FI75154C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande, med en hexahydro-2-(1h)-azokinylidenrest substituerade guanidinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande, med en hexahydro-2-(1h)-azokinylidenrest substituerade guanidinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI75154C
FI75154C FI801690A FI801690A FI75154C FI 75154 C FI75154 C FI 75154C FI 801690 A FI801690 A FI 801690A FI 801690 A FI801690 A FI 801690A FI 75154 C FI75154 C FI 75154C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
substituted
mixture
phenyl
hydroiodide
Prior art date
Application number
FI801690A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI75154B (fi
FI801690A (fi
Inventor
Krishna G Dave
Thomas George
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI801690A publication Critical patent/FI801690A/fi
Publication of FI75154B publication Critical patent/FI75154B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75154C publication Critical patent/FI75154C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

75154
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien heksahydro-2-(1H)-atsokinylideenitähteellä substituoitujen guanidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande, med en hexahydro-2-(lH)-azokinyliden-rest substituerade guanidinderivat FI-patentissa 65243 on kuvattu guanidiineja, joilla on 5, 6 tai 7 rengas jäsentä sisältävä N-heterosyklinen substi-tuentti ja jotka ovat hypoglykeemisesti vaikuttavia. Keksinnön mukaisilla guanidiineilla on se etu, että niillä on lähes samanlaisella hypoglykeemisellä vaikutuksella lyhyempi puoliintumisaika eikä minkäänlaista ei-toivottua glukoneoge-neesin estovaikutusta. Lyhyempiä puoliintumisaikoja hypogly-keemisen vaikutuksen yhteydessä ja glukoneogeneesin estovaikutuksen poisjäämistä pidetään nykyään alan ammattimiesten keskuudessa tavoittelemisen arvoisina etuina.
Keksinnön kohteena ovat kaavan I mukaiset uudet heksa-hydro-2-(lH)-atsokinylideenitähteellä substituoidut guanidiini johdannaiset ·«· Φ / \ • ·
Ph - N C - M »· } (I) » v/ A ' R1 *2 R3 jossa kaavassa Ph tarkoittaa substituoimatonta tai Ci-C4-alem-pialkyylillä, Ci-C4-alempialkoksilla, halogeenilla tai tri-fluorimetyylillä substituoitua fenyyliä, ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pyrrolidinon tai piperidinon, jotka ovat substituoimattomia tai fenyylillä substituoituja, morfolinon, joka voi olla substituoitu happiatomin vieressä olevassa hiiliatomissaan Οχ-C4~alkyyliryhmällä, tai piperatsinon, joka voi olla substituoitu Ci-C4-alkyylillä tai Ci-C4-alkoksikarbonyylillä, ja R3 tarkoittaa vetyä, metyyliä tai etyyliä, niiden tautomee-risia yhdisteitä ja suoloja.
Ci-C4~alkyylitähteet ovat suoraketjuisia tai haarautu- 2 75154 neita alempialkyylitähteitä ja voivat olla esim. metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, sek.-butyyli tai tert.-butyylitähdettä. Ryhmä -NR1R2 on esimerkiksi pyrrolidino, piperidino, 4-fenyylipiperidino, mor-folino, 2,6-dimetyylimorfolino, piperatsino, N-metyyli-, N-metoksikarbonyyli- tai N-etoksikarbonyylipiperatsiini.
Ci-C4~alkoksi on esim. metoksi, etoksi, n-propoksi, iso-propoksi tai n-butoksi.
Halogeeniatomit ovat ensi sijassa fluori-, kloori- tai bromiatomeja, ne voivat olla kuitenkin myös jodiatomeja.
Tämän keksinnön mukaiset uudet yhdisteet voivat, esiintyvän tautomeriän perusteella, siinä tapauksessa että R3 tarkoittaa vetyä, olla tautomeerien muodossa. Tautomeerit voidaan esittää kaavalla (Ia) ·— · / \ · ·
Ph - KB - C - N -1. i (T.) i V/
A
*1 *2 tai kaavalla (Ib) • — 4 / N • ·
Ph - S - C - NH -v } (Ib) .
« v/ /\ R1 R2
Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, omaavat arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti niillä on hypoglykeeminen vaikutus, joka voidaan todeta rotilla, joilla on normaali aineenvaihdunta, suun kautta annettuna jo 10 mg/kg:n annoksista alkean sekä myös rotilla, jotka on saatettu diabetestyyppiseen aineenvaihdunta-tilaan injektoimalla streptotsotosiinia [vrt. A.Junod et ai., Proc.Soc.Exp.Biol. Med. 126, 201-205 (1967)]. Verensokerin tason laskuun ei liity kohonnut maitohappoverisyys. Vastaavia vaikutuksia voidaan todeta myös marsuilla, hamstereilla I) 3 75154 ja rhesus-apinoilla. Farmakologiset tulokset luonnehtivat uudet, yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat antidiabeet-tisiksi aineiksi, joita voidaan käyttää hyperglykemian oraaliseen hoitoon imettäväisillä, erityisesti hoidettaesa diabetes mellitus'ta.
Aivan erityisen mielenkiintoisia ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Ph tarkoittaa mahdollisesti alempial-kyylillä, kuten esim. metyylillä tai etyylillä, alempialkok-silla, kuten esim. metoksilla tai etoksilla, halogeenilla, kuten esim. kloorilla tai bromilla tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyliä, ryhmä -NR1R2 voi olla esimerkiksi pyr-rolidino, piperidino, 4-metyyli- tai 4-fenyylipiperidino, morfolino, 2,6-dimetyylimorfolino, piperatsino, N-metyyli-, M-metoksikarbonyylipiperatsiini, ja R3 tarkoittaa vetyä, metyyliä tai etyyliä, niiden tautomeeriset yhdisteet ja suolat.
Koeselostus I
Seuraavien yhdisteiden hypoglykeeminen vaikutus määritetään ja tuloksia verrataan toisiinsa.
a) Tutkitut yhdisteet I N-heksahydro-2(lH)-atsokinylideeni-N'-fenyyli-4-morfo-liini-karboksimidiamidisulfaatti (keksinnön mukainen yhdiste) ; II N-2-heksahydro-lH-atsepinylideeni-N'-fenyyli-l-morfo-liini-karboksimidiamidisulfaatti (FI-patentti 65 243);
b) Menetelmä I
Naarashiiret (paino 20-25 g), jotka eivät ole saaneet rehua 18 tuntiin, jaetaan umpimähkään kolmeen ryhmään ja käsitellään kuten jäljempänä olevassa taulukossa I on esitetty. Yhdisteet I ja II liuotetaan normaaliin keittosuolaliuokseen ja annetaan 25 mg/kg annoksena oraalisesti. Kolme ja kuusi tuntia tutkittavien yhdisteiden antamisen jälkeen otetaan verta silmäkuopantakaisesta laskimopunoksesta. Verenso- 4 75154 keri määritetään autoanalysaattorilla ferrisyanidimenetel-mällä.
Taulukon 1 tulokset osoittavat, että molempien tutkittavien yhdisteiden verensokeria alentava vaikutus on kolmen tunnin kuluttua suunnilleen yhtä hyvä. Erot ilmenevät ainoastaan vaikutuksen kestossa koetta jatkettaessa. Kuuden tunnin kuluttua yhdisteellä I on ainoastaan 12 %:n verensokeria alentava vaikutus, kun taas yhdiste II aiheuttaa yhä vielä 34 %:n laskun. 12,5 mg/kg annosten havaittiin kummassakin tapauksessa olevan tehottomia.
Taulukko 1
Yhdisteiden I ja II hypoglykeemisen vaikutuksen osoittaminen MAG-kannan hiirillä.
Käsittely aika oraalisesta annosta 3 tuntia 6 tuntia
Keittosuolaliuos
Verensokeri (mg/dl) n = 8 128 ±15 95 ± 16
Yhdiste I (25 mg/kg) n = 8
Verensokeri (mg/dl) 71 ± 6 84 ± 8 (*) % sinen väheneminen (lasku) 45 12
Yhdiste II (25 mg/kg) n = 8
Verensokeri (mg/dl) 70 ± 3 63 ± 4 % sinen väheneminen (lasku) 45 34 (*) ei merkitsevä n = eläinten määrä kontrolliryhmässä
c) Menetelmä II
Charles-Foster-naarasrotat, jotka eivät ole saaneet rehua 18 tuntiin, jaetaan umpimähkään kolmeen ryhmään ja käsitellään kuten taulukossa II on esitetty. Yhdisteet I ja II
II
5 75154 liuotetaan normaaliin keittosuolaliuokseen ja annetaan 25 mg/kg annoksena oraalisesti. Neljä ja kahdeksan tuntia tutkittavien yhdisteiden antamisen jälkeen otetaan verta silmä-kuopantakaisesta laskimopunoksesta. Verensokeri määritetään autoanalysaattorilla ferrisyanidimenetelmällä.
Taulukossa 2 esitetyt tulokset osoittavat, että molempien tutkittujen yhdisteiden verensokeria alentava vaikutus on neljän tunnin kuluttua suunnilleen yhtä hyvä. Erot ilmenevät ainoastaan vaikutuksen kestossa koetta jatkettaessa. Kahdeksan tunnin kuluttua on havaittavissa yhdisteen I vaikutuksen lasku 28 %:ista 18 %:iin, kun taas yhdisteen II vaikutus on 8 tunnin kuluttua pysynyt lähes samana. 12,5 mg/kg annosten havaittiin kummassakin tapauksessa olevan tehottomia .
Taulukko 2
Yhdisteiden I ja II hypoglykeemisen vaikutuksen osoittaminen Charles Foster-kannan rotilla.
Käsittely aika oraalisesta annosta 4 tuntia 8 tuntia
Keittosuolaliuos
Verensokeri (mg/dl) n = 8 85 ±4 84 ±4
Yhdiste I (25 mg/kg) n = 6
Verensokeri (mg/dl) 62 ± 1 69 ± 2 %:ine väheneminen (lasku) 28 18
Yhdiste II (25 mg/kg) n = 6
Verensokeri (mg/dl) 61 ± 3 58 ± 2 %:inen väheneminen (lasku) 28 31 n = eläinten määrä kontrolliryhmässä 6 75154
Johtopäätös
Yhdisteillä I ja II voidaan sekä menetelmällä a) että b) osoittaa olevan samalla annoksella yhtä hyvä hypoglykee-minen vaikutus kolmen ja vastaavasti neljän tunnin kuluttua annostuksesta, kun taas kuuden ja vastaavasti kahdeksan tunnin kuluttua annostuksesta yhdisteet eroavat hypoglykeemisen vaikutuksensa suhteen. Yhdisteellä I on pienemmän hypoglykeemisen vaikutuksen perusteella olennaisesti lyhyempi puoliintumisaika kuuden ja vastaavasti kahdeksan tunnin kuluttua kuin yhdisteellä II. Lyhyempiä puoliintumisaikoja pidetään alan ammattimiesten keskuudessa nykyään tavoittelemisen arvoisena etuna, ks. J.M. Stowers, "Modern Approach to diabetes mellitus", Brit. Med. Journ. _28 (1976), s. 509-511, tahattoman, pitkien puoliintumisaikojen johdosta esiintyviin hypoglykeemisiin shokkeihin ja hypoglykeemiseen koomaan johtavan hypoglykemian ehkäisemiseksi.
Koeselostus II
Seuraavien yhdisteiden glukoneogeneesin estovaikutus määritetään ja tuloksia verrataan toisiinsa.
a) Tutkitut yhdisteet I N-heksahydro-2(lH)-atsokinylideeni-N'-fenyyli-4-morfo-liini-karboksimidiamidisulfaatti (keksinnön mukainen yhdiste); II N-2-heksahydro-lH-atsepinylideeni-N'-fenyyli-l-morfo-liini-karboksimidiamidisulfaatti (FI-patentti 65 243).
b) Menetelmä
Charles Foster-kannan rotat, jotka eivät ole saaneet rehua 18 tuntiin, jaetaan umpimähkäisesti kolmeen ryhmään. Ryhmän I eläimiä käytetään kontrollieläiminä ja ryhmien II ja III eläimille annetaan mahasondin kautta oraalisesti kul- li 7 75154 loinkin 25 mg/kg yllämainittuja yhdisteitä I ja II. Kaksi tuntia myöhemmin samoille eläimille annetaan l4C-alaniinia (spesifinen aktiivisuus 81 mci/mm) intravenöösisti annoksina 2 /uCi/100 g kehonpainoa. 35 minuutin kuluttua eläimet tapetaan, veri kerätään ja seerumi erotetaan sentrifugoimalla.
Saadusta seerumista poistetaan proteiini artikkelin J. Awapara, Ant. Biochem. Biophys. 19, s. 172 (1948) mukaisesti. Seerumin sisältämä -*-4C-alaniini poistetaan siten, että deproteinisoitu seerumi käsitellään Dowex-1-asetaattia ja Dowex-50-R:tä sisältävässä ioninvaihtajassa. Seerumin radioaktiivisuus määritetään (mitataan) ja hajoaminen minuuttia kohti (dpm) ilmoitetaan 0,1 mlslle seerumia. Tällä menetelmällä määritetään siis 14C-alaniinin muuttuminen 14C-glukoo-siksi. Koetulokset on koottu taulukkoon I, jossa esitetään yhdisteiden I ja II glukoneogeneesin estovaikutus rotalla in vivo.
Taulukko I
Käsittely Annos Rottien Seerumin glu- Seerumin glu- mg/kg määrä koosi mg/dl koosin radio- p.o. aktiivisuus dpm/0,1 ml seerumia
Kontrolli 10 86 ± 5,8 1230 ± 55 (vesi)
Yhdiste I 25 10 74 ± 3,6 1100 ± 58
Yhdiste II 25 9 69 ± 4,5 855 ± 79
Johtopäätös
Taulukon I tulokset osoittavat, että yhdiste II estää selvästi glukoneogeneesiä in vivo, kun käytetään rottia koe-eläiminä, kun taas yhdisteellä I ei havaita estovaikutusta. Alan asiantuntija tietää, että glukoneogeneesin estoa pidetään ei-toivottuna ilmiönä diabeetikkoja hoidettaessa (kir- 8 75154 jallisuus: F.Davidoff, New Engl. J. Med., 289(3), s. 141-146) .
Uudet, kaavan (I) mukaiset guanidiinit saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Niinpä voidaan esim. uusia, kaavan (I) mukaisia yhdisteitä saada siten, että a) yhdiste, jonka kaava (II) on
Ph - N = C - Z
X (II) saatetaan reagoimaan kaavan lila H - X' (Ula) mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa Ph tarkoittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä, toinen tähteistä X ja X' tarkoittaa kaavan I yhteydessä määriteltyä ryhmää -NR2.R2 ja toinen tähteistä X ja X' tarkoittaa kaavan I yhteydessä määriteltyä tähdettä • — · .*/ i
Y
h ja Z tarkoittaa halogeenia, Ci-C4-alempialkyylitioa tai Cj_-C4-alempialkoksia tai b) yleisen kaavan IV mukainen guanidiinisuola
Ph - N = C - NH2 · HX (IV) /N\
Rl «2 jossa kaavassa HX tarkoittaa happoa ja Ph, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa • — · / \
H
jossa kaavassa Y tarkoittaa Ci-C4~alkoksia, ja lopputuote erotetaan vapaassa muodossa tai suolana.
9 75154
Reaktiot suoritetaan esim. alkoholissa, joka toimii liuottimena, mieluimmin alempialkanolissa, kuten esim. etanolissa, isopropanolissa tai tert.-butanolissa, aivan erityisesti kuitenkin eetterissä, kuten esim. dietyylieetterissä tai tet-rahydrofuraanissa, tai asetonitriilissä, lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilasta aina mieluimmin reaktioseoksen pa-lautuslämpötilaan asti. Reaktiot voidaan kuitenkin suorittaa suljetussa reaktioastiassa paineen alaisena, kuten esim. pom-miputkessa tai autoklaavissa, korotetussa lämpötilassa. Yleisen kaavan (I) mukaiset guanidiinijohdannaiset saadaan niiden suolojen muodossa, jotka esimerkiksi alkalisella hydro-lyysillä voidaan muuttaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi. Saatettaessa yleisen kaavan (Hb) mukainen yhdiste reagoimaan yleisen kaavan HNR1R2 mukaisen amiinin kanssa, käytetään amiinia mieluimmin stökiömetrisessä määrin ylimäärin, esimerkiksi moolisuhteeessa 1:1,05 - 1:2,0. Käytettäessä amiinia ainoastaan vähäisessä määrin ylimäärin tai käytettäessä amiinin happoadditiosuolaa voi olla tarkoituksenmukaista lisätä stökiömetrisesti ekvivalenttinen määrä tertiääristä al-kyyliamiinia, kuten esim. trietyyliamiinia tai N-etyylidi-isopropyyliamiinia, reaktionopeuden korottamiseksi.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan tarkoituksenmukaisesti sillä tavalla, että edellä esitetyn kaavan (V) mukainen laktaamisuola saatetaan reagoimaan edellä määritellyn kaavan (IV) mukaisen guanidiinijohdannaisen kanssa stökiömetrisissä määrin. Reaktiot suoritetaan mieluimmin vedettömässä, orgaanisessa liuottimessa. Orgaanisia liuottimia ovat esim. alemmat alkanolit, kuten esim. metanoli, etanoli, isopropanoli, tert.-butanoli, eetterit, kuten esim. dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, alemmat halogenoidut hiilivedyt, kuten esim. kloroformi, metyleeni-kloridi tai 1,2-dikloorietaani ja aromaattiset hiilivedyt, kuten esim. bentseeni, tolueeni tai ksyleeni. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on välillä -20 - +50Oc, mieluimmin kuitenkin 0Oc:n ja huoneen lämpötilan välillä.
Suolan muodossa saatu, yleisen kaavan (I) mukainen reak- 10 751 5 4 tiotuote muutetaan vapaaksi emäkseksi emäksisellä hydrolyy-sillä, esimerkiksi lisäämällä alkali- tai maa-alkalihydrok-sidia tai -karbonaattia.
Lähtöaineet ovat tunnettuja, tai siinä tapauksessa, että ne ovat uusia, niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Mikäli tarkoituksenmukaista, on käytetyt lähtöaineet jo kuvattu esitetyn menetelmän yhteydessä.
Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa X2 tarkoittaa alempialkyylitioryhmää, voidaan valmistaa esimerkiksi vastaavista tiokarbamideista, joiden yleinen kaava (VII) on ·— · / \ • i
Ph-HN-C-S-t · (VII)
Il N-·
S I
R3 siten, että tämä saatetaan reagoimaan alempialkanolin jonkin edellä luetellun, reaktiokykyisen esterin kanssa.
Reaktio suoritetaan jossain jo edellä määritellyssä orgaanisessa liuottimessa. Mieluimmin käytetään liuottimena eetteriä, kuten esim. dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania tai dioksaania, ketonia, kuten esim. asetonia tai 2-butano-nia, halogenoitua, alifaattista hiilivetyä, kuten esim. kloroformia tai metyleenikloridia tai alempialkanolia, kuten esim. metanolia tai etanolia. Erityisen sopiva on alkyyliha-logenidi metanolissa tai etanolissa. Yleensä käytetään alky-lointiainetta ainakin ekvimolaarisessa määrin. Alkylointi voidaan suorittaa mahdollisesti huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa ja, tarvittaessa, suljetussa rekatio-astiassa.
Yleisen kaavan (VII) mukaiset yhdisteet puolestaan voidaan saada jo mainituista ja tunnetuista iminoyhdisteistä, joiden kaava (III) on / \ • · H - H - ) (III) R3 il 75154 saattamalla ne reagoimaan mahdollisesti substituoidun fenyy- li-isotiosyanaatin kanssa, jonka kaava on Ph-NCS, jossakin jo edellä määritellyssä, inertissä orgaanisessa liuottimes-sa, mieluimmin bentseenissä, metyleenikloridissa tai kloroformissa, lämpötilassa, joka on 0°C - huoneen lämpätila, 2-24 tunnin ajan noin ekvimolaarisissa määrin.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa X3 tarkoittaa pois-lohkaistavissa olevana ryhmänä halogeenia, mieluimmin klooria, saadaan menetelmän mukaan, jonka on esittänyt E.Kiihle julkaisussa Angew.Chem., Intern.Ed., Bd 8 (1969), s. 24-26, siten, että isosyanididihalogenidi, jonka kaava (VIII) on Ph - N = C - Cl
Cl (VIII) saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on HNR3R2, trialkyyliamiinin, kuten esim. trietyyliamiinin läsnäollessa, inertissä, aproottisessa, vedettömässä liuottimessa. Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voivat myös olla immoniumklo-rideina. Liuottimena käytetään esim. eetteriä, esimerkiksi dietyylieetteriä, dioksaania tai tetrahydrofuraania, haloge-noitua, alifaattista hiilivetyä, kuten esim. kloroformia tai metyleenikloridia tai aromaattista hiilivetyä, kuten bent-seeniä, tolueenia tai ksyleeniä. Yleisen kaavan (Vili) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa vastaavalla tavalla, kuin on esitetty julkaisussa Angew.Chem., Intern.Ed., Bd 6 (1967), s. 649.
Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa poisloh-kaistavissa oleva ryhmä X3 tarkoittaa halogeenia, voidaan helposti, tunnetulla tavalla, muuttaa kaavan (II) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X3 tarkoittaa alempialkoksiryhmää.
Esitetyt menetelmät voidaan suorittaa tavalliseen tapaan huoneen lämpötilassa, jäähdyttäen tai lämmittäen, normaali-paineessa tai korotetussa paineessa, ja, tarvittaessa, lai-mennusaineen, katalysaattorin tai kondensaatioaineen läsnäollessa tai ilman niitä. Tarvittaessa voidaan reaktiot myös suorittaa inerttikaasu-, kuten esim. typpiatmosfäärissä.
Saaduissa yhdisteissä voidaan lopputuotteen määritelmän 12 751 54 puitteissa substituentteja liittää, muuntaa tai lohkaista pois.
Riippuen aina menetelmäolosuhteista ja lähtöaineista saadaan lopputuotteet vapaassa muodossa tai myös niiden, keksintöön kuuluvissa, suolojen muodossa, erityisesti happoad-ditiosuolojen muodossa. Uusien yhdisteiden happoadditiosuo-lat voidaan, sinänsä tunnetulla tavalla, muuttaa vapaaksi yhdisteeksi, esim. emäksisillä aineilla, kuten alkaleilla tai ioninvaihtohartseilla. Toisaalta voivat saadut vapaat emäkset muodostaa suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Happoadditiosuolojen valmistuksen käytetään erityisesti sellaisia happoja, jotka ovat sopivia terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistukseen. Tällaisina happoina voidaan mainita esimerkiksi: halogeenivetyhapot, rikkihapot, fosforihapot, typpihappo, perkloorihappo, ali-faattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset kar-boksyyli- tai sulfonihapot, kuten muurahais-, etikka-, pro-pioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini- tai palorypä-lehappo; fenyylietikka-, bentsoe-, p-aminobentsoe-, antranii- li-, p-hydroksibentsoe-, salisyyli- tai p-aminosalisyylihap-po, embonihappo, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksi-etaanisulfoni-, etyleenisulfonihappo; halogeenibentseenisul-foni-, tolueenisulfoni-, naftaliinisulfonihappo tai sulfa-niilihappo; metioniini, tryptofaani, lysiini tai arginiini.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on kuvata yleisen kaavan (I) mukaisten, uusien yhdisteiden valmistamista, ne eivät kuitenkaan millään tapaa rajoita keksinnön piiriä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1:
Suspensioon, jossa on 8 g N-fenyyli-l-pyrrolidiini-kar-boksimidiamidi-hydrojodidia 30 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 4 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksiatsokiinia. Seosta kuumennetaan 12 tuntia vesihauteella, samalla voimakkaasti hämmentäen. Asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen asetonin ja etikkahappoetyyli- tl 13 751 54 esterin seoksesta. Saadaan N-heksahydro-2(1H)-atsokinylldeeni-N1-fenyyli-1-pyrrolidiinikarboksimidiamidi-hydrojodidia, jonka kaava on / \ ΐ * \ - C - N - · . . HJ, ·· I N-·
/N H
• · \ / • — « ja joka sulaa 242°:ssa.
Edellä esitetyn synteesin lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Suspensioon,' jossa on 15 g N-fenyyli-S-metyyli-isotio-virtsa-aine-hydrojodidia 50 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 7 g pyrrolidiinia. Seosta keitetään 15 tuntia palautusjäähdyttäen, samalla hämmentäen. Asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolin ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta. Saadaan N-fenyyli-1-pyr-rolidiini-karboksimidiamidi-hydrojodidia, joka sulaa 165°:ssa. Esimerkki 2:
Suspensioon, jossa on 6 g N-fenyyli-1-piperidiinikarboks-imidiamidi-hydrojodidia 20 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 3 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksiatsokiinia. Seosta keitetään vesihauteella 12 tuntia palautusjäähdyttäen ja voimakkaasti hämmentäen. Asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolin ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta, Saadaan N-heksahydro-2(1H)-atsokiny-lideeni-N1-fenyyli-1-piperidiini-karboksimidiamidi-hydrojodi-dia, joka sulaa 205°:ssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 15 g N-fenyyli-S-metyyli-isotiovirt-sa-aine-hydrojodidia 50 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 8 g piperidiiniä. Seosta keitetään 15 tuntia palautusjäähdyttäen, samalla hämmentäen. Asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolin ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta. Saadaan N-fenyyli-1-piperidii-ni-karboksimidiamidi-hydrojodidia, joka sulaa 135°:ssa.
14 751 54
Esimerkki 3:
Suspensioon, jossa on 10 g N-fenyyli-4-morfoliini-karboks-imidiamidi-hydrojodidia 15 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 5,6 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksiatsokiinia. Seosta kuumennetaan vesihauteella 12 tuntia, samalla voimakkaasti hämmentäen. Asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen asetonin ja etikkahappoetyyli-esterin seoksesta. Saadaan N-heksahydro-2(1H)-atsokinylideeni-N1-fenyyli-3-morfoliini-karboksimidiamidi-hydrojodidia, joka sulaa 260°:ssa.
Vastaava emäs ja sen suolat valmistetaan seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 4 g N-heksahydro-2(1 H)-atsokinyli-deeni-N1-fenyyli-4-morfoliini-karboksimidiamidi-hydrojodidia 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 10 ml 10%:sta vesipitoista natriumhydroksidiliuosta, samalla hämmentäen. Orgaaninen kerros erotetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan vapaa emäs, joka kiteytetään uudelleen metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta, jonka jälkeen se sulaa 130°:ssa.
Tartraatti: Liuokseen, jossa on 3,1 g vapaata emästä 30 ml:ssa asetonia, lisätään 2 g edeltäkäsin kuivattua ja puhdistettua d-viinihappoa asetonissa. Saostunut tuote pestään toistuvasti dietyylieetterillä ja asetonilla. Jäännös kiteytetään uudelleen asetonista. Saadaan N-heksahydro-2(1H)-atso-kinylideeni-N'-fenyyli-4-morfoliini-karboksimidiamidi-tartraat-tia, joka sulaa 105°:ssa.
Sulfaatti: Liuokseen, jossa on 3 g vapaata emästä 30 ml: ssa metyleenikloridi-asetonia, lisätään 10 g rikkihappoa me-tyleenikloridissa, samalla hämmentäen. Tuote eroaa valkeina kiteinä. Kiteytetään uudelleen isopropanolin ja asetonin seoksesta, jonka jälkeen saadaan N-heksahydro-2(1H)-atsokinylideeni-N’-fenyyli-4-morfoliini-karboksimidamidi-sulfaattia, joka sulaa 210°:ssa.
p-tolueenisulfonaatti: Liuokseen, jossa on 3,2 g vapaata emästä 30 ml:ssa metyleenikloridi-asetonia, lisätään 1,8 g p-tolueenisulfonihappoa, samalla hämmentäen. Tuote eroaa värittöminä kiteinä. Kiteytetään uudelleen isopropanolista, jonka jälkeen saadaan N-heksahydro-2(1H)-atsokinylideeni-N'-fenyyli- 4-morfoliini-karboksimidiamidi-p-tolueenisulfonaattia, joka sulaa 198°:ssa.
Il 15 751 54
Hydrokloridi: Liuos, jossa on 4 g vapaata emästä 40 ml: ssa isopropanolia, hapotetaan kloorivetyhapolla isopropanolissa. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolin ja asetonin seoksesta. Saadaan N-heksahydro-2(1H)-atsokinylideeni-N'-fenyyli-4-morfoliini-karboksimidiamidi-hydrokloridia, joka sulaa 210°:ssa.
Metaanisulfonaatti: Liuokseen, jossa on 1,6 g vapaata emästä metyleenikloridissa, lisätään 0,5 g metaanisulfonihappoa metyleenikloridissa. Tuote eroaa värittöminä kiteinä. Kiteytetään uudelleen metanolin ja asetonin seoksesta, jonka jälkeen saadaan N-heksahydro-2(1 H)-atsokinylideeni-N'-fenyyli-4-mor-foliini-karboksimidiamidi-metaanisulfonaattia, joka sulaa 212°: ssa.
Näissä synteeseissä käytettyä lähtöainetta valmistetaan seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 29 g N-fenyyli-S-metyyli-isotio-virtsa-aine-hydrojodidia 90 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 11 g morfoliinia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 15 tuntia, samalla hämmentäen. Asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen metyleeniklori-din ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta. Saadaan 1-(4-mor-folinyyli)-N-fenyyli-karboksimidiamidi-hydrojodidia, joka sulaa 182°:ssa.
Esimerkki 4:
Suspensioon, jossa on 4 g 4,Ν-difenyylipiperidiini-karboks-imidiamidi-hydrojodidia 15 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 2 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksiatsokiinia, samalla hämmentäen. Seosta kuumennetaan vesihauteella 12 tuntia, samalla voimakkaasti hämmentäen. Asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen asetonin ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta. Saadaan N-heksahydro-2(1 H)-atsokinylideeni-4,N'-difenyyli-piperidiinikarboksimidiamidi-hydrojodidia, joka sulaa 228-230°:ssa.
Tämän synteesin lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 10 g N-fenyyli-S-metyyli-isotio-virtsa-aine-hydrojodidia 30 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 7 g 4-fenyylipiperidiiniä, samalla hämmentäen. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopro- 16 751 54 panolin ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta. Saadaan 4,N-difenyylipiperidiini-karboksimidamidi-hydrojodidia, joka sulaa 151°:ssa.
Esimerkki 5:
Suspensioon, jossa on 3,5 g N-fenyyli-2,6-dimetyyli-4-morfoliini-karboksimidiamidi-hydrojodidia 10 ml:ssa asetonit-riiliä, lisätään 1,5 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksiatsokii-nia, samalla hämmentäen. Seosta kuumennetaan vesihauteella 12 tuntia ja samalla hämmennetään voimakkaasti. Asetoni haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesterin ja asetonin seoksesta. Saadaan N-heksahydro-2(1H)-atsokinylideeni-N'-fenyyli-2,6-dimetyyli-4-morfoiiini-karboksimidiamidi-hydrojodidia, joka kiteytetään uudelleen isopropanolin ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta, jonka jälkeen se sulaa 235°:ssa.
Tämän synteesin lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 15 g N-fenyyli-S-metyyli-isotio-virtsa-aine-hydrojodidia 50 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 9 g 2,6-dimetyyli-morfoliinia. Seosta keitetään 15 tuntia palautus jäähdyttäen, samalla hämmentäen. Asetonitriili haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridin ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta. Saadaan N-fenyyli-2,6-dimetyyli-4-morfoliinikarboksimidiamidi-hydrojodidia, joka sulaa 208-210°:ssa.
Esimerkki 6:
Suspensioon, jossa on 8,2 g N'-(1-metyyli-heksahydro-2(1H)-atsokinylideeni)-N-fenyyli-S-metyyli-isotiovirtsa-aine-hydro-jodidia 30 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 3 g morfoliinia, samalla hämmentäen. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 36 tuntia öljyhauteessa. Asetonitriili haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesterin ja asetonin seoksesta. Saadaan N'-(1-metyyli-heksahydro-2(1H)-atsokinylideeni)-N-fenyyli-4-morfoliinikarboksimidiamidi-hydrojodidia, joka kiteytetään uudelleen isopropanolin ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta, jonka jälkeen se sulaa 198°:ssa.
Edellä esitetyn synteesin lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 14 g 1-metyyli-3,4,5,6,7,8-heksahydro-atsokin-2-onia 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 40 g tri- 17 751 5 4 etyylioksoniumfluoriboraattia 50 ml:ssa metyleenikloridia, samalla jäähdyttäen. Reaktioseosta hämmennetään 18 tuntia typpi-atmosfäärissä. Sen jälkeen seokseen johdetaan 3 tunnin ajan ammoniakkia. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 30 tuntia ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa 40°:n vesihauteella. Raaka 1-metyyli-2-imino-3,4,5,6,7,8-heksahydro-atsokiini liuotetaan 50 ml:aan asetonitriiliä ja tähän lisätään huoneen lämpötilassa, samalla hämmentäen, 12 g fenyyli-isotio-syanaattia 30 ml:ssa asetonitriiliä. Valkea, kiteinen aine, joka eroaa noin 2 tunnissa, kiteytetään uudelleen etikkahappo-etyyliesterin ja isopropanolin seoksesta. Saadaan N-fenyyli-N'-(1-metyyli-heksahydro-2(1H)-atsokinylideeni)-tiovirtsa-ai-netta, joka sulaa 123-125°:ssa.
Liuokseen, jossa on 14 g N-fenyyli-N1-metyyli-heksahydro-2 (1H)-atsokinylideeni)-tiokarbamidia 50 ml:ssa dioksaania, lisätään tipoittain, samalla hämmentäen, 10 g metyylijodidia 30 ml:ssa dioksaania. Seosta kuumennetaan 3 tuntia vesihauteella. Dioksaani haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesterin ja asetonin seoksesta. Saadaan N'-{1-metyyli-heksahydro-2(1H)-atsokinylideeni) -N-fenyyli-S-metyyli-isotiokarbamidi-hydrojodidia, joka sulaa 135°:ssa.
Esimerkki 7:
Suspensioon, jossa on 3,5 g N-(p-fluorifenyyli)-4-morfoliini-karboksimidiamidi-hydrojodidia 10 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään, samalla hämmentäen 2,5 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksi-atsokiinia, ja seosta kuumennetaan vesihauteella 12 tuntia, samalla voimakkaasti hämmentäen. Asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolin ja asetonin seoksesta. Saadaan N-heksahydro-2(1H)-atsokinyli-deeni-N1 -(p-fluorifenyyli)-4-morfoliinikarboksimidiamidi-hydro-jodidia, joka sulaa 245°:ssa.
Tässä synteesissä käytettyä lähtöainetta valmistetaan seu-raavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 7,5 g N-(p-fluorifenyyli)-S-metyyli-isotiokarbamidi-hydrokloridia 30 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 3 g morfoliinia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 15 tuntia, samalla hämmentäen. Asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen asetonin ja 18 751 54 etikkahappoetyyliesterin seoksesta. Saadaan N-(p-fluorifenyyli)- 4-morfoliinikarboksimidiamidi-hydrojodidia, joka sulaa 210°:ssa. Esimerkki 8:
Suspensioon, jossa on 2,5 g N-(m-trifluorimetyylifenyyli)- 4- morfoliinikarboksimidiamidi-hydrojodidia 15 ml:ssa asetonit-riiliä, lisätään 1,5 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksiatsokii-nia, samalla hämmentäen. Seosta hämmennetään vesihauteella ja keitetään 12 tuntia palautusjäähdyttäen. Asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen di-etyylieetterin ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta. Saadaan N-heksahydro-2(1H)-atsokinylideeni-N1 -(m-trifluorimetyylifenyyli) -4-morfoliinikarboksimidiamidi-hydrojodidia, joka muutetaan vapaaksi emäkseksi ja tämä muutetaan p-tolueenisulfonaatiksi. Kiteytetään uudelleen asetonista, jonka jälkeen tuote sulaa 202°: ssa.
Tämän synteesin lähtöaine valmistetaan seuraavasti: Liuokseen, jossa on 11 g N-(m-trifluorimetyylifenyyli)-tio-karbamidia 30 ml:ssa dioksaania, lisätään 8 g metyylijodidia 20 ml:ssa dioksaania. Reaktioseosta kuumennetaan vesihauteella 3 tuntia. Dioksaani haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolin ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta. Saadaan N-(m-trifluorimetyylifenyyli)-S-metyyli-isotiokarbamidi-hydrojodidia, joka sulaa 220°:ssa.
Suspensioon, jossa on 9 g N-(m-trifluorimetyyli-fenyyli)- 5- metyyli-isotiokarbamidi-hydrojodidia 30 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 3 g morfoliinia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 15 tuntia, samalla hämmentäen. Asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen asetonin ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta. Saadaan (m-trifluorimetyylifenyyli) -4-morfoliinikarboksimidiamidi-hydrojodidia, joka sulaa 220°:ssa.
Esimerkki 9:
Suspensioon, jossa on 3,5 g N-p-tolyyli-4-morfoliinikarboks-imidiamidi-hydrojodidia 15 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 2 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksiatsokiinia, samalla hämmentäen. Seosta kuumennetaan vesihauteella 12 tuntia, samalla voimakkaasti hämmentäen. Asetonitriili haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen asetonin ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta. Saadaan N-heksahydro-2(1H)-atsokinyli- 19 751 54 deeni-N1-p-tolyyli-4-morfoliinikarboksimidiamidi-hydrojodidia, sul.p. 240°.
Edellä esitetyn synteesin lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 9 g N-p-tolyyli-S-metyyli-isotio-karbamidi-hydrojodidia 30 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 3,5 g mcrfoliinia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 15 tuntia, samalla hämmentäen. Asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolin ja etikkahappo-etyyliesterin seoksesta. Saadaan N-p-tolyyli-4-morfoliinikarboks-imidiamidi-hydrojodidia, joka sulaa 218-220°:ssa.
Esimerkki 10:
Suspensioon, jossa on 3 g N-fenyyli-1-(4-karbetoksipipe-ratsiini) -karboksimidiamidi-hydrokloridia 200 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 2,8 g 1-atsa-2-metoksi-1-syklo-okteenia ja seosta keitetään 12 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös hierretään etikkahappo-etyyliesterin kanssa. Saadaan värittömänä, kiinteänä aineena N-heksahydro-2(1 H)-atsokinylideeni-N1-fenyyli-1-(4-karbetoksi-piperatsiini)-karboksimidiamidi-hydrokloridia, joka kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jonka jälkeen se sulaa 248-249°:ssa.
Edellä esitetyn synteesin lähtöaine valmistetaan seuraavasti :
Liuokseen, jossa on 8,7 g S-metyyli-fenyyli-isotiokarbamidi-hydrojodidia 30 ml:ssa isopropanolia, lisätään 9,6 g N-karbetok-sipiperatsiinia 15 ml:ssa isopropanolia ja liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös pestään petrolieetterillä. Saadaan N-fenyyli-1- (4-karbetoksi-piperatsiini)-karboksimidiamidi-hydrojo-didia, joka kiteytetään uudelleen isopropanolin ja etikkahappo-etyyliesterin seoksesta, jonka jälkeen se sulaa 218-219°:ssa.
Edellä saatu tuote käsitellään kyllästetyllä, vesipitoisella kaliumkarbonaattiliuoksella ja seos uutetaan metyleeni-kloridilla. Uute kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu jäännös käsitellään kloorivedyllä isopropanolissa. Saadaan N-fenyyli-1-(4-karbetoksi-piperatsiini)-karboksimidiamidi-hydro-kloridia, joka kiteytetään uudelleen metanolin ja etikkahappo-etyyliesterin seoksesta, jonka jälkeen se sulaa 251-252°:ssa.
20 751 54
Esimerkki 11;
Seos, jossa on 2,2 g N-(p-metoksifenyyli)-1 -(4-karbetoksi-piperatsiini)-karboksimidiamidi-hydrojodidia ja 1,4 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksiatsokiinia, liuotetaan 7 ml:aan asetonitrii-liä ja liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 10 tuntia. Kirkas liuos jäähdytetään ja saatu sakka suodatetaan. Saadaan N-heksa-hydro-2(1H)-atsokinylideeni-N1-(p-metoksifenyyli)-1-(4-karbetok-si-piperatsiini)-karboksimidiamidi-hydroiodidia, joka kiteytetään uudelleen asetonitriilin ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta, jonka jälkeen se sulaa 241-242°:ssa.
Edellä esitetyn tuotteen lähtöaine saadaan seuraavasti:
Seosta, jossa on 10 g p-anisidiini-hydrokloridia ja 12,25 g kaliumtiosyanaattia 100 ml:ssa etanolia, kuumennetaan 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Jäännös pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan kiinteä, 226°:ssa sulava aine, joka muodostuu p-metoksi-fenyylitiokarbamidista. Seosta, jossa on 5,3 g viimeksimainittua yhdistettä, 10 ml me-tyylijodidia ja 20 ml asetonia, kuumennetaan 8 tuntia 50°:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, sakka suodatetaan pois ja pestään asetonilla . Saadaan S-metyyli-N-(p-metoksifenyyli)-isotiokarbamidi-hydrojodidia, joka sulaa 165-166°:ssa.
Seosta, jossa on 6,4 g S-metyyli-N-(p-metoksifenyyli)-iso-tiokarbamidi-hydrojodidia ja 6,2 g N-karbetoksi-piperatsiinia 50 ml:ssa asetonitriiliä, keitetään palautusjäähdyttäen 10 tuntia. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös hierretään etikkahappoetyyliesterin kanssa. Saadaan N-(p-metoksifenyyli) -1-(4-karbetoksipiperatsiini)-karboksimidiamidi-hydro-jodidia, joka kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jonka jälkeen se sulaa 156-157°:ssa.
Esimerkki 12:
Liuokseen, jossa on 2,4 g N-fenyyli-1-(4-metyyli-piperatsii-ni)-karboksimidiamidi-hydrojodidia 6 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 2,3 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksiatsokiinia, samalla hämmentäen, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja laimennetaan 10 ml:ssa etikkahappo-etyyliesteriä. Muodostuu amorfinen, kiinteä aine, joka hierretään asetonin kanssa, jonka jälkeen se kiteytyy. Saadaan N-hek-sahydro-2(1H)-atsokinylideeni-N1-fenyyli-1-(4-metyylipiperat-siini)-karboksimidiamidi-hydrojodidia, joka kiteytetään uudelleen

Claims (2)

  1. 2i 75154 asetonitriilistä, jonka jälkeen se sulaa 222-223°:ssa. Edellä esitetyn tuotteen synteesiin käytettyä lähtöainetta valmistetaan seuraavasti: Seos, jossa on 10 g S-metyyli-fenyyli-isotiokarbamidi-hydrojodidia ja 7,6 g N-metyylipiperatsiinia, liuotetaan 50 ml: aan isopropanolia, ja liuosta keitetään 10 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös käsitellään petrolieetterillä. Saadaan 1-(4-metyylipiperatsiini)-N-fenyyli-karboksimidiamidi-hydrojodidia, joka kiteytetään uudelleen asetonitriilin ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta, jonka jälkeen se sulaa 231-232°:ssa. Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien heksahydro-2-(1H)-atsokinylideenitähteellä substituoitujen guanidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava I on • m· κ \ • t Ph - N - C - N -v } (I) ' V·' A ; R1
  2. *2 R3 jossa kaavassa Ph tarkoittaa substituoimatonta tai C1-C4-alempialkyylillä, Ci-C4-alempialkoksilla, halogeenilla tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyliä, Ri ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pyrrolidinon tai piperidinon, jotka ovat substituoimattomia tai fenyylillä substituoituja, morfolinon, joka voi olla substituoitu happiatomin vieressä olevassa hiiliatomissaan C^-C4-alkyyliryhmällä, tai piperatsinon, joka voi olla substituoitu Ci-C4-alkyylillä tai C^-C4-alkoksikarbonyylillä, ja R3 tarkoittaa vetyä, metyyliä tai etyyliä, niiden tautomee-risia yhdisteitä ja suoloja, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava II on 22 751 54 Ph - N = C - Z (II) X saatetaan reagoimaan kaavan lila H - X' (lila) mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa Ph tarkoittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä, toinen tähteistä X ja X' tarkoittaa kaavan I yhteydessä määriteltyä ryhmää -NRiR2 ja toinen tähteistä X ja X' tarkoittaa kaavan I yhteydessä määriteltyä tähdettä ·«·· Y 3 ja Z tarkoittaa halogeenia, Ci-C4-alempialkyylitioa tai C^-C4-alempialkoksia tai b) yleisen kaavan IV mukainen guanidiinisuola Ph - N = C - NH2 · HX (IV) Rl R2 jossa kaavassa HX tarkoittaa happoa ja Ph, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa • — · T'V/ <v)’ H jossa kaavassa Y tarkoittaa C^-C^-alkoksia, ja lopputuote erotetaan vapaassa muodossa tai suolana. 23 7 51 5 4 rörfarande för framställning av terapeutiskt verkande, med en hexahydro-2-(1 H)-azokinylidenrest substituerade guani-dinderivat med forneln I / \ m · Ph - S C - S · } (I) A i *1 *2 j i vilken Ph betecknar osubstituerad eller med C^-C^-lagalkyl, Ci-C^-lagalkoxi, halogen eller trifluormetyl substituerad fenyl, och R2 bildar tillsammans med kväveatomen tili vilken de är bundna, pyrrolidino eller piperidino, som är osubs-tituerade eller substituerade med fenyl, morfolino, som kan vara substituerad i den intill syreatomen liggande kolatomen med C^-C^-alkylgruppen, eller piperazino, som kan vara substituerad med Ci-C4~alkyl eller C^-C4-alkoxikarbonyl, och R3 betecknar väte, metyl eller etyl, deras tautomeriska före-ningar och salter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II Ph - N = C - Z (II) X omsätts med en förening med formeln lila H - X' (Ula) i vilka Ph betecknar detsanuna som i formeln I, en av rester- na X och X' betecknar den under formeln I definierade grup- pen -NR1R2 och clen andra av resterna X och X' betecknar den under formeln I definierade resten ·-*· Y 3 och Z betecknar halogen, Ci-C4-lagalkyltio eller C2-C4-lag-alkoxi eller b) ett guanidinsalt med den allmänna formeln IV
FI801690A 1979-05-29 1980-05-26 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande, med en hexahydro-2-(1h)-azokinylidenrest substituerade guanidinderivat. FI75154C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH499379 1979-05-29
CH499379 1979-05-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI801690A FI801690A (fi) 1980-11-30
FI75154B FI75154B (fi) 1988-01-29
FI75154C true FI75154C (fi) 1988-05-09

Family

ID=4286083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI801690A FI75154C (fi) 1979-05-29 1980-05-26 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande, med en hexahydro-2-(1h)-azokinylidenrest substituerade guanidinderivat.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4626537A (fi)
EP (1) EP0020303B1 (fi)
JP (1) JPS55160764A (fi)
KR (2) KR840002309B1 (fi)
AT (1) ATE15189T1 (fi)
CS (2) CS220327B2 (fi)
CY (1) CY1442A (fi)
DD (1) DD151163A5 (fi)
DE (1) DE3071029D1 (fi)
DK (1) DK156059B (fi)
ES (1) ES8103031A1 (fi)
FI (1) FI75154C (fi)
GR (1) GR68377B (fi)
HK (1) HK80788A (fi)
HU (1) HU183145B (fi)
IL (1) IL60161A (fi)
NO (1) NO153850C (fi)
PL (2) PL126790B1 (fi)
PT (1) PT71313A (fi)
SG (1) SG33688G (fi)
SU (2) SU1222191A3 (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8312665D0 (en) * 1983-05-09 1983-06-15 Ici Plc 4,4'-alkylenedipiperidine derivatives
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
WO1994021621A1 (en) * 1993-03-23 1994-09-29 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
EP1551834B1 (en) * 2002-05-23 2010-08-25 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Substituted quinazolinone compounds
WO2004112793A1 (en) * 2003-05-23 2004-12-29 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH513158A (de) * 1967-02-27 1971-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen
DE2205744A1 (de) * 1972-02-08 1973-08-09 Thomae Gmbh Dr K Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung
US3840524A (en) * 1973-04-25 1974-10-08 Richardson Merrell Inc Alpha-cycloalkylbenzyl lactamimides
US4126621A (en) * 1973-08-09 1978-11-21 Richardson-Merrell Inc. Substituted cycloalkyl lactamimides
CS225804B2 (cs) * 1976-03-19 1984-02-13 Mcneilab Inc Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu
NZ183570A (en) * 1976-03-19 1979-06-08 Mcneilab Inc Heterocyclic guanidine derivatives, having anti-secretory and hypogliycaemic activity
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL224523A1 (fi) 1981-02-13
DE3071029D1 (en) 1985-10-03
SU1227111A3 (ru) 1986-04-23
SG33688G (en) 1989-01-27
NO801585L (no) 1980-12-01
ATE15189T1 (de) 1985-09-15
FI75154B (fi) 1988-01-29
CY1442A (en) 1989-03-10
GR68377B (fi) 1981-12-28
ES491926A0 (es) 1981-02-16
NO153850C (no) 1986-06-04
PT71313A (de) 1980-06-01
CS220336B2 (en) 1983-03-25
EP0020303B1 (de) 1985-08-28
DK229480A (da) 1980-11-30
KR840002309B1 (ko) 1984-12-17
PL126790B1 (en) 1983-08-31
FI801690A (fi) 1980-11-30
ES8103031A1 (es) 1981-02-16
KR840002310B1 (ko) 1984-12-17
CS220327B2 (en) 1983-03-25
EP0020303A1 (de) 1980-12-10
NO153850B (no) 1986-02-24
DK156059B (da) 1989-06-19
PL124028B1 (en) 1982-12-31
IL60161A0 (en) 1980-07-31
HK80788A (en) 1988-10-14
US4626537A (en) 1986-12-02
DD151163A5 (de) 1981-10-08
JPS55160764A (en) 1980-12-13
SU1222191A3 (ru) 1986-03-30
KR830002716A (ko) 1983-05-30
HU183145B (en) 1984-04-28
IL60161A (en) 1984-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5478853A (en) Thazolidinedione compounds
US3843668A (en) Certain 4-substituted amino-2,1,3-benzothiadiozoles
DE69104041T2 (de) Orthosubstituierte biphenylguanidinderivate sowie diese enthaltende antidiabetische oder hypoglykämische mittel.
NZ299242A (en) N-phenyl-n&#39;-(phenyl substituted imidazol-5-yl, -oxazol-4-yl, and -thiazol-4-yl)urea derivatives
FI75154C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande, med en hexahydro-2-(1h)-azokinylidenrest substituerade guanidinderivat.
KR860002036B1 (ko) 히스타민 h₂-길항제의 제조방법
US4569933A (en) Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole
IE61258B1 (en) Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds
US4315019A (en) Novel aryltrifluoroethylamines and processes for producing the same
US5075335A (en) Guanidinobenzoic ester derivative
KR0168398B1 (ko) 당뇨병 및 과혈당증 치료제로 유용한 화합물 및 이의 제조방법
US5506245A (en) Thiazolidinedione compounds
US4624956A (en) Ulcer and gastric secretion inhibiting 4,5,6,7-tetrahydrothiazole[5,4-c]pyridine derivatives
US4104387A (en) 3-(Arylcycloiminoalkyl)benzisothiazole 1,1-dioxides
CS212309B2 (en) Method of making the new 2-iminoimidazolidine derivatives
US4665083A (en) Iminothiazolidine derivatives
US4692531A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4200760A (en) Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives
NZ264062A (en) 2-[diaza-(and oxaza)cyclo(alkyl)]piperazine derivatives; pharmaceutical compositions; process for preparation
SK9842001A3 (en) ((aminoiminomethyl)amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
FI89918C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat
US3803165A (en) N-(2-(2-nitro-1-imidazolyl)ethyl)-2&#39;,2&#39;,2&#39;-trichloroethyl carbamate
FI79847B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat.
CA1044240A (en) Process for the preparation of 2-arylamino-2-imidazoline derivatives
US4644006A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG