KR840002309B1 - 구아니딘 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

구아니딘 화합물의 제조방법
본 발명은 과혈당증 치료제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 구아니딘 유도체, 이의 토오토머 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
Ph는 치환되거나 비치환된 페닐그룹이고,
R1및 R2는 독립적으로 각기 저급알킬 또는 사이클로알킬이거나, R1및 R2는 함께 쇄의 탄소원자에 헤테로 원자가 삽입될 수 있는, 지방족특성을 갖는 치환되거나 비치환된 2가 탄화수소 라디칼이고
R3는 수소 또는 저급알킬이다.
본 명세서에서, "저급"이라고 명명된 라디칼 및 화합물은 바람직하게는 탄소수 7까지, 특히 탄소수 4까지 함유한다.
예를들어, R1, R2및 R3에서의 저급알킬그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 또는 n-헵틸그룹이다.
사이클로알킬그룹은 특히 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 5 내지 7을 갖는 모노사이클릭그룹이며, 예를들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 바람직하게는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 그룹이다.
두 개의 치환체 R1및 R2는 함께, 쇄의 탄소수가 4 내지 7인 2가 지방족 탄화수소 라디칼일 수 있고, 이는 비치환되거나 저급알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐로 치환된다. 그룹 -NR1R2는 예를 들어 저급알킬렌아미노로서, 여기에서 저급알킬렌 쇄는 헤테로원자(예 : 산소 또는 황) 또는 질소로 삽입될 수 있고, 비치환되거나 저급알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 알콕시카보닐(예 : 메톡시 또는 에톡시카보닐)로 치환되며 ; 상기 그룹은, 예를 들어 저급 알킬렌아미노(예 : 피롤리디노, 2, 5-디메틸-피롤리디노, 피페리디노, 2-메틸, 4-메틸- 또는 4-페닐-피페리디노, 헥사하이드로아제피노 또는 아세타하이드로아조시노), 옥사-저급 알킬렌아미노(예 : 몰폴리노, 2, 6-디메틸-몰폴리노), 티아-저급 알킬렌아미노(예 : 티오-몰폴리노 또는 2, 6-디메틸티오몰폴리노) 및 아자-저급 알킬렌아미노(예 : 피페라지노, N-메틸, N-페닐-, N-벤질-, N-메톡시카보닐- 또는 N-에톡시카보닐 피페라진)이다.
Ph 또는 상술한 치환되거나 비치환된 페닐그룹은 같거나 다른 1개, 2개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 이러한 치환체는 예를들어 저급지방족 탄화수소 라디칼(예 : 저급알킬)과 같은 탄화수소 라디칼, 에테르화 하이드록실(예 : 저급알콕시, 저급알케닐옥시 또는 저급알킬렌디옥시) 또한 저급알킬티오와 같은 임의로 작용기가 변형된 하이드록실 또는 머캅토, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 저급 알킬아미노 또는 디-저급-알킬아미노와 같은 치환된 아미노를 포함한 아미노, 저급알킬 설파밀 또는 디-저급-알킬설파밀과 같은 치환되거나 비치환된 설파밀, 에스테르화 카복실(예 : 저급 알콕시카보닐)과 같은 임의로 작용기가 변형된 카보닐이다.
치환체로 사용할 수 있는 저급알킬그룹은 상술한 R1, R2및 R3항에 정의되어 있다.
저급알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 또는 n-펜틸옥시이고 저급알케닐옥시는 예를 들어 비닐옥시 또는 알릴옥시이다.
할로겐원자는 특히 불소, 염소 또는 브롬원자이나, 이는 요오드원자일 수도 있다.
저급알킬티오는 특히 메틸티오이고, 또한 에틸티오, 이소프로필티오, n-프로필티오 또는 직쇄 또는 측쇄 부틸티오이다.
저급알킬아미노 또는 디-저급 알킬아미노는 예를 들어 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, n-프로필아미노, 디-n-프로필아미노, 이소프로필아미노, 디-이소프로필아미노, 또는 n-부틸아미노 또는 디-n-부틸아미노이다.
Figure kpo00002
저급알킬-또는 디-저급-알킬설파밀은 예를 들어 메틸설파밀, 디메틸설파밀, 에틸설파밀, 디에틸설파밀, n-프로필설파밀, 디-n-프로필설파밀, 이소프로필설파밀, 디이소프로필설파밀, n-부틸설파밀 또는 디-n-부틸설파밀이다.
토오토메리 현상에 의해서, 본 발명에 따른 신규화합물은 R3가 수소인 경우에 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 토오토머는 위와 같이 표시될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 신규화합물 및 이의 무기 또는 유기산 부가염은 중요한 약리학적 특성을 갖는데, 정상적 대사를 갖는 쥐와 스트렙토조토신의 주사로 당뇨병과 같은 대사 상태를 갖게 된 쥐에게 10㎎/㎏ 용량으로부터 단계적으로 증량하여 경구투여시 검증될 수 있는 바와 같이, 특히 혈당감소 작용에 유효하다 [참조 : A. Junod 등, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 126,201-205(1967)]. 혈당치의 저하로 하이퍼락타테미아(Hyperlactataemia)가 수반되지는 않는다. 이와 유사한 효과는 모르모트, 햄스터 및 리이서스 원숭이에서도 나타날 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 신규화합물 및 이의 약제학적으로 무득한 산부가염은 포유동물의 과혈당증의 경구치료, 특히 진성 당뇨병의 경구치료에 사용할 수 있는 것으로 입증되었다.
특히 본 발명은 Ph가 치환되거나 비치환된 페닐그룹이고, R1및 R2는 독립적으로 각기 저급알킬그룹(예 : 메틸, 에틸), 또는 사이클로알킬그룹(예 : 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸)이거나, R1및 R2는 함께, 쇄의 탄소수가 4 내지 7이고 비치환되거나 저급알킬 또는 페닐로 치환되며 쇄의 탄소원자에 헤테로 원자가 삽입될 수 있는, 지방족 특성을 갖는 2가 탄화수소 라디칼이고, R3는 수소 또는 저급 알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 토오토머 화합물 및 염에 관한 것이다.
특히 본 발명은 Ph가 비치환되거나 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐그룹이고, R1및 R2는 함께, 비치환되거나 저급알킬 또는 페닐로 치환된 저급알킬렌쇄로서, 이 쇄의 탄소원자에 헤테로 원자(예 : 산소 또는 황) 또는 질소가 삽입될 수 있고, 이 쇄는 비치환되거나 저급알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 알콕시카보닐로 치환되고, R3가 수소 또는 저급알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 토오토머 화합물 및 염에 관한 것이다.
특히 중요한 화합물은 Ph가 비치환되거나 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐그룹이고, 그룹 -NR1R2는 예를 들어 저급알킬렌아미노로서, 여기에서 저급알킬렌 쇄는 산소, 황 또는 질소로 삽입될 수 있고, 비치환되거나 저급알킬, 페닐, 벤질 또는 알콕시카보닐로 치환되며 ; 상기 그룹은, 예를 들어 피롤리디노, 2, 5-디메틸피롤리디노, 피페리디노, 2-메틸, 4-메틸, 또는 4-페닐피페리디노, 헥사하이드로아제피노, 몰폴리노, 2, 6-디메틸몰폴리노, 티오몰폴리노, 2, 6-디메틸티오-몰폴리노, 피페라지노, N-메틸, N-페닐, N-벤질-, N-메톡시-N-에톡시카보닐피페라진이고, R3는 수소 또는 저급알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 토오토머 화합물 및 염에 관한 것이다.
더욱 특히 중요한 화합물은, Ph가 비치환되거나 메틸 또는 에틸과 같은 저급알킬, 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급알콕시, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐그룹이고, 그룹 -NR1R2는 예를 들어 저급알킬(예 : 메틸 또는 에틸) 또는 페닐로 치환된 저급알킬아미노로서, 여기에서 저급알킬렌 쇄는 산소 또는 질소로 삽입될 수 있고, 비치화되거나 저급알킬(예 : 메틸 또는 에틸) 또는 알콕시카보닐(예 : 메톡시-또는 에톡시카보닐)뢰 치환되며 ; 상기 그룹은, 예를 들어 피롤리디노, 피페리디노, 4-메틸, 또는 4-페닐 피페리디노, 몰폴리노, 2, 6-디메틸몰폴리노, 피페라지노, N-메틸-, 또는 N-메톡시카보닐피페라진이고, R3는 수소, 또는 메틸 또는 에틸과 같은 저급알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 토오토머 화합물 및 염에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 신규 구아니딘 및 이의 염은 다음과 같은 방법으로 수득된다.
즉, 일반식(Ⅳ)의 구아니딘 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키고, 필요시 추가 반응단계를 수행하고/하거나, 필요시 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염으로 전환시키고/시키거나, 필요시 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염을 유리화합물로 전환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서
Ph, R1, R2및 R3는 상기한 바와 같고
Y는 저급알콕시(예 : 메톡시 또는 에톡시), 저급 알킬티오(예 : 메틸티오 또는 에틸티오), 또는 할로겐(예 : 염소 또는 브롬)이거나,
Y는 동일 탄소원자상에 위치한 2개의 저급알콕시 그룹이고,
Z는 테트라플루오로보레이트 음이온, 플루오로설포네이트 음이온, 저급알킬설페이트 음이온(예 : 메틸설페이트 음이온) 또는 저급알칸설포네이트 음이온(예 : 메탄설포네이트 음이온), 또는 할라이드(예 : 클로라이드 또는 브로마이드)이고,
단, Y가 동일 탄소원자상의 2개의 저급알콕시 그룹인 경우 음이온으로서의 Z는 존재하지 않거나, R3가 수소인 경우 토오토머 형태가 유리염기로서 존재한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 상기 일반식(Ⅴ)의 락탐염을 상기 일반식(Ⅳ)의 구아니딘 유도체와 화학량론적 양으로 반응시켜 제조하는 것이 유리하다. 이 반응은 무수 유기용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 유기용매로는, 예를 들어 저급알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판을, 3급-부탄올), 에테르(예 : 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산), 저급할로겐화 탄화수소(예 : 클로로포롬, 메틸렌클로라이드, 1, 2-디클로로에탄) 및 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔, 크실렌)가 있다. 일반적으로 반응온도는 -20° 내지 +50℃, 바람직하게는 0° 내지 실온이다.
염형태로 수득된 일반식(Ⅰ)의 반응생성물은 염기성 가수분해(예를 들어 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물 또는 탄산염을 첨가로)시켜 유리염기로 전환시킨다.
Z-가 구조식 BF4 -의 테트라플루오로보레이트 그룹 또는 구조식 OSO2F-의 플루오로설포네이트 그룹인,
Figure kpo00004
본 발명에 사용된, 일반식(Ⅴ)의 락탐 플루오로보레이트 또는 락탐 플루오로설포네이트는, 일반식(Ⅴa)의 락탐을 적절한 트리알킬옥소늄 플루오로보레이트 또는 플루오로설폰산 저급알킬 에스테르와 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 상응하는 락탐염을 수득함으로써 통상적으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
반응은 불활성기체(예 : 질소 또는 아르곤) 중에서 불활성 무수 유기용매(예 : 클로로포름, 1, 2-디클로로에탄 또는 바람직하게는 메틸렌클로라이드와 같은 저급 할로겐화 탄화수소) 존재하에 -20° 내지 50℃, 바람직하게는 0° 내지 25℃의 온도에서 수행한다. 사용할 수 있는 다른 유기용매의 예로는 에테르(예 : 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 1, 2-디메톡시에탄), 및 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌)이다.
일반식(Ⅴ)에 포함되는 2-저급-알킬티오락탐 에테르는 다음 문헌에 기술된 것과 유사한 공정에 따라 일반식(Ⅴa)의 락탐을 오황화인과 반응시켜 제조할 수 있다(참조 : R. Gomper et al., Org. Syn. Coll., Vol. V, pp. 780∼785). 이 반응을 수행시키면, 티오락탐이 먼저 수득되고 이 티오락탐이 알킬화제와 반응하여 상응하는 염형태로 2-알킬티오락탐 에테르가 생성된다. 알킬화제로는 알킬할라이드(예 : 메틸 요오다이드), 플루오로설폰산 알킬 에스테르(예 : 플루오로설폰산 메틸 에스테르), 메탄설폰산 알킬 에스테르(예 : 메탄설폰산 메틸 에스테르), 톨루엔설폰산 알킬 에스테르(예 : 톨루엔설폰산 메틸 에스테르) 또는 디메틸 설페이트를 사용할 수 있다. 락탐 에테르 염을 일반식(Ⅳ)의 구아니딘 유도체와 반응시키면 일반식(Ⅰ)의 상응하는 염이 생성된다.
상술한 일반식(Ⅴ)의 락탐 플루오로설포네이트를 일반식(Ⅳ)의 구아니딘과 반응시키면, 부반응으로 일반식(Ⅰ)의 화합물의 4급 암모늄염이 생성될 수도 있다.
또한 일반식(Ⅴ)에 포함되는 메틸설페이트 염은 다음 문헌에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 일반식(Ⅴa)의 락탐을 디메틸 설페이트와 반응시켜 제조하기도 한다(참조 : H. Bredereck et al., Chem. Ber. Vol. 96(1963), p1350, 피롤리돈항).
이 반응은 바람직하게는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 예를 들어 디에틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 또는 예를 들어 1, 2-디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 무수 불활성 유기용매 중에서 수행한다. 이어서 수득된 일반식(Ⅴ)의 메틸설페이트를 상술한 방법으로 일반식(Ⅳ)의 적절한 구아니딘 유도체와 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물의 상응하는 저급알킬 설페이트염(예 : 메틸설페이트염)으로 전환시킨다. 수득된 염은 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물 또는 탄산염으로 처리하여 일반식(Ⅰ)의 상응하는 유리염기로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅴb)의 상응하는 락탐 아세탈은 일반식(Ⅴ)의 저급알킬 설페이트염(예 : 메틸설페이트염)을 금속 알콕사이드, 바람직하게는 알칼리금속 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드 또는 에톡사이드)와 적절한 무수 저급알칸올 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 유리염기는 상술한 바와 같이 락탐 아세탈을 일반식(Ⅳ)의 구아니딘 유도체와 반응시켜 제
Figure kpo00006
조할 수 있다.
상기 공정에 사용된 일반식(Ⅴ)의 락탐의 할라이드염, 특히 클로라이드염은 다음 문헌에 기술한 것과 유사한 방법에 따라, 일반식(Ⅴa)의 락탐을 포스겐 또는 티오닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다 (참조 : W. Jentsch and Seefelder, Chem. Ber., Vol. 98(1965), p.274, 피롤리돈항).
이미 상술한 바와 같이, R3가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조에 일반식(Ⅴ)의 유리염기를 사용할 수도 있다. 일반식(Ⅴ)의 염을 염기(예를 들어 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물 또는 탄산염)와, 바람직하게는 용매로서 할로겐화 지방족 탄화수소(예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) 중에서 반응시켜 일반식(Ⅴc)의 유리염기를 수득한다.
Figure kpo00007
출발물질은 기지의 화합물이거나, 신규인 경우 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
상기 공정들은 통상의 방법으로 실온에서, 냉각시키거나 가열하여, 상압 또는 승압에서, 필요시 희석제, 촉매 또는 축합제의 존재 또는 부재하에 수행시킬 수 있다. 필요시, 또한 반응은 불활성기체(예 : 질소)의 대기하에서 수행될 수 있다. 수득된 화합물에서, 최종 생성물의 정의내에서 치환체를 도입, 변형 또는 제거시킬 수 있다. 출발화합물 및 이의 제조방법도 신규인 한에서 본 발명의 일부이다.
공정조건 및 출발물질에 따라서, 최종 생성물은 마찬가지로 본 발명에 포함되는 유리형태 또는 이의 염, 특히 산부가염의 형태로 수득된다. 상기 신규 화합물의 산부가염은, 공지의 방법으로, 염기성 시약(예 : 알칼리) 또는 이온교환기를 사용하여 유리화합물로 전환시킬 수 있다. 이와 반대로, 수득된 유리염기는 유기 또는 무기산과 함께 염을 형성시킬 수 있다. 산부가염을 만들기 위하여 사용하는 산은 특히 치료학적으로 사용가능한 염을 형성하는데 적절한 산이어야 한다. 사용할 수 있는 바람직한 산은 다음과 같다. 할로겐화 수소산, 황산, 인산, 질산, 과염소산, 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카복실산 또는 설폰산(예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스코브산, 말레산, 하이드록시말레산 또는 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, P-아미노벤조산, 안트라닐산, P-하이드록시벤조산, 살리실산 또는 P-아미노살리신산, 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산 또는 에틸렌설폰산 ; 할로게노벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 설파닐산) 및 메티오닌, 트립토판, 라이신 또는 알기닌.
신규 화합물의 이들 염 또는 다른 염(예를 들어 피크레이트)은 유리염기를 염으로 전환시키고, 이를 분리하고 재차 염기를 염으로부터 분리시키는 공정에 의해서 수득된 유리염기를 정제하는데 또한 사용할 수 있다. 유리형태의 신규 화합물 및 이들의 염형태의 신규 화합물 사이의 밀접한 관계에 기인하여, 본 명세서에서 유리 화합물에 대하여 언급된 사항은 유추에 의해서 이의 상응하는 염에도 적용된다.
또한 본 발명은 어떤 단계에서도 중단되는 제조공정, 어떤 단계에서도 중간체로 수득 가능한 화합물을 출발물질로 사용하여 나머지 단계를 수행하는 제조공정, 또는 출발물질이 특정 반응조건 하에서 형성되거나, 필요시 염형태로 사용되는 제조공정의 실시양태에 관련된 것이다. 또한, 본 발명은 이로부터 형성된 중간체도 포함한다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 산부가염, 및 약리학적으로 무독한 고체담체 또는 액체희석제가 혈당감소에 효과적인 비율로 이루어진 치료제 조성물도 본 발명에 속한다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 활성성분으로 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 통상적인 약제학적 담체와 함께 함유하고 있다. 담체의 형태는 주로 사용범위에 따른다. 활성성분으로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하고 있는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 직장에 투여할 수 있다.
과혈당증의 경구치료에 적절한 것은 고체 용량단위(예를 들어 정제, 당의제 및 캡슐)이며, 이들은, 온혈동물에 1.5 내지 100㎎/㎏의 일일 용량을 투여할 수 있도록 하기 위해서, 바람직하게는 일반식(Ⅰ)의 활성물질 또는 이의 염을 10 내지 90% 함유한다. 정제 및 당의제 핵은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 고체 미분담체(예 : 락토즈, 삭카로즈, 솔비톨, 옥수수전분, 감자전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로즈 유도체 또는 젤라틴)와 함께, 바람직하게는 활탁제(예 : 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 또는 적당한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜)와 배합하여 제조한다. 이어서 당의제는 아라비아고무, 탈크 및/또는 이산화 티타늄을 함유할 수 있는 진한 당용액, 또는 휘발성 유기용매 또는 용매 혼합물에 쉽게 용해된 락카로 피복시킨다. 착색제를, 예를 들어 여러 가지 용량을 구별하기 위하여 상기 피복물에 첨가할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 다른 밀봉캡슐은 예를 들어 젤라틴 및 글리세린의 혼합물로 이루어지고, 예를 들어 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 폴리에틸렌글리콜의 혼합물을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 활성성분 및 고체미분담체(예 : 락토즈, 삭카로즈, 솔비톨 또는 만니톨 ; 감자전분, 옥수수전분 또는 아밀로펙틴과 같은 전분, 셀룰로즈 유도체) 및 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산의 과립화물을 함유한다.
직장 투여에 적당한 용량단위는, 예를 들어 활성물질과, 천연 또는 합성트리 글리세라이드(예 : 코코아 버터), 폴리에틸렌 글리콜 또는 적당한 고급지방알콜인 좌제 기제물질의 배합으로 이루어진 좌제 ; 및 활성성분과 폴리에틸렌 글리콜의 배합물을 함유하는 젤라틴 직작용 캡슐이다.
비경구투여(특히 근육내 또는 정맥내투여)용 앰플용액은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을, 바람직하게는 0.5 내지 5%의 농도로, 통상의 용해도-촉진제 및/또는 유화제, 및 임의로 안정화제를 사용하여 제조한 수용성 분산액의 형태, 또는 바람직하게는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 무독한, 수용성 산부가 염의 수용액 형태로 하여 함유한다.
시럽 및 엘릭서와 같은 경구용 액체에서, 활성물질의 농도는 단일용량이 쉽게 측정될 수 있도록, 예를 들어 티-스푼 또는 측정스푼의 함량(예 : 5ml), 또는 이의 몇 배양의 함량으로서 도도록 결정한다.
하기 실시예 a) 내지 e)는 몇 가지 대표적인 적용형태를 나타내며, 이들로써 한정되는 것이 아니다.
a) 활성성분 250.0g을 락토즈 550.0g 및 감자전분 292.0g과 혼합한다 ; 이어서 혼합물을 젤라틴 8g이 들어 있는 알콜성 용액으로 축이고 체를 통과시켜 과립화시킨다. 이 과립화물을 건조시키고, 탈크 60.0g, 마그네슘스테아레이트 10.0g 및 콜로이드성 이산화규소 20.0g을 혼합시키고, 각기 중량이 125㎎이고 활성물질이 25㎎ 함유되도록 타정하여, 정제 10,000개를 제조한다. 정제는 더욱 정확한 용량단위 조정하에 제공될 수 있다.
b) 활성물질 100.0g, 락토즈 379g 및 젤라틴 6.0g 이 들어 있는 알콜성 용액으로부터 과립화물을 제조한다 ; 건조 후 과립화물을 콜로이드성 이산화규소 10.0g, 탈크 40g, 감자전분 60.0g, 마그네슘 스테아레이트 5.0g과 혼합하고, 혼합물을 타정시켜 당의제 핵 10,000개를 제조한다. 이어서, 결정성 삭카로즈 533.5g, 쉘락 20.0g, 아라비아고무 75.0g, 탈크 250.0g, 콜로이드성 이산화규소 20.0g 및 착색제 1.5g으로부터 제조된 농축시럽으로 상기 당의제를 피복시키고 최종적으로 건조시킨다. 수득된 당의제의 중량은 각기 150㎎이고 각기 활성물질 10㎎을 함유한다.
c) 활성물질 25.0g 및 미분쇄 좌제기제물질(예를 들어 코코아 버터) 1975g을 완전히 혼합시킨 후 융해시킨다. 융해물을 교반시켜 균일하게 만들어, 각기 중량이 2.0g이고 활성성분 25㎎을 함유하는 좌제 1,000개를 제조한다.
d) 0.25%의 활성물질 함량을 갖는 시럽을 제조하기 위하여, 글리세린 1.5
Figure kpo00008
, P-하이드록시벤조산메틸에스테르 42g, P-하이드록시벤조산-n-프로필 에스테르 18g, 및 가온시키면서 활성물질 25.0g을 증류수 3
Figure kpo00009
에 용해시키고 ; 이 용액에 70% 솔비톨용액 4
Figure kpo00010
, 결정성 삭카로스 1000g, 그루코즈 350g 및 방향물질 [예 : Eil Lilly and Co. (Indianapolis) 제품인 "오렌지 필가용성 유제" 250g, 또는 Haarmann and Reimer (Holzminden, Germany) 제품인 천연레몬향 5g 및 "하프(half) 앤드 하프" 에센스 5g]을 가하고 ; 수득된 용액을 여과한 후, 여액에 증류수를 넣어 10
Figure kpo00011
로 만든다.
e) 활성물질 1.5%를 함유하는 적주용액을 제조하기 위하여, 활성물질 150.0g 및 나트륨 사이클라메이트 30g을 96% 에탄올 4
Figure kpo00012
및 프로필렌글리콜 1
Figure kpo00013
의 혼합물에 용해시킨다. 70% 솔비톨용액 3.5
Figure kpo00014
및 물 1
Figure kpo00015
의 혼합물을 각각 제조한 후 상기 활성물질 용액에 가한다. 방향물질 [예 : Haarmann and Reimer (Holzminden, Germany) 제품인 Cough-Sweet aroma 5g 또는 grapefruit essence 30g]을 가하여 잘 혼합시키고 여과하여 증류수를 넣어 10
Figure kpo00016
로 만든다.
하기 실시예는 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물을 제조하는 방법을 설명하며, 이로써 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 온도는 섭씨이다.
[실시예 1]
1-아자-2-메톡시-1-사이클로옥텐 4g을 아세토니트릴 30ml 중의 N-페닐-1-피롤리딘 카복시이미드-아미드 하이드로요오다이드 8g의 현탁액에 가한다. 혼합물을 수욕상에서 격렬히 교반시키며 12시간 동안 가열한다. 아세토니트릴을 감압하에 증발 제거시키고 잔사를 아세톤/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정시켜, 융점이 242℃인 N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-1-피롤리딘-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드를 수득한다.
상기 합성에서 사용한 출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
피롤리딘 7g을 아세토니트릴 50ml 중의 N-페닐-S-메틸-이소티오우레아 하이드로요오다이드 15g의 현탁액에 가한다. 혼합물을 교반시키면서 15시간 환류시킨다. 아세토니트릴을 감압하에 증발 제거시키고 잔사를 이소프로판올/에틸 에스테르 혼합물로 재결정시켜, 융점이 165℃인 N-페닐-1-피롤리딘카복스이미드-아미드 하이드로요오다이드를 수득한다.
[실시예 2]
1-아자-2-메톡시-1-사이클로옥텐 3g을 아세토니트릴 20ml 중의 N-페닐-1-피페리딘카복스이미드-아미드 하이드로요오다이드 6g의 현탁액에 가한다. 혼합물을 수욕상에서 격렬히 교반시키며 12시간 동안 환류시킨다. 아세토니트릴을 감압하에 증발 제거시키고 잔사를 이소프로판올/에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정시켜, 융점이 205℃인 N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-1-피페리딘-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드를 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
피롤리딘 8g을 아세토니트릴 50ml 중의 N-페닐-S-메틸-이소티오우레아-하이드로요오다이드 15g의 현탁액에 가한다. 혼합물을 교반하에 15시간 환류시킨다. 아세토니트릴을 감압하에 증발 제거하고 이소프로판올/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정시켜, 융점이 135℃인 N-페닐-1-피페리딘 카복스이미드아미드-하이드로요오다이드를 수득한다.
[실시예 3]
3, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-2-메톡시아조신 5.6g을 아세토니트릴 15ml 중의 N-페닐-4-몰폴린-카복스이미드아미드 하이드로요오다이드 10g의 현탁액에 가한다. 혼합물을 수욕상에서 격렬히 교반시키면서 12시간 동안 가열한다. 아세토니트릴을 감압하에 증발 제거하고 잔사를 아세톤/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정시켜, 융점이 260℃인 N-헥사-하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-4-몰폴린-카복스이미드 아미드-하이드로요오다이드를 수득한다.
상응하는 염기 및 이의 염은 다음과 같이 제조한다 :
10% 수산화나트륨 수용액 10ml를 메틸렌클로라이드 50ml 중의 N-헥사하이드로-(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-4-몰폴린-카복스이미드-아미드-하이드로요오다이드 4g의 현탁액에 교반시키면서 가한다. 유기층을 분리하고 감압하에 증발 농축시키고 메틸렌 클로라이드/헥산 혼합물로 재결정시켜, 융점이 130℃인 유리염기를 수득한다.
타트레이트
아세톤 중의 미리 건조 및 정제시킨 d-타타르산 2g을 아세톤 30ml 중의 유리염기 3.1g의 용액에 가한다. 침전된 생성물을 디에틸에테르 및 아세톤으로 반복 세척한다. 잔사를 아세톤으로 재결정시켜, 융점이 105℃인 N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-4-몰폴린-카복스이미드아미드 타트레이트를 수득한다.
설페이트
메틸렌클로라이드 중의 황산 10g을 메틸렌클로라이드/아세톤 30ml 중의 유리염기 3g의 용액에 교반시키면서 가한다. 생성물이 백색결정이 형태로 침전된다. 이소프로판올/아세톤혼합물로 재결정시켜, 융점이 210℃인 N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-4-몰폴린-카복스 이미드아미드 설페이트를 수득한다.
P-톨루엔 설포네이트
P-톨루엔 설폰산 1.8g을 메틸렌 클로라이드/아세톤 30ml 중의 유리염기 3.2g의 용액에 교반시키면서 가한다. 생성물이 무색결정의 형태로 침전된다. 이소프로판올로 재결정시켜, 융점이 198℃인 N-헥사-하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-4-몰폴린-카복스이미드아미드-P-톨루엔 설포네이트를 수득한다.
하이드로클로라이드
이소프로판을 40ml 중의 유리염기 4g의 용액을 이소프로판올 중의 염산으로 산성화시킨다. 용액을 감압하에 증발 농축시키고 잔사를 이소프로판올/아세톤 혼합물로 재결정시켜, 융점이 210℃인 N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-4-몰폴린-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
메탄설포네이트
메틸렌 클로라이드 중의 메탄설폰산 0.5g을 메틸렌 클로라이드 중의 유리염기 1.6g의 용액에 가한다. 생성물이 무색결정의 형태로 침전된다. 메탄올/아세톤 혼합물로 재결정시커, 융점이 212℃인 N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-4-몰폴린-카복스이미드아미드-메탄설포네이트를 수득한다.
상기 합성에서 사용된 출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
몰폴린 11g을 아세토니트릴 90ml 중의 N-페닐-S-메틸-이소티오우레아 하이드로요오다이드 29g의 현탁액에 가한다. 혼합물을 교반시키면서 15시간 교반하고 환류시킨다. 아세토니트릴을 감압하에 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정시켜, 융점이 182℃인 1-(4-몰폴리닐)-N-페닐-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드를 수득한다.
[실시예 4]
3, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-2-메톡시아조신 2g을 아세토니트릴 15ml 중의 4, N-디페닐-피페리딘-카복스이미드 아미드 하이드로요오다이드 4g의 현탁액에 교반시키면서 가한다. 혼합물을 가열하고 수욕상에서 12시간 동안 격렬히 교반시킨다. 아세토니트릴을 감압하에 증발 제거하고 잔사를 아세톤/에틸 아세테이트로 재결정시켜, 융점이 228 내지 230℃인 N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-4, N'-디페닐-피페리딘-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드를 수득한다.
상기 합성에서 사용된 출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
4-페닐-피페리딘 7g을 아세토니트릴 30ml 중의 N-페닐-S-메틸 이소티오우레아-하이드로요오다이드 10g의 현탁액에 교반시키면서 가한다. 혼합물을 15시간 환류시킨다. 아세토니트릴을 감압하에 증발 제거하고 잔사를 이소프로판올/에틸 아세테이트로 재결정시켜 융점이 150℃인 4, N-디페닐피페리딘-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드를 수득한다.
[실시예 5]
3, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-2-메톡시아조신 1.5g을 아세토니트릴 10ml 중의 N-페닐-2, 6-디메틸-4-몰폴린-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드 3.5g의 현탁액에 교반시키면서 가한다. 혼합물을 가열하고 수욕상에서 12시간 동안 격렬히 교반시킨다. 아세톤을 감압하에 증발 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/아세톤 혼합물로 재결정시키고 이소프로판올/에틸 아세테이트 혼합물로 재차 재결정시켜, 융점이 235 ℃인 N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-2, 6-디메틸-4-몰폴린-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드를 수득한다.
상기 합성에서 사용된 출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
2, 6-디페닐-몰폴린 9g을 아세토니트릴 50ml 중의 N-페닐-S-메틸-이소티오우레아-하이드로요오다이드 15g의 현탁액에 가한다. 혼합물을 15시간 환류시킨다. 아세토니트릴을 감압하에 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정시켜, 융점이 208 내지 210℃인 N-페닐-2, 6-디메틸-4-몰폴린-카복스이미드아미드 하이드로요오다이드를 수득한다.
[실시예 6]
3, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-2-메톡시아조신 2.5g을 아세토니트릴 10ml 중의 N-(P-플루오로페닐)-4-몰폴린-카복스이미드-아미드-하이드로요오다이드 3.5g의 현탁액에 교반하며 가하고, 혼합물을 수욕상에서 12시간 동안 격렬히 교반시키면서 가열한다. 아세토니트릴을 감압하에 증발 제거하고 잔사를 이소프로
판올/아세톤으로 재결정시커, 융점이 245℃인 N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-(P-플루오로페닐)-4-몰폴린-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드를 수득한다.
상기 합성에서 사용한 출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
몰폴린 3g을 아세토니트릴 30ml 중의 N-(P-플루오로페닐)-S-메틸-이소티오우레아-하이드로클라이드 7.5g의 현탁액에 가한다. 혼합물을 15시간 교반하에 환류시킨다. 아세토니트릴올 감압하에 증발 제거하고 잔사를 아세톤/에틸아세테이트 혼합물로 재결정시켜, 융점이 210℃인 N-(P-플루오로페닐)-4-몰폴린-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드를 수득한다.
[실시예 7]
3, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-2-메톡시아조신 1.5g을 아세토니트릴 15ml 중의 N-(m-트리플루오로메틸페닐)-4-몰폴린-카복스이미드-아미드-하이드로요오다이드 2.5g의 현탁액에 교반시키면서 가한다. 혼합물을 수욕상에서 교반하고 12시간 동안 환류시킨다. 아세토니트릴을 감압하에 증발 제거하고 잔사를 디에틸에테르/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정시켜, N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-(m-트리플루오로메틸페닐)-4-몰폴린-카복스이미드-아미드-하이드로요오다이드를 수득하고, 이를 유리염기로 전환시키고, 다시 이를 P-톨루엔 설포네이트로 전환시킨다.
이 생성물은 아세톤으로 재결정시키면 융점이 202℃이다.
상기 합성에서 사용된 출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 디옥산 20ml 중의 메틸요오다이드 8g을 디옥산 30ml 중의 N-(m-트리플루오로메틸페닐)-티오우레아 11g의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 수욕상에서 3시간 동안 가열한다. 디옥산을 감압하에 증발 제거하고 잔사를 이소프로판올/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정시켜, 융점이 220℃인 N-(m-트리플루오로메틸페닐)-S-메틸-이소티오우레아-하이드로요오다이드를 수득한다.
몰폴린 3g을 아세토니트릴 30ml 중의 N-(m-트리플루오로메틸페닐)-S-메틸-이소티오우레아-하이드로요오다이드 9g의 현탁액에 가한다. 혼합물을 15시간 교반하며 환류시킨다. 아세토니트릴을 감압하에 증발 제거하고 잔사를 아세톤/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정시켜, 융점이 220℃인 (m-트리플루오로메틸-페닐)-4-몰폴린-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드를 수득한다.
[실시예 8]
3, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-2-메톡시아조신 2g을 아세토니트릴 15ml 중의 N-P-톨릴-4-몰폴린-카복스이미드-아미드-하이드로요오다이드 3.5g의 현탄액에 교반시키면서 가한다. 혼합물을 수욕상에서 격렬히 교반시키면서 가열한다. 아세토니트릴을 감압하에 증발 제거하고 잔사를 아세톤/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정시켜, N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-P-톨릴-4-몰폴린-카복스이미드-아미드-하이드로요오다이드를 수득한다.
상기 합성에서 사용된 출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
몰폴린 3.5g의 아세토니트릴 30ml 중의 N-P-톨릴-S-메틸-이소티오우레아-하이드로요오다이드 9g의 현탁액을 가한다. 혼합물을 15시간 동안 교반하며 환류시킨다. 아세토니트릴을 감압하에 증발 제거하고 잔사를 이소프로판올/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정시켜, 융점이 220℃인 N-P-톨릴-4-몰폴린-카복스이미드-아미드-하이드로요오다이드를 수득한다.
[실시예 9]
1-아자-2-메톡시-1-사이클로옥텐 2.8g을 아세토니트릴 200ml 중의 N-페닐-1-(4-카베톡시피페라진)-카복스이미드-아미드-하이드로클로라이드 3g의 현탁액에 가하고 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 연마시켜 무색의 고체 물질로서 N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-1-(4-카베톡시피페라진)-카복스이미드-아미드-하이드로클로라이드를 수득하고, 이를 재결정시키면 융점이 248 내지 249℃이다.
상기 합성에서 사용된 출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
이소프로판올 15ml 중의 N-카베톡시피페라진 9.6g을 이소프로판올 30ml 중의 S-메틸-페닐이소티오우레아-하이드로요오다이드 8.7g의 용액에 가하고, 이 용액을 18시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거하고 잔사를 석유에테르로 세척한다. 상기 수득된 N-페닐-1-(4-카베톡시피페라진)-카복스이미드-아미드-하이드로요오드를 이소프로판올/에틸아세테이트 혼합물로 재결정시키면 융점이 218 내지 219℃이다.
상기 생성물을 탄산 칼륨 포화 수용액으로 처리하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출시킨다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조한 후 여과하고 용매를 감압하에 증발 제거시킨다. 수득된 잔사를 이소프로판올중의 염화수소로 처리하여, N-페닐-1-(4-카베톡시피페라진)-카복스이미드-아미드-하이드로클로라이드를 수득하며, 이를 메탄올/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정시키면 융점이 251 내지 252℃이다.
[실시예 10]
N-(P-메톡시페닐)-1-(4-카베톡시-피페라진)-카복스이미드-아미드-하이드로요오다이드 2.2g 및 3, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-2-메톡시아조린 1.4g의 혼합물을 아세토니트릴 7ml에 용해시키고, 이 용액을 10시간 동안 환류시킨다. 맑은 용액을 냉각하고 생성된 침전물을 여과해 낸다. 상기 수득된 N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-(P-메톡시-페닐)-1-(4-카베톡시-피페라진)-카복스이미드-아미드-하이드로요오다이드를 아세토니트릴/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정시키면 융점이 241 내지 242℃이다.
상기 생성물의 출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
에탄올 1000ml 중의 P-아니시딘 하이드로클로라이드 10g 및 칼륨 티오시아네이트 12.25g의 혼합물을 16시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과한다. 잔사를 물로 세척하고 메탄올로 재결정시켜, 융점이 226℃인 고체물질(P-메톡시-페닐티오우레아로 이루어짐)을 수득한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 침전을 여과해낸 후, 아세톤으로 세척한다. 수득된 생성물은 융점이 165 내지 166℃인 S-메틸-N-(P-메톡시페닐)-이소티오우레아-하이드로요오다이드이다.
아세토니트릴 50ml 중의 S-메틸-N-(P-메톡시페닐)-이소티오우레아 하이드로요오다이드 6.4g 및 N-카베톡시-피페라진 6.2g의 혼합물을 10시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 연마시켜, N-(P-메톡시페닐)-1-(4-카베톡시피페라진)-카복스이미드-아미드 하이드로요오다이드를 수득하며, 이를 아세토니트릴로 재결정시키면 융점이 156 내지 157℃이다.
[실시예 11]
3, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로-2-메톡시아조린 2.3g을 아세토니트릴 6ml 중의 N-페닐-1-(4-메틸-피페라진)-카복스이미드-아미드-하이드로요오다이드 2.4g의 용액에 교반하며 가하고, 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸아세테이트 10ml로 희석시킨다. 형성된 비결정성 고체물질은 아세톤으로 연마시킨 후 결정성으로 된다. 수득된 생성물은 N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-1-(4-메틸-피페라진)-카복스이미드-아미드-하이드로요오다이드로서, 이를 아세토니트릴로 재결정시키면 융점이 222 내지 223℃이다.
상기 생성물의 합성에 사용된 출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
S-메틸-페닐이소티오우레아-하이드로요오다이드 10g 및 N-메틸피페라진 7.6g의 혼합물을 이소프로판올 50ml에 용해시키고, 이 용액을 10시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발 제거하고, 잔사를 석유 에테르로 처리하여, 1-(4-메틸-피페라진)-N-페닐-카복스이미드-아미드-하이드로요오다이드를 수득하고, 이를 아세토니트릴/에틸아세테이트 혼합물로 재결정시키면 융점이 231 내지 232℃이다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 구아니딘 유도체, 이의 토오토머 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기식에서,
    Ph는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환되거나 비치환된 페닐그룹이고,
    그룹-NR1R2는 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬, 페닐 또는 C1-C4-알콕시카보닐로 치환되거나 비치환된 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노 또는 몰플리노이고
    HX는 하나의 산을 나타내고(여기에서 X는 할로겐이다)
    Y는 C1-C4-알콕시이다.
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