SU1222191A3 - Способ получени соединений гуанидина или их фармакологически совместимых солей - Google Patents

Способ получени соединений гуанидина или их фармакологически совместимых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1222191A3
SU1222191A3 SU802928398A SU2928398A SU1222191A3 SU 1222191 A3 SU1222191 A3 SU 1222191A3 SU 802928398 A SU802928398 A SU 802928398A SU 2928398 A SU2928398 A SU 2928398A SU 1222191 A3 SU1222191 A3 SU 1222191A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
phenyl
mixture
hydroiodide
acetonitrile
morpholine
Prior art date
Application number
SU802928398A
Other languages
English (en)
Inventor
Говиндарам Дев Кришна
Джорж Томас
Original Assignee
Циба-Гейги АГ (СН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Циба-Гейги АГ (СН) filed Critical Циба-Гейги АГ (СН)
Application granted granted Critical
Publication of SU1222191A3 publication Critical patent/SU1222191A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Способ получени  соединений гуа- нидина общей формулы N X Я1 R2 Н где Ph - незамещенный фенил или фенил , замещенный С -С -алки- лом, С -С -алкоксилом, гат логеном, трифторметилом; N, вместе пирролидоновое, пипе- разиновое, 1шперндиновое или морфолиновое кольцо, не замещенное или же замещенное одним или двум  алкилами. С,-Cj,-an- коксикарбонилом, фенилом, или их фармакологически совместимых солей,о т л и ч а ю щ и и с   тем, что гуанидиновую соль общей структурной формулы .-Х где X - остаток кислоты; N, R, имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением структурной формулы -о N где V - С -С -апкоксил, В безводном .органическом растворителе при температуре от 20°С до темпе: ратуры кипени  растворител  и полуденную соль в случае необходимости перевод т в основание. i О) ю to

Description

1
Изобретение относитс  к способу получени  производных гуанидина структурной формулы
N
 Р г
н
где Ph - незамещенный фенил или фенил , замещенный С -С -алкилом
с -с алкоксилом , галогеном, трифтормети- N R.
лом; N R;,, RJJ вместе - пирролидино- вое, пиперазиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, не замещенное или же замещенное одним или двум  алкилами, C -Cц-aлкoк- сикарбонилом, фенилом, или их фармакологически совместимых солей.
Новые соединени  указанной общей формулы и их фармакологически совместимые , соли обладают ценными фармакологическими свойствами, в особенности гипогликемической активностью.
Снижение уровн  сахара в крови не сопровождаетс  гиперлактамией.Аналогичные действи  обнаруживаютс  так- ж в случае морских свинок, хом ков и обезь н.Фармакологические результаты исследований характеризуют новые соединени  и их фармацевтически приемлемые соли так антидиабетические средства, которые могут примен тьс  дл  перорального лечени  гипергликемии в случае млекопитающих в особенности Diabetes mellitus.
Цель изобретени  - изыскание новых соединений, обладающих улучшенными антидиабетическими свойствами.
Пример 1. Суспензию 8 г N-фе нил-1-пирролидин-карбоксимид-амигид- ройодида в 30 мл ацетонитрила смешивают с 4 г 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2- метоксиазоцина. Смесь нагревают на вод ной бане при перемешивании в течение 12 ч. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток пе рекристагшизовывают из смеси зтилаце тата с ацетоном. Получают N-гексагид ро-2(1Н)-азоцинилидеи-Ы-фенил-1-пир- ролидин-карбоксиимидамида-гидроиодид который плавитс  при 242 С, выход 66% теорет.
Соответствующее основание и ег соли получают следующим образом: суспензию 4 г Ы-гексаг1Вдро-2(ТН) азоцинш1иден-Н-фенил-4-морфолинкар боксимидамид-гидройодида в 50 мл х ристого метилена при перемешивании смешивают с 10 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натри . Органи
Исходное вещество указанного синтеза получают следующим образом: сус- 55 ческий слой отдел ют и выпаривают пензию 15 г гидройодида Н-фенил-8-при пониженном давлении. Получают
метил-изотиомочевины в 50 мл ацетонитрила смешивают с 7 г пирролидина.
свободное основание, которое после перекристаллизации из смеси хлори
10
- - ,
15
20
221912
Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 15 ч. Ацетонитрил удал ют при пониженном давлении и остаток перекристаплизовывают из смеси 5 изопропанола с этилацетатом. Получают К-фенил-1-пирролидин-карбоксимида- мид-гидройодид, т.пл. .
П р и м е р 2. Суспензию 6 г N-фе- нил-1-пиперидин-карбоксимидамид-гид- ройодида в 20 мл ацетонитрила смешивают с 3 г 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2- метоксиазоцина. Смесь кип т т с обратным холодильником на вод ной бане в течение 12 ч и интенсивно перемешивают . Ацетонитрил удал ют при пониженном давлении и остаток перек- ристаллизовьшают из смеси изопропанола с этнлацетатом. Получают N-гек- сагидро-2(1Н)-азоцинилиден-К-фенил- 1-пиперидин-карбоксимидамид-гидройо- дид, т.пл. 205 С, вькод 58 %.
Исходное вещество получают следующим образом: суспензию 15 г гид- ройодида К-фенил-8-метил-изотиомо- чевины в 50 мл ацетонитрила смешивают с 8 г пиперидина. Смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 ч. Ацетонитрил удал ют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола с этилацетатом. Получают Ы-фенил-1-пиперидин-карбок- симидамид-гидройодид, т.пл. .
Пример 3. Суспензию 10 г Ы-фенил-4-морфолин-карбоксиимидамид- гидройодида в 15 мл ацетонитрила смешивают с 5,6 г 3,4,5,6,7,8-гексагид- ро-2-метоксиазоцина. Смесь нагревают в течение 12 ч при интенсивном перемешивании на вод ной бане. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаплизовывают из смеси ацетона с этилацетатом. Получают Ы-гексагидро-2(Ш)-азоцини25
30
35
40
45
лиден-К-фенил-4-морфолинкарбоксимидамид-гидройодид , т.пл. 260 С, выход 65%.
Соответствующее основание и его соли получают следующим образом: суспензию 4 г Ы-гексаг1Вдро-2(ТН)- азоцинш1иден-Н-фенил-4-морфолинкар- боксимидамид-гидройодида в 50 мл хлористого метилена при перемешивании смешивают с 10 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натри . Органи55 ческий слой отдел ют и выпаривают при пониженном давлении. Получают
свободное основание, которое после перекристаллизации из смеси хлорис3
того метилена с гексаном плавитс  при 130 с.
Тартрат.
;Раствор 3,1 г свободного основани  в 30 мл ацетона смешивают с 2 г предварительно высушенной и очищенной d. -винной кислоты в ацетоне. Выпавший в осадок продукт прО1 ывают многократно диэтиловым эфиром и ацетоном . Остаток перекристаллизовыва- ют из ацетона. Получают N-гексагид- ро-2 (1Н)-aзoциншIидeн-U-фeнил-4- мopфoлин-кaI бoкcимидaмид-тapтpaт, т.пл. .
Сульфат.
Раствор 3 г свободного основани  в 30 мл смеси хлористого метилена с ацетоном при перемешивании смешивают с 10 г серной кислоты в хлористом метилене. Продукт осаждаетс  в виде кристаллов белого цвета.. После перекристаллизации из смеси изопро- панола с ацетоном получают N-гекса- гидро-2(1Н)-азоцинш1иден-Ы-фенил-4- морфолин-карбоксимндамид-сульфат, т.пл. 210 С.
п;; Толуолсульфонат.
Раствор 3,2 г свободного основани  в 30 МП смеси хлористого метилена с ацетоном при перемешивании смешивают с 1,8 г п-толуолсульфокисло- ты. Продукт осаждаетс  в виде бесцветных кристаллов. После перекристаллизации из изопропанола получают Ы-гексагидро-2(1Н)-азоцинилиден- . К-фенил-4-морфолин-карбоксимидамид- п-толуолсульфонат, т.пл. 198 С.
Гидрохлорид.
Раствор 4 г свободного основани  в 40 мл изопропанола подкисл ют сол ной кислотой в изопропаноле. Растворитель выпаривают при пониженном дгшлении и остаток перекристаплизовы вают из смеси изопропанола с ацетоном . Получают Ы-гексагидро-2(1Н)- азоцианш1иден-Н-фенш1-4-морфолин-кар боксимидамид-гидрохлорид, т.пл. ,. . 210°С.
Метансульфонат.
Раствор 1,6 г свободного основани  в хлористом метилене смешивают с 0,5 г метансульфокислоты в хлористом метилене. Продукт осазкдаетс  в виде бесцветных кристаллов. После перекристаллизации из смеси метанола с ацетоном получают Ы-гексагндро-2 (lH)-aзoцинилидeн-N-фeнил-4-мopфoлин кapбoкcимидaмид-мeтaнcyльфoнaт ,т.пл. 212 С.
221914
Используемое в этом синтезе исходное вещество получаетс  следующим образом . Суспецзию 29 г гидройодида К-фенил-8-метил-изотиомочевины в 5 90 мл ацетснитрила смешивают с 11 г морфолина. Смесь перемешивают и кип т т в течение.15 ч с обратным холодильником . Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перек10 ристаплизовывают из смеси хлористого метидена с этилацетатом.- Получают 1-(4-МОРФОЛИНШ1)-N-фенил-карбоксими- дамид-гидройодид, т.пл. 182 С.
П р и м е р 4. Суспензию 4 г 4,
J5 Н-дифешшпиперидин-карбоксимидамид- гидройодида в 15 мл ацетонитрила при перемешивании смешивают с 2 г 3,4, 5,6,7,8-гексагидро-2-метоксиазоци- на. Смесь нагревают на вод ной бане
20 в течение 12 ч и интенсивно перемешивают . Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перек- ристаллизовывают из смеси ацетона с зтилацетатом. Получают. N-гекса25 гидро-2(1П)-азоцинилиден-4., N -дифе- нил-пиперидинкар оксимидамид-гидро- йодид, т.пл. 228-230°С, выход 43 %.
Исходное вещество этого синтеза получают следующим образом. Суспензию 10 г гидройодида К-фенил-З-ме- тил-изотиомочевины в 30 мл ацетонитрила при перемешивании смешивают с 7 г 4-фенил-пиперидина. Смесь кип т т с обратим холодильником в тече ние 15 ч. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллйзовывают из смеси изо- пропанола с этилацетатом. Получают 4, N-дифенилпиперидин-карбоксимида0 МИД-гидройрдид, т. Ш1. , С.
П р и м е р 5. Суспензию 3,5 г N- фенил-2,6-диметил-4-морфолин-карбок- симидамид-гидройодида в 10 мл ацето5 нитрила при перемешивании смешивают с ,5 г 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2- метоксиазоциыа. Смесь нагревают на вод ной бане в течение 12 ч при интенсивном перемешивании. Ацетон выпа0 ривают при пониженном давлении и остаток перекристаллйзовывают из смеси ацетона с этилацетатом. Получают Н-гексагидро-2(1Н)-азоциннлиден-М - фенил-2,6-диметил-4-морфолин-карбок5 симидамид-гидройодид, который после перекристаллизации из смеси изопропанола с зтилацетатом плавитс  при , выход 48 %.
Исходное вещество этого синтеза получают следующим образом. Суспензию 15 г гидройодида К-фенил-Я-ме- тил-изотиомочевины в 50 мл ацетонит- рила смешивают с 9 г 2, 6-диметил- морфолина. Смесь кип т т с обратным холодильником при перемещивании в течение Г5 ч, Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена с этилацетатом. Получают К-фенш1-2,6-диметш1-4-мор- фолинокарбоксимидамид-гидройодид, т.пл. 208-210°С.
П р и м е р 6, Суспензию 3,5 г М-(п-фторфенил)-4-морфолин-карбокси- мидамид-гидройодида в 10 мл адетонит рила при перемешивании смешивают с 2,5 г 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2-ме- токсиазоцина и смесь нагревают на вод ной бане в течение 12 ч и при ин- I тенсивном перемешивании. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола с ацетоном. Полу- чают Ы-гексагидро-2-(1Н)-азоцинили- ден-N -(п-фторфенил)-4-морфолин-кар- боксимидаыид-гидройодид, т.пл. выход 59 %.
Используемое в зтом синтезе исходное вещество получают следук цкм образом . Суспензию 7,5 г гидрохлори- да N-(п-фторфенил)-S-метнлизотиомо- чевины в 30 МП ацетонитрила смепшва- ют с 3 г морфолина. Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 15 при перемешивании. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с зтилацетатом. Получают N-(п-фторфенил)-4-морфолин-карбокси- мидамид-гидройодид, т.пл. 210 С.
Пример 7. Суспензию 2,5 г N-(м-трифторметилфенил)-4-морфолин- карбоксимидамид-гидройодида в 15 мл ацетонитрила при перемешивании смешивают с 1,5 г 3,4,5,6,7,8-гексагидро- 2-метоксиазоцина. Смесь перемешивают на вод ной бане и в течение 12ч кип т т с обратным холодильником. Ацетонитрил вьшаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси диэтилового зфира с этилацетатом. Получают N-гексагид- ро-2(1Н)-aзoциншlидeн-N -(м-трифторметилфенил )-4-морфолин-карбоксимида- мид-гидройодид, который превращают в свободное основание и затем в п-то
луолсульфонат. После перекристалли- злции из ацетона продукт плавитс  при , выход 58 %.
Исходное вещество этого синтеза получают следующим образом. Раствор 11 г N-(м-трифторметилфенил)-тиомо- чевины в 30 мл диоксана смешивают с 8 г йодистого метила в 20 мл диоксана . Реакционную смесь нагревают на вод ной бане в течение 3 ч, Диоксан выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола с зтилацетатом. Получают гидройодид N-(м-трифторметилфенил ) -S-метил-изотиомочевины, т.пл. .
Суспензию 9 г гидройодида N-(M- трифторметилфенил)-S-метилизотиомоче- вины в 30 МП ацетонитрила смешивают с.3 г морфолина.
Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 15 ч. Ацетонитрил выпаривают при пониженном делении и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с этилацетатом. Получают (м-трифторметилфенш1)-4-морфолинкар- боксимидамид-гидройодид, т.пл, 220 С.
П р и м е р 8, Суспензию 3,5 г {{-п-толил-4-морфолин-карбоксимидамид- гидройодида в 15 мл ацетонитрила при перемешивании смешивают с 2 г 3,4,5, 6,7,8,-гексагидро-2-метоксиазоцина. Смесь нагревают на вод ной бане в течение 12ч при интенсивном перемешивании . Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с этилацетатом. Получают N-гекса- гидро-2 (lH)-aзoцинилидeн-N -п-тoлил- 4-мopфoлин-кapбoкcимидaмид-гидpoйo- дид, т.пл. , выход 54 %.
Исходное вещество указанного синтеза получают следующим образом.Суспензию гидройодида N-п-тoлил-S-мeтил- изотиомочевины в 30 мл ацетонитрила смешивают с 3,5 г морфолина. Смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 ч. Ацетонитрил вьтаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола с этилацетатом. Получают Н-п-толил-4- морфолин-карбоксимидамид-гидройодид, т.пл. 218-220 С.
Пример 9. Суспензию 3 г N- фенил-1-(4-карбозтоксипиперазин)-кар- боксимидамидгидрохлорида в 200 мл ацетонитрила смешивают с 2,8 г 1-аза2-метокси-1-циклооктена и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток порошкуют с этилацетатом. Получают в виде бесцветного твердого продукта N - гексагидро-2(1Н)-азоцинш1иден-Ы - фенил-1-(4-карбэтоксипиперазин)-кар- боксимидамид-гидрохлорид, который
после перекристаллизации из ацетонит рила плавитс  при 248-249 с, выход 64 %.
Исходное вещество указанного синтеза получают следующим образом,
Раствор 8,7 г гидройодида Sr-метил фенилизотиомочевины в 30 мл изопро- панола смешивают с 9,6 г N-карбэток- сипиперазина в 15 мл изопропанола и раствор кип т т с обратным холо- дильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток промзшают петролей- ным эфиром. Получают Ы-фенш1-1-(4- карбэтокси-пиперазин)-карбоксимида- мид-гидройодид, который после перекристаллизации из смеси изопропано- . ла с этилацетатом плавитс  при 218- .
Указанный продукт обрабатывают
насыщенным водным раствором карбоната кали  и смесь экстрагируют хлористым метиленом, Экстракт сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и растворитель удал ют при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают хлористым водородом в изопропаноле, Получают N-фeнил-l- ;(4-карбэтоксипиперазин)-карбоксимидамид гидрохлорид, который после
перекристаллизации из смеси метанола
с этилацетатом плавитс  при 251-252ГС
Пример 10. Смесь 2,2 г N- (п-метоксифенил)-1-(4-карбэтокси-пй- перазин)-карбоксимидамид-гидройоди- да и 1,4 г 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2- метоксиазоцина раствор ют в 7 мл аце тонитрила и раствор кип т т с обратным холодильником в течение 10 ч. Прозрачный раствор охлаждают и отфильтровывают полученный осадок. Получают Н-гексагидро-2(1Н)-азоцинш1И ден-N -(п-ме то ксифенил)-1-(4-карб- этокси-пиперазин)-карбоксимидамид- . гидройодид, который после перекристаллизации из смеси ацетонитрила с этнлацетатом плавитс  при 241-242 С, выход 52 %.
Q
15
20 25
,
0
5
0
5
Исходное вещество дл  указанного продукта получают следуницим образом.
Смесь 10 г п-анизидин-гидрохлори- да и 12,25 г тиоцианата кали  в 100мл этанола нагревают в течение 16 ч, Реакционную смесь охлазкдают и фильтруют . Остаток промывают водой и пе- рекристаллизовывают из метанола. Получают твердый, плав щийс  при 226 С продукт, который состоит из п-меток- сифенилтиомочевины. 5,8 г указанного последним соединени  нагревают -с .10 мл йодистого метила в 20 мп ацетона в течение 8 ч при 50 С. Реакционную смесь охлаждают, осадок отфильтровывают и промьшают ацетоном. Получают гидройодид 8-метил-Ы-(метокси- фенш1)-изотиомочевины, т.пл. 165-16б С.
Смесь 6,4 г гидройодида 5-метил-Ы- (п-метоксифенил)-изотиомочевины и 6,2 г N-карбэтокси-пиперазинав 50 мл ацетона кип т т с обратным холодильником в течение 10 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавл ют этилацетат. Получают К-(п-метоксифенил)-1-(4-карб- этокси-пиперазин)-карбоксимидамид- гидройодид, который после перекристал- лизахщи из ацетонитрила плавитс  при 156-157 С.
П р и м е р П. А. Раствор 2,4 г N-фенил-1-(4-метил-пипер азин)-кар- боксимидамид-гидройодида в 6 мл ацетонитрила при перемешивании смешивают с 2,3 г 3,4,5,6,7,8-гексагидро- 2-метоксиазоцина и кип т т с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавл ют 10 мл этилацетата. Образуетс  аморфный твердый продукт, который после добавлени  ацетона становитс  кристаллическим. Получают N- гексагидро-2(1Н)-азоцинилиден-Ы - фенил-1-(4-метил-пиперазин)-карбок- . симидамид-гидройодид, который после перекристаллизации из ацетонитрила плавитс  при 222-223 С, выход 57 %.
Б. Используемое дл  синтеза указанного продукта исходное вещество получают следукмцим образом.
Смесь 10 г гидройодида S-метил- фенилизотиомочевины с 7,6-метилпипе- разина раствор ют в 50 мл изопропанола и растврр кип т т с обратным холодильником в течение 10 ч. Раст- .воритель выпаривают при пониженном давлении. Обрабатывают остаток пет- ролейным эфиром. Получают 1-(4-ме91
тилпиперазин)-фенил-карбоксимидамид- гидройодид, который после перекристаллизации из смеси ацетонитрила с этилацетатом плавитс  при 231-232 С,
В, Как описано в примере ПА, при применении К-фенил-4-морфолинкарбок- симидамид-гидройодида и 1-метил-ге.к сагидро-2-метоксиазоцина получают N -(1-метил-гексагидро-2(1Н)-азоци- нилиден)-К-фенил-4-морфолин-карбок- симидамид-гидройодид с т.пл. .
Пример 12., Суспензию 8 г М-фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид- гидройодида в 30 мл ацетонитрила смешивают с 4 г ,5,6,7,8-гекса- гидро-2-метоксиазоцина. Смесь при 20 С интенсивно перемешивают в течение 48 4i Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток пере- кристаллизовьюают из смеси этилацета- та с ацетоном. Получают N-гексагид- ро-2(1Н)-азоцинш1иден-К -фенил-1- пирролидин-карбоксимиДамид-гидройо- дид, Т.Ш1. 242°С.
П р и- м е р 13. Суспензию 10 г -фенил-4-морфолин-карбоксимидамид- гидройодида в 15 мл ацетонитрила смешивают с 5,6 г 3,4,5,6,7,8-гек- Сагидро-2-метоксиазоцина. Смесь наг- ревают в течение 24 ч при интенсивном перемешивании на вод ной бане при 40 С. Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток пере- ;кристаллизовывают из смеси ацетона ,с этилацетатом. Получают N-гексагид- ро-2(Ш)-азоцинилиден-N -фенил-4морфолинкарбоксимидамид-гидройодид ,
т.пл. .
Дл  доказательства положительного эффекта приведено сравнение некоторых данных соединений с известным соединением Ы-(1-метил-2-пирролиди- нилиден)-N -фенил-1-пирролидин-кар- боксимидамидом - соединением аналогичного действи . Сравнительные опыты доказывают, что данные соединени  (1-1У) привод т к более сильному гфоцентному понижению содержани  сахара в крови при дозе 200 мг/кг, чем известное соединение (У).
Испытывают гипогликемическое действие следующих соединений на крысах с диабетом , вызванным стрептозотоци- ном::
1. Ы-Гексагидро-2(1Н)-азоцинилиден-N -фенил-1-пиперидин-карбоксими91
10
дамид - гидройодид (согласно примеру 2J .
1I. Ы-Гексагидро-2(1Н)-азоцинилиден-N -фенил-4-морфолин-карбоксимида мид-гидройодид (согласно примеру 3).
111 .N -(l-Meтил-гeкcaгидpo-2OH)- азоцинилиден-К -фенил-4-морфолин-кар брксимидамид-гидройодид (согласно примеру Па).
1У. К-Гексагидро-2(1Н)-азоцинилиден-N -р-толуол-4-морфолин-карбокси- мидамид-гидройодид (согласно примеру 8) .
У.N-(l-мeтил-2-пиppoлидинилидeн) N - фенил - 1 - пирролидин - карбокс мидамид.
Стрептозотоцин впрыскивают крысам- самцам штамма Чарльса Фостера с весом тела; приблизительно 180-200 г в дозе 50 мг/кг. Впрыскивание приводит к метаболизму, сходному с диабетом, который характеризуетс : высоким уровнем сахара в крови (350-500 мл% по сравнению с 100-115 нормально); высоким вьщелением глюкозы в моче (приблизительно на 100 мл/сут); отсутствием кетоновых тел в Моче (ке- тостикс); почти ;нормальным содержанием плазмаинсулина; значительно пониженным содержанием инсулина в поджелудочной железе (приблизительно 2 % содержани  контрольных животных).
Следовательно, обработанные с стрептозотоцином подопытные животные производ т еще достаточный дл  жизнеде тельности инсулин, но не обладают резервным инсулином в поджелудочной железе, который мог бы освобождатьс  при нагрузке. В течение 4-6 нед.посл впрыскивани  стредтозотоЦина этих крыс используют несколько раз, однако не более одного раза в день и п ть раз в неделю дл  определени  гипогликемического воздействи  испытуемых веществ. Испытуемые вещества ввод т орально в виде раствора или суспензии в 0,2%-ном ага;ровом растворе. Крысам контрольной группы дают орально только 0,2%-ный агаровый раствор. Использованна  дл  опыта группа животных и группа контроль иых животных состоит из 8 крыс. Кровь берут из ретроорбитального венозного сплетени  под легким наркозом . Ввиду повторного -использовани  диабетических животных эти запоры
1
крови ограничивают двум  в день: непосредственно .перед вводом испытуемых веществ (дл  определени  исходного уровн  сахара в крови) и через 3 ч после ввода (дл  определени  активности испытуемого вещества).Между двум  запорами крови животных не корм т. Уровень сахара в крови определ ют в автоанализаторе по феррици- анидному методу, а перед этим кровь депротеинизируют с 39о6 3%-ной трихлоруксусной кислоты.
I
В таблице приведено понижение содержани  сахара в крови по сравнению с контрольными животными, которые не получили испытуемого вещества .
Составитель Н.Гозапова Редактор О.Колесникова ТехредiГ.Гербер
Заказ 1623/61 Тираж 379Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретеннй и открытки 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб. д.4/5
Филиал.ШШ Патент, г.Ужгород, ул.Проектна , 4
12
to
15
При дозе 200 мг/кг соединени  11У показывают более сильное понижение содержани  сахара в крови,чем известное соединение У.
Корректор А.Феш.кц

Claims (1)

  1. Способ получения соединений гуанидина общей формулы
    Ph-N=C-N=O
    N 7
    Hi RiH где Ph - незамещенный фенил или фенил, замещенный С4-С^-алкилом, С2-Сц-алкоксилом, галогеном, трифторметилом;
    Ν,Κ^-R^ вместе пирролидоновое, пиперазиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, не замещенное или же замещенное одним или двумя С4-С^ алкилами, С, -Сх,-алкоксикарбонилом, фенилом, или их фармакологически совместимых солей,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что гуанидиновую соль общей структурной формулы
    Ph-N=C-NH2;X где X - остаток кислоты;
    N, R^h R2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением структурной формулы где V - С,-С^-апкоксил, в безводном'органическом растворителе при температуре от 20еС до темпег ратуры кипения растворителя и полуденную соль в случае необходимости ререводят в основание.
SU802928398A 1979-05-29 1980-05-27 Способ получени соединений гуанидина или их фармакологически совместимых солей SU1222191A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH499379 1979-05-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1222191A3 true SU1222191A3 (ru) 1986-03-30

Family

ID=4286083

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802928398A SU1222191A3 (ru) 1979-05-29 1980-05-27 Способ получени соединений гуанидина или их фармакологически совместимых солей
SU813324653A SU1227111A3 (ru) 1979-05-29 1981-08-24 Способ получени производных гуанидина или их таутомерных соединений или их солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813324653A SU1227111A3 (ru) 1979-05-29 1981-08-24 Способ получени производных гуанидина или их таутомерных соединений или их солей

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4626537A (ru)
EP (1) EP0020303B1 (ru)
JP (1) JPS55160764A (ru)
KR (2) KR840002309B1 (ru)
AT (1) ATE15189T1 (ru)
CS (2) CS220327B2 (ru)
CY (1) CY1442A (ru)
DD (1) DD151163A5 (ru)
DE (1) DE3071029D1 (ru)
DK (1) DK156059B (ru)
ES (1) ES8103031A1 (ru)
FI (1) FI75154C (ru)
GR (1) GR68377B (ru)
HK (1) HK80788A (ru)
HU (1) HU183145B (ru)
IL (1) IL60161A (ru)
NO (1) NO153850C (ru)
PL (2) PL124028B1 (ru)
PT (1) PT71313A (ru)
SG (1) SG33688G (ru)
SU (2) SU1222191A3 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8312665D0 (en) * 1983-05-09 1983-06-15 Ici Plc 4,4'-alkylenedipiperidine derivatives
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5885985A (en) * 1993-03-23 1999-03-23 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
PT1551834E (pt) * 2002-05-23 2010-09-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Compostos de quinazolinona substituídos
EP1651229A1 (en) * 2003-05-23 2006-05-03 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH513850A (de) * 1967-02-27 1971-10-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen
DE2205744A1 (de) * 1972-02-08 1973-08-09 Thomae Gmbh Dr K Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung
US3840524A (en) * 1973-04-25 1974-10-08 Richardson Merrell Inc Alpha-cycloalkylbenzyl lactamimides
US4126621A (en) * 1973-08-09 1978-11-21 Richardson-Merrell Inc. Substituted cycloalkyl lactamimides
CS225804B2 (cs) * 1976-03-19 1984-02-13 Mcneilab Inc Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu
NZ183570A (en) * 1976-03-19 1979-06-08 Mcneilab Inc Heterocyclic guanidine derivatives, having anti-secretory and hypogliycaemic activity
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL60161A0 (en) 1980-07-31
DD151163A5 (de) 1981-10-08
PL126790B1 (en) 1983-08-31
KR840002310B1 (ko) 1984-12-17
SU1227111A3 (ru) 1986-04-23
SG33688G (en) 1989-01-27
CS220336B2 (en) 1983-03-25
IL60161A (en) 1984-05-31
DK156059B (da) 1989-06-19
CS220327B2 (en) 1983-03-25
GR68377B (ru) 1981-12-28
PT71313A (de) 1980-06-01
FI75154B (fi) 1988-01-29
CY1442A (en) 1989-03-10
EP0020303A1 (de) 1980-12-10
NO153850B (no) 1986-02-24
NO153850C (no) 1986-06-04
ES491926A0 (es) 1981-02-16
HU183145B (en) 1984-04-28
PL124028B1 (en) 1982-12-31
PL224523A1 (ru) 1981-02-13
EP0020303B1 (de) 1985-08-28
JPS55160764A (en) 1980-12-13
FI75154C (fi) 1988-05-09
US4626537A (en) 1986-12-02
ATE15189T1 (de) 1985-09-15
ES8103031A1 (es) 1981-02-16
DK229480A (da) 1980-11-30
KR840002309B1 (ko) 1984-12-17
DE3071029D1 (en) 1985-10-03
NO801585L (no) 1980-12-01
FI801690A (fi) 1980-11-30
KR830002716A (ko) 1983-05-30
HK80788A (en) 1988-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4470989A (en) Neuroleptic n-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives
US5478853A (en) Thazolidinedione compounds
CH635578A5 (en) Process for preparing novel 5-(subst. phenyl)-oxazolidinones and their sulphur analogs
US3843668A (en) Certain 4-substituted amino-2,1,3-benzothiadiozoles
DD215544A5 (de) Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
US3725404A (en) 2-amino-4,4-di-substituted-4h-3,1-benzoxazines
SU1222191A3 (ru) Способ получени соединений гуанидина или их фармакологически совместимых солей
US3364220A (en) Heterocyclicaminoalkylguanidines
DE2916140A1 (de) 1,3-diphenyl-2-iminoimidazolidine und 1,3-diphenyl-2-iminohexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und solche enthaltende arzneimittel
US4315019A (en) Novel aryltrifluoroethylamines and processes for producing the same
US4522943A (en) Chemical compounds
US5506245A (en) Thiazolidinedione compounds
US4665083A (en) Iminothiazolidine derivatives
DE2847766A1 (de) 2-imino-imidazolidin-derivate
PL137716B1 (en) Process for preparing derivatives of imidazoline
EP0213326B1 (de) 2,5-Dimethylpyrrolderivative, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US4059588A (en) Process for preparing 6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazole
US4247705A (en) 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
US3702327A (en) N-beta-1-(3-phenylimidazolidin-2-one)ethyl 4,4-ethylene dioxypiperidines
US3988371A (en) Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides
US3803165A (en) N-(2-(2-nitro-1-imidazolyl)ethyl)-2',2',2'-trichloroethyl carbamate
US3316245A (en) Morphanthridine carboxylic acid and derivatives
DD210266A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-(ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivaten
FI56831C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolidyliden- piperidyliden- och hexahydroazepinyliden-urinaemnen