KR840002310B1 - 구아니딘 화합물의 제조방법 - Google Patents

구아니딘 화합물의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR840002310B1
KR840002310B1 KR1019840005881A KR840005881A KR840002310B1 KR 840002310 B1 KR840002310 B1 KR 840002310B1 KR 1019840005881 A KR1019840005881 A KR 1019840005881A KR 840005881 A KR840005881 A KR 840005881A KR 840002310 B1 KR840002310 B1 KR 840002310B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
acid
compound
phenyl
group
Prior art date
Application number
KR1019840005881A
Other languages
English (en)
Inventor
지. 데이브 크리스나
죠지 토마스
Original Assignee
시바-가이기 에이지
아놀드 세일러, 에른스트 알트헤르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시바-가이기 에이지, 아놀드 세일러, 에른스트 알트헤르 filed Critical 시바-가이기 에이지
Application granted granted Critical
Publication of KR840002310B1 publication Critical patent/KR840002310B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

구아니딘 화합물의 제조방법
본 발명은 과혈당증 치료제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 구아니딘 유도체, 이의 토오토머 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
Ph는 치환되거나 비치환된 페닐그룹이고,
R1및 R2는 독립적으로 각기 저급알킬 또는 사이클로 알킬이거나,
R1및 R2는 함께, 쇄의 탄소원자에 헤테로 원자가 삽입될 수 있는, 지방족 특성을 갖는 치환되거나 비치환된 2가 탄화수소 라디칼이고,
R3는 수소 또는 저급알킬이다.
본 명세서에서, "저급"이라고 명명된 라디칼 및 화합물은 바람직하게는 탄소수 7까지, 특히 탄소수 4까지 함유한다. 예를 들어, 저급알킬 그룹으로 R1, R2및 R3는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 또는 n-헵틸 그룹이다. 사이클로 알킬그룹은 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 5 내지 7을 갖는 특히 모노사이클릭 그룹이며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 바람직하게는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 그룹이다.
두개의 치환체 R1및 R2는 함께 쇄의 탄소수가 4 내지 7인 2가 지방족 탄화수소 라디칼일 수 있고, 이는 비치환되거나 저급알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐로 치환된다. 그룹 -NR1R2는 예를 들어 저급알킬렌아미노로서, 여기에서 저급알킬렌쇄는 헤테로원자(예 : 산소 또는 황) 또는 질소로 삽입될 수 있고, 비치환되거나 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 알콕시카보닐(예 : 메톡시 또는 에톡시카보닐)로 치환되며 상기 그룹은, 예를 들어 저급알킬렌아미노(예 : 피롤리디노, 2, 5-디메틸-피롤리디노, 피페리디노, 2-메틸-, 4-메틸-또는 4-페닐-피페리디노, 헥사하이드로아제피노 또는 아세타하이드로아조시노), 옥사-저급알킬렌아미노(예 : 몰폴리노, 2, 6-디메틸-몰폴리노), 티아-저급알킬렌아미노(예 : 티오-몰폴리노 또는 2, 6-디메틸티오몰폴리노) 및 아자-저급알킬렌아미노(예 : 피페라지노, N-메틸-, N-페닐, N-벤질-, N-메톡시카보닐- 또는 N-에톡시카보닐 피페라진)이다.
Ph 또는 상술한 치환되거나 비치환된 페닐그룹은 같거나 다른 1개, 2개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 이러한 치환체는 예를 들어 저급지방족 탄화수소 라디칼(예 : 저급알킬)과 같은 탄화수소 라디칼, 에테르화 하이드록실(예 : 저급알콕시, 저급알케닐옥시 또는 저급알킬렌디옥시) 또한 저급알킬티오와 같은 임의로 작용기가 변형된 하이드록실 또는 머캅토, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 저급알킬아미노 또는 디-저급-알킬아미노와 같은 치환된 아미노를 포함한 아미노, 저급알킬설파밀 또는 디-저급-알킬설파밀과 같은 치환되거나 비치환된 설파밀, 에스테르화 카복실(예 : 저급알콕시카보닐)과 같은 임의로 작용기가 변형된 카보닐이다.
치환체로 사용할 수 있는 저급알킬그룹은 상술한 R1, R2및 R3항에 정의되어 있다. 저급알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 또는 n-펜틸옥시이고 저급알케닐옥시는 예를 들어 비닐옥시 또는 알릴옥시이다.
할로겐원자는 특히 불소, 염소 또는 브롬원자이나, 이는 요오드원자일 수도 있다. 저급알킬티오는 특히 메틸티오이고, 또한 에틸티오, 이소프로필티오, n-프로필티오 또는 직쇄 또는 측쇄 부틸티오이다.
저급알킬아미노 또는 디-저급-알킬아미노는 예를 들어 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, n-프로필아미노, 디-n-프로필아미노, 이소프로필아미노, 디-이소프로필아미노, 또는 n-부틸아미노 또는 디-n-부틸아미노이다.
저급알킬-또는 디-저급-알킬설파밀은 예를 들어 메틸설파밀, 디메틸설파밀, 에틸설파밀, 디에틸설파밀, n-프로필설파밀, 디-n-프로필설파밀, 이소프로필설파밀, 디이소프로필설파밀, n-부틸설파밀 또는 디-n-부틸설파밀이다.
토오토메리 현상에 의해서, 본 발명에 따른 신규 화합물은 R3가 수소인 경우에 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 토오토머는 다음과 같이 표시될 수 있다 :
Figure kpo00002
Figure kpo00003
일반식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 이의 무기 또는 유기산 부가염은 중요한 약리학적 특성을 갖는데, 정상적 대사를 갖는 쥐와 스트렙토조토신의 주사로 당뇨병과 같은 대사 상태를 갖게된 쥐에게 10㎎/㎏ 용량으로부터 단계적으로 증량하여 경구투여시, 검증될 수 있는 바와 같이, 특히 혈당 감소 작용에 유효하다 [참조 : A. junod 등, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 126, 201-205 (1967)]. 혈당치의 저하로 하이퍼락타테미아(Hyperlactataemia)가 수반되지는 않는다. 이와 유사한 효과는 모르모트, 햄스터 및 리이시스 원숭이에서도 나타날 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 이의 약제학적으로 무독한 산부가염은 포유동물의 과혈당증의 경구치료, 특히 진성 당뇨병의 경구치료에 사용할 수 있는 것으로 입증되었다.
특히 본 발명은 Ph가 치환되거나 비치환된 페닐그룹이고, R1및 R2는 독립적으로 각기 저급알킬 그룹(예 : 메틸, 에틸), 또는 사이클로알킬 그룹(예 : 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸)이거나, R1및 R2는 함께, 쇄의 탄소수가 4 내지 7이고 비치환되거나 저급알킬 또는 페닐로 치환되며 쇄의 탄소원자에 헤테로원자가 삽입될 수 있는, 지방족 특성을 갖는 2가 탄화수소 라디칼이고, R3는 수소 또는 저급알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 토오토머 화합물 및 염에 관한 것이다.
특히 본 발명은 Ph가 비치환되거나 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐그룹이고, R1및 R2는 함께, 비치환되거나 저급알킬 또는 페닐로 치환된 저급알킬렌 쇄로서, 이 쇄의 탄소원자에 헤테로원자(예 : 산소 또는 황) 또는 질소가 삽입될 수 있고, 이 쇄는 비치환되거나 저급알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 알콕시카보닐로 치환되는, R3가 수소 또는 저급알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 토오토머 화합물 및 염에 관한 것이다.
특히 중요한 화합물은 Ph가 비치환되거나 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐그룹이고, 그룹 -NR1R2는 예를 들어 저급알킬렌아미노로서, 여기에서 저급알킬렌 쇄는 산소, 황 또는 질소로 삽입될 수 있고, 비치환되거나 저급알킬, 페닐, 벤질 또는 알콕시카보닐로 치환되며 ; 상기 그룹은, 예를 들어 피롤리디노, 2, 5-디메틸피롤리디노, 피페리디노, 2-메틸-, 4-메틸-, 또는 4-페닐피페리디노, 헥사하이드로아제피노, 몰폴리노, 2, 6-디메틸몰폴리노, 티오몰폴리노, 2, 6-디메틸티오-몰폴리노, 피페라지노, N-메틸, N-페닐, N-벤질, N-메톡시-, N-에톡시카보닐피페라진이고, R3는 수소 또는 저급알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 토오토머 화합물 및 염에 관한 것이다.
더욱 특히 중요한 화합물은, Ph가 비치환되거나 메틸 또는 에틸과 같은 저급알킬, 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급알콕시, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐 그룹이고, 그룹 -NR1R2는 예를 들어 저급알킬(예 : 메틸 또는 에틸) 또는 페닐로 치환된 저급알킬렌아미노로서, 여기에서 저급알킬렌 쇄는 산소 또는 질소로 삽입될 수 있고, 비치환되거나 저급알킬(예 : 메틸 또는 에틸) 또는 알콕시카보닐(예 : 메톡시-또는 에톡시카보닐)로 치환되며 ; 상기 그룹은 예를 들어 피롤리디노, 피페리디노, 4-메틸- 또는 4-페닐 피페리디노, 몰폴리노, 2, 6-디메틸몰폴리노, 피페라지노, N-메틸-, 또는 N-메톡시카보닐 피페라진이고, R3는 수소, 또는 메틸 또는 에틸과 같은 저급알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 토오토머 화합물 및 염에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 신규 구아니딘은 다음과 같은 방법으로 수득된다. 즉, 일반식(Ⅱ)의 화합물을, X1·X2또는 X3에서 정의된 것에서 빠진 아미노 또는 이미노 그룹에 상응하는 아민 또는 이민과 반응시켜 제거가능 그룹과 대치시키고, 필요시 추가 반응단계를 수행하고/하거나, 필요시 수득된 화합물을 염으로 전환시키고/시키거나, 필요시 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염을 유리염기로 전환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서
X1은 그룹 Ph-N(여기에서 Ph는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바의 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이다) 또는 제거가능한 그룹이고
X2는 그룹 -NR1R2(여기에서 R1및 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다) 또는 제거가능한 그룹이고
Figure kpo00005
(여기에서 R3는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다) 또는 제거가능한 그룹이고
단, 치환체 X1·X2또는 X3중 하나만이 제거가능한 그룹일 수 있고, 여기에서 X1·X2또는 X3중 하나는 탄소원자에 이중결합으로 결합되어 있다.
상술한 바와 같이 제거가능한 그룹 X1·X2또는 X3는 아미노 또는 이미노 그룹으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 저급알킬티오 그룹(예 : 메틸티오 또는 에틸티오), 저급알콕시(예 : 메톡시 또는 에톡시), 또는 할로겐(예 : 염소 또는 브롬)이다.
제거가능한 그룹이 X1·X2또는 X3인가에 따라, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 X1이 제거가능한 그룹인 경우 일반식(Ⅱa)의 화합물, X2가 제거가능한 그룹인 경우 일반식(Ⅱb)의 화합물, X3가 제거가능한 그룹인 경우 일반식(Ⅱc)인 화합물 및 이들의 토오토머 화합물 및 산부가염이다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기식에서
R1·R2·R3및 Ph는 상술한 바와 같고
A-는 할라이드와 같은 음이온이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물에서 X1·X2또는 X3중 어느 것이 제거가능한 그룹으로 존재하는가의 여부에 따라, 일반식(Ⅱb)의 화합물을 일반식 HNR1R2의 아민과 반응시키거나, 일반식(Ⅱc)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 이미노 화합물과 반응시키거나, 일반식(Ⅱa)의 화합물을 일반식 Ph-NH2의 치환되거나 비치환된 아닐린과 반응시킨다.
Figure kpo00008
일반식(Ⅱa),(Ⅱb) 및 (Ⅱc)의 화합물은 또한 산부가염, 바람직하게는 하이드로할라이드 형태로 사용할 수 있다. 유사하게 아민, 이미노 화합물 또는 아닐린도 산부가염, 바람직하게는 하이드로할라이드 형태로 반응시킬 수 있다.
특히, 일반식(Ⅱa), (Ⅱb) 또는 (Ⅱc)의 화합물인 일반식(Ⅱ)의 화합물과 상술한 유리염기 형태의 아민 또는 이민과의 반응은, 예를 들어 몰비율이 1 : 1.05 내지 1 : 2.0인 화학량론적 과량의 아민 또는 이민을 사용하여 수행한다. 단지 약간 과량의 아민 또는 이민을 유리 염기로 사용하거나, 아민 또는 이민을 산부가염으로 사용할 경우, 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민과 같은 3급 알킬아민을 화학량론적 당량으로 첨가하는 것이 유리하다.
예로서 일반식(Ⅲ)의 이미노 화합물을 유리 염기로서 X3가 할로겐인 일반식(Ⅱc)의 화합물과 반응시키는 경우, 상술한 이미노 화합물의 유리 염기를 2몰당량 이상 사용하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00009
다음 반응도식에 따라 산부가염 형태로서 1당량의 이미노 화합물이 생성된다.
Figure kpo00010
상기한 이유로, 반응은 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물이 녹을 수 있는 비양자성 용매 내에서 수행하는 것이 바람직하며, 상기 반응에 따른 할로겐화 수소산부가염은 불용성 화합물로서 침전된다. 상기 방법으로 수득된 2개의 반응생성물은 간단한 여과로 쉽게 분리할 수 있다. 생성된 이미노 화합물의 산부가염은 염기성 가수분해(예를 들어 알칼리금속 수산화물 또는 탄산염 또는 알칼리토금속 수산화물 또는 탄산염의 첨가로)로 유리 염기로 전환되며, 따라서 출발물질로 재사용할 수 있다. 그러나, 일반식(Ⅱc) 및 (Ⅲ)의 화합물을 산부가염(예 : 할라이드)으로서, 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민과 같은 3급 알킬아민 존재하에 상술한 바와 같이 반응시키는 것이 바람직하다.
상술한 바와같이 일반식(Ⅱc)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 이미노 화합물의 반응은 바람직하게는 비양자성 용매 중에서 바람직하게 수행한다. 바람직하게 사용되는 용매의 예로는, 에테르(예를 들어 디에틸에테르 및 테트라하이드로푸란), 저급지방족 케톤 및 에스테르(예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 에틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들어 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌) 및 아세토니트릴이 있다. 그러나, 특히 반응은 디에틸에테르 또는 아세토니트릴 중에서 바람직하게 수행된다. 반응은 0 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 반응혼합물의 환류 온도에서 수행시킬 수 있다.
그러나 사용된 일반식(Ⅱ)의 출발화합물이 일반식(Ⅱb)의 화합물인 경우, 제거 가능한 그룹인 X2는 바람직하게는 저급알콕시 또는 저급알킬티오 그룹이다. 일반식(Ⅱb)의 출발화합물을 이의 염형태, 예를 들어 할로겐화수소산과의 산부가염 형태로 R1및 R2가 상술한 바와 같은 유리염기 또는 산부가염 형태의 일반식 NHR1R2의 아민과 반응시킨다.
반응은 용매로서 알콜 중에서, 바람직하게는 저급알칸올(예를 들어 에탄올, 이소프로판올 또는 3급-부탄올), 특히 바람직하게는 에테르(예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란) 또는 아세토니트릴 중에서, 실온 내지 바람직하게는 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행한다. 그러나 반응은 승온에서 압력하에 밀폐용기(예를 들어 봄브튜브 또는 오토클레이브) 내에서 수행시킬 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 구아니딘 유도체는 이의 염형태로 수득되고, 이는 알칼리 가수분해에 의해서 상응하는 유리염기로 전환시킬 수 있다. 일반식(Ⅱb)의 화합물과 일반식 NHR1R2의 아민의 반응에서, 아민은 화학량론적 과량(예를 들어, 몰비율 1 : 1.05 내지 1 : 2.0 이상)을 사용하는 것이 바람직하다. 단지 약간 과량의 아민 또는 산부가염을 사용할 경우, 반응속도를 증가시키기 위하여 3급 알킬아민(예를 들어 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민)을 화학량론적 당량으로 첨가시키는 것이 바람직하다.
할로겐원자는 물론이고 바람직하게는 저급알콕시 또는 저급알킬티오인 제거 가능한 그룹 X1을 갖는 일반식(Ⅱa)의 화합물 또는 이의 토오토머 형태와 유리 염기형태의 치환되거나 비치환된 아닐린의 반응은 일반식(Ⅱb)의 화합물과 일반식 HNR1R2의 아민의 반응에서 기술한 바와 동일한 방법으로 수행한다. 이 반응은 또한 화학량론적 과량의 치환되거나 비치환된 아닐린을 사용하여 유리하게 수행된다. 단지 약간 과량의 아닐린 또는 이의 산부가염을 사용할 경우, 상술한 바와 같은 3급 트리알킬아민을 화학량론적 당량 첨가하는 것이 유리하다. 반응은 일반식(Ⅱc)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응에서 기술한 용매 중에서 수행한다.
출발물질은 공지되어 있거나, 출발물질이 신규인 경우 공지된 방법으로 제조할 수 있다. X2가 저급알킬티오 그룹인 일반식(Ⅱb)의 화합물은, 일반식(Ⅶ)의 상응하는 티오우레아를 상술한 일반식 RXYZ[여기에서 RX는 저급알킬 그룹(예를 들어 메틸 또는 에틸 그룹)이고, YZ는 P-톨루엔 설포네이트, 저급알칸설포네이트(예를 들어 메탄설포네이트, 플루오로설포네이트) 또는 저급알킬설페이트(예를 들어 메틸설페이트 그룹), 또는 바람직하게는 할라이드이다]의 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
이 반응은 상술한 유기 용매 중에서 수행한다. 바람직하게 사용되는 유기 용매로는, 에테르(예를 들어 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산), 케톤(예를 들어 아세톤 또는 부탄온), 할로겐화 지방족 탄화수소(예를 들어 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드), 또는 저급알칸올(예를 들어 메탄올 또는 에탄올)이 있다. 메탄올 또는 에탄올 중의 알킬 할라이드가 특히 적절하다. 일반적으로 알킬화제는 등몰량 이상 사용한다. 알킬화 반응은 임의로 실온 또는 승온, 필요시 밀폐된 반응용기 내에서 수행시킬 수 있다.
한편 일반식(Ⅶ)의 화합물은 상기 공지의 일반식(Ⅲ)의 이미노 화합물을 일반식 Ph-NCS의 치환되거나 비치환된 페닐 이소티오시아네이트와 불활성 유기용매(바람직하게는 벤젠, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) 중에서 0° 내지 실온에서 2 내지 24시간동안 약 등몰량으로 반응시켜 제조할 수 있다.
제거 가능한 그룹인 X3가 할로겐, 바람직하게는 염소인 일반식(Ⅱc)의 화합물은 일반식(Ⅷ)의 이소시아나이드 디할라이드를 일반식 HNR1R2의 아민과 트리알킬아민(예를 들어 트리에틸아민)의 존재하에 불활성 비양자성 무수용매 중에서 반응시키는 다음 문헌의 방법에 따라서 수득한다[참조 : E. Kuhle, Angew, Chem, Intern, Ed., Vol. 8(1969), pp.24∼26).
Figure kpo00012
일반식(Ⅷ)의 화합물은 또한 염화암모늄으로 사용할 수 있다. 사용되는 용매로는, 에테르(예를 들어 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란), 할로겐화 지방족 탄화수소(예를 들어 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드), 또는 방향족 탄화수소(예를 들어 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌)가 있다. 일반식(Ⅷ)의 화합물은 공지되어 있고, 다음 문헌에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다(참조 : Angew. Chem. Intern. Ed., Vol. 6(1967), p.649).
제거 가능한 그룹 X3가 할로겐인 일반식(Ⅱc)의 화합물은, 공지된 방법에 따라, X3가 저급알콕시 그룹인 일반식(Ⅱc)의 화합물로 쉽게 전환시킬 수 있다. 제거 가능한 그룹 X1이 할로겐(바람직하게는 염소)인 일반식(Ⅱa)의 출발화합물은, 일반식
Figure kpo00013
의 염화암모늄을 일반식(Ⅲ)의 이미노 화합물과 반응시키는, 다음 문헌에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다 (참조 : R. G. Glushkow, Khim, Farmasevt, Zh. 12, No. 6, 59∼64/1978).
Figure kpo00014
상기 반응은 일반식(Ⅷ)의 화합물의 반응에서 상술한 방법과 유사하게 수행된다. 수득된 화합물에서 최종 생성물의 정의내에서 치환체를 도입, 변형 또는 제거시킬 수 있다. 출발화합물 및 이의 제조방법도 신규인 한에서 본 발명의 일부이다.
공정조건 및 출발물질에 따라서, 최종 생성물은 마찬가지로 본 발명에 포함되는 유리형태 또는 이의 염, 특히 산부가염의 형태로 수득된다. 상기 신규 화합물의 산부가염은, 공지의 방법으로, 염기성 시약(예 : 알칼리) 또는 이온교환기를 사용하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 이와 반대로, 수득된 유리염기는 유기 또는 무기산과 함께 염을 형성시킬 수 있다. 산부가염을 만들기 위하여 사용하는 산은 특히 치료학적으로 사용가능한 염을 형성하는데 적절한 산이어야 한다. 사용할 수 있는 바람직한 산은 다음과 같다 : 할로겐화 수소산, 황산, 인산, 질산, 과염소산, 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카복실산 또는 설폰산(예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스코브산, 말레산, 하이드록시말레산 또는 피루브산 ; 페닐아세트산, 벤조산, P-아미노벤조산, 안트라닐산, P-하이드록시벤조산, 살리실산 또는 P-아미노살리신산, 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시 에탄설폰산 또는 에틸렌 설폰산 ; 할로게노벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌 설폰산 또는 설파닐산) 및 메티오닌, 트립토판, 라이신 또는 알기닌.
신규 화합물의 이들 염 또는 다른 염(예를 들어 피크레이트)은 유리염기를 염으로 전환시키고, 이를 분리하고 재차 염기를 염으로부터 분리시키는 공정에 의해서 수득된 유리염기를 정제하는데 또한 사용할 수 있다. 유리형태의 신규 화합물 및 이들의 염형태의 신규 화합물 사이의 밀접한 관계에 기인하여, 본 명세서에서 유리 화합물에 대하여 언급된 사항은 유추에 의해서 이의 상응하는 염에도 적용된다.
또한 본 발명은 어떤 단계에서도 중단되는 제조공정, 어떤 단계에서도 중간체로 수득 가능한 화합물을 출발물질로 사용하여 나머지 단계를 수행하는 제조공정, 또는 출발물질이 특정 반응 조건하에서 형성되거나, 필요시 염형태로 사용되는 제조공정의 실시양태에 관련된 것이다. 또한, 본 발명은 이로부터 형성된 중간체도 포함한다.
또한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 산부가염 및 약리학적으로 무독한 고체담체 또는 액체 희석제가 혈당감소에 효과적인 비율로 이루어진 치료제 조성물도 본 발명에 속한다. 본 발명에 따른 약제학적 제제는 활성성분으로 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 통상적인 약제학적 담체와 함께 함유하고 있다. 담체의 형태는 주로 사용범위에 따른다. 활성성분으로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하고 있는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 직장에 투여할 수 있다.
과혈당증의 경구치료에 적절한 것은 고체용량 단위(예를 들어 정제, 당의제 및 캡슐)이며, 이들은 온혈동물에 1.5 내지 100㎎/㎏의 일일 용량을 투여할 수 있도록 하기 위해서, 바람직하게는 일반식(Ⅰ)의 활성물질 또는 이의 염을 10 내지 90% 함유한다. 정제 및 당의제 핵은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 고체 미분단체(예 : 락토즈, 삭카로즈, 솔비톨, 옥수수전분, 감자전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로즈 유도체 또는 젤라틴)와 함께, 바람직하게는 활탁제(예 : 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 또는 적당한 분자량의 폴리에틸렌글리콜)와 배합하여 제조한다. 이어서 당의제는 아라비아고무, 탈크 및/또는 이산화티타늄을 함유할 수 있는 진한 당용액, 또는 휘발성 유기용매 또는 용매 혼합물에 쉽게 용해된 락카로 피복시킨다. 착색제를, 예를 들어 여러 가지 용량을 구별하기 위하여 상기 피복물에 첨가할 수 있다. 연질젤라틴 캡슐 및 다른 밀봉 캡슐은 예를 들어 젤라틴 및 글리세린의 혼합물로 이루어지고, 예를 들어 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 예를 들어 활성성분 및 고체미분담체(예 : 락토즈, 삭카로즈, 솔비톨 또는 만니톨 ; 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴과 같은 전분, 셀룰로즈 유도체) 및 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산의 과립화물을 함유한다.
직장 투여에 적당한 용량단위는, 예를 들어 활성물질과, 천연 또는 합성 트리글리세라이드(예 : 코코아버터), 폴리에틸렌 글리콜 또는 적당한 고급 지방 알콜인 좌제 기제 물질의 배합으로 이루어진 좌제 및 활성성분과 폴리에틸렌 글리콜의 배합물을 함유하는 젤라틴 직장용 캡슐이다.
비경구투여(특히 근육내 또는 정맥내 투여)용 앰플 용액은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을, 바람직하게는 0.5 내지 5%의 농도로, 통상의 용해도-촉진제 및/또는 유화제 및 임의로 안정화제를 사용하여 제조한 수용성 분산액의 형태, 또는 바람직하게는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 무독한, 수용성 산부가염의 수용액 형태로 하여 함유한다.
시럽 및 엘릭서와 같은 경구용 액체에서, 활성물질의 농도는 단일 용량이 슘게 측정될 수 있도록, 예를 들어 티-스푼 또는 측정수푼의 함량(예 : 5ml), 또는 이의 몇배양의 함량으로서 되도록 결정한다.
하기 실시예 a) 내지 e)는 몇가지 대표적인 적용 형태를 나타내며, 이들로써 한정되는 것이 아니다.
a) 활성성분 250.0g을 락토즈 550.0g 및 감자전분 292.0g과 혼합한다. : 이어서 혼합물을 젤라틴 8g이 들어 있는 알콜성 용액으로 축이고 체를 통과시켜 과립화시킨다. 이 과립화물을 건조시키고, 탈크 60.0g, 마그네슘 스테아레이트 10.0g 및 콜로이드성 이산화규소 20.0g을 혼합시키고, 각기 중량이 125㎎이고 활성물질이 25㎎ 함유되도록 타정하여, 정제 10,000개를 제조한다. 정제는 더욱 정확한 용량 단위 조정하에 제공될 수 있다.
b) 활성성분 100.0g을 락토즈 379.0g 및 젤라틴 6.0g이 들어 있는 알콜성 용액으로부터 과립화물을 제조한다 ; 건조 후 과립화물을 콜로이드성 이산화규소 10.0g, 탈크 40g, 감자전분 60.0g, 마그네슘 스테아레이트 5.0g과 혼합하고, 혼합물을 타정시켜 당의제 핵10,000개를 제조한다. 이어서, 결정성 삭카로즈 533.5g, 쉘락 20.0g, 아라비아고무 75.0g, 탈크 250.0g, 콜로이드성 이산화규소 20.0g 및 착색제 1.5g으로부터 제조된 농축시럽으로 상기 당의제를 피복시키고 최종적으로 건조시킨다. 수득된 당의제의 중량은 각기 150㎎이고 각기 활성 물질 10㎎을 함유한다.
c) 활성물질 25.0g 및 미분쇄 좌제기제 물질(예를 들어 코코아 버터) 1975g을 완전히 혼합시킨 후 융해시킨다. 융해물을 교반시켜 균일하게 만들어, 각기 중량이 2.0g이고 활성성분 25㎎을 함유하는 좌제 1,000개를 제조한다.
d) 0.25%의 활성물질 함량을 갖는 시럽을 제조하기 위하여, 글리세린 1.5
Figure kpo00015
, P-하이드록시벤조산 메틸에스테르 42g, P-하이드록시벤조산-n-프로필 에스테르 18g, 및 가온시키면서 활성물질 25.0g을 증류수 3
Figure kpo00016
에 용해시키고 ; 이 용액에 70% 솔비톨 용액 4
Figure kpo00017
, 결정성 삭카로즈 1000g, 글루코즈 350g 및 방향물질[예 : Eli Lilly and Co. (Indianapolis) 제품인 "오렌지 필 가용성 유체 250g, 또는 Haarmann and Reimer (Holzminden, Germany) 제품인 천연 레몬향 5g 및 "하프(half) 앤드 하프" 에센스 5g]을 가하고 ; 수득된 용액을 여과한 후, 여액에 증류수를 넣어 10
Figure kpo00018
로 만든다.
e) 활성 물질 1.5%를 함유하는 적주용액을 제조하기 위하여, 활성물질 150.0g 및 나트륨 사이클라메이트 30g을 96% 에탄올 4
Figure kpo00019
및 프로필렌 글리콜 1
Figure kpo00020
의 혼합물에 용해시킨다. 70% 솔비톨 용액 3.5
Figure kpo00021
및 물 1
Figure kpo00022
의 혼합물을 각각 제조한 후 상기 활성물질 용액에 가한다. 방향물질[예 : Haarmann and Reimer(Holzminden, Germany) 제품인 cough-sweet aroma 5g 또는 grapefruit essence 30g]을 가하여 잘 혼합시키고 여과하고 증류수를 넣어 10
Figure kpo00023
로 만든다.
하기 실시예는 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물을 제조하는 방법을 설명하며, 이로써 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 온도는 섭씨이다.
[실시예 1]
몰풀린 3g을 아세토니트릴 30ml 중의 N'-(1-메틸-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴)-N-페닐-S-메틸-이소티오우레아 하이드로요오다이드 8.2g의 현탁액에 교반하며 가한다. 혼합물을 오일욕 중에서 36시간동안 환류시킨다. 아세토니트릴을 감압하에 증발제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/아세톤 혼합물로 재결정시켜, N'-(1-메틸-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴)-N-페닐-4-몰풀린 카복스이미드-아미드-하이드로요오다이드를 수득하고, 이는 이소프로판올/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정시키면 융점이 198℃이다.
상기 합성을 위한 출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
메틸렌 클로라이드 50ml 중의 트리에틸 옥소늄 플루오로보레이트 40g 용액을 냉각시키면서 메틸렌 클로라이드 50ml 중의 1-메틸-3, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로아조신-2-온 14g 용액에 가한다. 반응혼합물을 질소 대기하에 18시간동안 교반시키고 이어서 암모니아를 혼합물에 3시간동안 주입시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 30시간동안 방치한 후, 용매를 40℃ 수욕상에서 감압하에 증발 제거시킨다. 조 1-메틸-2-이미노-3, 4, 5, 6, 7, 8-헥사하이드로아조신을 아세토니트릴 50ml에 용해시키고 아세토니트릴 30ml 중의 페닐-이소티오시아네이트 12g을 실온에서 교반하며 가한다. 약 2시간에 걸쳐서 침전된 백색의 결정성 물질을 에틸아세테이트/이소프로판을 혼합물로 재결정시켜, 융점이 123 내지 125℃인 N-페닐-N'-(1-메틸-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴)-티오우레아를 수득한다.
디옥산 30ml 중의 메틸 요오다이드 10g을 디옥산 50ml 중의 N-페닐-N'-(1-메틸-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴)-티오우레아 14g 용액에 교반하며 적가한다. 혼합물을 욕상에서 3시간동안 가열한다. 디옥산을 감압하에 증발 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트/아세톤 혼합물로 재결정시켜, 융점이 135℃인 N'-(1-메틸-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴)-N-페닐-S-메틸-이소티오우레아-하이드로요오다이드를 수득한다.
[실시예 2]
다음 화합물들을 실시예 1에 따라서 유사하게 제조할 수 있다 :
N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-1-피롤리딘-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드, 융점 242℃ ;
N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-1-피페리딘-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드, 융점 205℃ ;
N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-4-몰폴린-카복스이미드아미드-타트레이트, 융점 105℃ ;
N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-4-몰폴린-카복스이미드아미드-설페이트, 융점 210℃ ;
N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-4-몰폴린-카복스이미드아미드-P-톨루올설포네이트, 융점 198℃ ;
N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-4-몰폴린-카복스이미드아미드-하이드로클로라이드, 융점 210℃ ;
N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-4-몰폴린-카복스이미드아미드-메탄설포네이트, 융점 212℃ ;
N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-4, N'-디페닐-피페리딘-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드, 융점 288 내지 230℃ ;
N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-2, 6-디메틸-4-몰폴린-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드, 융점 235℃ ;
N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-(P-플루오로페닐)-4-몰폴린-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드, 융점 245℃ ;
N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-(m-트리플루오로메틸페닐)-4-몰폴린카복스이미드아미드-하이드로요오다이드, 융점 202℃ ;
N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-P-톨릴-4-몰폴린카복스이미드아미드-하이드로요오다이드, 융점 240℃ ;
N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-1-(4-카베톡시피페라진)-카복스이미드아미드-하이드로클로라이드, 융점 248 내지 249℃ ;
N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-(P-메톡시페닐)-1-(4-카베톡시피페라진)-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드, 융점 241 내지 242℃ ;
N-헥사하이드로-2(1H)-아조시닐리덴-N'-페닐-1-(4-메틸피페라진)-카복스이미드아미드-하이드로요오다이드, 융점 222 내지 223℃ ;

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱb)의 화합물을 일반식 HNR1R2의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 구아니딘 유도체, 이의 토오토머 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    상기식에서
    Ph는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환되거나 비치환된 페닐그룹이고,
    그룹 -NR1R2는 하나 또는 두개의 C1-C4-알킬, 페닐 또는 C1-C4-알콕시카보닐로 치환되거나 비치환된 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노 또는 몰폴리노이고,
    R3는 수소 또는 저급알킬이고
    X2는 제거 가능한 그룹이다.
KR1019840005881A 1979-05-29 1984-09-25 구아니딘 화합물의 제조방법 KR840002310B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH499379 1979-05-29
CH4993/79-1 1979-05-29
KR1019800002130A KR840002309B1 (ko) 1979-05-29 1980-05-29 구아니딘 화합물의 제조방법

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019800002130A Division KR840002309B1 (ko) 1979-05-29 1980-05-29 구아니딘 화합물의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR840002310B1 true KR840002310B1 (ko) 1984-12-17

Family

ID=4286083

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019800002130A KR840002309B1 (ko) 1979-05-29 1980-05-29 구아니딘 화합물의 제조방법
KR1019840005881A KR840002310B1 (ko) 1979-05-29 1984-09-25 구아니딘 화합물의 제조방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019800002130A KR840002309B1 (ko) 1979-05-29 1980-05-29 구아니딘 화합물의 제조방법

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4626537A (ko)
EP (1) EP0020303B1 (ko)
JP (1) JPS55160764A (ko)
KR (2) KR840002309B1 (ko)
AT (1) ATE15189T1 (ko)
CS (2) CS220327B2 (ko)
CY (1) CY1442A (ko)
DD (1) DD151163A5 (ko)
DE (1) DE3071029D1 (ko)
DK (1) DK156059B (ko)
ES (1) ES8103031A1 (ko)
FI (1) FI75154C (ko)
GR (1) GR68377B (ko)
HK (1) HK80788A (ko)
HU (1) HU183145B (ko)
IL (1) IL60161A (ko)
NO (1) NO153850C (ko)
PL (2) PL124028B1 (ko)
PT (1) PT71313A (ko)
SG (1) SG33688G (ko)
SU (2) SU1222191A3 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8312665D0 (en) * 1983-05-09 1983-06-15 Ici Plc 4,4'-alkylenedipiperidine derivatives
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5885985A (en) * 1993-03-23 1999-03-23 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
PT1551834E (pt) * 2002-05-23 2010-09-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Compostos de quinazolinona substituídos
EP1651229A1 (en) * 2003-05-23 2006-05-03 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH513850A (de) * 1967-02-27 1971-10-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen
DE2205744A1 (de) * 1972-02-08 1973-08-09 Thomae Gmbh Dr K Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung
US3840524A (en) * 1973-04-25 1974-10-08 Richardson Merrell Inc Alpha-cycloalkylbenzyl lactamimides
US4126621A (en) * 1973-08-09 1978-11-21 Richardson-Merrell Inc. Substituted cycloalkyl lactamimides
CS225804B2 (cs) * 1976-03-19 1984-02-13 Mcneilab Inc Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu
NZ183570A (en) * 1976-03-19 1979-06-08 Mcneilab Inc Heterocyclic guanidine derivatives, having anti-secretory and hypogliycaemic activity
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL60161A0 (en) 1980-07-31
DD151163A5 (de) 1981-10-08
PL126790B1 (en) 1983-08-31
SU1222191A3 (ru) 1986-03-30
SU1227111A3 (ru) 1986-04-23
SG33688G (en) 1989-01-27
CS220336B2 (en) 1983-03-25
IL60161A (en) 1984-05-31
DK156059B (da) 1989-06-19
CS220327B2 (en) 1983-03-25
GR68377B (ko) 1981-12-28
PT71313A (de) 1980-06-01
FI75154B (fi) 1988-01-29
CY1442A (en) 1989-03-10
EP0020303A1 (de) 1980-12-10
NO153850B (no) 1986-02-24
NO153850C (no) 1986-06-04
ES491926A0 (es) 1981-02-16
HU183145B (en) 1984-04-28
PL124028B1 (en) 1982-12-31
PL224523A1 (ko) 1981-02-13
EP0020303B1 (de) 1985-08-28
JPS55160764A (en) 1980-12-13
FI75154C (fi) 1988-05-09
US4626537A (en) 1986-12-02
ATE15189T1 (de) 1985-09-15
ES8103031A1 (es) 1981-02-16
DK229480A (da) 1980-11-30
KR840002309B1 (ko) 1984-12-17
DE3071029D1 (en) 1985-10-03
NO801585L (no) 1980-12-01
FI801690A (fi) 1980-11-30
KR830002716A (ko) 1983-05-30
HK80788A (en) 1988-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1290756C (en) Quinazolinone derivative and processes for preparing the same
US3843668A (en) Certain 4-substituted amino-2,1,3-benzothiadiozoles
KR920002555A (ko) 앤지오텐신 ii 수용체 길항질인 신규한 피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 그를 포함하는 제약학적 조성물
KR840002310B1 (ko) 구아니딘 화합물의 제조방법
US4420619A (en) Imidazole urea and amido compounds
KR890011904A (ko) 안드로스타-1,4, -디엔-3,17-디온의 6-메틸렌 유도체 합성방법
US3530142A (en) N - (2 - benzoxazolyl or -benzothiazolyl)-aminomethylene-carboxylic acid esters
US4921836A (en) Substituted glutamic acids
US3574212A (en) Quinazolinylureas
US3822262A (en) Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines
SU1091852A3 (ru) Способ получени производных 2-аминометил-4,6-дигалоидфенола или их солей
US3682957A (en) Method of preparing morpholino cyano-acrylamides
GB1564268A (en) Substituted alkylamines process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US3753981A (en) 4-amino-2-styrylquinazoline compounds
US4342764A (en) Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
US4297365A (en) Benzimidazoles and pharmaceutical preparations containing such compounds
CA2049490A1 (en) Pyrrolobenzimidazoles, imidazobenzoxazinones and imidazoquinolones, process for their preparation and their use and preparations containing the compounds
Sweetman et al. Biologically oriented organic sulfur chemistry. III. Formation of mercaptals, mercaptoles, an orthothioformate, and thiazolidines for the latentiation of thiols
US3509141A (en) 2-amino-quinazolines
PL95737B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych/tiazolilo-2/alkanokarbonamidow
US3838161A (en) Process for the production of isothiazolyl compounds
US3817998A (en) 2-amino and substituted amino-4, 6-diamino-5-pyrimidinesulfonamides
US3458525A (en) Spiro(indoline-3,2'-thiazolidine)-2-one and derivatives
KR940001777B1 (ko) N-메톡시페닐에틸-n'-이미다졸릴페닐아미딘 유도체 및 그의 제조방법
CZ282419B6 (cs) Způsob výroby benzo/c/fenantridiniových derivátů a nové sloučeniny připravené tímto způsobem

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19881108

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee