(4-amino-2-nitrofenyl)-2-iminotiazolidin De erhållna resultaten är sammanfattade i Tabellerna I till 10 15 20 25 15 464 813 Tabell I Förening L05Ü Tetrabenazínptosantagonism nr i mg/kg EDSÜ i mg/kg Terêpeutiskt lndex 1 700 18 39 2 ann 25 32 å 4 1300 40 32,5 3 200 3 57 7 1200 15 75 B 1000 1,5 B67 11 650 40 16,3 12 600 7,2 83 Amítríptylin 225 12 18,7 Tabell II Förening LDEÜ Reserpinptosantagonísm nr i mg/kg EDSÜ i mg/kg Terapeutískt lndex ~ 1 700 50 14 3 200 3 67 4 1300 34 38 8 1000 20 50 11 550 40 16,3 13 1300 70 18,5 Amitriptylin 225 55 3,5 17 10 15 20 25 464 813 Tabell III Förening LDSÜ Potentíeríng av yohímbíntoxicítet nr i mg/kg EDSÜ i mg/kg Terêpeutískt lndex 2 800 50 16 B 1000 22 45,5 12 50 45 13,3 13 1300 52 25 14 400 20 20,0 Amitriptylin 225 12,5 18 Tabell IV Förening LDSÜ Inhíberíng av nikotín;Jdlighet nr i mg/kg EDEÜ i mg/kg Terêpeutiskt lndex 1 700 25 5,5 3 200 6,4 31,3 5 1100 9 122 B 1000 12 83,3 10 700 50 24 11 650 45 14,4 12 B00 6,0 100 13 1300 10 130 Benshexolfenídyl 355 40 9,1 10 15 20 25 18 464 813 Tabell v Förening L05Ü Inhibering av pentatetrazolkramp nr i mg/kg EDSÜ i mg/kg Terapeutiskt index 1 700 22 31,8 2 800 78 10,2 3 200 7,8 25,6 4 1300 160 8,1 5 1100 66 16,6 8 1000 14 71,4 11 B50 34 19,11 12 600 15 40 Trimetadion 2050 490 4,3 Tabell VI Förening LDSÜ Inhibering av maximal elektrochock nr i mg/kg EDSÜ i mg/kg Terapeutiskt index 1 700 70 10 3 200 14 14,2 B 1000 80 12,5 12 600 12 30 Trimetadion 2050 400 5,3 10 15 20 25 30 35 19 464 813 Tabell VII Förening LDSÛ Inhibering av tarmperístaltik nr i mg/kg EDSÜ í mg/kg Terepeutískt lndex 4 1300 BB 19,7 4 (dieten- sulfonat) 1300 25 52 5 800 B 100 7 (d1etan- sulfnnat) 2000 200 10 8 1000 95 10,5 9 700 18 38,9 10 700 140 5 11 650 105 6,2 14 400 50 4,4 15 1200 130 12 Papaverín 380 185 2,01 =Tabell VIII Förening LDSÜ Analgetisk effekt (vridningstest) nr i mg/kg EDSÜ i mg/kg Terepeutiskt lndex 2 B00 43 18,5 4 130 (dieten- sulfonat) 1300 160 8,1 B 1000 170 5,9 9 700 54 13 10 700 40 17,5 12 600 34 17,7 13 1300 180 8,1 15 1200 115 10,4 Paracetamol 510 180 2,9 10 15 20 25 30 35 464 813 2” Tabell IX Förening LDSÛ Potentiering av narkos nr i mg/kg ED5Üi mg/kg Terapeutiskt index 12 500 41,0 14,0 Meprobamat 1100 260,0 4,2 Uppfinningen avser även farmaceutiska kompositioner, vilka som aktivt medel innehåller åtminstone en förening med for- meln (I) eller ett farmaceutískt godtagbart syraadditions- salt därav och vidare konventionella fasta eller flytande farmaceutiska bärare. Dessa kompositioner kan framställas genom metoder, som är allmänt kända inom den farmaceutiska industrin.
De farmaceutíska kompositionerna presenteras företrädesvis i form av oralt administrerbara preparat såsom tabletter, kaps- lar, belagda tabletter, lösningar, suspensioner, etc., eller parenteralt administrerbara kompositioner, såsom sterila lös- ningar eller suspensioner.
De oralt administrerbara farmaceutiska kompositionerna inne- håller konventionella bärare såsom gelatin, sorbitol, laktos, socker, stärkelse, kalciumfosfat, polyvinylpyrrolidon, magne- siumstearat, talk, polyetylenglykol, kiselsyra, natrium- laurylsulfat, etc.
Kompositionerna för parenteral administrering innehåller de vanliga bärarna för en sådan typ av kompositioner, exempelvis sorbitol, sockerlösning, karboximetylcellulosa, glycerol, propylenglykol, etanol, etc.
Den dagliga dosen av föreningen enligt uppfinningen är i all- mänhet 0,1 - 1000 mg/kg, företrädesvis 1 - 100 mg/kg. 10 15 20 25 30 ö 464 815 Uppfinníngen belyses ytterligare med hjälp av följande icke- begränsande exempel.
Exempel 1 Framställningégv N-(2-brometyl)-4-metoxi-2-nitroanilin 100 g (0,23 mol) N-(2-brometyl)-N-tosyl-4-metoxi-2-nitro- anilin flempert, K. et al., Tetrahedron, šg, 1212 (19B3l] sätts till 100 ml koncentrerad svavelsyra under omröring och kylning med is. Lösningen lämnas att stå i 24 h och hälls sedan på 300 g is, filtreras och tvättas grundligt med vatten. 62 g (97%) av rubrikens förening erhålles i form av rött kristalinulver. smp. 53-s5°c (metanol).
Analys för EgH11BrN203 (molvikt: 275,1) Br 29,U5%, N 10,1s%, Br 29,19%, N 1n,21%. beräknat: funnet: Exempel 2 Framställning av 4-klor-N-(2-metyl-2-mesyloxietyl)-2- nítroanílin Till en lösning av 16 g (0,07 mol) 4-klor-N-(2-hydroxí-2- metyletyl)-2-nitroanilin i 50 ml vattenfritt pyridin sätts 11,4 g (17 ml, 0,1 mol) mesylklorid vid 000 droppvis. Bland- ningen rörs om i ytterligare 3 h och hälls sedan i 200 ml isvatten, filtreras och tvättas med vatten. 14 g (55%) av rubrikens förening erhålles i form av orange- rött kristallpulver. Smp. 105-10800 (metanol). 1ÛH13c1N2o3s (m@1vikt= 309,8) Cl 11,49%, N 9,07%, S 10,401, cl 11,52%, N 9,25%, s 1o,52%.
Analys för C beräknat: funnet: 10 15 20 25 30 35 22 464 815 Exempel 3 Framställning av N-(2-mesyloxietyl)-4-klor-2-nitroanilin Till en lösning av 21,7 g (9,1 mol) 2-(4-k1@r-2-nitroani1in)- etanol i 60 ml pyridin sätts 16,3 g (10,8 ml, 0,14 mol) metan- sulfonylklorid droppvis. Tillsatsen av metansulfonylklorid utföres vid en temperatur, som inte överstiger 508, under is- kylning. Blandningen rörs om i en timme under kylning och sedan hälls den i 400 ml isvatten. De utskilda gula kristaller- na filtreras, tvättas grundligt med iskallt vatten, torkas och omkristalliseras från 500 ml metanol. 22 g (75%) av rubrikens förening erhålles i form av kristallint pulver. Smp. 108-10906 (metanol).
Aàazys för c9H11ciN2o5s (molvikt 294,9) ti 12,o4%, N 9,59%, s 1o,99% cl 12,34%, N 9,30%, s 1o,52%.
Tunnskíktskromatografi (TLC) (bensen-aceton 4:1) Rf = gult beräknat: funnet: Exempel 4 Framställning av 4-metyl-N-(2-mesyloxietyl)-2-nitroanilin Till en lösning av 7,5 g (0,03B mol) 2-(4-metyl-2-nitroanílin)- etanol Äfiatsukama, T. och Shirakawa, K., J. Pharm. Soc. Japan, gg, 379 (1943); c.A., gg, 2975 (1951L7 i 23 mi pyridin sätts 4,2 ml (0,U54 mol) metansulfonylklorid droppvis, under iskyl- ning, vid en temperatur, somíote överstiger SDB. Reaktíons- blandníngen rörs om i ytterligare 4 h vid ovanstående tempera- tur och hälls sedan i 120 ml isvatten. De utskilda kristaller- na filtreras, tvättas med litet kallt vatten och torkas. 9,7 g (93%) av rubrikens förening erhålles i form av gult kristallint pulver. Smp. 55-8700 (diklormetan-eter).
Analys för C1ÜH¶4N205S (molvikt: 274,3) C 43,79%, H 5,14%, N 10,21%, S 11,59% C 43,78%, H 5,20%, N 9,88%, S 11,62%. beräknat: funnet: 10 15 20 25 30 35 23 464 815 Exempel 5 Framställning av 5-klor-N-(2-mesyloxietyl)-2-nítroanilin Till en lösning av 21,7 g (0,1 mol) 2-(5-klor-2-nitroanílín)- etanol i 60 ml pyridin sätts 16,3 g (10,B ml, 0,14 mol) metan- sulfonylklorid droppvis under iskylning vid en temperatur, som inte överstiger 506. Reaktionsblandningen röra om en timme under kylning och hälls sedan i 500 ml isvatten. De utskilda kristallerna filtreras, tvättas grundligt med iskallt vatten och torkas.
Sålunda erhålles 29 g (98%) av rubrikens förening i form av citronfärgat kristallint pulver. Smp. 101-10206 (metanol).
Analys för cgH11tlN2o5s (mnlvikt: 294,8) be äknat: cl 12,oa%, N 9,50%, s 1o,ee%, funnet: cl 11,71%, N 9,45%, s 11,oo%.
Exempel 6 Framställning av N-(2-mesyloxíetyl)-4-trifluormetyl-2- nitroanilin Till en lösning av 20 g (0,077 mol) 2-(4-trifluormetyl-2- nitroanilin)-etanol i 100 ml pyrídin sätts 17,6 g (12 ml, 0,16 mol) metansulfonylklorid droppvis vid 006. Reaktions- blandningen rörs om i 40 min och hälls sedan i 1 l isvatten.
De utskilda kristallerna filtreras, tvättas grundligt med vatten och torkas. 19 g (75%) av rubrikens förening erhålles i form av citron- färgat kristallpulver. Smp. 68-7006 (etylacetat-petroleum- eter).
Analys för C1ÜH11F3N2055 (molvikt: 328,3) beräknat: N 8,53%, 5 9,75%, funnet: N 8,55%, 5 1o,21%.
TLC (bensen-aceton 4:1) Rf = 0,55, 10 15 20 25 30 35 24 464 813 Exempel 7 Framställning av 2-nitro-N-(2-mesyloxietyl)-anílin Till en lösning av 2,5 g (0,013 mol) 2-nitro-N-(2-hydroxi- etyl)-anilin i 25 ml vattenfritt pyridin sätts 2,3 g (1,6 ml, 0,02 mol) metansulfonylkloríd droppvis vid 000. Reaktions- blandningen rörs om i en timme och hälls sedan i 200 ml ís- vatten. Kristallerna filtreras, tvättas grundligt med vatten och torkas. 3,1 g (91%) av rubrikens förening erhålles i form av gul- aktigt röda kristaller. Smp. 86-8700 (etanol). Åflalyå för CgH12N2Ü3S (mølviktt 250,3) C 41,53%, H 4,65%, N 1o,76%, s 12,32%, C 41,7B%, H 4,41%, N 10,B3%, S 12,54%. beräknat: funnet: Exempel 8 Framställning av metyl-4-(N-2-mesyloxietylamino)-3- nitrobensoat Till en lösning av 24 g (0,1 mol) metyl-4-(N-2-hydroxietyl- amíno)-bensoat i 100 ml pyridin sätts 17,8 g (12,4 ml, 0,15 mol) metansulfonylklorid droppvis vid 000. Reaktionsbland- ningen rörs om i en timme och hälls sedan i 250 ml isvatten.
Kristallerna filtreras, tvättas grundligt med vatten och torkas. 20,6 g (65%) av rubrikens förening erhålles i form av röd- bruna kristaller. Smp. 109-11100 (metanol).
Analys för E11H14N2075 (molvikt: 318,3) C 41,5Ü%, H 4,43%, N 8,80%, 5 1Ü,Û7%, t 41,Bo%, H 4,51%, N 8,91%, 5 1o,24%. beräknat: funnet: Exempel 9 Framställning av 2-nitro-4-trífluormetyl-N-(2-tiocyanatoetyl)- anilin 10,4 g (0,03 mol) 4-trifluormetyl-N-(2-mesyloxietyl)-2-nitro- 10 15 20 25 30 35 25 464 812» anílin kokas med 6 g (0,0B mol) kaliumrodanid i 200 ml etanol i 6 h under omröring. Reaktionsblandningen hälls i 500 ml vatten, kristallerna filtreras, tvättas med vatten och torkas. 7,4 g (85%) av rubrikens förening erhålles i form av gula nålar. Smp. 115-1170C (metanol). 1ÜH8N3F3Û25 (mülviktß 291,3) N 14,42%, 5 11,Ü1%, N 1a,3a%, s 11,as%.
Analys för E beräknat: funnet: Exempel 10 Framställning av 4-metoxí-2-nitro-N-(2-timcyanatoetyl)- anílin 5,5 g (0,02 mol) 4-metoxi-2-nitro-N-(2-brometyl)-anilin kokas mem 3 g (n,n3 mel) kellvmredemia l 50 ml etenel i B h under omröring. Reaktionsblandningen hälls i 200 ml vatten, kristal- lerna filtreras, tvättas med vatten och torkas. 4,5 g (89%) av rubrikens förening erhålles i form av orange- rade krieteller. sme. 115-11ß°c (etemel).
Analys för C H N 0 S (molvikt: 253,3) 10 11 3 3 beräknar: C 47,41%, H 4,38%, N 1B,50%, 5 12,67% funnet: C 47,51%, H 4,10%, N 16,75%, S 12,62%.
Exempel 11 Framställningéav 5-klor-2-nitro-N-(2-tiooyanatoetyl)-anilin 10 g (0,034 mol) N-(2-mesyloxietyl)-5-klor-2-nitroanilin och 5,6 g (0,068 mol) kaliumrodanid kokas i 200 ml etanol i 5 h under omröring. De avskilda oorganiska salterna filtreras och omkring 200 ml vatten sätts till det varma filtratet.
Efter kylning filtreras de bildade kristallerna och tvättas grundligt med vatten. 8,1 g (92%) av rubrikens förening erhålles i form av gult kristallpulver. Smp. 115-11800. 10 15 20 25 30 35 26 464 813 gfiaclmsnzs (mclvlkt: 257,7) cl 13,77%, N 1s,3n%, 5 12,44%, funnet: cl 14,09%, N 16,32%, 5 19,?9%.
TLE (cyklohexan-etylacetat 2:3) R = 0,6.
Analys för C beräknat: f Exempel 12 Framställning av 4-klor-2-nitro-N-(2-tiocyanatoetyl)-anilin 5,9 g (0,02 mol) N-(2-mesyloxietyl)-4-klor-2-nitroanílin och 4 g (0,041 mol) kaliumrodanid àterflödeskokas i 200 ml etanol i 5 h under omröring. De oorganiska salterna frànskíljes från den varma lösningen genom filtrering och omkring 100 ml vat- sätts till det varma filtratet. Efter kylning filtreras kristallerna, tvättas grundligt med vatten och torkas. ten 5,0 g (97%) av rubríkens förening erhålles i form av orange- färgat kristallpulver. Smp. 154-15508 (ísopropanol).
Analys för C9H8N3Cl025 (molvikt: 257,7) C 41,Q4%, H 3,12%, Cl 13,77%, N 15,3Ü%, funnet: C 42,13%, H 3,07%, Cl 13,Q4%, N 16,5Q%.
TLC (cyklohexan-etylacetat 2:3) R = 0,7. beräknat: f Exempel 13 Framställning av 4-klor-2-nitro-N-(2-metyl-2-tiocyanatoetyl)- anilin 13 g (0,042 mol) 4-klor-N-(2-metyl-2-mesyloxietyl)-2-nitro- anilin och 5,8 g (0,06 mol) kalíumrodaníd återflödeskokas i BD ml etanol i 4 h. De oorganiska salterna frànskiljes från den varma lösningen genom filtrering och sedan indunstas filtratet under reducerat tryck. Den kvarblivande oljan behandlas med vatten för att framkalla kristallísation, kristallerna filtreras, tvättas grundligt med vatten och torkas. 8,2 g (72%) av rubríkens förening erhålles i form av gulak- tigt röda kristaller. smp. se-7u°ß (metanol). 10 15 20 25 30 35 27 464 815 Analys för c- H clN n's 10 10 3 2 (molvikt: 271,8) cl 13,06%, N 15,46%, s 11,ao%, cl 12,9ß%, N 15,ß1%, s 11,73%. beräknat: funnet: Exempel 14 Framställning av 2-nitro-N-(2-tiocyanatoetyl)-anilín 2,6 g (0,01 mol) 2-nitro-N-(2-mesyloxietyl)-anilin och 1,95 g (0,n2 mal) kalíumrodanid atarflöaaakakaa i ao ml isapropanal i 3 h. Lösningsmedlet avdunstas under reducerat tryck, åter- stoden behandlas med 20 ml diklormetan, filtreras, filtratet indunstas och återstoden kristalliseras från etanol. 1,9 g (85%) av rubrikens förening erhålles i form av gulaktigt röda kristaller. smp. 112-113°c (atanal).
Analys för CgHgN3025 (molvikt: 223,3) c 48,421, H 4,06%, N 1e,ß2%, s 1a,3s%, C 48,52%, H 4,13%, N 18,80%, 5 14,581. beräknat: funnet: Exempel 15 Framställning av metyl-3-nitro-4-[N-(2-tiocyanatoetyl)- aminq7-bensoat U,8 g (0,03 mol) metyl-4-[N-(2-mesyloxietyl)-aminq7-3-nitro- bensoat kokas med 5,8 g (0,0B mol) kalíumrodanid i 100 ml metanol i 18 h. Reaktionsblandningen indunstas under reduce- rat tryck, de kvarblivande kristallerna behandlas med vatten, filtreras och tvättas med vatten.
På detta sätt erhålles 8,7 g (79%) av rubrikens förening i form av gulaktigt röda kristaller. Smp. 102-103ÜC (metanol).
Analys för C11H11N304S (molvikt: 281,3) c as,97%, H 3,94%, N 14,94%, 5 11,4n%, c 4s,72%, H 4,24%, N 14,92%, s 11,3ß%. beräknat: funnet: Exempel 16 Framställning av 4-metyl-2-nítro-N-(2-tiocyanatoetyl)-anilín En blandning av 9,5 g (D,U35 mol) 4-metyl-N-(2-mesyloxietyl)- 10 15 20 25 30 35 464 813 28 2-nítroanilin, 5,4 g (0,06B mol) kaliumrodanid och 70 ml vattenfri dimetylformamid rörs om vid 14008 i 1 h. Den kylda reaktionsblandningen blandas till 100 ml vatten, kyls, de utskilda kristallerna filtreras, tvättas med litet kallt vatten och torkas. 7,5 g (91%) av rubrikens förening erhålles, smp. 123-12s°c (diklormetan-eter).
Analys för E1DH11N302S (molvikt: 237,3) C 5Ü,52%, H 4,57%, N 17,71%, S 13,51%, C 50,42%, H 4,67%, N 17,57%, S 13,33%. beräknat: funnet: Exempel 17 Framställning av 2-imino-3-(2'-amíno-4'-metoxifenyl)- tiazolidíndi(etansulfonat) 2,5 g (0,01 mol) 4-metoxi-2-nitro-N-(2-tiooyanatoetyl)- anilin hydreras i en blandning av 50 ml metanol och 50 ml diklormetan i närvaro av 0,3 g palladium/kolkatalysator.
Sedan filtreras den till 000 kylda blandningen ooh 2,2 g (1,7 ml, 0,02 mol) etansulfonsyra sätts till filtratet. Reak- tionsblandningen rörs om i 1 h vid 000 och indunstas sedan vid reducerat tryck. Den kristallina återstoden behandlas med aceton, filtreras, tvättas med aceton och torkas. 3,1 g (70%) av rubrikens förening erhålles i form av färglösa, trådlika kristaller. smp. 1a7°c (etanol). 14H25N3o7s3 (malviktz 443,6) N 9,47%, S 21,B9%, N 9,49%, S 22,02%.
Analys för E beräknat: funnet: Exempel 18 Framställníng av 2-imino-3-(2'-amino-4'-klorfenyl)-tiazoli- dindi(etansulfonat 2,6 g (0,01 mol) 4-klor-2-nitro-N-(2-tiocyanatoetyl)-anilin hydreras i 50 ml metanol och 50 ml diklormetan i närvaro av 10 15 20 25 30 35 29 464 815 0,3 g palladíum/kolkatalysator. Den till 000 kylda blandningen filtreras och 2,2 g (1,7 ml, 0,02 mol) etansulfonsyra sätts till filtratet. Den erhållna blandningen rörs om i 1 h vid samma temperatur och indunstas sedan under reducerat tryck. Återstoden kristalliseras från en blandning av metanol och eter. 3,5 g (78%) av rubrikens förening erhålles i form av färglösa, tradllka krlatallar. smp. 162-1s4°c (mataaal-ataf).
Analys för c13H23c1N3o6s3 (malviktz 449,0) Cl 7,90%, N 9,35%, s 21,42%, cl 8,22%, N 9,14%, s 21,2o%. = 0,8. beräknat: funnet: TLC (matanal) Rf Exempel 19 Framställning av 2-imino-3-(2f-amino-4'-metoxifenyl)- tiazolidindihydroklorid 2,5 g (0,01 mol) 4-metoxi-2-nítro-N-(2-tiocyanatoetyl)-anilin hydreras i en blandning av 50 ml diklormetan och 50 ml metanol i närvaro av 0,5 g 5% palladium/kolkatalysator. Blandníngen kyls till D00, katalysatorn avlägsnas genom filtrering, filtra- tet mättes med gasformígt klorväte och indunstas sedan í vakuum. tvättas Den oljiga återstoden behandlas med etanol, filtreras, med eter och torkas. 1,8 g (61%) av rubrikens förening erhålles. Smp. 198-20000 (sönderdeln.) (etanol-eter).
Analys för C1ÜH15Cl2N30S (molvlkt: 296,2) Cl 23,94%, N 14,18%, S 10,B3%, cl 24,3e%, N 14,1o%, s 11,o4%. 0,5. beräknat: funnet: TLC (ättiksyra) Rf = Exempel 20 Framställníng av 2-imino-3-(2'-amino-4f-metoxikarbonylfenyl)- tiazolídindíhydrokloríd 2,8 g (0,01 mol) metyl-3-nitro-4-N-(2-tiocyanatoety1)-amino- 10 15 20 25 30 35 464 813 s” bensoat hydreras i 150 ml metanol i närvaro av 1 g 5% palla- díum/kolkatalysator. Blandningen kyls till 000, katelysatorn avlägsnas genom filtrering, filtratet mättes med gasformigt klorväte och indunstes sedan under reducerat tryck. Äter- stoden behandlas med eceton, filtreras, tvättas med aceton och torkas.
På detta sätt erhålles 2,4 g (74%) av rubrikens förening i form av färglöst kristallpulver. Smp. 163-16400 (sönderdeln.) (metanol-eter).
Analys för c11H15c12N3o2s (mølviktz 324,2) Cl 21,87%, N 12,96%, S 9,89%, cl 21,91%, N 12,77%, 5 1o,24%. beräknat: funnet: Exempel 21 Framställning av 2-imino-3-(2'-amino-4¿-metylfenyl)-tiazoli- dindihydroklorid 1,0 g (0,0042 mol) 4-metyl-2-nitro-N-(2-tiocyanatoetyl)- anilin hydreras i 50 ml díklormeten och 50 ml metanol i när- varo av 0,3 g 5% palladium/kolketalysator. Blandningen kyls till 000, ketalysatorn avlägsnas genom filtrering, filtratet mättes med torrt gasformigt klorväte och indunstas sedan vid rumstemperatur i vakuum. Återstoden behandlas med etylacetat, filtreras, tvättas med litet kallt etylecetat och torkas. 0,8 g (58%) av rubrikens förening erhålles. Smp. 17800 (metanol-etylacetat). 1DH15c12N3s (malviktz 280,2) C 42,85%, H 5,40%, Cl 25,3Ü%, N 15,ÛÜ%, C 42,52%, H 5,77%, Cl 24,7B%, N 14,9Ü%, TLE (5% vattenhaltig natriumklorid-etanol 1:19) RF = Analys för C S 11,44%, s 11,21%. 0,65. beräknat: funnet: Exempel 22 Framställning av 2-imino-3-(2¿-amino-4'-klorfenyl)- tíazolidindihydroklorid 4 g (0,016 mol) 4-klor-2-nitro-N-(2-tiocyanatoetyl)-anilin 10 15 20 25 30 35 3” 464 815 hydreras i 100 ml diokan i närvaro av 1 g 5% palladium/kol- katalysator. Blandningen kyls till 005, katalysatorn avlägs- nas genom filtrering, filtratet mättas med torrt gasformigt klorväte och indunstas sedan i vakuum med användning av ett vattenbad ned bbget aU°c. ben kvarbiivande dijan bebandlae med litet etanol, filtreras, tvättas med etanol och sedan med eter och torkas. 3,7 g (75%) av rubrikens förening erhålles i form av färglöst kristallpulver. Smp. 185-1B6ÛC (sönderdeln.) (metanol-eter).
Analys för C9H12Cl3N3S (molvikt: 300,8) beräknat: El 35,38%, N 13,97%, S 10,56%, funnet: Cl 35,26%, N 14,03%, S 11,02%.
Exempel 23 Framställning av 2-imino-3-(Zf-amino-5f-klorfenyl)-tiazolídin- dihydroklorid 4 g (0,016 mol) 5-klor-2-nitro-N-(2-tiocyanatoetyl)-anilin hydreras i 80 ml vattenfri dioxan i närvaro av 1 g 5% palla- dium/kolkatalysator vid rumstemperatur. Vid slutet av reaktio- nen kyls blandningen till 0ÜC,.katalysatorn avlägsnas genom filtrering, filtratet mättaf med torrt gasformigt klorväte och indunstas seden under r ucerat tryck med användning av ett vattenbad med -ágst 4000. Den kvarblivande oljan behandlas med litet etanol, kristallerna filtreras, tvättas med litet etanol och sedan med eter och torkas. 3,2 g (67%) av rubrikens förening erhålles i form av färglöst kristallpulver. Smp. 184-18506 (sönderdeln.)(metanol-eter).
Analys för EgH12Cl3N3S (molvikt: 300,6) beräknat: cl 35,38%, N 13,9?%, s 10,66%, funnet: El 35,31%, N 13,75%, 5 10,B2%.
TLC (bensen-metanol 1:1) Rf = 0,4.
Exempel 24 Framställning av 2-imino-3-(2f-amino-45-trifluormetylfenyl)- tiazolidindíhydroklorid 10,5 g (0,U3B mol) 2-nitro-4-trifluormetyl-N-(2-tiocyanato- 10 15 20 25 30 35 464 813 32 etyl)-anilin hydreras i 100 ml vattenfri dioxan i närvaro av 2 g 5% palladium/kolkatalysator. Katalysatorn avlägsnas genom filtrering, filtratet mättas med torrt gasformigt klor- väte under kylning och indunstas sedan i vakuum. Ãterstoden behandlas med vattenfri aceton, filtreras, tvättas med ace- ton och torkas. 10,5 g (87%) av rubrikens förening erhålles. Smp. 171-1?2ÜC (sönderdeln.)(metanol-eter).
Analys för C1ÛH12Cl2F3N35 (mülvíktt 334,2) cl 21,22%, N 12,57%, s 9,59%, Cl 20,?B%, N 12,531, S 9,40%. beräknat: funnet: Exempel 25 Framställning av 2-imino-3-(Zf-aminofenyl)-tiazolidin- dihydroklorid 6,7 g (0,03 mol) 2-nitro-N-(2-tiocyanatoetyl)-anilin hydreras i 150 ml vattenfri dioxan i närvaro av 2 g 5% palladium/kol- katalysator. Katalysatorn avlägsnas genom filtrering och filtratet mättas med torrt gasformigt klorväte under kylning och indunstas sedan i vakuum. Återstoden behandlas med vatten- fri etanol, filtreras, tvättas med eter och torkas. 5,5 g (81%) av rubrikens förening erhålles i form av färg- löst kristallpulver. Smp. 178-179°E (metanol-eter).
Analys för E8H13Cl2N3S (molvikt: 266,2) cl 2s,63%, N 15,7B%, s 12,o4%, Cl 25,5Ü%, N 15,55%, 5 12,4fl%. = 0,3. beräknat: funnet: TLC (bensen-metanol 2:1) Rf Exempel 26 Framställning av 2-imino-3-(2'-amino-4'-klorfenyl)-5- metyltiazolidindihydrokloríd 2,7 g (0,01 mol) 4-klor-2-nitro-N-(2-metyl-2-tiocyanatoetyl)- anilin hydreras i 50 ml metanol i närvaro av 1 g 5% palladium/ 10 15 20 25 30 35 33 64 813 kolkatalysator. Reaktíonsblandningen kyls till 000, katalysa- torn avlägsnas genom filtrering och filtratet mättas med gas- formigt klorväte. Lösningen indunstas under reducerat tryck och återstoden behandlas med vattenfri aceton för att fram- kalla kristallisation.
På detta sätt erhålles 2,1 g (67%) av rubrikens förening i form av färglösa, trådliknande kristaller. Smp. 172-174DC (sönderdeln.)(metanol-aceton).
Analys för c1ÛH14c13N3s (molvikt: 314,7) E 3B,17%, H 4,48%, N 13,35%, S 10,19%, C 38,52%, H 4,19%, N 13,53%, S 9,71%. beräknat: funnet: Exempel 27 Framställning av 2-imíno-3-(4'-amínofenyl)-tíazolidin 1,1 g (Û,Û05 mol) 2-imino-3-(Qf-nitrofenyl)-tiazolidin hydreras i 30 ml vattenfri dioxan i närvaro av 0,8 g 10% palladium/kolkatalysator. Katalysatorn avlägsnas genom filtrering, filtratet indunstas i vakuum, den kristallina återstoden behandlas med eter, filtreras och torkas.
Sålunda erhålles 0,68 g (70%) av rubríkens förening i form av färglösa kristaller. Smp. 148DC (ísopropanol-petroleum- eter).
Analys för C9H11N3S (molvikt: 193,3) Û 55,93%, H 5,74%, N 21,74%, funnet: C 5B,13%, H 5,83%, N 21,52%.
TLE (etanol-dioxan-konc. vattenhaltig ammoniak 3:8:1) Rf = 0360 beräknat: Exempel 28 Framställning av 2-imino-3-(2'-nítrofenyl)-tiazolidin- hydrokloríd Gasformigt klorväte leds in i en lösning av 0,h g (0,018 mol) 2-nitro-N-(2-tiocyanatoetyl)-anilin i 50 ml etanol i 30 min 10 15 20 25 30 35 -34 464 813 medan lösningen kokas. Efter kylning filtreras de utskílda kristallerna, tvättas med eter och torkas. 3,9 g (83%) av rubrikens förening erhålles i form av gult kristallpulver. Smp. 28600 (sönderdeln.)(etanol-eter).
Analys för C9H1ÜClN3025 (molvíkt: 259,8) c113,6e%, N 1s,1?%, s 12,34, Cl 13,54%, N 1B,23%, S 12,04%. beräknat: funnet: Frisättning av basen.
En lösning av 1,3 g (0,005 mol) av ovan framställda hydro- klorid i 30 ml vatten görs alkalisk till pH=9 med 40% vattenhaltig natriumhydroxid. De utskilda kristallerna filtreras, tvättas med vatten och kristalliseras från en blandning av etylacetat och petroleumeter. 1,0 g (90%) 2-ímino-3-(2'-nitrofenyl)-tiazolidín erhålles i form av gult kristallpulver. Smp. 12700.
Exempel 29 Framställning av 2-imino-3-(21-nitrofenyl)-tiazolidin- hydroklorid En blandning av 0,8 g (0,008 mol) 2-aminotiazolidín, 0,56 g (0,D04 mol) o-fluornitrobensen och 10 ml vattenfri dimetyl- sulfoxid rörs om vid BDÛE í 3 h. Lösningen hälls i 50 ml vatten och extraheras 3 gånger med 20 ml diklormetan. De organiska faserna förenas, torkas över magnesiumsulfat och indunstas i vakuum. Den oljíga återstoden kristalliseras från en blandning av etylacetat och petroleumeter. 0,4 g (45%) av rubrikens förening erhålles i form av gult kristallpulver. Smp. 12700 (etylacetat-petroleumeter).
På basis av smältpunkt, ínfrarödspektrum och tunnskikts- kromatografi är den så erhållna produkten identisk med den bas som framställs i exempel 28. 10 15 20 25 30 35 35 464 815 TLC (toluen-etylacetat 1:1) R = 0,12. f Exempel 30 Framställning av 2-imíno-3-(4'-metyl-2f-nitrmfenyl)- tiazolidinhydroklorid 2,0 g (0,0084 mol) 4-metyl-2-nitro-N-(2-tiocyanatoetyl)- anilin kokas i 50 ml etanol i 1 h medan gasformigt klorväte införes i lösningen. Den heterogena reaktionsblandningen blir homogen vid reaktionens slut. Lösningen koncentreras till omkring halva sin volym och de vid kylning utskiljda kristal- lerna filtreras, tvättas med litet etanol och sedan med eter och torkas. 1,8 g (78%) av rubrikens förening erhålles i form av gult kristallint pulver. smp. 287-2e9°c.
Frisättning av basen.
I g av den ovan framställda hydrokloriden rörs om grundligt i en blandning av 20 ml mättad vattenlösning av kaliumkarbo- nat och 25 ml kloroform. Faserna separeras, vattenfasen extraheras två gånger med 10 ml kloroform varje gång. De före- nade organiska faserna torkas över vattenfritt magnesium- sulfat och indunstas.
På detta sätt erhålles 0,78 g (90%) 2-imino-3-(4'-metyl-2'- nitrofenyl)-tiazolidin i form av blekgult kristallpulver.
Smp. 132-134°C (eter-petroleumeter).
Analys för C H N 025 (molvikt: 237,3) 10 11 3 beräknat. C 5Ü,62%, H 4,67%, N 17,71%, S 13,51%, funnet: B 5D,52%, H 4,59%, N 17,89%, 5 13,89%.
Exempel 31 Framstälining av 2-iminn-3-(4'-met@xikarb0ny1)-2'- nitrofenyl)-tiazolidin En lösning av 1 g (0,01 mol) 2-aminotiazolidin och 1 g 10 15 _20 25 30 35 464 813 35 (0,005 mol) metyl-4-fluor-3-nitrobensoat Zfinger, 0.0. och Kruse, c.w., J. Am. them. soc., gg, 5034 (19ss)] i 10 ml vattenfri dimetylformamid rörs om vid 9000 i 1 h, hälls sedan i 80 ml vatten och extraheras 3 gånger med 20 ml diklormetan varje gång. Den organiska lösningen torkas över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstas under reducerat tryck. Åter- stoden behandlas med litet etylacetat, filtreras, tvättas med eter och torkas. 0,9 g (64%) av rubrikens förening erhålles i form av gult' kIíStallDUlVEI- 5mD- 15500 (etylacetatepetroleumeter). 11H11N3D45 (molvikt: 281,3) c 4s,97%, H 3,94%, N 14,341, s 11,4o%, c 4?,o2%, H 4,15%, N 14,o?%, s 11,30%.
TLC (toluen-etylacetat 1:1) Rf = U,25_ Analys för C beräknat: funnet: Exempel 32 Framställning av 2-imíno-3-(4f-metoxikarbonyl-2'-nitrofenyl)- tíazolidinhydroklorid I en blandning av 0,5 g (0,D018 mol) metyl-3-nitro-4-N-(2- tiocyanatoetyl)-aminobensoat och 10 ml vattenfri metanol in- föres torrt gasformigt klorväte i 1 h under återflöde. Den erhållna lösningen koncentreras till omkring en tredjedel av sin volym och eter tillsätts för att framkalla kristallisation.
Efter kylning avlägsnas kristallerna genom filtrering, tvättas med eter och torkas. 0,4 g (71%) av rubríkens förening erhålles. Smp. 24200 (sönderdeln.)(metanol-eter).
Frísättning av basen. 1 g av den ovan framställd hydrokloriden rörs om grundligt i en blandning av 20-ml mättad vattenlösning av natríumkarbo- nat och 30 ml diklormetan. Faserna separeras och vattenfasen extraheras två gånger med 10 ml diklormetan varje gång. De organiska lösningarna förenas, torkas och indunstas. 10 15 20 25 30 35 37 464 813 På detta sätt erhålles 0,8 g (80%) 2-imino-3-(4'-metoxi-2'- nitrofenyl)-tiazolidin. Smp. 15800.
På basis av smältpunkten, infrarödspektra och tunnskiktskroma- tografi är den så erhållna produkten identisk med den bas som framställts i exempel 31.
Exempel 33 Framställning av 2-imíno-3-(2'-nitro-4'-trifluormetylfenyl)- tiazolidin En lösning av 1,04 g (0,005 mol) 1-fluor-2-nitro-4-trifluor- metylbensen [Einger, G.C. och Kruse, C.w., J. Am. Chem. Soc., ZQ, 6034 (1965)7 och 1 g (0,01 mol) 2-aminotiazolidin i 10 ml vattenfri dimetylsulfoxid värms vid 9000 i 1 h och hälls sedan i 60 ml vatten. Blandningen extraheras 3 gånger med 20 ml diklormetan varje gång och de förenade organiska lösningarna torkas över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstas under reducerat tryck. Återstoden behandlas med litet etylacetat, filtreras, tvättas med eter och torkas. 0,5 g (35%) av rubrikens förening erhålles. Smp. 15300.
TLE (toluen-etylacetat 1:1) Rf = 0,3.
Den erhållna basen kan omvandlas till hydrokloriden med hjälp av metanol mättad med klorväte. På basis av smältpunkt- ten, infrarödspektra och tunnskiktskromatografi är det så erhållna saltet identiskt med den hydroklorid som framställts i exempel 34.
Exempel 34 Framställning av 2-imino-3-(2'-nitro-4'-trifluormetylfenyl)- tiazolidinhydroklorid I en lösning av 5 g (0,017 mol) 2-nitro-4-trifluormetyl-N- (2-tíocyanatoetyl)-anílin i 30 ml etanol införes torrt gas- 10 15 20 25 30 35 38 464 813 formigt klorväte i 1 h under àterflöde. Vid slutet av reaktio- nen faller kristaller ut. Efter kylning frànskiljes kristall- massan genom filtrering, tvättas med eter och torkas.
Sålunda erhålles 4,5 g (81%) av rubrikens förening i form av blekgult kristallpulver. Smp. 295ÜC (sönderdeln.)(etanol). Åflalys för Û1ÜH9ClF3N3Û25 (mülvíktâ 327,8) C 1Ü,B3%, N 12,B2%, S 9,78%, C 10,QB%, N 12,7B%, S 9,57%. beräknat: funnet: Exempel 35 Framställning av 2-imino-3-(4'-metoxí-2'-nitrofenyl)-tiazoli- dínhydroklorid I en suspension av 2,5 g (0,01 mol) 4-metoxi-2-nitro-N-(2- tiocyanatoetyl)-anilin i 60 ml vattenfri etanol införes torrt gasformigt klorväte í 1 h under återflöde. Efter kylning filtreras de utskíha kristallerna, tvättas med eter och torkas. 2,1 g (73%) av rubrikens förening erhålles i form av gulaktigt vitt kristallpulver. Smp. 288-29000 (dimetylformamíd-eter).
Analys för c1ÜH12c1N3U3s (molviktz 289,5) Cl 12,25%, N 14,501, 5 11,0B%, Cl 12,43%, N 14,23%, S 10,91%. beräknat: funnet: Motsvarande bas som frisätts med hjälp av 40% vattenhaltíg natriumhydroxid består av ett rött kristallpulver. Smp. 108- 11000 (etylacetat-petroleumeter).
Exempel 36 Framställníng av 2-imino-3-(4'-metoxid-2'-nitrofenyl)- tiazolidinhydroklorid En blandning av 3 g (0,02 mol) 4-metoxi-2-nitro-anílin och 3,5 g (0,021 mol) 2-brometylrodanid rörs om i 4 h på ett oljebad av 140DC. Smältan blir kristallin efter omkring 3 h. 10 15 20 25 30 35 39 464 813 Kristallerna behandlas med eter, filtreras, tvättas med eter och torkas. 5,0 g (75%) av rubrikens förening erhålles i form av rött kristallpulver. Smp. 2900C (dímetylformamid-eter).
Analys för C1ÜH12BrN3E35 (molvikt: 334,2) beräknat: Br 23,91%, N 12,57%, S 9,59%, funnet: Br 23,86%, N 12,42%, S 9,45%.
Frisättning av basen.
Motsvarande bas frisättes från ovan framställda hydroklorid med hjälp av 40% vattenhaltig natriumhydroxid. Ett rött kristallpulver erhålles. Smp. 108-110°C (etylacetat-petroleum- eter).
De i exemplen 35 och 36 erhållna baserna är identiska på basis av sina smältpunkter.
Exempel 37 Framställning av 2-imino-3-(4'-klor-2'-nitrofenyl)- tiazolídinhydroklorid I en suspension av 5,15 g (0,02 mol) 4-klor-2-nitro-N-(2- tiocyanatoetyl)-anilin i 50 ml vattenfri etanol införes torrt klorväte i 1 h under återflöde. Under reaktionen övergår kristallmassan från orange till blekgult. Efter kylning filtre- ras krístallerna, tvättas med eter och torkas.
Sålunda erhålles 5,5 g (93%) av rubríkens förening.
Smp. 295-29500 (sönderdeln.)(etanol). Åflêlyâ fÖI ÛgHgÛl2N3Ü2S (mülviktå 255,0) cl 2a,n4%, N 1a,24%, s 1o,s7%, Cl 24,08%, N 13,88%, S 10,61%. beräknat: funnet: Exempel 38 Framställning av 2-imino-3-(51-klor-Zf-nitrofenyl)-tiazoli-- dinhydroklorid I en suspension av 11,5 g (0,045 mel) 5-klor-2-nitro-N-(2- 10 15 20 25 30 35 40 464 813 tiooyanatoetyl)-anilin i 100 ml vattenfri etanol införes torrt gasformigt klorväte i 30 min under àterflöde. Reaktions- blandningen indunstas till omkring halva sin volym i vakuum.
Efter kylning filtreras kristallerna, tvättas med eter och torkas. 11 g (83%) av rubrikens förening erhålles i form av blek- gult kristallpulver. Smp. 279-28106 (sönderdeln.)(metanol- eter).
Analys för E H El N Q 9 2 3025 (molvíkt: 295,0) beräknat: Cl 24,04%, N 14,24%, S 10,87%, funnet: Cl 23,92%, N 14,43%, S 11,20%.
Exempel 39 Framställning av 2-imino-3-(4'-nitrofenyl)-tiazolidin 0,8 g (0,008 mol) 2-aminotiazol och 0,56 g (0,004 mol) 1-fluor-4-nitrobensen i 10 ml vattenfri dimetylsulfoxíd rörs 50 ml vatten varje gång. vattenfritt tryck. Åter- med petroleum- om vid 8000 i 3 h och sedan hälls lösningen i och extraheras 3 gånger med 20 ml diklormetan De organiska lösningarna förenas, torkas över magnesíumsulfat och indunstas under reducerat tvättas stoden behandlas med eter, filtreras, eter och torkas. 0,35 g (40%) av rubrikens förening erhålles.
Smp. 16600 (etylacetat-petroleumeter).
Produkten är identisk med de föreningar som framställs i exemplen 55 och 40 på basis av smältpunkt, infrarödspektra och tunnskiktskromatografi.
TLE (toluen-etylacetat 1:1) R = 0,25. f Exempel 40 Framställning av 2-imino-3-(4'-nitrofenyl)-tiazolidin Till 2 ml rykande salpetersyra (täthet: 1,52 g/cm3) sätts 10 15 20 25 30 35 M 464 813 1,8 g (0,01 mol) 3-fenyl-2-iminotiazolidin i 30 ml kloroform droppvis vid 006 inom 30 min. Reaktionsblandningen rörs om i ytterligare 1 h vid temperaturen ovan och hälls sedan till 50 g is. Faserna separeras, vattenfasen extraheras två gånger med 50 ml kloroform vardera gången, de organiska lösningarna förenas, tvättas 3 gånger med 20 ml vatten varje gång, torkas sedan över vattenfrítt magnesiumsulfat och in- dunstas under reducerat tryck. Återstoden kristalliseras från en blandning av etylacetat och patroleumeter.
Sålunda erhålles 1,5 g (67%) av rubrikens förening i form av gult kristallpulver. Smp. 15500 (etylacetat-petroleumeter). 9H9N3Ü2S (mßlvikti 223,2) H 4,03%, N 1B,82%, 5 14,37%, c 4s,39%, c aa,59%, H 4,25%, N 1ß,s7%, s 14,41%.
Analys för E beräknat: funnet: Exempel 41 Framställning av 2-ímino-3-(4f-metoxikarbonyl-2',6'- dínitrofenyl)-tiazolidin 13 g (0,05 mol) metyl-4-klor-2,B-dinitrobensoat i 200 ml vattenfritt diklormetan rörs om med 10,2 g (0,1 mol) 2-amino- tiazolidin vid rumstemperatur till dess ingen dinitroförening kan upptäckas (TLC: petroleumeter-etylacetat 2:1). Reaktionen är avslutad inom omkring 3 h. Lösningen extraheras 3 gånger med 25 ml vatten varje gång, torkas sedan över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstas. Återstoden behandlas med eter, filtreras, tvättas med eter och torkas.
På detta sätt erhålles 14,5 g (90%) av rubrikens förening i form av gult kristallpulver. Smp. 13800 (etylacetat-petroleum- eter).
Analys för C11H1ÜN406S (molvikt: 326,3) B 4o,4e%, H 3,09%, N 17,17%, s 9,93%, C 40,21%, H 3,21%, N 1B,98%, S 10,14%. beräknat: funnet: 10 15 20 25 30 35 42 464 813 Exempel 42 Framställning av 3-fenyl-2-íminotiazolidinhydrobromid 19,5 g (0,12 mol) 2-brometylrodamíd och 11 ml (0,12 mol) anilín återflödeskokas i 30 ml butanol i 3 h. Efter kylning filtreras de utskilda kristallerna, tvättas med aceton och sedan med eter och torkas. 28 g (85%) av rubrikens förening erhålles i form av färg- löaa nålar. smp. 21906 (atanal).
Analys för C9H11BrN2S (molvikt: 259,2) beräknat: C 41,71%, H 4,27%, N 10,81%, S 12,37%, funnet: C 41,B9%, H 4,47%, N 10,84%, 5 12,48%.
Exempel 43 Framställning av 2-imino-3-(3f-hydroxi-4'-karboxifenyl)- tiazolidinhydrobromid En blandning av 15,3 g (0,1 mol) 4-amino-2-hydroxíbensoesyra, 18,5 g (0,11 mol) 2-brometylrodanid, 8,0 ml (0,1 mol) pyridin och 140 ml n-butanol värms under återflöde i 10 h. Blandningen indunstas under reducerat tryck, återstoden behandlas med 50 ml etanol, filtreras, tvättas med litet etanol och sedan med ace- ton ooh torkas.
På detta sätt erhålles 14,1 g (44%) av rubrikens förening i form av färglöst krístallpulver. Smp. 237-23900 (metanol- aceton). 1ÜH11BrN2035 (malviktz 319,2) C 37,s3%, H 3,47%, Br 25,o3%, N 5,78%, s 10,o5%, C 37,87%, H 3,51%, BI 25,14%, N 8,51%, 5 10,40%.
TLC (5% vattenlösning av natriumklorid-etanol 2:18) Rf= 0,7.
Analys för C beräknat: funnet: Exempel 44 Framställning av 2-imino-3-(2'-metoxifenyl)-tiazolidín- hydrobromid 12,3 g (0,1 mol) 2-metoxianilín värms under àterflöde med 10 15 20 25 30 35 43 464 813 16,6 g (0,1 mol) 2-brometylrodaníd i 75 ml n-butanol i 12 h.
Efter kylning filtreras de bildade kristallerna, tvättas med litet etanol och sedan med aeeton och torkas. 20,5 g (71%) av rubrikens förening erhålles i form av färg- löst kristallpulver. Smp. 243-24505 (metanol-aceton).
Analys för C1ÜH13BrN20S (molvikt: 289,2) c 41,53%, H 4,53%, Br 27,s3%, N 9,69%, s 11,09%, C 41,77%, H 4,35%, BI 27,41%, N 9,82%, S 11,4Ü%. 0,5. beräknat: funnet: TLC (5% vattenlösning av natriumklorid-etanol 1:19) Rf = Exempel 45 Framställning av 2-imíno-3-(4'-klorfenyl)-tiazolidin- hydrobromid 5 g (0,04 mol) 4-kloranilin och 5,7 g (0,04 mol) 2-brometyl- rodanid i 15 ml n-butanol värms under âterflöde i 1 h. Efter kylning filtreras kristallerna, tvättas med eter och torkas.
Sålund erhålles 9,5 g (81%) av rubrikens förening i form av färglöst kristallpulver. Smb. 30000 (sönderdeln.)(etanol- eter).
Analys för CgH1ÜBIClN25 (molviktt 293,5) c 3s,s1%, H 3,43%, N 9,54%, C 36,7B%, H 3,63%, N 9,55%. beräknat: funnet: 0van erhållna hydrobromid behandlas med 40% vattenhaltig natriumhydroxid till att ge motsvarande bas.
Smb. 74-7600 (etylaoetat).
Exempel 45 Framställning av 2-imino-3-(4'-bromfenyl)-tiazolidin- hydrobromid 8,6 g (0,05 mol) 4-bromanilin och 8,3 g (0,05 mol) 2-brom- etylrodanid i 30 ml n-butanol värms under återflöde i 3 h.
Efter kylning filtreras de bildade kristallerna, tvättas 1D 15 2D 25 3D 35 44 464 813 med eter och torkas.
På detta sätt erhålles 14 g (82%) av rubrikens förening i form av färglöst krístallpulver. Smp. 30808 (sönderdeln.) (metanol-eter).
Analys för CgH1ÜBrN25 (molvikt: 338,1) C 31,97%, H 2,98%, N 8,28%, ß 31,79%, H 2,97%, N 8,08%. beräknat: funnet: Üvan erhållna hydrobromid behandlas med 40% vattenhaltíg natríumhydroxid för att frísätta motsvarande bas.
Smp. 58-BDÜC (bensen-petroleumeter).
Exempel 47 Framställning av 2-imino-3-(4'-metoxifenyl)-tíazolídin- hydrobromid 6,15 g (Ü,Ü5 mol) 4-metoxíanílin och 8,3 g (D,D5 mol) 2-brom- etylrodaníd i 15 ml n-butanol värms under återflöde i 1 h.
Efter kylning filtreras kristallerna, tvättas med eter och torkas. 12 g (83%) av rubrikens förening erhålles i form av färglöst kristallpulver. Smp. 27408 (metanol-eter).
Analys för C1ÜH13BrN2Ü5 (molvíkt: 289,2) E 41,52%, H 4,53%, N 9,88%, S 11,Ü9%, C 41,s7%, H 4,27%, N 9,39%, s 11,35%. beräknat: funnet: Üvan erhàllen hydrobromid behandlas med 40% vattenhaltig natríumhydroxidlösníng för att frisätta motsvarande bas. smp. 11ß°c (etylacetat).
Exempel 48 Framställning av 2-imino-3-(41-klor-3f-trifluormetylfenyl)- « tíazolidínhydrobromid En blandning av 1,85 g (Û,D1 mol) 4-klor-3-trífluormetylanilín, 10 15 20 25 30 35 45 464 813 1,7 g (0,01 mol) 2-brometylrodanid och 20 ml n-butanol värms under återflöde i 8 h. Lösningen indunstas under reducerat tryck, den kristallina återstoden behandlas med aceton, filtreras, tvättas med aceton och torkas.
På detta sätt erhålles 2,5 g (71%) av rubrikens förening i form av färglöst kristallpulver. Smp. 328-33000 (sönderdeln.) (etanol-eter).
Analys för CgH8BrC1F N 5 3 2 (mniviktz 349,8) beräknat: Br 22,85%, N 8,01%, S 9,17%, funnet: Br 22,48%, N 7,73%, S 8,64%.
Exempel 48 Framställning av 4-klor-N-(1-etyl-2-mesyloxietyl)-2- nítroanilin Till en lösning av 12,2 g (0,05 mol) N-(1-etyl-2-hydroxíetyl)- 4-klor-2-nitroanilin i 20 ml vattenfritt pyridin sätts 8,3 g (4,2 ml, 0,055 mol) mesylklorid droppvis vid 808. Reaktions- hälls sedan i 100 ml tvättas med vatten och torkas. blandningen rörs om i ytterligare 3 h, isvatten, filtreras, Sålunda erhålles 10,2 g (83%) av rubrikens förening i form av rött kristallpulver. Smp. 91-9300 (metanol).
Analys för C H ClN 0 5 (molvikt: 322,8) 11 15 2 5 beräknat: El 10,99%, N 8,58%, funnet; cl 10,621, N 5,47%.
Exempel 50 Framställning av 4-klor-2-nítro-N-(1-etyl-2-tíocyanatoetyl)- anílin En blandning av 8,5 g (0,02 mol) 4-klor-N-(1-etyl-2-mesyloxí- etyl)-2-nítroanilín, 2,9 g (0,03 mol) kalíumrodaníd och 100 ml Blandníngen hälls i 300 ml tvättas med vatten etanol värms under återflöde i B h. vatten, de bildade kristallerna filtreras, och torkas. 10 15 20 25 30 35 464 813 “B 4,8 g (84%) av rubrikens förening erhålles i form av gulaktigt rött krístallpulver. Smp. 125-12808 (metanol).
Analys för C11H12ClN302S (molvikt: 285,8) Cl 12,42%, N 14,7Ü%, 5 11,22%, cl 12,1o%, N 14,53%, s 11,25%. beräknat: funnet: Exempel 51 Framställning av 4-etyl-2-imíno-3-(2'-amino-&'-klorfenyl)- tiazolidindihydroklorid 8,5 g (0,03 mol) 4-klor-2-nitro-N-(1-etyl-2-tiocyanoetyl)- anilin hydreras i en blandning av 50 ml diklormetan och 100 ml metanol i närvaro av 1 g palladium/kolkatalysator. Katalysa- torn avlägsnas genom filtrering, fíltratet mättas med gas- formigt klorväte vid 000 och indunstas sedan under reducerat tryck. Återstoden kristalliseras från en blandning av metanol och eter. 4,2 g (83%) av rubrikens förening erhålles. Smp. 123-12508 (sönderdeln.)(metanol-eter).
Analys för C11H16Cl3N35 (molvikt: 328,7) C 40,1Q%, H 4,90%, N 12,78%, S 9,76%, c 3e,94%, H 4,71%, N 13,n3%, s 1o,13%. beräknat: funnet: Exempel 52 Framställning av 2-imino-5-metyl-3-(4f-klor-2f-nitrofenyl)- tíazolidinhydroklorid 12 g (0,0&4 mol) 4-klor-2-nitro-N-(2-metyl-2-tíocyanatoetyl)- anilín suspenderas i 150 ml vattenfri etanol och torrt gas- formigt klorväte införes i suspensionen under àterflöde i 2 h. Efter 30 min erhålles en homogen lösning, varefter kristaller utbildas. Efter kylning filtreras kristallerna, tvättas med etanol och sedan med eter och torkas. 11,5 g (85%) av rubrikens förening erhålles i form av blekgult kristallpulver. Smp- 281-2830C (etanol). 10 15 20 25 30 35 47 464 813 Analys för C1ÜH11Cl2N302S (molvikt: 308,3) c 3B,9ß%, H 3,59%, s 1o,4o%, c 3s,75%, H 3,30%, s 1o,72%. beräknat: funnet: Exempel 53 Framställning av 2-imino-5-metyl-3-(2'-amino-4f-klorfenyl)- tiazolidin-di(etansulfonat) 5 g (0,018 mol) 4-klor-2-nitro-N-(2-metyl-2-tiocyanatoetyl)- anilin hydreras i en blandning av 100 ml metanol och 50 ml kloroform i närvaro av 0,5 g palladium/kolkatalysator. Bland- ningen kyls till ÜOE och katalysatorn avlägsnas genom filtre- ring. Till filtratet sätts 3,13 ml (4,23 g, 0,038 mol) etan- sulfonsyra och blandningen lämnas att stå vid ovanstående Återstoden omkris- temperatur och indunstas sedan i vakuum. talliseras från en blandning av metanol och eter. 3 g (35%) av rubrikens förening erhålles i form av färglösa nålar. Smp. 141-14306 (metanol-eter).
Analys för E14H24ClN30ES3 (molvikt: 462,0) C 3B,3Q%, H 5,23%, Cl 7,57%, 5 2Û,82%, c 3s,2B%, H 5,36%, cl 7,85%, 5 20,Bn%. beräknat: funnet: Exempel 54 Framstäilning av N-(1-etyi-2-Hydroxietyl)-4-k1@r-2-nitr@- anilin 38,4 g (0,2 mol) 2,5-diklornitrobensen värms under återflöde med 2Ü ml (Û,22 N01) (É) 2-amino-2-butanol i 100 ml pyridin i 5 h. Reaktionsblandningen indunstas i vakuum, den oljiga återstoden rivs med vatten för att framkalla kristallisation.
Kristallerna filtreras, torkas och omkristalliseras från eter. 36 g (73%) av rubrikens förening erhålles i form av orange- röda nålar. Smp. 4500 (eter).
Analys för c1ÛH13c1N2o3 (m@1vikt= 244,7) Ü 49,Û7%, H 5,35%, N 11,44%, c 49,11%, H 5,32%, N 11,55%. beräknat: funnet: 10 15 20 25 30 35 48 464 813 Exempel 55 Framställning av 2-imíno-3-(2'-amino-4'-klorfenyl)- tiazolidindíhydroklorid En blandning av 2,6 g (0,01 mol) 2-imino-3-(4'-klor-2'- nitrofenyl)-tiazolídín och 11,3 g (0,05 mol) tenn(II)klorid- dihydrat i etanol värms under inert gas till 7000. Reaktio- nen försiggàr inom omkring 30 min såsom anges av en färgför- ändring hos lösningen. Blandningen hälls i omkring 200 ml vatten, etanolen avlägsnas under reducerat tryck och återsto- den justeras till pH=S med 10% vattenhaltig natriumhydroxid.
Lösningen extraheras tre gånger med kloroform med användning av 50 ml kloroform varje gång. De förenade organiska faserna tvättas med vatten, torkas över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstas i vakuum. Återstoden löses i metanol, mättas med klorväte och kristallbildningen framkallas genom tillsats av eter.
På detta sätt erhålles 1,2 g (40%) av rubrikens förening i form av färglöst kristallpulver.
Smp. 185-18500 (sönderdeln.)(metanol-eter).
Exempel 55 Framställning av 2-imino-3-(4'-nítrofenyl)-tiazolídin En blandning av 1 g (0,0038 mol) 1-(4-nitrofenyl)-tiourea [0yson, G.N. och George, H.H., J. Chem. Soc., 125, 1703-7 (1Q24l7, 10 ml dibrometan och 10 ml dimetylformamíd rörs om vid 14000 i 2 h. Lösningen kyls, de bildade kristallerna filtreras, tvättas med aceton och torkas. 0,4 g (35%) av hydrobromiden av rubrikens förening erhålles.
Smp. 276-27806 (etanol-eter).
Från ovan framställda hydrobromíd frisättes 0,27 g (95%) av rubrikens förening. Smp. 16508 (etylacetat-petroleumeter). 10 15 20 25 30 35 49 464 813 Exempel 57 Framställning av 3-(4-nitrofenyl)-2-imínotiazolidin a) N-(2-mesyloxietyl)-4-nitroanilín 3,5 g (0,02 mol) N-(2-hydroxietyl)-4-nitroanilín jbelgiska oatentskriften 839 251; C.A., ëš, 4427 d (1965l7 löses i 11 ml pyridin och till den erhållna lösningen sätts 1,86 ml (0,024 mol) metansulfonylklorid droppvis vid 000. Reaktionsbland- ningen rörs om i ytterligare 4 h vid ovanstående temperatur och hälls sedan i 100 ml ísvatten. De bildade kristallerna filtreras, tvättas med vatten och torkas. 3,4 g N-(2-mesyloxíetyl)-4-nitroanilin erhålles i form av rödbruna kristaller. Smp. 135-13805 (9tY1aC@tat)- 1 r Ana ys for CgH12N2055 C 41,53%, H 4,55%, N 1o,?5%, 5 12,32%, c 41,31%, H 4,54%, N 1o,49%, 5 12,41%. beräknat: funnet: b) S-[2-(4-nitroanilín-etyL]-isotiuroníummesylat En blandning av 2,0 g (0,008 mol) N-(2-mesyloxietyl)-4-nitro- anilin, 1,2 g (0,016 mol) tiourea och 20 ml etanol värms under återflöde i B h. Till den erhållna lösningen sätts 30 ml etyl- aoetat och sedan kyls blandningen. De bildade kristallerna filtreras, tvättas med etylacetat och torkas. sålunda erhålles 2,2 9 (55%) s-[â-(4-nitr@ani1in)-etyi7- isotiuroniummesylat i form av gula kristaller. smp. 159-171°c (metannl-etyiaeefat). o 1oH15N4 55 c 35,71%, H 4,79%, N 15,55%, 5 1e,o5%, c 35,s7%, H 4,51%, N 1s,ao%, 5 19,o2%.
Analys för E beräknat: funnet: o) 3-(4-nitrofenyl)-2-iminotiazolídín En blandning av 1,0 g (0,003 mol) 5-12-(4-nitroanilin)-etyl7- isotiuroniummesylat och 50 ml destillerat vatten värms under återflöde i 10 h under inert gas. Efter kylning sätts 5 g natriumkarbonat till lösningen och den senare extraheras med 3 x 50 ml diklormetan. De organiska faserna-förenas, 10 15 20 25 30 35 50 464 813 torkas över vattenfrítt magnesiumsulfat och indunstas under reducerat tryck. Ãterstoden renas genom kromatografi (etylacetat-hexan 1:1; Rf = 0,25). 0,08 g (12%) av rubrikens förening erhålles. Smp. 165-18606 (etylacetat-petroleumeter).
Exempel 59 Framställníng av 2-imino-3-(2'-klor-6'-nitrofenyl)- tíazolídinhydroklorid a) 19,5 g (0,09 mol) 2-(2-klor-B-nítroanilin)-etanol löses i 60 ml pyridin och till den erhållna lösningen sätts 9,7 ml (0,12 mol) metansulfonylklorid droppvis. Under tillsatsen hålls blandningens temperatur under 500 med hjälp av iskyl- ning. Blandningen rörs om i 2 h och hälls sedan i 300 ml ís- vatten. Den bildade röda oljan frånskiljes, vattenlösningen extraheras med 3 x 30 ml diklormetan, de organiska faserna förenas, torkas över vattenfritt magnesíumsulfat och induns- tas i vakuum. 21,0 g (93%) 2-klor-N-(2-mesyloxíetyl)-B-nitroanilín erhålles i form av röd olja.
Analys för EgH11ElN205S N 9,51%, S 10,B8%, N 9,25%, s 11,19%. beräknat: funnet: 25 g (0,1 mol) 2-klor-N-(2-mesyl- (0,16 mol) kaliumrodaníd och under återflöde. Blandningen tryck och återstoden hälls i filtreras kristallerna, tvättas b) En blandning bestående av oxietyl)-E-nítroanilin, 15 g 300 ml etanol rörs om i 12 h koncentreras under reducerat 500 ml vatten. Efter kylning med vatten och torkas.
På detta sätt erhålles 20,5 g (79,5%) 2-klor-6-nitro-N-(2- tioxyanatoetyl)-anilin i form av orangerött kristallpulver.
Smp. 92-9400 (etanol). 10 15 20 25 30 35 51 464 813 Analys för C9H8ElN302S Cl 13,77%, N 16,30, S 12,40%, cl 13,ea%, N 1s,s1%, s 12,a7%. beräknat: funnet: c) 3 g (0,0117 mol) 2-klor-6-nitro-N-(2-tiocyanatoetyl)- anílin suspenderas i 50 ml etanol och den erhållna suspensio- nen mättas med gasformigt klorväte under återflöde. Lösnings- medlet avdunstas och den kristallina återstoden behandlas med eter, filtreras, tvättas med eter och torkas.
Sålunda erhålles 2,9 g (84%) av rubríkens förening i form av blekgult krístallpulver. Smp. 279-28000 (etanol-eter).
Analys för C9H90l2N302S Cl 24,04%, N 14,24%, 5 10,B7%, Cl 23,57%, N 14,171, 5 10,98%. beräknat: funnet: Exempel 60 Framställning av 2-imino-3-(2'-amino-6'-klorfenyl)- tíazolidinetansulfonat 2,95 g (0,0117 mol) 2-klor-B-nitro-N-(2-tiocyanatoetyl)- anilin hydreras i en blandning av 50 ml metanol och 50 ml diklormetan i närvaro av 0,3 g palladium/kolkatalysator. Från blandningen, kyld till 000, avlägsnas katalvsatorn genom filtrering och 3,3 g (2,5 ml, 0,03 mol) etansulfonsyra sätts till filtratet. Den erhållna blandningen rörs om í 2 h vid ovanstående temperatur och indunstas sedan under reducerat tryck. Återstoden behandlas med aceton, filtreras, tvättas med aceton och torkas. 2,5 g (53%) av rubríkens förening erhålles i form av färg- lösa kristaller. smp. 168-17o°c (metanol-åter).
Analys för C1qH1BClN30552 Cl 1Û,47%, N 12,39%, 5 1B,BÜ%, cl 1o,12%, N 12,4o%, s 19,11%. beräknat: funnet: 10 15 20 25 30 35 3 52 Exempel 61 Framställning av 2-klor-4-nitro-N-(2-tiooyanatoetyl)- anilin à) Till en lösning av 7,1 g (0,033 mol) 2-(2-klor-4-nitro- anilin)-etanol i 20 ml pyrídin sätts 3,6 ml (0,044 mol) metansulfonylklorid droppvis under iskylning. Reaktionsbland- ningen rörs om i 1 h och hälls sedan i 100 ml isvatten. De bildade kristallerna filtreras, tvättas med vatten och torkas. 7,0 g (72%) 2-klor-N-(2-mesyloxietyl)-4-nitroanilin erhålles i form av gula kristaller. Smp. 114-11506 (etanol).
Analys för CgH11ElN2055 cl 12,04%, N 9,51%, 5 10,681, cl 11,ß9%, N 9,72%, s 1U,54%. beräknat: funnet: b) 7 g (o,o237 nnl) 2-klnr-N-(2-nesylnxietyl)-4-nitrnanllln och 3,7 g (0,03B mol) kaliumrodanid i 150 ml etanol rörs om i 12 h under återflöde. Blandningen hälls i 150 ml vatten, de bildade kristallerna filtreras, tvättas med vatten och torkas. 6,0 g (98%) av rubrikens förening erhålles i form av gula kristaller. Smp. 148-15000 (dimetylformamid).
Analys för C9H8ClN302S beräknat: cl 13,77%, s 12,4n%, funnet: cl 13,54%, s 12,12%.
Exempel 62 Framställning av 2-imino-3-(2f-klor-4'-nitrofenyl)- tiazolidinhydroklorid 6 g (0,0234 mol) 2-klor-4-nitro-N-(2-tiooyanatoetyl)-anilin suspenderas i 100 ml etanol och den erhållna suspensionen mät- tas med gasformigt klorväte i omkring 1 h under kokning. Efter kylning filtreras kristallerna, tvättas med eter och torkas. 5,6 g (82%) av rubrikens förening erhålles i form av gula 10 15 20 25 30 35 53 4654 8'13 kristaller. smp. 194-19500 (etanol)- Analys för c9H9c12N3o2s beräknat: cl 2a,n4%, N 1a,24%, 5 1n,e?%, 'FUFIHEtI N S Exempel 63 Framställning av 2,4,B-trinitro-N-(2-tiocyanatoetyl)-anilín a) B g (0,022 mol) N-(2-hydroxietyl)-2,4,B-trinitroanilin jmaldtfitter, K.F., Rea. Trav.chim., gl, 1294 (1e3a¿7 löses 1 18 ml pyridin och till den erhållna lösningen sätts 2,4 ml (0,031 mol) metansulfonylklorid droppvís under iskylning.
Reaktionsblandningen rörs om i 2 h och hälls sedan i 200 ml isvatten. De bildade kristallerna filtreras, tvättas med vatten och torkas. 5,5 g (71%) N-(2-mesyloxíetyl)-2,4,6-trinitroanilin erhålles i form av orange kristaller. Smp. 121-12306 (etylaoetat).
Analys för CgH1ÜN¿0g5 C 30,BB%, H 2,88%, N 16,00%, S 9,15%, C 30,90%, H 2,71%, N 15,92%, 5 9,21%. beräknat: funnet: b) En blandning av 5 g (0,014 mol) N-(2-mesyloxietyl)-2,4,E- trinitroanilin, 4 g (0,04 mol) kaliumrodanid och 50 ml vatten- fri dimetylformamid rörs om i 1,5 h vid 110ÜC. Reaktionsbland- ningen hälls i isvatten, de bildade kristallerna filtreras, tvättas grundligt med vatten och torkas. 3,8 g (87%) av rubrikens förening erhålles i form av orange- röda kristaller. Smp. 124-12600 (etylacetat).
Analys för C9H7N5065 c 34,51%, H 2,25%, N 22,3s%, 5 10,24%, C 34,3a%, H 2,50%, N 21,ea%, 5 1o,3s%. beräknat: funnet: Exempel 64 Framställninggav 2-imino-3-(2',4',S'-trinitrofenyl)-tiazolídin Torrt gasformigt klorväte införas i 1,2 g (0,0038 mol) 2,4,B- 10 15 20 25 30 35 464 813 S” trinitro-N-(2-tiocyanatoetyl)-anilin i 120 ml vattenfri etanol i 5 h medan blandningen värms under àterflöde. Lösningsmedlet destilleras bort, återstoden kokas med 30 ml etylacetat i 10 min och sedan filtreras den varma blandningen. Det olösliga materialet skakas med 30 ml etylacetat och 20 ml 10% vatten- lösning av natriumkarbonat. Faserna separeras och vattenlös- ningen extraheras två gånger med 10 ml etylacetat varje gång.
De organiska faserna förenas, torkas över vattenfritt magnesium- karbonat och indunstas. På detta sätt erhålles 0,084 g (7%) av rubríkens förening. Smp. 160-16205 (etylacetat).
Exempel 85 Framställning av 2-imino-3-(2',4',8'-trinitrofenyl)-tíazolidín Till en lösning av 11,5 g (0,113 mol) 2-aminotiazolidin i 225 mi vattenfritt etylacetat sätts 12,5 g (o,o5 mol) 2,a,s-tri- nitroklorbensen i 150 ml vattenfritt etylacetat droppvis vid rumstemperatur. Efter 2 h tillsätts B00 ml etylacetat och 800 ml 10% natriumkarbonatlösning och reaktionsblandningen skakas väl. Faserna separeras, vattenfasen extraheras två gånger med 100 ml etylacetat varje gång, de organiska faserna förenas, torkas över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstas sedan.
På detta sätt erhålles 13,8 g (88%) av rubríkens förening. smp. 160-1ß2°c (etylacetat).
Analys för C9H7N505S c 34,51%, H 2,25%, N 22,3s%, s 1o,23%, E 34,35%, H 2,08%, N 21,90%, S 10,38%. beräknat: funnet: Exempel 68 Framställníng av bis[2-(4-klor-2-nitroanilin)-etyl7-disulfíd a) En blandning av 3,8 g (0,02 mol) 2,5 díklornitrobensen, 2,3 g (0,02 mol) 2-aminoetantiolhydroklorid, 8 ml tríetylamin och 25 ml etanol värms under âterflöde i 10 h. Efter kylning filtreras de bildade kristallerna, tvättas med kall metanol 10 15 20 25 30 35 55 464 813 och torkas. 3,2 g 4-klor-2-nitro-N-(2-tiocyanatoetyl)-anilin erhålles.
Smp. 187-18800 (dioxan).
Analys för C16H16Cl2N40452 c 41,47%, H 3,48%, s 13,ß4%, C 41,53%, H 3,36%, S 13,55%. beräknat: funnet: b) 2,6 g (0,01 mol) 4-klor-2-nitro-N-(2-tioeyanatoetyl)- anilin värms med en lösning av 0,3 g metalliskt natrium i 30 ml vattenfri etanol í 10 min under âterflöde. Efter kyl- ning filtreras kristallerna, tvättas med eter och torkas. 2 g (sax) ev ruerikene förening erhålles. sme. 1s7-1es°c (dioxan eller dimetylformamid).
Exempel 57 Framställning av 2-imino-3-(Af-klor-2'-nitrofenyl)- tíazolídinhydrobromid 1 9 (o,oo22 mel) eiejë-(4-kler-2-nitreenilin)-etyr7dieu1fie och 0,8 g (0,0075 mol) bromcyan löst i 30 ml dioxan värms under återflöde i A h. De bildade kristallerna skiljs från den kalla blandningen, tvättas med dioxan och eter och torkas sedan. 1,2 g (81%) av rubrikens förening erhålles i form av gula kristaller. Smp. 335-33606 (etanol).
Exempel 58 Framställning av 4-acetylamino-N-(2-tiooyanatoetyl)-2- nitroanilin a) En lösning av 27,7 g (0,14 mol) 4-acetylamino-2-nitrofluor- bensen fšwarts, Rec. Trav. Chim., šâ, 1417 och 17,8 ml (0,29 mol) 2-aminoetanol i 300 ml n-butanol värms under återflöde i 2,5 h och indunstas sedan i vakuum. Ãterstoden behandlas med 10 15 20 25 30 35 56 464 813 vatten, filtreras och tvättas med vatten.
På detta sätt erhålles 33 g (98%) 4racetylamino-N-(2-hydroxi- etyl)-2-nitroanilin i form av gula kristaller. Smp. 18500 (nitrometan).
Analys för C1ÜH13N304 Å c 5o,2o%, H 5,48%, N 17,57%, C 49,92%, H 5,25%, N 17,59%. beräknat: funnet: b) 33,5 g (0,14 mol) 4-acetylamino-N-(2-hydroxietyl)-2-nitro- anilín löses i 200 ml vattenfri pyridin och till den erhållna lösningen sätts 14,1 ml (0,18 mol) metansulfonylklorid dropp- vis under iskylning. Reaktionsblandningen rörs om i 3 h och hälls sedan i 1,5 l isvatten. Kristallerna filtreras, tvättas med alkohol och sedan med eter och torkas. 41,4 g (93%) 4-acetylamino-N-(2-mesyloxíetyl)-2-nitroanílin erhålles i form av gula kriastaller. Smp. 18600 (dioxan).
Analys för C11H15N30BS N 13,24%, 5 10,11%, N 13,0Q%, 5 10,37%. beräknat: funnet: c) En lösning av 41,4 g (0,13 mol) 4-acetylamino-N-(2-mesyl- oxietyl)-2-nitroanilin och 25,4 g (0,26 mol) kaliumrodanid i en blandning av 350 ml vattenfri dioxan och 300 ml vattenfri etanol värms under återflöde i 14 h och sedan avlägsnas lös- ningsmedlet under reducerat tryck. Den kristallina återstoden behandlas med vatten, filtreras, tvättas med vatten och torkas.
Sålunda erhålles 33,8 g (93%) av rubrikens förening i form av gula kristaller. smp. 1ss°c (dioxan).
Analys för C11H12N403S > beräknat: c 47,1a%, H 4,32%, N 19,99%, s 11,a4%, funnet: c as,9a%, H 4,58%, N 2o,2o%, s 11,3n%. * 10 15 20 464 8130 Exempel 89 Framställning av 2-imino-3-(4'-amino-2'-nitrofenyl)-tiazolidin 1,4 g (D,D05 mol) 4-acetylamino-N-(2-isotiocyanatoetyl)-2- nitroanilin löses i en blandning av 80 ml vattenfri metanol och 20 ml dioxan och blandningen värms under återflöde i 10 h medan torrt gasformigt klorväte ínföres. Sedan induns- tas lösningen, återstoden löses i litet vatten, späds med 5% vattenhaltig natriumkarbonat till pH=9 och extraheras med etylacetat. Den organiska lösningen torkas över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstas till att ge 50 g röd olja, som renas genom kromatografi. Föroreningarna avlägsnas genom eluering av kolonnen med en blandning av diklormetan och aceton i ett förhållande av 1021 och sedan elueras produkten med aceton.
På detta sätt erhålles 0,8 g (65%) av rubrikens förening. smp. 138-139°c (etylacetat). n H Analys for Eg 1ÛN402S c 45,37%, H 4,23%, N 23,s2%, s 13,4s%, c 45,5ß%, H 4,25%, N 23,?7%, s 13,33%. beräknat: funnet:
Claims (11)
1. Imínotíazolídinderivat med formeln (I) 3 E:š\\\ NH * l i u) \\\ //L\\ Ä N s R ( )n \ 3 à1 2 R R i vilken 1 2 R och R representerar, oberoende av varandra, väte eller en lägre alkylgrupp 3 H . . R ar en nltro- eller amlnogrupp, står för halogen, en lägre alkyl-, haloalkyl-, nítro-, hydroxí-, lägre alkoxi-, amíno-, karboxyl- eller lägre alkoxikarbonylgrupp och n är Ûfeller 1. och farmaoeutiskt godtagbara syraadditíonssalt därav.
2. - n a d e Imínotíazolidinderívat enligt krav 1, k ä n n e t e c k- av att R3 är i 2-ställning i förhållande till den fenylkolatom som är bunden till tíazolidínkärnan. 3. n a d e Imínotíazolidinderivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k -
3. 1 2 av att R och R står för klor, trífluormetyl, metoxi eller amino, är nítro, R representerar väte, R
4. n a d e Imínotíazolídínderívat enligt krav 1, k ä n n e t e o k - g av att R3 och R2 står för väte eller , metyl, R representerar klor, trifluormetyl, metoxí eller U . 1 ar amlno, R metyl- 10 15 20 25 30 35 59 464 813
5. Förening enligt krav 1, kännetecknad av att den utgöres av 3-(2-amino-4-klorfenyl)-2-iminotiazolidin och de farma- ceutiskt godtagbara syraaddítionssalterna därav.
6. Förening enligt krav 1, kännetecknad av att den utgöres av 3-(2-amíno~4-klorfenyl)-2-ímíno-5-metyltíazolidín, 3-(2-amino-4-metylfenyl)-2-imínotíazolidín och de farmaceu- tískt godtagbara syraaddítíonssalterna därav.
7. Förfarande för framställning av íminotiazolídinderivat med formeln (I) R3 NH | || (I) N S (mn \ 1 ¿1 2 R R i vilken R1 och R2 representerar, oberoende av varandra, väte eller en lägre alkylgrupp, 3 u . . R ar en nitro- eller aminogrupp, R står för halogen, en lägre alkyl-, haloalkyl-, nítro-, hydroxi-, lägre alkoxi-, karboxyl- eller lägre alkoxikarbonylgrupp och n är U eller 1. och de farmaceutískt godtagbara syraadditíonssalterna därav, k ä n n e t e c k n a t av att a) för framställning av föreningar med formeln (I), i vilken R3 är nitro, dvs. föreningar med formeln (Ia) ÛN/g l" N///\\\S .,/ Mk (Ia) (mn 2 ”sï/ 10 15 20 25 30 35 464 813' BU i vilken R1, R2, R och n har ovan angivna betydelse, a1) ett isotiocyanat med formeln (II) (mn R IZ å R 2 SCN (II) i vilken R1, R2, R och n har ovan angivna betydelse, cykliseras i närvaro av en syra; eller az) en förening med formeln (III) i vilken R och n har ovan angivna betydelse, reageras med en förening med formeln (IVa) eller en tautomer med formeln (Ivb) (IVa) / (mn (III) f” .464 313 i vilka R1 och R2 har ovan angivna betydelse; eller as) en Förening med formeln (V) 5 R1 UZN Z N \?/ (v) H 10 (R) \ n R2 . . 1 2 , u 1 vllken R , R och n har ovan anglvna betydelse och Z ar en avspjälkbar gruppreageras med tiourea och den erhållna föreningen med formeln (VI) 15 NH o N + 2 _ 2 I sí;%'zï zc) (ul) ( É1 \\ ¿ N ,/// . NH2 20 R)n H 2 R cykliseras; eller aa) en förening med formeln (VII) 25 ///, o2N ' Q (v11) §§/\ NH2 mn LI 30 i vilken R och n har ovan angivna betydelse, reageras med ett isotíocyanat med formeln (VIII) R1 35 scm (vI1I) Z / 10 15 20 25 30 35 464 813 62 i vilken R1 och R2 har ovan angivna betydelse och Z är en avspjälkbar gfüpp; eller as) en förening med formeln (IX) 1 \ N H /\ NH I (IX) S R2 i vilken R , R2, R och n har ovan angivna betydelse, nítreras; eller as) en disulfid med formeln (XI) ÜZN XW R1 N H (R)n /k/S __ (X1) í R2 __2 . . 1 2 _ 1 vilken R , R , R och n har ovan angivna betydelse, reageras med bromcyan; eller b) för framställning av föreningar med formeln (I), i vilken R3 är amino, dvs. föreningar med formeln (Ib) H / mn (Ib) , N S \ / 3 X R1 R2 1Û 15 20 25 30 35 63 464 8í5 i vilken R1, R2, R och n har ovan angivna betydelse, 1 2 b1) en förening med formeln (Ia), i vilken R , R , R och n har ovan angivna betydelse, reduceras; eller bz) ett isotiocyanat med formeln (II), i vilken R1, R2, R och n har ovan angivna betydelse, reduceras och den erhåll- na reaktionsprodukten cyklíseras i närvaro av en syra; eller i vilken R1, R2, R och n har ovan angivna betydelse och Z är en ávgpjälkbap b3) ett isotiuroniumsalt med formeln (VI), fion, reduceras och den erhållna reaktionsprodukten cyklise- ras; eller ba) aminogruppen i en förening med formeln (VII), i vilken R och n har ovan angivna betydelse, skyddas, den erhållna före- ningen med formeln (X) / D N (X) /\\NHw (mn i vilken R och n har ovan angivna betydelse och W är en skyddsgrupp, reduceras, den erhållna reaktionsprodukten reage- ras med ett isotiocyanat med formeln (VIII), i vilken R1 och R2 har ovan angivna betydelse och Z är en avspjällüaxrgruppyoch skyddsgruppen W sedan avlägsnas; och, om så önskas, en erhållen förening med formeln (I) om- vandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraaddítionssalt.
8. Förfarande enligt krav 7, metoderna b1) - ba), för fram- ställning av 3-(2-amino-4-klorfenyl)-2-iminotiazolidin och de farmaceutiskt godtagbara syraadditíonssalterna därav, k ä n n e t e c k n a t av att lämpligt substituerade utgångs- föreningar användes.
9. Förfarande enligt krav 7, metoderna b1) - ba), för fram- 10 15 464 815 54 ställning av 3-(2-amino-4-klorfenyl)-2-imino-5-metyltiazoli- din, 3-(2-amíno-4-metylfenyl)-2-iminotiazolidin och de farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av dessa, k ä n n e t e c k n a t av att lämpligt substituerade ut- gàngsföreningar användes.
10. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller åtminstone ett iminotiazolidinderivat med formeln (I), i vilken R1, R2, R3, givna betydelsen, eller ett Farmaceutiskt godtagbart syra- R och n har den i krav 1 additionssalt därav som aktiv substans och en eller flera konventionella, Farmaceutískt godtagbara, fasta eller flytan- de bärare.
11. att den utgöres av 2-imino-3-(2'-amino-H'-klorfenyl)-tia- Förening enligt krav 1, k ä n n-e t e c k n a d av zolidindietan-sulfonat.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU841581A HU191408B (en) | 1984-04-25 | 1984-04-25 | Process for preparing new imino-thiazolidine derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8501988D0 SE8501988D0 (sv) | 1985-04-24 |
SE8501988L SE8501988L (sv) | 1985-10-26 |
SE464813B true SE464813B (sv) | 1991-06-17 |
Family
ID=10955127
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8501988A SE464813B (sv) | 1984-04-25 | 1985-04-24 | Nya iminotiazolidinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositoner innehaallande naemnda iminotiazolidiner |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4665083A (sv) |
JP (1) | JPS6127974A (sv) |
AT (1) | AT394555B (sv) |
BE (1) | BE902249A (sv) |
CA (1) | CA1246086A (sv) |
CH (1) | CH664564A5 (sv) |
CS (1) | CS255884B2 (sv) |
DD (1) | DD231790A5 (sv) |
DE (1) | DE3514843A1 (sv) |
DK (1) | DK183585A (sv) |
ES (3) | ES8608499A1 (sv) |
FI (1) | FI82454C (sv) |
FR (1) | FR2563519B1 (sv) |
GB (1) | GB2159814B (sv) |
GR (1) | GR851006B (sv) |
HU (1) | HU191408B (sv) |
IT (1) | IT1208532B (sv) |
NL (1) | NL8501184A (sv) |
NO (1) | NO164417C (sv) |
PH (1) | PH20995A (sv) |
PL (3) | PL145084B1 (sv) |
PT (1) | PT80336B (sv) |
SE (1) | SE464813B (sv) |
SU (3) | SU1366058A3 (sv) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3442757A1 (de) * | 1984-11-23 | 1986-05-28 | Wella Ag, 6100 Darmstadt | Verwendung von 2-nitroanilinderivaten in haarfaerbemitteln und neue 2-nitroanilinderivate |
US5266701A (en) * | 1988-07-01 | 1993-11-30 | Ici Americas Inc. | Process for production of 2-iminothiazolidines and oxazolidines |
US4867782A (en) * | 1988-07-01 | 1989-09-19 | Ici Americas Inc. | Novel herbicidal 2-sulfonyliminothiazolidines |
US5240918A (en) * | 1992-03-24 | 1993-08-31 | Egis Gyogyszergyar | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof |
US5463069A (en) * | 1992-12-04 | 1995-10-31 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process of producing 2-iminothiazoline derivatives and process of producing their intermediates |
US20090136472A1 (en) * | 2005-07-21 | 2009-05-28 | Jacob Westman | Use of thiazole derivatives and analogues in disorders caused by free fatty acids |
WO2010086613A1 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Betagenon Ab | Compounds useful as inhibitors as ampk |
JP2016526538A (ja) | 2013-06-20 | 2016-09-05 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 殺ダニ剤及び殺虫剤としてのアリールスルフィド誘導体及びアリールスルホキシド誘導体 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB690238A (en) * | 1949-08-23 | 1953-04-15 | Knoll Ag | Process of producing 3, 4-dimethyl-5-phenyl-2-iminothiazolidine |
DE841149C (de) * | 1949-11-01 | 1952-06-13 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dimethyl-5-phenyl-2-iminothiazolidin |
DE910650C (de) * | 1951-09-14 | 1954-05-03 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-í¸ -thiazolinen bzw. Thiazolidon-(2)-imiden undderen Salzen |
US3297708A (en) * | 1965-10-06 | 1967-01-10 | American Cyanamid Co | Method of preparing thiazolidines |
FR1510014A (fr) * | 1966-12-05 | 1968-01-19 | Aquitaine Petrole | Préparation de dithiolannes |
SU465792A3 (ru) * | 1968-11-06 | 1975-03-30 | Хиноин Гиогисцер-Ес Вегиесцети Термекек Гиара Рт (Фирма) | Способ получени гетероциклических соединений |
US3671537A (en) * | 1969-06-05 | 1972-06-20 | Gyogyszerkutato Intezet | Certain 3-(2,6-dichlorophenyl)-2-iminothiazolidines |
US3898340A (en) * | 1970-04-15 | 1975-08-05 | Bayer Ag | Aryliminothiazolidine compositions and methods |
CH533420A (de) * | 1970-06-23 | 1973-02-15 | Agripat Sa | Mittel zur Regulierung des Pflanzenwachstums und zur Erhöhung des Zuckergehaltes in Zuckerrohr |
US4029803A (en) * | 1976-05-03 | 1977-06-14 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment with 2-iminothiazolidines and thiazolines |
DE2655369A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Schering Ag | 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung |
HU180240B (en) * | 1978-04-21 | 1983-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new,substituted 1,3-diaryl-2-iminoimidasolidines and 2-imino-hexahydro-pyrimidines |
US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規2−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
-
1984
- 1984-04-25 HU HU841581A patent/HU191408B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-22 BE BE1/011242A patent/BE902249A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 CH CH1736/85A patent/CH664564A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 PT PT80336A patent/PT80336B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 ES ES542469A patent/ES8608499A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 FI FI851606A patent/FI82454C/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 JP JP8660885A patent/JPS6127974A/ja active Granted
- 1985-04-24 DK DK183585A patent/DK183585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-24 IT IT8520482A patent/IT1208532B/it active
- 1985-04-24 CA CA000480005A patent/CA1246086A/en not_active Expired
- 1985-04-24 GB GB08510457A patent/GB2159814B/en not_active Expired
- 1985-04-24 DE DE19853514843 patent/DE3514843A1/de active Granted
- 1985-04-24 FR FR8506223A patent/FR2563519B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 DD DD85275516A patent/DD231790A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 PH PH32179A patent/PH20995A/en unknown
- 1985-04-24 NL NL8501184A patent/NL8501184A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-04-24 SE SE8501988A patent/SE464813B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 NO NO851638A patent/NO164417C/no unknown
- 1985-04-25 PL PL1985257822A patent/PL145084B1/pl unknown
- 1985-04-25 PL PL1985257821A patent/PL144860B1/pl unknown
- 1985-04-25 SU SU853884105A patent/SU1366058A3/ru active
- 1985-04-25 GR GR851006A patent/GR851006B/el unknown
- 1985-04-25 CS CS853049A patent/CS255884B2/cs unknown
- 1985-04-25 US US06/726,867 patent/US4665083A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-25 PL PL1985253089A patent/PL144821B1/pl unknown
- 1985-04-25 AT AT0124285A patent/AT394555B/de not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551481A patent/ES8701741A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551480A patent/ES8702391A1/es not_active Expired
- 1986-03-05 SU SU864027053A patent/SU1375132A3/ru active
- 1986-03-05 SU SU864027048A patent/SU1549480A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK147050B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
CH616917A5 (sv) | ||
FI64144C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
SE464813B (sv) | Nya iminotiazolidinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositoner innehaallande naemnda iminotiazolidiner | |
US3818070A (en) | Carbaliphatic-oxy aminophenylamidines | |
WO2012025726A1 (en) | Novel Hybrid Compounds | |
PL101396B1 (pl) | Sposob wytwarzania estrow fenylowych kwasu 2-karboalkoksyaminobenzimidazolilo-5 /6/-sulfonowego | |
US4246260A (en) | Substituted omicron-phenylenediamine derivatives, process for their preparation and their use as medicaments | |
CS268189B2 (en) | Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production | |
KR800000530B1 (ko) | 이소인돌 유도체의 제조방법 | |
US3328406A (en) | Amide and piperazides of carbazole-9-glyoxylic acid | |
US4353913A (en) | Benzimidazolylcarbamic acid ester compounds, their production, and their medicinal use | |
US3946010A (en) | 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazin-6 (1H)-ones | |
US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
CZ173294A3 (en) | Alkyl derivatives of trazodone, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof and its use | |
US4194004A (en) | Substituted benzenesulphonic acid esters, processes for their preparation and their use as medicaments | |
US4328223A (en) | 2-Amino-3a,4,5,6-tetrahydro-perimidine derivatives and their medicinal use in combatting circulatory diseases | |
JPS61115074A (ja) | 3,4‐ジアゾール誘導体、その製法、およびその化合物を含有する医薬品 | |
US3445475A (en) | Derivatives of carbazole-9-glyoxylic acids | |
US3880849A (en) | Thiophenes | |
JPS5811868B2 (ja) | S↑1↑v−ベンゾ−1,2,4−チアジアジアジンの製造方法 | |
JPH0354951B2 (sv) | ||
FI58921C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade-oxazolo-(5,4-b)-pyridiner | |
US3536702A (en) | 3-aminoalkyl-4,1,3-benzothiadiazepin-2-(1h,3h)-one 4,4-dioxides | |
US3538082A (en) | 5-(2-aminophenyl)-2,3-dihydro-1h-benzodiazepine-7-sulfonamides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8501988-3 Effective date: 19931110 Format of ref document f/p: F |