CS255884B2 - Process for preparing derivatives of substituted 3-phenyliminothiazolidine - Google Patents
Process for preparing derivatives of substituted 3-phenyliminothiazolidine Download PDFInfo
- Publication number
- CS255884B2 CS255884B2 CS853049A CS304985A CS255884B2 CS 255884 B2 CS255884 B2 CS 255884B2 CS 853049 A CS853049 A CS 853049A CS 304985 A CS304985 A CS 304985A CS 255884 B2 CS255884 B2 CS 255884B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- amino
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- thiazolidine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- -1 nitro, amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 abstract description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NCCS1 REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 4
- UMXQKYKVTFWGDS-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CSCN1 UMXQKYKVTFWGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 4
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000539 anti-peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIKXMFNGKJNNS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-nitroanilino)propan-2-yl thiocyanate Chemical compound N#CSC(C)CNC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O KQIKXMFNGKJNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOXGKPRYEQWLSC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NCCSC#N GOXGKPRYEQWLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKHIGLDFTYFCLK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-2-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound COC1=CC=C(NCCSC#N)C([N+]([O-])=O)=C1 LKHIGLDFTYFCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYPCUGJKDYEIHT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=N)SCC1 YYPCUGJKDYEIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NODWSKGWUYQMHV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imino-5-methyl-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline Chemical compound N=C1SC(C)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1N NODWSKGWUYQMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUJRSTOLFPCBTN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imino-5-methyl-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=C1SC(C)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1N BUJRSTOLFPCBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- CJCVJKRGKCLXRH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1C(=N)NCC1 CJCVJKRGKCLXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIYDTRGQKCCBY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline;hydrochloride Chemical group Cl.NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(=N)SCC1 YIIYDTRGQKCCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNNLALDJSQLIMG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-5-methoxyaniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC(OC)=CC=C1N1C(=N)SCC1 SNNLALDJSQLIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTYXZVXUFMZWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-5-methylaniline Chemical compound NC1=CC(C)=CC=C1N1C(=N)SCC1 UTYXZVXUFMZWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKBTNYTKQHRNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-5-methylaniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC(C)=CC=C1N1C(=N)SCC1 IFKBTNYTKQHRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZRYNBISKDQVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1N1C(=N)SCC1 XZRYNBISKDQVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCFHVANLDDIGCA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCCSC#N BCFHVANLDDIGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGACIULOYQKCC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-nitroanilino)butyl thiocyanate Chemical compound N#CSCC(CC)NC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O XOGACIULOYQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYUCHAZYURDQMX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound CC1=CC=C(NCCSC#N)C([N+]([O-])=O)=C1 VYUCHAZYURDQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDQXKRXZIMJMB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NCCSC#N BVDQXKRXZIMJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKHMBVOFVAGPKK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)anilino]ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NCCSC#N SKHMBVOFVAGPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADQKGKJCYIUMOE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline;dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.NC1=CC=C(Cl)C=C1N1C(=N)SCC1 ADQKGKJCYIUMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDQYGJFUTKXEDE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=N)SCC1 HDQYGJFUTKXEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHEIUZMUCUFBDB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline;ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.CCS(O)(=O)=O.NC1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=N)SCC1 OHEIUZMUCUFBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRJWEXGKRQHQLA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(4-ethyl-2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCC1CSC(=N)N1C1=CC=C(Cl)C=C1N HRJWEXGKRQHQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002461 imidazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KMMOAXMICGWZKX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)benzoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1C(=N)SCC1 KMMOAXMICGWZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 1
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/18—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu, které mají farmaceutickou účinnost.
V madarském patentovém spise číslo 164 034 jsou popsány 2-imino-l-(o-nitrofenyl)imidazolidiny. Madarský patentový spis číslo 164 035 se týká způsobu přípravy derivátů 2-imino-l-(o-amino)imidazolidinu. 2-imino-3-(nesubstitu>vaný fenyl)-thiazolidin a jeho ochranné působení proti světlu popsali T. Huno a kol. (Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 14 (11), str. 1 201 až 1 209 (1966)) .
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu obecného vzorce Ib
kde znamená
R a R nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 a 4 atomy uhlíku, halogenmetylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo aminoskupinu a η 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky vhodných edičních solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se redukuje isokyanát obecného vzorce II
(II) ,
2 kde R , R , R a n mají shora uvedený význam, a získaný produkt se cyklizuje v přítomnosti kyseliny a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce Ib převádí na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
a
Výhodnými příklady aminoslouČeniny obecného vzorce Ib jsou sloučeniny, kde je aminoskupina v poloze 2 se zřetelem na fenylový atom uhlíku vázaný na thiazolidinové jádro.
24/
V obecném vzorci Ib znamenají s výhodou R a R' vždy atom vodíku nebo metylovou skupinu, n nulu nebo číslo 1 a R atom chloru, trifluormetylovou skupinu, metoxyskupinu nebo metylovou skupinu.'
Obzvláště výhodnými deriváty substituovaného 3-fenylimithiazolidinu obecného vzorce Ib, vyrobenými způsobem podle vynálezu, jsou:
3-(2-amino~4-chlorfenyl)-2-iminothiazolidin,
3-(2-amino-4-chlorfeny1)-2-imino-S-metylthiazolidin,
3-(2-amino~4-metylfenyl)-2-iminothiazolidin a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Farmaceuticky vhodnými adičními solemi derivátů obecného vzorce Ib s kyselinami mohou být adiční soli s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, nitrát, acetát, laktát, fumarát, maleát, tartrát, metansulfonát, etansulfonát atp. bromid, sulfát, nitrát, acetát, laktát, fumarát, maleát, tartrát, metansulfonát, etansulfonát atp.
Redukce isothiokyanátu obecného vzorce II se s výhodou provádí katalytickou hydrogenací. Výhddnými katalyzátory jsou ušlechtilé kovy, jako například palladium, vhodně na nosiči, například na aktivním uhlí. Obvykle se hydrogenace provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou v nižším alkanolu, jako metanolu nebo etanolu za tlaku 0,1 až 0,5 MPa a při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě. Je výhodné provádět hydrogenací při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zpracuje nadbytkem kyseliny, s výhodou nadbytkem chlorovodíkové kyseliny nebo etansulfonové kyseliny. Cyklizace se provádí při nižších teplotách, vhodně při teplotě 0 °C. Reakce se obvykle provádí několik hodin. Vytvořený produkt se může oddělit ve formě krystalické adiční soli s kyselinou. Je také možné s výhodou provádět hydrogenací thiokyanátu obecného vzorce II a cyklizaci redukčního produktu v jednom stupni.
Získaná sloučenina obecného vzorce Ib se, jak uvedeno, může nechávat reagovat s anorganickými nebo organickými kyselinami pro' získání odpovídajících adičních solí s kyselinou. . Podobně se z adičních solí s kyselinou mohou uvolňovat volné báze reakcí adičních solí s kyselinou se zásadami. Tyto reakce se mohou provádět o sobě známými způsoby. Například se sloučenina obecného vzorce Ib nechává reagovat ve vhodném inertním rozpouštědle se stechiometrickým množstvím nebo s mírným nadbytkem kyseliny za vzniku adiční sloučeniny obecného vzorce Ib s kyselinou.
Vynález se týká způsobu výroby všech enanciomerů, diastereomerů a racemátů sloučenin obecného vzorce Ib.
Nové sloučeniny obecného vzorce Ib, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají hodnotné antidepresivní, antiparkinsonické, antiepileptické a spasmolytické vlastnosti, spojené s mírným analgetickým působením. Účinnost sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, se ověřuje* následujícími testy.
1) Akutní toxicita u myší
Akutní toxicita se stanovuje za použití myší obojího pohlaví (plemeno CFLP, tělesná hmotnost 18 až 22). Pro odzkoušení každé dávky se použije 6 myší. Zkoušená sloučenina se podává orálně v objemu 20 ml/kg tělesné hmotnosti. Po podání se myši pozorují sedm dní. V průběhu této doby se myši živí standardní myší potravou, přičemž vody dostávají podle libosti. Hodnoty toxicity se stanoví Lichtfield-Wilcoxovou metodou.
2) Antagonismus tetrabenazinové ptosy u myší
Antagonismus tetrabenazinové ptosy se zkouší na skupinách po deseti myších. Myši se ošetřují orálně různými dávkami zkoušených sloučenin, přičemž se kontrolní skupině myší podává odpovídající nosič bez účinné látky. Za 30 minut po zavedení účinné látky nebo pouhého nosiče se podá intraperitoneálně 50 mg/kg tetrabenazinu, což je 3-iso-butyl-9,10- dimetyl-1,2,3,4,-
6,7-hexahydrobenzo(a)chinolizin-2-on, myši s ptosou se spočítají 30, 60, 90 a 120 minut po podání tetrabenazinu. Střední hodnota ptosy se pak vypočte pro každou skupinu a odchylka od střední hodnoty, zjištěné pro kontrolní skupinu (inhibice), se uvádí v procentech. Ze získaných hodnot se vypočte ED5Q. .
3) Antagonismus reserpinové ptosy u myší.
Každá skupina po 10 myších se ošetří podkožně. 6 mg/kg reserpinu. Po 60 minutách se myším podá zkoušená sloučenina, přičemž se myši kontrolní skupiny ošetří pouhým nosičem bez účinné látky. Spočítají se myši s ptosou 60 a 120 minut po podání zkoušené sloučeniny. Vyhodnocení zkoušek se provádí stejně, jak je uvedeno u testu 2).
4) Toxicita yohimbinu u myší
Zkouška se provádí Quintovou metodou. Každá skupina, sestávající z 10 myší, se ošetří zkoušenou sloučeninou a nosičem bez účinné látky. Po jedné hodině se podá zkoušené skupině intraperitoneálně subletální dávka yohimbinu v množství 20 ml/kg tělesné hmotnosti. Počet” uhynulých myší se stanovuje 1 hodinu a 24 hodin po podání yohimbinu.
5) Inhibice křeče způsobené nikotinem
Zkouška se provádí na myších Stonovou metodou. Jednu hodinu po orálním ošetření se vstřikne intravenózně dávka 1,4 mg/kg nikotinu a jak u zkušební, tak u kontrolní skupiny se zaznamená vzniklá křeč nebo úmrtí.
6) Inhibice křeče vyvolané pentatetrazolem
Zkouška se provádí na myších modifikovanou metodou podle Banzigera a Hana. Každá skupina, sestávající ze šesti myší, se ošetří orálně zkoušenou sloučeninou a nosičem bez účinné látky. Jednu hodinu po ošetření se každému zvířeti podá intraperitoneálně 125 mg/kg pentatetrazolu a zaznamená se křeč extenzoru spodního očního víčka.
7) Maximální inhibice elektrošoku
Zkouška na myších o hmotnosti 20 až 25 g metodou podle Swinyarda. Korneálními elektrodami se aplikují elektrošoky' o těchto parametrech: 50 Hz, 45 mA a 0,4 sekundy. Za kriterium antikonvulzního (protiškubavého) působení se považuje dokonalá inhibice tonického spasmu extenzoru spodního očního víčka. Jednu hodinu před elektrošokem se zvířata ošetří orálně zkoušenými sloučeninami a nosičem bez účinné látky.
8) Antiperistaltické působení na myši
Antiperistaltické působení sloučenin se zkouší na myších o hmotnosti 20 až 25 g metodou podle Stickneye a spolupracovníků. Každá dávka zkoušené sloučeniny se podává orálně 60 minut před podáním .10% suspenze aktivního uhlí. Zároveň se podobným způsobem ošetří myši kontrolní skupiny za použití fyziologického roztoku nebo jiného nosiče. Za 20 minut po podání suspenze aktivního uhlí se myši usmrtí a stanoví se celková délka tenkého střeva a délka tenkého střeva naplněného aktivním uhlím.
V procentech se vypočte inhibice se zřetelem na kontrolní skupinu. Antiperistaltický účinek se považuje za pozitivní, jestliže podíl tenkého střeva naplněného suspenzí aktivního uhlí nepřekračuje 50 % délky celkového tenkého střeva. Z takto transformovaných hodnot se vypočtou hodnoty
9) Analgetické působení na myši (zkouška svíjení)
Zkouška se provádí na myších modifikovanou metodou Newbouldovou. Myším se intraperitoneálně podá 0,75% kyselina octová v množství 20 ml/kg a po dobu 5 minut se počítají charakteristické reakce svíjení, přičemž se s počítáním začne od páté minuty po vyvolání reakce. Pozoruje se počet svíjení u ošetřených i u kontrolních zvířat. Inhibice se vyhodnotí v procentech se zřetelem na kontrolní skupinu.
Testy byly provedeny s těmito sloučeninami obecného vzorce Ibs = 3-(2-amino-4-chlorfenyl)-2-iminothiazolidindihydrochlorid = 3-(2-amino-5-chlorfenyl)-2-iminothiazolidindihydrochlorid = 3-(2-amino-4-chlorfenyl)-2-imino-4-metyÍthiazolidindihydrochlorid = 3-(2-amino-4-trifluormetylfenyl)-2-iminothiazolidinhydrochlorid = 3-( 2-amino-4-mctoxyfenyl) -2-iminothiazol.idi nčlihydrochlorid = 3 (2-ami no·· 4-chlor fenyl) -2-iminothiazo.L idincl i.etansul fonát
-- 3 — ( 2-ami.no-4-chlorfenyl) -2-imino-5-metylthiazol idimetansulfonát = 3--( 2-amino-4-me tylfeny l)-2-irmi nothiazolidin
- 3- ( 4-amí.nof eny 1)-2 --imi.no-1, 3-thiazolidin
Výsledky tesťů jsou shrnuty v následujících tabulkách.
Tabulka- I
| Sloučenina číslo | ы5о mg/kg | Antagonismus ED50, mg/kg | . t e t r a b o n a z i n o v é Terapeutický |
| 1 | 70 0 | 18,0 | 39,0 |
| 2. | 8 0 0 | 25,0 | 32,0 |
| 3 | 200 | 3,0 | 67,0 |
| 4 | J 300 | 4 0,-0 | 32 , 5 |
| 7 | 1 200 | 16,0 | 75,0 |
| 8 | 1 000 | 1., 5 | 6 6 7,0 |
| 12 | 6 00 | 7 , 2 | 83,0 |
| amitriptylin | 2 25 | 12,0 | 18,7 |
Tabu 1. к a II
S loučen lna č í 31 o
LD mg / kg
Antagonismus rescrpinové ptosy ED^q, mg/kg Terapeutický index
| 1 | 700 | 50 | 14,0 |
| 3 | 200 | 3 | 67,0 |
| 4 | 1 300 | 34 | 38,0 |
| 8 | 1 000 | 20 | 50,0 |
| 13 | 1 300 | 70 | 18,5 |
| amitriptylín | 2 25 | 65 | 3,5 |
T a b u 1 к а III
| Sloučenina | LD50 | Potenciaco | yohimbinové toxicity | |
| číslo | mg/kg | ED5 0' mg/kc· | T Terapeutický index | |
| 2 | 800 | 5 0,0 | 16,0 | |
| 8 | 1 000 | 2.2,0 | 45,5 | |
| 1.2. | 60 | 45,0 | 13 .. 3 | |
| 13 | 1 300 | 5 2, 0 | 2 5,0 | |
| 14 | 400 | 2 0,0 | 20,0 | |
| amitriptylin | 225 | 12,5 | .18,0 |
Tabulka IV
Sloučenina
mg/kg
I.... i» i <'(.· lota lity nikotinem číslo
Terapeutický j ndex
700
200
000 , 4
12,0
5 5 8 8 4
| T а b u 1 к а IV | - pokračování | ||
| Sloučenina | LD,i0 | Inhibice letality nikotinem | |
| č i. s 1 o. | mg / kg | ED50, mg/kg | Teraupetický index |
| 12 | 600 | 6,0 | .100,0 |
| 1 3 | 1 300 | 10,0 | 130,0 |
| trihoxyl fenidyl. | 365 | 40,0 | 9,1 |
| T a b u .1. к a Sloučenina číslo | V | ||
| LD5 0 mg/kg | Inhibice pentatetrazolovóho spasmu | ||
| ED^q, mg/kg | Terapeutický index | ||
| 1 | 7 00 | 22,0 | 31 , 8 |
| 2 | 800 | 78,0 | 10,2 |
| 3 | ' 200 | 7,8 | 25,6 |
| 8 | 1 000 | 14,0 | 71,4 |
| 12 | 600 | 15,0 | 40,0 |
| trimethadion | 2 050 | 490,0 | 4,3 |
Tabulka VI
| Sloučenina číslo | W50 mg/kg | Inhibice maximálního elektrošoku | ||
| ED50< | mg/kg | Terapeutický index | ||
| 1 ' | 700 | 70 | 10,0 | |
| 3 | 200 | 14 | 14,2 | |
| 8 | 1 000 | 80 | 12,5- | |
| 12 | 600 | ' 12 | 30,0 | |
| trimetačlion | 2 050 | 400 | 5,3 |
Tabulka VII
| Sloučenina Číslo | I.o50 mg/kg |
| 4 | 1 300. |
| 4 (dietansulfonát) | 1 300 |
| 7 (dietansulfonát) | 2 000 |
| 8 | 1 000 |
| 14 | 400 |
| papa verin | 380 |
Inhibice inťdstinální peristaltiky mg/kg Terapeutický index
| 66 | 19,70 |
| 25 | 52,0 |
| 200 | 10,0 |
| 95 | 10,50 |
| 50 | 4,4 |
| 185 | 2,01 |
Tabulka VIII
| Sloučenina | LD50 | Ana.lgetické | působení (zkouška | škubnutí) |
| čísl, o | mg/kg | ED50, mg/kg | Terapeutický | index |
| 2 | 800 | 4.3 | 18,6 | |
| 4 | 1.3 0 | |||
| (dietansulfonát) | 1 300 | .1 6 0 | 8,1 | |
| 8 | 1 000 | 170 | 5,9 |
55 8 8 4
Tabu .1. к a Vílí pokračování
| Sloučenina číslo | LD50 mg/kg | Analqetické působení (zkouška | škubnutí) index | |
| ED50, mg/kg | Terapeutický | |||
| 12 | 600 | 34 | 17,7 | |
| .13 | 1 3 00 | 160 | 8,1 | |
| paracetamol | 510 | 180 | 2,9 |
T a b u 1 к а IX
| Sloučenina číslo číslo | LD50 mg/kg | ed50. | Potenciace narkosy | |
| mg/kg | Terapeutický index | |||
| 12 | 600 | 41,0 | 14,0 | |
| meprobamát | 1 100 | 260,0 | 4,2 |
Farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce lb nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, se mohou připravit o sobě známými způsoby pro přípravu farmaceutických prostředků.
Tyto farmaceutické prostředky jsou s výhodou ve formě orálně podávatelných prostředků, jako jsou tablety, kapsle, povlečené tablety, roztoky, suspenze a podobné formy, nebo parenterálně podávatelných prostředků, jako jsou sterilní roztoky nebo suspenze.
Orálně podávatelné farmaceutické prostředky obsahují běžné nosiče, jako jsou například želatina, sorbitol, laktóza, cukr, škrob, fosforečnan vápenatý, pólyvinylpyrrolidon, stearát horečnatý, mastek, polyetylenglykol, oxid křemičitý, natriumlaurylsulfát a podobné látky.
Prostředky pro parenterální podávání obsahují běžné nosiče pro takový typ prostředků, jako jsou například sorbitol, roztoky cukru, glycerin, propylenglykol, etanol a podobně.
Denní dávka sloučeniny obecného vzorce lb je obecně 0,1 až 1000 mg/kg a s výhodou 1 až 100 mg/kg.
Způsob podle vynálezu objasňují následující příklady, praktického provedení, které však vynález nijak neomezují.
Přikladl
Příprava 2-imino-3- ( 2 ' -amino-4 ' -metoxyfeny1) thievzolidin-di (etansulfonátu)
Hydrogenuje. se 2,5 g (0,01 molu) 4-metoxy-2-nitro-N-(2-thiokyanátoety1)anilinu Ve směsi s 50 ml metanolu a 50 ml dichlormetanu v přítomnosti 0,3 g palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Pak se srněs, ochlazená na teplotu 0 °C, zfiltruje a do filtrátu se přidá 2,2 g (1,7 ml, 0,02 molu) etansulfonové kyseliny. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a pak se odpaří za sníženého tlaku, Krystalický odparek se zpracuje acetonem, zfiltruje se, promyje se acetonem a usuší se. Získá se 3,1 g (70%%) 2-imino-3-(2’-amino-4'~metoxyfeny1)~ thiazolidin-di(etansulfonátu) ve formě bezbarvých vláknitých krystalů. Teplota tání je 187 °C (etanol).
Analýza pro C14H25N3O.7S3 (molekulová hmotnost 443,6) vypočteno: N9,47% S 21,69 % nalezeno: N 9,49 % S 22,02 %
Příklad
Příprava 2-imino-3-(2’-amino-4‘-chlorfenyl)thiazolidin-di(etansulfonátu)
Hydrogenuje se 2,6 g (0,01 molu) 4-chlor2-nitro-N · (2-thiokyanátoetyl)anilinu v 50 ml· metanolu a 50 ml dichlormetanu v přítomnosti 0,3 g palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Směs se ochladí na teplotu 0 lu) pak se odpaří za Získá formě bezbarvých vláknitých Analýza pro C^^CIN^O^S vypočteno: cl 7,90 % nalezeno: Cl 8,22 %
C, zfiltruje se a do filtrátu se přidá 2,2 cj (1,7 ml, 0,02 mostansu1fonové kyseliny. Získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při této teplotě, sníženého tlaku. Odparek se nechá vykrystalovat ze směsi metanolu a éteru.
:e 3,5 g (78 %) 2-imino-3-(2'-amino-4'-chlorfenyl)thiazolidin-di(etansulfonátu) ve krystalů. Teplota tání je 162 až 164 °C (metanol - éter).
(molekulová hmotnost 449,0)
N 9,35% S 21,42%
N 9,14 % S 21,20 %
Chromatografie v tenké vrstvě (metanol)
Rf = 0,8.
P ř í к .1 a d
Příprava 2-iminó-3- ( 2 ' -amino-4 ’ -metoxyfeny1) thiazolidin-d.ihydrochloridu
Hydrogenuje se 2,5 g (0,01 molu) 4-metoxy-2-nitro-N-(2-thiokyanátoetyl)anilinu ve směsi s 50 ml dichlormetanu a 50 ml metanolu v přítomnosti 0,5 g 5% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, katalyzátor se odstraní filtrací, filtrát se nasytí plynným chlorovodíkem a pak se odpaří ve vakuu. Olejovitý odparek se zpracuje ethanolem, zfiltruje se, promyje se éterem a usuší se. Získá se 1,8 g (61 %) 2-imino~3-(21 -amino-4 ’ -metoxy fenyl)thiazoljdin-dihydrochloridu. Teplota tání je 198 až 200 °C (za rozkladu) (etanol-voda) .
Analýza pro СЧ„Н.1ГС1О N-OS
LÍJ 15 2 3 (molekulová hmotnost 296,2) vypočteno na]ožene;
Cl
Cl
Chromá V. graf.ie v
N 14,18% S 10,83%
N 14,10% S, 11,04 % (octová kyselina) Rf = 0,6..
Příprava. _2-imi.no-3- ( 2 ' -amino-4 ' -metoxykarbonylfeny 1) thiazolidin-dihydrochloridu
Hydrogenuje se 2,8 g (0,01 molu) metyl-3-nitro-4-N-(2-thiokyanátoetyl)aminobenzoátu ve 150 ml metanolu v přítomnosti 1 g 5% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Směs se ochladí na teplotu 0 cC, katalyzátor se odstraní filtrací, filtrát se nasytí plynným chlorovodíkem, pak se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se smíchá s acetonem, zfiltruje se, promyje se acetonem a usuší se. Získá se tak 2,4 g (74 % teorie)ú2-amino-3-(2'-amino-4’-metoxykarbonyl-enyl)th fenyl)thiazolidin-dihydrochloridu ve formě bezbarvého krystalického prášku. Teplota tání je 163 až 164 °C (za rozkladu) (metanol - éter).
Analýza pro C^H^C^N^C^S (molekulová hmotnost 324,2) vypočteno: Cl 21,87 %
N 12,96%
S 9,89 nalezeno:
Cl 21,91 %
N 12,77 %
S 10,24
Příprava 2-imino-3-(2 *-amino-4'-metylfeny1)thioazolidin-dihydrochloridu li
Hydrogenuje se 1,0 g (0,004 2 molu) 4-metyl-2-nitro-N-(2-thiokyanátoetyl)anilinu v 50 ml , dichlormetanu a v 50 ml metanolu v přítomnosti 0,3 g 5% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, katalyzátor se odstraní filtrací, filtrát se nasytí suchým plynným chlorovodíkem, načež se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti. Odparek se zpracuje etylacetátem, zfiltruje se, promyje se malým množstvím studeného etylacetátu a usuší se. Získá se 0,8 g (68 % teorie) 2-imino-3-(2'-amino-4'-metylfenyl)thiazolidin-dihydrochloridu. Teplota tání je 178 °C (metanol - etylacetát).
Analýza pro ciqhi5C12N3S vypočteno: C 42,86 % H nalezeno: C 42,52 % H
Chromatografie v tenké vrstvě
Příklad 6 (molekulová hmotnost
5,40 % Cl 25,30 %
5,77 % Cl 24,78 % (5% vodný chlorid sodný
280,2)
N 15,00 % S 11,44 %
N 14,80 % S 11,21 %
- etanol 1:19) = 0,65.
Příprava 2-imino-3-(2'-amino-41-chlorfenyl)thiazolidin-dihydrochloridu
Hydrogenují se 4 g (0,016 molu) 4-chlor-2-nitro-N-(2-thiokyanátoetyl)anilinu ve 100 ml dioxanu v přítomnosti 1 g 5% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru, Směs se ochladí na 0 °C, odfiltruje se katalyzátor, filtrát se nasytí suchým plynným chlorovodíkem a pak se odpaří ve vakuu za použití vodné lázně o teplotě nejvýše 40 °C. Olejovitý odparek se smíchá s malým množstvím etanolu, zfiltruje se, promyje se etanolem, pak éterem a usuší se. Získá se 3,7 g (76 %) 2-imino-3-(2 *-amino-41-chlorfenyl)thiazolidin-dihydroxhloridu ve formě bezbarvého krystalického prášku. Teplota tání je 185 až 186 °C (za rozkladu) (metanol - éter).
| Analýza pro | c9h | 12C13N3S | (molekulová hmotnost 300,6) | |
| vypočteno: | Cl | 35,38 %, | N 13,97 | .% S 10,66 % |
| nalezeno: | Cl | 35,26 % | N 14,03 | % S 11,02 % |
| P ř í к 1 a | d | 7 |
Příprava 2-imino-3-(2'-amino-51-chlorfenyl)thiazolidin-dihydrochloridu
Hydrogenují se 4 g (0,016 molu) 5-chlor-2-n.itro-N-(2-thiokyanátoetyl) anilinu v 80 ml bezvodého dioxanu v přítomnosti 1 g 5% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru při teplotě místnosti. Po ukončení redukce se směs ochladí na 0 °C, odfiltruje se katalyzátor, filtrát se nasytí suchým plynným chlorovodíkem a odpaří se za sníženého tlaku za použití vodní lázně o teplotě nejvýše 40 °C. Olejovitý odparek se smíchá s malým množstvím etanolu, odfiltrují se krystaly, promyjí se malým množstvím etanolu, pak ,éterem a usuší se. Získá se 3,2 g (67 %) 2-imino-3-(2'-amino-5'-chlorfenyl)thiazolidin-dihydróchloridu ve formě bezbarvého krystalického prášku. Teplota tání je 184 až 185 °C (za rozkladu)’ (metanol - éter).
| Analýza pro | S | (molekulová hmotňost 300,6) | |||
| vypočteno: | Cl 35,38 | % | N | 13,97 % | S 10,66 % |
| nalezeno: | Cl 35,31 | % | N | 13,75 % | S 10,82% |
| Chromatografie v tenké | vrstvě | (benzen - | metanol 1:1) Rf = 0,4. |
Příklad 8
Příprava 2-imino-3-(2'-amino-4’-trifluormetyl)thiazolidin-dihydrochloridu
Hydrogenuje se 10,5 g (0,036 molu) 2-nitrO-4-trifluormetyl-N-(2-thiokyanátoetyl)anilinu ve 100 ml dioxanu v přítomnosti 2 g 5% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Katalyzátor se odstraní filtrací, filtrát se nasytí suchým plynným chlorovodíkem za současného chlazení a pak se odpaří ve vaku. Odparek se smíchá s bezvodým acetonem, zfiltruje se, promyje se acetonem a vysuší se. Získá se 10,5 g (87 % teorie) 2-imino-3-(2’-amino-4’-trifluormetylfenyl)-
| thiazolidin-dihydrochloridu. | Teplota | tání je 171 | až 172 °C (za rozkladu) (metanol - éter) | ||
| Analýza pro | C10 | H12C12F3N3S | (molekulová | hmotnost 334,2) | |
| vypočteno: | Cl | 21,22% N | 12,57 % | S 9,95 % | |
| nalezeno: | Cl | 20,78 % N | 12,63’% | S 9,40 % |
Příklad 9
Příprava 2-imino-3-(2 *-aminofenyl)thiazolidin-dihydrochloridu
Hydrogenuje se 6,7 g (0,03 molu) 2-nitro-N-(2-thiokyanátoetyl)anilinu ve 150 ml bezvodého dioxanu v přítomnosti 2 g 5% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se nasytí suchým plynným chlorovodíkem za současného chlazení, pak se odpaří ve vakuu. Odparek se smíchá s bezvodým etanolem, zfiltruje se, promyje se éterem a vysuší se. Získá se tak 6,5 g (81 %)teorie) 24imino-3-(2'-aminofenyl)thiazolidin-dihydrochloridu ve formě bezbarvého krystalického prášku. Teplota tání je 178 až 179 °C (metanol t éter). Analýza pro CgH^Cl^N^S (molekulová hmotnost 266,2) vypočteno: Cl 26,63 % N 15,78 % S 12,04 % nalezeno: Cl 26,50 % N 15,65 % S 12,44 %
Chromatografie v tenké vrstvě (benzen - metanol 2:1) Rf = 0,3.
Příklad 10
Příprava 2-imino-3-(2'-amino-4’-chlorfenyl)-5-metylthiazolidin-dihydrochloridu
Hydrogenuje se 2,7 g (0,01 molu) 4-chlor-2-nitro-N-(2-metyl-2-thiokyanátoetyl)anilinu v 50 ml metanolu v přítomnosti 1 g 5% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Reakční směs se ochladí na 0 °C, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se nasytí plynným chlorovodíkem. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zpracuje bezvodým acetonem к navození krystalizace. Tímto způsobem se získá 2,1 g (67 % teorie) 2-imino-3-(2'-amino-4'-chlorfenyl)-5-metylthiazolidin-dihydrochloridu ve formě bezbarvých vláknitých krystalů. Teplota tání je 172 až 174 °C (za rozkladu) (metanol - aceton).
Analýza pro C^qH^CI^N^S (molekulová hmotnost 314,7)
| vypočteno: C 38,17 % | H 4,48 % H 4,19 % | N 13,35 % N 13,53 % | S 10,19 % | ||
| nalezeno: C | 38,52 % | S 9,71 | % | ||
| Příklad | 11 |
Příprava 4-etyl-2-imino-3-(2’-amino-4’-chlorfenyl)thiazolidin-dihydrochloridu
Hydrogenuje se 8,6 g (0,03 molu) 4-chlor-2-nitro-N-(l-etyl-2-thiokyanátoetyl)anilinu ve směsi 50 ml dichlormetanu a 100 ml metano-lu v přítomnosti 1 g palladia na uhlí jakožto \ katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se nasytí plynným chlorovodíkem při teplotě 0 °C a pak se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se překrystaluje ze směsi metanolu a éteru. Získá se tak 4,2 g (63 % teorie) 4-etyl-2-imino-3-(2'-amino-4'-chlorfenyl)thiazodilin-hydrochloridu. Teplota tání je 123 až 125 °C (za rozkladu) (metanol - éter) . '
| Analýza pro | C11H16C13N3S | (molekulová | hmotnost 328,7) |
| vypočteno: | C 40,19 % H 4,90 % | N 12,78 % | S 9,76 % |
| nalezeno: | C 39,94 % H 4,71 % | N 13,03 % | S 10,13 % |
| P ř í к 1 a | d 12 |
Příprava 2-imino-5-metyl-3-(2'-amino-4’-chlorfenyl)thiazolidin-di(etansulfonátu)
Hydrogenuje se 5 g (0,018 molu) 4-chlor-2-nitro-N-(2-metyl-2-thiokyanátoetyl)anilinu ve směsi 100 ml metanolu a 50 ml chloroformu v přítomnosti 0,5 g palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a katalyzátor se odfiltruje. Do filtrátu se přidá 3,13 ml (4,23 g, 0,038 molu)·etansulfonové kyseliny a směs se nechá stát při shora . uvedené teplotě a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se překrystaluje ze směsi metanolu a éteru. Získají se tak 3 g (35 % teorie) 2-imino-5-metyl-3-(2’-amino-4'-chlorfenyl)thia-. zolidin-di (etansulfonátu) ve formě bezbarvých jehlic. Teplota .tání je 141 až 143 °C (metanol - éter).
Analýza pro C 14 H24C1N3°6S3 vypoČteno; C 36,39 %, H 5,23 % nalezeno: C 36,28 %, H 5,36 % (molekulová hmotnost 462,0)
Cl 7,67 % S 20,82 %
Cl 7,86 % S 20,80 %
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu obecného vzorce lb (lb) kde znamená
R1 a R2 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenmetylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinu n 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se redukuje isothiokyanát obecného vzorce II1 2 kde R , R , R a n mají shora uvedený význam, a získaný produkt se cyklizuje v přítomnosti kyseliny a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce lb převádí na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. - 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se isothiokyanát obecného vzorce II redukuje katalytickou hydrogenací, s výhodou v přítomnosti palladia jako katalyzátoru.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se redukce isothiokyanátu obecného vzorce II a cyklizace provádějí v jednom stupni.. ‘ 1
- 4. Způsob podle bodu 1 až 3 pro výrobu derivátu obecného vzorce lb, kde znamenají R a R atomy,vodíku, R atom chloru v poloze 4 se zřetelem na fenylový atom uhlíku vázaný na thiazolidinové jádro, n je 1 a kde aminoskupina je v poloze 2 se zřetelem na fenylový atom uhlíku vázaný na thiazolidinové jádro, a jeho farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami,1 2 vyznačující se tím, že se redukuje isothiokyanát obecného vzorce II, kde R , R , R a n mají shora uvedený význam a kde nitroskupina je v poloze 2 fenylového kruhu, a získaný produkt se cyklizuje v přítomnosti kyseliny a popřípadě se získaná sloučenina převádí na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 3 pro výrobu derivátů obecného vzorce lb, kde znamenají R1 atom vodíku, R atom vodíku nebo metylovou skupinu, R atom chloru nebo metylovou skupinu v poloze 4 se zřetelem na fenylový atom uhlíku vázaný na thiazolidinové jádro, n je 1 a kde aminoskupina je v poloze 2 se zřetelem na fenylový atom uhlíku vázaný na thiazolidinové jádro, a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se redukuje isothiokyanát obecného vzorce II, kde R1, R2, R a n mají shora uvedený význam a kde nitroskupina je v poloze 2 fenylového kruhu, a získaný produkt se cyklizuje v přítomnosti kyseliny, a popřípadě se získaná sloučenina převádí na farmaceuticky vhodnou adiční sůl. s kyselinou.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS863927A CS255873B2 (cs) | 1984-04-25 | 1986-05-29 | Způsob výroby derivátů substituovaného 3~fenyliminothiazolidinu |
| CS863928A CS255874B2 (cs) | 1984-04-25 | 1986-05-29 | Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU841581A HU191408B (en) | 1984-04-25 | 1984-04-25 | Process for preparing new imino-thiazolidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS304985A2 CS304985A2 (en) | 1987-07-16 |
| CS255884B2 true CS255884B2 (en) | 1988-03-15 |
Family
ID=10955127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS853049A CS255884B2 (en) | 1984-04-25 | 1985-04-25 | Process for preparing derivatives of substituted 3-phenyliminothiazolidine |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4665083A (cs) |
| JP (1) | JPS6127974A (cs) |
| AT (1) | AT394555B (cs) |
| BE (1) | BE902249A (cs) |
| CA (1) | CA1246086A (cs) |
| CH (1) | CH664564A5 (cs) |
| CS (1) | CS255884B2 (cs) |
| DD (1) | DD231790A5 (cs) |
| DE (1) | DE3514843A1 (cs) |
| DK (1) | DK183585A (cs) |
| ES (3) | ES8608499A1 (cs) |
| FI (1) | FI82454C (cs) |
| FR (1) | FR2563519B1 (cs) |
| GB (1) | GB2159814B (cs) |
| GR (1) | GR851006B (cs) |
| HU (1) | HU191408B (cs) |
| IT (1) | IT1208532B (cs) |
| NL (1) | NL8501184A (cs) |
| NO (1) | NO164417C (cs) |
| PH (1) | PH20995A (cs) |
| PL (3) | PL145084B1 (cs) |
| PT (1) | PT80336B (cs) |
| SE (1) | SE464813B (cs) |
| SU (3) | SU1366058A3 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3442757A1 (de) * | 1984-11-23 | 1986-05-28 | Wella Ag, 6100 Darmstadt | Verwendung von 2-nitroanilinderivaten in haarfaerbemitteln und neue 2-nitroanilinderivate |
| US5266701A (en) * | 1988-07-01 | 1993-11-30 | Ici Americas Inc. | Process for production of 2-iminothiazolidines and oxazolidines |
| US4867782A (en) * | 1988-07-01 | 1989-09-19 | Ici Americas Inc. | Novel herbicidal 2-sulfonyliminothiazolidines |
| US5240918A (en) * | 1992-03-24 | 1993-08-31 | Egis Gyogyszergyar | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof |
| DE69305828T2 (de) * | 1992-12-04 | 1997-06-12 | Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka | Verfahren zur Herstellung von 2-Iminothiazolin-Derivaten und Verfahren zur Herstellung ihrer Zwischenprodukte |
| EP1906956A2 (en) * | 2005-07-21 | 2008-04-09 | Betagenon AB | Use of thiazole derivatives and analogues in disorders caused by free fatty acids |
| WO2010086613A1 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Betagenon Ab | Compounds useful as inhibitors as ampk |
| BR112015031155A2 (pt) | 2013-06-20 | 2017-07-25 | Bayer Cropscience Ag | derivados de sulfureto de arila e derivados de aril sulfóxido como acaricidas e inseticidas |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB690238A (en) * | 1949-08-23 | 1953-04-15 | Knoll Ag | Process of producing 3, 4-dimethyl-5-phenyl-2-iminothiazolidine |
| DE841149C (de) * | 1949-11-01 | 1952-06-13 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dimethyl-5-phenyl-2-iminothiazolidin |
| DE910650C (de) * | 1951-09-14 | 1954-05-03 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-í¸ -thiazolinen bzw. Thiazolidon-(2)-imiden undderen Salzen |
| US3297708A (en) * | 1965-10-06 | 1967-01-10 | American Cyanamid Co | Method of preparing thiazolidines |
| FR1510014A (fr) * | 1966-12-05 | 1968-01-19 | Aquitaine Petrole | Préparation de dithiolannes |
| SU465792A3 (ru) * | 1968-11-06 | 1975-03-30 | Хиноин Гиогисцер-Ес Вегиесцети Термекек Гиара Рт (Фирма) | Способ получени гетероциклических соединений |
| US3671537A (en) * | 1969-06-05 | 1972-06-20 | Gyogyszerkutato Intezet | Certain 3-(2,6-dichlorophenyl)-2-iminothiazolidines |
| US3898340A (en) * | 1970-04-15 | 1975-08-05 | Bayer Ag | Aryliminothiazolidine compositions and methods |
| CH533420A (de) * | 1970-06-23 | 1973-02-15 | Agripat Sa | Mittel zur Regulierung des Pflanzenwachstums und zur Erhöhung des Zuckergehaltes in Zuckerrohr |
| US4029803A (en) * | 1976-05-03 | 1977-06-14 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment with 2-iminothiazolidines and thiazolines |
| DE2655369A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Schering Ag | 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung |
| HU180240B (en) * | 1978-04-21 | 1983-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new,substituted 1,3-diaryl-2-iminoimidasolidines and 2-imino-hexahydro-pyrimidines |
| US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
| JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
-
1984
- 1984-04-25 HU HU841581A patent/HU191408B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-22 BE BE1/011242A patent/BE902249A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 ES ES542469A patent/ES8608499A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 CH CH1736/85A patent/CH664564A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 PT PT80336A patent/PT80336B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 FI FI851606A patent/FI82454C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 NL NL8501184A patent/NL8501184A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-04-24 DK DK183585A patent/DK183585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-24 FR FR8506223A patent/FR2563519B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 JP JP8660885A patent/JPS6127974A/ja active Granted
- 1985-04-24 SE SE8501988A patent/SE464813B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 IT IT8520482A patent/IT1208532B/it active
- 1985-04-24 DD DD85275516A patent/DD231790A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 CA CA000480005A patent/CA1246086A/en not_active Expired
- 1985-04-24 GB GB08510457A patent/GB2159814B/en not_active Expired
- 1985-04-24 DE DE19853514843 patent/DE3514843A1/de active Granted
- 1985-04-24 PH PH32179A patent/PH20995A/en unknown
- 1985-04-24 NO NO851638A patent/NO164417C/no unknown
- 1985-04-25 PL PL1985257822A patent/PL145084B1/pl unknown
- 1985-04-25 US US06/726,867 patent/US4665083A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-25 GR GR851006A patent/GR851006B/el unknown
- 1985-04-25 PL PL1985257821A patent/PL144860B1/pl unknown
- 1985-04-25 SU SU853884105A patent/SU1366058A3/ru active
- 1985-04-25 CS CS853049A patent/CS255884B2/cs unknown
- 1985-04-25 PL PL1985253089A patent/PL144821B1/pl unknown
- 1985-04-25 AT AT0124285A patent/AT394555B/de not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551480A patent/ES8702391A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551481A patent/ES8701741A1/es not_active Expired
- 1986-03-05 SU SU864027048A patent/SU1549480A3/ru active
- 1986-03-05 SU SU864027053A patent/SU1375132A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0693053B1 (en) | Urea and amide derivatives and their use in the control of cell membrane potassium channels | |
| DK168862B1 (da) | Tetrahydrobenzthiazoler, lægemidler som indeholder dem, fremgangsmåde til fremstilling af disse lægemidler samt fremgangsmåde til fremstilling af tetrahydrobenzthiazolerne | |
| AU769081B2 (en) | NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives | |
| SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
| PL116532B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid | |
| IE920943A1 (en) | New heterocycle-substituted alkylamides, process for¹preparing them and pharmaceutical compositions containing¹them | |
| US4731383A (en) | Aminoguanidine compounds, their compositions and pharmaceutical uses | |
| US4746655A (en) | Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones) | |
| US3725404A (en) | 2-amino-4,4-di-substituted-4h-3,1-benzoxazines | |
| US4782056A (en) | 2-phenylhexahydro-1,2,4-triazine-3-,5-diones | |
| CS255884B2 (en) | Process for preparing derivatives of substituted 3-phenyliminothiazolidine | |
| KR20030024710A (ko) | 항경련성 약물로서의 치환된 프탈리드 | |
| EP1419149B1 (en) | Benzo[g]quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia | |
| CS277609B6 (en) | Amino(methyl)phenyl derivatives, process for their preparation and use | |
| US3759938A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| US5340814A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-C] quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| PL210336B1 (pl) | Pochodna benzo(g)chinoliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej benzo(g)chinoliny | |
| GB2073747A (en) | Triazolopyridinone compounds process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them | |
| US20040039045A1 (en) | (2-azabicyclo[2.2.1]hept-7yl) methanol derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
| US5066654A (en) | 2-aryl-3-heterocyclicmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines as anxiolytics and anticonvulsants | |
| SU1222191A3 (ru) | Способ получени соединений гуанидина или их фармакологически совместимых солей | |
| Malinka et al. | 2-Substituted-3-oxoisothiazolo [5, 4-b] pyridines as potential central nervous system and antimycobacterial agents | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof |