CS220327B2 - Method of producing new guanidine derivatives - Google Patents
Method of producing new guanidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS220327B2 CS220327B2 CS803792A CS379280A CS220327B2 CS 220327 B2 CS220327 B2 CS 220327B2 CS 803792 A CS803792 A CS 803792A CS 379280 A CS379280 A CS 379280A CS 220327 B2 CS220327 B2 CS 220327B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- group
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 title claims description 8
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- -1 benzylthio Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical class [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical class C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 3
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRFQKISACZBIOF-UHFFFAOYSA-N [amino(methylsulfanyl)methylidene]-phenylazanium;iodide Chemical compound I.CSC(N)=NC1=CC=CC=C1 IRFQKISACZBIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LAQPKDLYOBZWBT-NYLDSJSYSA-N (2s,4s,5r,6r)-5-acetamido-2-{[(2s,3r,4s,5s,6r)-2-{[(2r,3r,4r,5r)-5-acetamido-1,2-dihydroxy-6-oxo-4-{[(2s,3s,4r,5s,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}hexan-3-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-4-hydroxy-6-[(1r,2r)-1,2,3-trihydrox Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 LAQPKDLYOBZWBT-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- YBBLOADPFWKNGS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(N)=O YBBLOADPFWKNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001672745 Janolus Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000117054 Rungia klossii Species 0.000 description 1
- 235000002492 Rungia klossii Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150093411 ZNF143 gene Proteins 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000477 aza group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- KRZGKJJPEOUIBI-UHFFFAOYSA-N hydron;thiourea;iodide Chemical compound I.NC(S)=N KRZGKJJPEOUIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical class COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LMTZAZBYEDQTFT-UHFFFAOYSA-N n'-phenylmorpholine-4-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.C1COCCN1C(N)=NC1=CC=CC=C1 LMTZAZBYEDQTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZRCEOAZNGUKKY-UHFFFAOYSA-N n'-phenylpyrrolidine-1-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.C1CCCN1C(N)=NC1=CC=CC=C1 FZRCEOAZNGUKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012358 sourcing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Ph znamená íenylový zbytek, po,případě substituovaný. alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s nejvýše 4 ato-my uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku v alkoxylové 'části, halogenem, trifluo.rmethylovou skupinou, aminoskuplnou, alkylaminoskupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinou ohsahujtó v každé ataylové části vždy nejvýše 4 atomy uhlíku,
R, a R2 buď nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy ulihto, nebo ol)a tyto symboly spodně tvoří ďvojvazný uMovoďtaový zbytek alifatického obsahuji v řetézci 4 až 6 atomů u^íkté .popřípadě substituova- ný alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, jehož řetězec uhlíkových atomů může být přerušen kyslíkem, sírou nebo; dusíkem, popřípadě substituovaným alkylovou skupinou s · nejvýše 4 atomy uN^ feny!ovou skupinou, benzylovou skupinou, fenylethylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou . s nejvýše 4 atomy utoíku v alkoxylotvé části a
R3 představuje atom vodíku nebo· alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, a jejich tautomery a -soli.
V následujícím textu obsahují zbytky a sloučeniny označené jato „nižšf* do 4 atomů uhlíku.
V -předchozím i následujícím textu mohou mít jednotlivé obecné výrazy následující významy:
Nižšími alkylovými skupinami ve významu symbolů R:l, R2 a R3 mohou být například přímé nebo- rozvětvené nižší alkylové skupiny, jako skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.butylová a terc.butylová.
Oba symboly Ri a R2 společně mohou tvořit dvojvazný alifatický uhlovodíkový zbytek obsahující v řetězci 4 až 6 atomů uhlík^ popnpadě substouOvaný nižší aloovou nebo fenylovou · -skupmou. Seskupernm vzorce — NR1R2 je například nižší -alkylenaminoskupma, v níž může být nižm anténový řetězec například přerušen heteroatomem, jako kyslíkem, sírou nebo- dusíkem, který je popřípadě substituován nižší alkylovou skupinou, -fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, fenylethylovcu skupinou nebo; alkoxykarbonylovou skupinou, jako methoxykarbonylovou nebo -ethoxykarbonylovou skupin.ou.
Zmíněné seskupení představuje například nižší -alkylenaminoskupinu, jako pyrrolidinoskupinu, 2,5-dimethylpyrrolidinoskupinu, piperidmoskupinu, 2-methyl-, 4-mcthyl- něho 4-fenylpiperidinoskupinu, hexahydroaze•pínoskupinu nebo oktahydroazocinoskupinu, oxa(.nižší)alkyténammoskupinu, například morfolinoskupinu či 2,6-dimethylmorfolinoskupinu, thia( nižší) alkylenaminoskupinu, například thiomorf-olinoskupinu nebo 2,6-dimethylthiomo-rf olinoskupinu, nebo aza(nižší )alkylenaminoskupinu, jako -piperazinoskupinu, N-methyl-, Ν-fenyl-, Ν-benzyl-, N-methoxykarbonyl- - či N-ethoxykarbonylpiperazinoskupinu.
Zbytek ph nebo kte.rýkoh .z výše uvedených, popřípadě substituovaných fenylových zbytků může být .substituován jedním, dvěma nebo- několika stejnými či rozdílnými substituenty.
Nižší alkylové skupiny, přicházející v úvahu jako substituenty, byly již definovány výše u popisu významů symhoté Ri, R2 a R3.
Nižšími alkoxyskupinami jsou například methoxyskupina, -ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo n-butoxyskupina.
Atomy halogenů jsou v prvé řadě atomy fluoruj chtéru -či - bromu, -até také atomy jodu.
Nižšími alkylaminoskupinami nebo di( nižší )alkylammoskupinami jsou napříktéd methylaminoskupina, - dimethylaminoskupina, ethylaminoskupina, -diethylaminoskupina, n-propylaminoskupina, -di-n-propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, diisopropylaminoskupina nebo- n-butylaminoskupina či di-n-butylaminoskupina.
Nové sloučeniny - podle vynálezu se mohou na základě existující tautomerie v případě, že R3 znamená atom vodíku, vyskytovat jako tautomery. Tyto tautomery je možno popsat obecnými -vzorci la a Ib
(I9.)
(Ib)
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s anorganickými nebo orgamckými -kyselmami vykazuj cenné farmako. tégtéké vlaιstnosti, zejména ^^gtytemickou ^rnnos^ jak je možno prokázat jejch oráirn apltaam -v dávkách od 10 mg/kg krysám s normální látkovou výměnou, jakož i krysám, u nichž byla látková výměna injekcí streptozotocrnu uvedena -do stavu - podobného cukrovce [viz A. Junod a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 126, 201—205 (1967)]. Snížení hladiny - cukru není provázeno zvýšením hladiny téktátů v -krvh Analogtékou účinnost je možno pro^zat i na morčatech^ krecctéh a opicích (Rhe-sus). Výsledky testů íarma^tégtéké ^rnnosti charakterizují nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami jako antidiabetika, která je možno používat k orální terapii hyperglykémie u -savců, zejména Diabetes mellitus.
Vyrález se týká zejména těch sloučenm obecného- vzorce ξ ve kterém
Ph znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem nebo trifluormethylovou -skupinou,
Rx a R2 společně tvoří nižší - alkylenový zbytek, popřípadě substituovaný nižší alkylovou nebo fenylovou skupinou, v němž řetězec uhlíkových -atomů může být přerušen kyslíkem, sírou nebo dusíkem, popřípadě substituovaným nižší alkylovou -skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, fenylethylovou skupinou nebo také alkoxykarbonylovou skupinou a
R3 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, jejich tautomerů a solí.
Zvlášť -zajímavé jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce ve kterém
Ph znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou, seskupení —NR^ představuje například nižší alkytévou neb<> fenytévou sltuptaou substituovanou nižší alkylenaminoskupinu, v níž nižší alkylenový řetězec může být - popřípadě přerušen kyslíkem, sírou nebo dusíkem, -popřípadě substtiuovaným ntéší alkylovou, fenylovou nebo alkoxykarbo^ylovou skupinou, jako například pyrrolidinoskupinu, 2,5-dimethylpyгrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, 2-methyl-, 4-methyl-, nebo 4-fenylpiperitiinoskupmu, hexahydroazepi noskupinu, morfolinoskupinu, 2,6-dimethyImorfolinoskLipinu, thiomorfolmoskupinu, 2,6-dimethylthiomorfolmoskupinu, piperazinoSkupinu, Ν-methyl-, N-fenyl-, Ν-benzyl-, N-methoxy- nebo N-ethoxykarbonylpiperazinoSkupinu a
R3 znamená atom vodíku nebo také nižší alkylovou skupinu, jejich tautomery a soli.
Nejzajímavější pak jsou ty sloučeniny obscného vzorce I, ve kterém
Ph znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou, jako skupinou methylovou či ethylovou, nižší alkoxysku.plnou, jako methoxyškupinou nebo ethoxyskuplnou, halogenem, jako chlorem či bromem, nebo trinuoi’methylovou skupinou, seskupení —NRtR2 představuje například nižší alkylovou, jako methylovou nebo ethyvanou nižší alkylenaminoskupinu, v níž nižší alkylenový řetozec je popřípadě přerušen kyslíkem nebo· dusíkem, popřípadě substituovaným nižší alkylovou skupinou, jako methylovou či ethylovou skupinou, nebo alkoxykarbonyiovou skupinou, jako methoxykarbonylovou nebo ethoxykar;bonylovou skupinou, jako například pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, 4-methyl- nebo 4-fenylpiperidinoskupmu, moгfolinoskupmu, 2,6-dl· methylmorfolinoskupinu, piperazinoskupinu, N-methyl- nebo· N-mettioxykarlĎoiiylpi-perazinoskupinu a
R3 znamená atom vodfcu nebo také nižší alkylovou slkupinu, jako· napMMad methytovou nebo ethylovou skupinu, jejich tautomery a soli.
Nové guanidiny shora uvedeného obecného vzorce I se připravují o sohě známými metodami.
V souhlase s vynálezem je možno nové sloučeniny obecného vzorce 1 zíslkat taK že se guanidinový derivM obecného vzorce II
Ph—N—C—NH2
I
N / \ Rt R2 (II) ve kterém ve Merém
Y znamená nižší alkoxyskupmu, nižší alkylthioskupinu nebo atom halogenu, nebo Y představuje dvě nižší alkoxyskupiny navázané na stejném uhlíkovém atomu, a
Z znamená tetrafluoroborátový, fluorsulfonátový, nižší alkylsulfátový, například methylsulfátový, nebo nižší alkansulfonátový, jako methansulfonátový aníont nebo halogenidový, jako chloridový či bromidový aniont přičemž v případě, že Y představuje dvě nižší alkoxyskupiny navázané na stejném uhlíkovém atomu, symbol Z jako aniont odpadá, a
R3 má shora uvedený význam, nebo, znamená-li R3 atom vodíku, s její tautomerní formou ve formě volné báze, v bezvodém organickém rozpouštědle, například v nižším alkanolu jako methanolu, ethanolu, isopropanolu či terc.butanolu, etheru, jako například diethylttheru, tetrahydrofuranu či dioxanu, nižším halogenovaném uhlovodíku, jako chloroformu, methylenchloridu či 1,2-dichlorethanu, nebo· aromatickém uhlovodíku, jako benzenu, toluenu nebo xylenu, výhodně v acetonitrilu, při teplotě s výhodou mezi 0 °C a teplotou místnosti, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na sůl neWa se popřípadě získaná sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na volnou sloučeninu.
Sloučeniny obecného· vzorce I se účelně připravují tak, že se sůl laktamu shora uvedeného obecného vzorce III uvádí ve stechiometrickém množství v reakci s guanidinovým derivátem shora uvedeného· obecného vzorce II.
Ve formě soli získaný reakční produkt obecného vzorce I se převede na volnou bázi bazickou hydrolýzou, například působením hydroxidu či uhličitanu alkalického· . kovu nebo kovu alkalické zeminy.
V souhlase s vynálezem používané laktam-fluoroboráty nebo -íluorsulfonáty obecného vzorce v němž Z© znamená napřfclad tetrafluoroborátcvmu slkupmu vzorce BF4© nebo fluorsul·fcnátovcu skupinu vzorce OSO2FΘ, je možno vyrobit obvyktym způsobem tak, že se laktam obecného vzorce lila
P! Rj a R2 mají význam jako v obecném vzorci I, ' ’ nechá reagovat se sloučenrnou ohecného vzorce III
R3 (ll) nechá reagovat s příslušným tгialkyIcxcmumflucrcborátem nebo nižším alkylesterem flucrsul·foncvé kyseliny, za vzniku odpovídající soli laktamu obecného vzorce III.
Reakce se provádí například při teplotě mezi O °C a +25 °C, v atmosféře inertního plynu, například dusíku nebo argonu a v pritomnosti inertnfho· bezvo^ho organického rozpouštědla, například nižšího halogenovaného^ uhlovodíku, jako chloroformu, 1,2-dichlorethanu nebo výhodně methylenchlo. ridu. Jako příklady dalších .použitelných organických rozpouštědel je možno uvést ethery, například diethylether, dioxan, tetrahydoifuran nebo 1,2-dimethoxyethan, jakož i aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, a s výhodou pak acetonítril.
2-(nižší)alkylthiolakΐimetheoy spadajím do rozsahu obecného vzorce III je možno připravit .reakcí laktamu obecného vzorce lila se sirníkem fosforečným, a to analogi.ckým postupem, jako popsali R. Gomper a spol., Org. Syn. Coll. Vol. V, str. 780 až 785. Při této reakci se získá nejprve thiolaktam, který reakcí s alkyláčním činidlem poskytne 2-alkylthiolaktimetheo ve formě -odpovídající soli. Jako alkylační činidlo je možno použít: alkylhalogenld, naprílkla-d methyjoď.d, alkylester fluorsulfonové kyseliny, například methylester fluorsulfonové kyseliny, alkylester methansulfo-nové kyseliny, například methylester methansulfonové kyseliny, alkylester toluensulfonové kyseliny, například methylester toluensulfonové kyseliny nebo dimethyl-sulfát.
Reakcí -s^li laktimetheru s guanidinovým derivátem obecného- vzorce II se získá . odpovídající sůl obecného vzorce I.
P-ři reakci shora .popsaných laktam-fluorsulfonátů obecného- vzorce III s guanidiny obecného vzorce II mohou jako vedlejší reakční produkty vznikat - rovněž kvartérní amoniové soli sloučenin obacného vzorce I.
Methylsul.fáty -spadající rovněž do rozsahu -obecného vzorce III je možno získat analogickým postupem, jaký popsali pro pyrrolidony H. Bredereck a spol. v Chem. Ber. 96 (1963), str. 1350, a to reakcí laktamů obecného vzorce IHa s drn-eth^subátem. Reakce -se - s výhodou provádí v bezvodém .nertním organictóm rozpouštědle, napřík^ad v aromatickém uhlovodíku, jako v benzenu, toluenu -či xylenu, v etheru, například v -diethyletheru, -dioxanu či tetrahydrofuranu nebo v halogenovaném alifatickém uhlovodíku, jak-o; například v 1,2-dichlorethanu či chloroformu. ZísMný methosulfát obecného vzorce III se pak reakcí s příslušným guanidinovým derivátem obecného vzorce II shora popsaným postupem převede na odpovídající nižší alkylsulfát, například methylsulfát, sloučeniny obecného vzorce I. Získané soli je _ možno působením hydroxidu nebo uhlmitanu atoahckého kovu nebo kovu alkalické zeminy převést na odpovídající volné báze obecného vzorce I.
Z nižších alkylsulfátů, jako -z methylsulfátů, obecného vzorce III je možno například reakcí s alkoxidem kovu, s výhodou s alkoxidem alkalického kovu, jako- s methoxidem či ethoxidem sodným, v odpovídajícím
bezvodém nižším alkanolu připravit -příslušné lakt-am-acetaly -obecného vzorce Illb
Alk _O
C
AAk -θ' (iiib) kde Alk znamená nižší alkylovou skupinu.
Z laktam-acetalů je pak možno reakcí s guanidinovými deriváty obecného vzorce II, jak je popsáno výše, získat volné báze obecného vzorce I.
Soli laktamů s halogenovodíkovými kyselinami, -zejména -s kyselinou chlorovodíkovou, obecného vzorce III, používané při prác. způsobem po-dle vyndez^ je možno připravit analogickým postupem, jaký -popsali pro pyrrolí^dony W. Je-ntsch a M. Seeteldeo v Chem. Ber., 98 (1965), -str. 274, a to reakcí laktamu -obecného vzorce lila s fosgenem nebo thionylchlorídem.
Jak již bylo uvedeno výše, je možno k IPřípravě sloMenin obecného vzorce I, va kterém R3 znamená atom vodíku, použít rovněž volné báze obecného vzorce III. Reakcí solí - obecného vzorce III s bází, například s 'hydroxidem či uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, výhodně v halogenovaném alifatickém uhlovodíku, jako oozρouštědle, jako napíkted v methytenchloridu nebo chloroformu, se získají volné báze obecného vzorce IIIc (Hlo)
Shora popsané -postupy je možno obvyklým způsobem provádět při teplotě místnosti, za chlazení nebo za záhřevu, za normálního tlaku nebo za tlaku zvýšeného, a -v případě potřeby v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidla, katalyzátoru nebo kondenzačního činidla.
Je-li to potřebné, je možno- reakce provádět i v atmosféře inertního plynu, jako například u dusíku.
V získaných sloučeninách je možno, v rámci definice výsledných látek, jednotlivé subsWuenty obm^ova^ zavádět nebo odštěpovat.
V závislosti na reakčních podmínkách a na výchozích látkách se výsledné produkty získávají ve volné formě nebo ve formě solí, zejména adičních solí s kyselinami, spadajmmh rovněž do rozsahu vynálezu. Adicní -soli nových sloučenin s kyselinami je možno o sobě známým způsobem převádět
10 na volné sloučeniny, a to například působením zásaditých činidel, jako alkálií nebo iontoměničů. Naproti tomu mohou získané volné báze tvořit soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
К přípravě adičních solí s kyselinami se používají zejména ty kyseliny, které jsou vhodné к tvorbě terapeuticky upotřebitelných solí. Jako takovéto kyseliny je možno jmenovat například halogenovodíkové kyseliny, kyseliny síry, kyseliny fosforu, kyselinu dusičnou, kyselinu chloristou, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu jantarovou, kyselinu glykolovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu askorbovou, kyselinu maleinovou, kyselinu hydroxymaleinovou nebo kyselinu pyrohroznovou, kyselinu fenyloctovou, kyselinu benzoovou, kyselinu p-aminobenzoovou, kyselinu anthranilovou, kyselinu p-hydroxybenzoovcu, kyselinu salicylovou nebo p-aminosalicylovou, kyselinu embonovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu hydroxyethansulfonovou, kyselinu ethylensulfonovou, halogenbenzensulfonové kyseliny, toluensulfonovou kyselinu, naftalensulfonovou nebo sulfanilovou kyselinu, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.
Tyto nebo i jiné soli nových sloučenin podle vynálezu, jako například pikráty, mohou sloužit i к čištění získaných volných bází, přičemž se postupuje tak, že se volná báze převede na sůl, ta se oddělí a znovu se z ní uvolní báze. Vzhledem к úzkému vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě solí se v předchozím i následujícím textu tam, kde to má smysl a účel, míní pod volnými sloučeninami popřípadě i odpovídající soli.
Vynález zahrnuje také ta provedení postupu, při nichž se postup v libovolném stupni přeruší nebo při nichž se vychází ze sloučeniny vzniklé v libovolném reakčním stupni jako meziprodukt, která se pak podrobí zbývajícím reakcím, nebo při nichž se některá z výchozích látek tvoří za reakčních podmínek nebo se popřípadě používá ve formě soli. Do rozsahu vynálezu spadají také nové meziprodukty rezultující při shora popsaných provedeních.
Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky obsahující hypoglykemicky účinný podíl sloučeniny obecného vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou a farmakologicky upotřebitelný pevný nosič nebo kapalné ředidlo·.
Farmaceutické preparáty podle vynálezu obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, jako účinnou látku, a to společně s obvyklým farmaceutickým nosičem. Charakter použitého nosiče se do značné míry řídí oblastí použití zmíněného prostředku. Farmaceutické preparáty po dle vynálezu, které jako účinnou látku obsahují sloučeninu obecného vzorce I, je možno aplikovat orálně, parenterálně nebo rektálně.
К orální léčbě hyperglykemie přicházejí v úvahu zejména pevné jednotkové dávkovači formy, jako tablety, dražé a kapsle, obsahující s výhodou mezi 10 až 90 % účinné látky obecného vzorce I nebo její soli, aby byla umožněno podání denních dávek pohybujících se pro teplokrevné od 1,5 do 100 mg/kg.
К orální léčbě hyperglykémie přicházejí ceniny obecného vzorce I kombinují s pevnými práškovými nosiči, jako jsou laktóza, sacharóza, sorbit, kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina, a to s výhodou za přídavku kluzných látek, jako stearátu hořečnatého nebo vápenatého, nebo polyethylenglykolů o vhodné molekulové hmotnosti. Jádra dražé se pak povlékají například koncentrovanými cukernými roztoky, které mohou ještě obsahovat například arabskou gumu, mastek nebo/a kysličník titaničitý, nebo laky rozpuštěnými ve snadno těkavých organickvch rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel. Tyto povlaky mohou obsahovat barviva, například к rozlišení různých dávek účinné látky. Měkké želatinové kapsle a jiné uzavřené kapsle sestávají například ze směsi želatiny a glycerinu a mohou obsahovat například směsi sloučeniny obecného vzorce I s polyethylenglykolem.
Zasouvací kapsle obsahují například granulát sestávající z účinné látky v kombinaci s pevnými práškovými nosnými látkami, jako jsou například laktó/za, sacharóza, sorbit, mannit, škroby, jako bramborový škrob, kukuřičný škrob nemo amylopektin, deriváty celulózy, jakož i stearát horečnatý nebo kyselina stearová.
Jako jednotkové dávkovači formy к rektální aplikaci přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základní čípkovou hmotou na základě přírodních nebo syntetických triglyceridů (například kakaové máslo), polyethylenglykolů nebo vhodných vyšších mastných alkoholů, a želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky s polyethylenglykoly.
Roztoky v ampulích pro parenterální, zejména intramuskulární nebo intravenózní aplikaci, obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl v koncentraci s výhodou 0,5 až 5 %, a to buď ve formě vodné disperze připravené za pomoci obvyklých látek usnadňujících rozpouštění nebo/a emulgátorů, jakož i popřípadě stabilizátorů, nebo s výhodou ve formě vodného roztoku farmaceuticky upotřebitelné, ve vodě rozpustné adiční soli sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou.
Pro kapalné preparáty к orálnímu podání, jato jsou sirupy a elixíry, se koncentrace účinné látky volí tak, aby bylo- možno snadno odměřit jednotkovou dávku, například jako obsah čajové -lžičky nebo polévkové lžíce (cca 5 ml), nebo také jako násobek tohoto- objemu.
Následující příklady a) až -e) objasňují přípravu několika typických lékových ' forem, v žádném případě však rozsah vynálezu neomezují.
a) 250,0 g účinné látky se smísí s 550,0 g laktózy a 292,0 g bramborového škrobu, směs se zvlhčí alkoholickým ' roztokem 8 g želatiny a granuluje se ' přes síto. -Po· vysušení ' se ke granulátu přimísí 60,0 g mastku, 10,0 g steaMtu horečnatého a 20,0 g koloidního kysličníku křemičitého, a ze směsi se vylisuje 10 000 tablet -o hmotnosti 125 mg, z nichž každá obsahuje 25 mg účinné látky. Tablety - mohou být popřípadě opatřeny zářezy k jemnější úpravě (tév^vrnů
b) Ze 100,0 g účinné látky, 379,0 g- laktózy a alkoholického roztoku 6,0 g želatiny se připraví granulát, který se po vysušení smísí s 10,0 -g koloidního kysličníku křemičitého, 40,0 - g mastku, 60,0 g bramborového škrobu -a 5,0 g stearmu hornatého. - Ze směsi -se vylisuje 10 -000 jader dražé, která se povlékají koncentrovaným sirupem připraveným z 533,5 g krystalické sacharózy, 20,0 g ^laku^ 75,0 -g arabské gumy, 250,0 g mastku, 20,0 - g koloidního- kysličníku křemičitého a 1,5 g ιbarviva, a po povlečení se vysum. Získaná dražé mají hmotnost 150 mg a obsahují vždy 10 mg účinné látky.
c) 25,0 g účinné látky se důkladně smísí s 1975 g jemně rozetřené základní čípkové hmoty [například kakaové -máslo) a směs se roztaví. - Ze směsi udržované mícháním - v homogenním stavu - se odlije- 1000 čípků - o hmotnosti - 2,0 - g. - Každý - čípek obsahuje 25 miligramů účinné látky.
d) K popravě sirupu - s obsahem 0,25 - % účinné látky se ve 3 litr-ech destilované vody - rozpustí 1,5 litru glycerinu, 42 g methylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny, 18 g n-propylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny a za mírného záhřevu 25,0 g účinné látky, přidají se 4 litry 70% roztoku so-rbitu, l000 g krystalické -sacliaróz^ 350 g gtékózy a aromatické látk^ napnWad 250 g pomerančové třešti nebo 5 g přírodního citrónového aróma a 5 g esence „HaW und Halb“, výsledný roztok se zfiltruje a filtrát se doplní destilovanou vodou na objem 10 htrů.
,e) K - popravě kapek s obsahem 1,5 %' účinné látky se 150,0 g účinné látky a 30 g cyklamátu sodného rozpustí ve směsi 4 htrů 96% ethanolu a 1 litru propylenglykolu. V jiné nádobě se smísí 3,5 Mru 70% roztoku sorbi-tu s 1 litrem vody a tato směs se přidá к shora připravenému roztoku účinné látky. Pak se přidá aromatická látka, například 5 g aróma do zdravotních bonbónů nebo- 30 g grapefruitové esence, výsledná směs -se důkladně promíchá, zfiltruje se a fihrát se doplrn destHovanou vodou na objem 10 litrů,
Vynález ilustrují následující příklady provede,ní, jimiž se však rozsah v.ynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto pnWadech jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia.
Přikladl
K suspenzi - 8 g N-fen.yy-l-pyrrolidinkarboximidamid-hydrojodidu - -ve 30 ml - acetonitrilu se přidají 4 g 3,4,5,6,7,8-hexahydro-2-methoxyazocinu. Směs se 12 hodin -zahřívá za - tatenzbního míchání na vodní lázn^ načež se acetoniiril odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi acetonu a -ethylacetátu.
Získá se N-hexahydro-2(lH)-azocmyliden-N‘-fen;^^]l-l^-^p^y^]?i^oikih^l^ab^c^xmikla^mi^d-hydrojodid vzorce
tající při 242°.
Výchozí materiál pro -shora popsanou syntézu se připraví následujímm způsobem:
K suspenzi 15 g hydrojodidu N-fenyl-S-methylisothiomočoviny v 50 - ml ucetoniirilu se přidá 7 g pyrrolidinu. Směs se za míchání 15 hodin -- vaří pod zpětným chladičem, pak se ^©№ηΠΓΐ1 odpaří ,za sníženého Ua^i a zbytek se překrystaluje ze ' směsi isopropanolu a ethylacetátu. Získá se N-fenyl-l-pyrrolidinkarboximidamid-hydrojodid o teplotě tání 165°. .
Příklad 2
K suspenzi 6 g N-fenyl-1-piperidi.nkUl’boximidamid-hydr-ojo-jdidu ve 20 ml acetOní-rdu se přidají 3 g 3,4,5,6,7,8-hexxhydro-2-methoxyazocinu a směs se za intenzivního míchání 12 hodin vaří na vodní tézm pod zpětným chladičem. Αο<^Χ<^ι^ϊ1^ι^ϊ1 se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanoté a -et^acetátu. Získá se N-hexa^idro-2 (1H) ^001^1^.0-^-1^^-l-piperidinkarboximidamid-hydrojodid tající při 205°.
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
K suspenzi 15 g hydrojodidu N-fenyl-S-methylisothiomočoviny v 50 í1 lu se přidá 8 g piperidinu. Směs se za míchání 15 hodin zahřívá k -varu pod zpětným chladičem, pak se acetomiril odpaří za sníženého tlaku a odparek se překrystaluje ze směsi isopropanolu a ethylacetátu. Získá - se N-fenyl-l-pip-eridinkarboximldamidhydrojodid tající při 135^
Příklad 3
K suspenzi 10 g N-fenyl-4-morfolinkarboximidamid-hydroiodi'du v 15 ml acetonitrilu se přidá 5,6 ,g 3,4,5,6,7,8-heeahydro-2-methoxyazocinu, směs se za intenzivního míchání 12 hodin zahřívá na vodní lázni, načež se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi acetonu a ethylacetátu. Získá se N-hexah.yydo-2(lHj-azo(^i]^^liden-N‘-fenyl-4^-^m^ir'o]linkarboximidamid-hydrojodid o teplotě tání 260°.
Odpovídající báze a její soli se připravují následujícím způsobem:
K suspenzi 4 g N-hexahydíoteflHJ.azocin^iden-N^fenyM-moríolm^rboxmteamid-hydrojodidu v 50 ml methylenchloridu se za míctóní ^tdá 10 ml. 10% vodn^o roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá volná báze, která po překrystaiování ze směsí methylenchloridu a hexanu taje při 130°.
Tarírát
K roztoku 3,1 g volné báze ve 30 ml acetonu se přidá roztok 2 g předem vysušené a vyčištěné kyseliny -d-vinné v acetonu. Vysrážený produkt se několikrát promyje diethyletherem a acetonem a zbytek se překrystaluje z acetonu. Získá se N-hexa^hydro-2(lH}-azocmyliden-N‘-fe'nyl-4-Inor.folinkaoboximidamid-tartrát o teplotě tání 105°.
Sulfát K roztoku 3 g volné báze ve 30 п1 směst methylenchloridu a acetonu se za míchání přidá 10 g kyseliny sírové v methylenchloridu.. Produkt, který se vysráží ve formě bílých krystalů, se překrystaluje ze směsi isopropanolu a acetonu. Získá se N-УexaУydoo-2· (1H ] -azocinyhden-N^řen^-á-mOrí olmkarboximidamid-sulfát o teplotě tání 210°.
p-Toluensulfonát
K roztoku 3,2 g volné báze ve 30 ml směsi methylenchloridu a acetonu se za míchání přidá 1,8 g p-toluensulfonové kyseliny. Produkt, který se vysráží ve formě bezbarvých krystalů, se překrystaluje z isopropanolu. Získá se N-Уexahydro-2(1H j-azocinylteen-^-fenyM-morfohnkarboximtoamte^toluensulfonát tající při 198°.
Hydrochlorid
Roztok 4 g volné báze ve 40 ml isopropanolu se okyselí chlorovodíkovou kyselinou v isopropanolu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanolu a acetonu. Získá se N^^hydro-2 (1H ] -azocrny Uden-N‘-f eny 1-4-norfoUnkarboxtmtdamt·d-hydrochlortd o teplotě tání 210°.
Meíhansulfonát . K roztoku 1,6 g volné báze v methylenchloridu se přidá 0,5 g methansulfonové kyseliny v methylencH-orí-du. Produkt, který se vylučuje ve formě bezbarvých krystalů, se překrystaluje ze směsi methanolu a acetonu. Získá se N-hexahydwte [lH]-azocmylMen-iNUfenyM-mo.rMin^rboximteamid-methansulfonát o teplotě tání 212°.
Výchozí mateгtá1, používaný ριή stora popsané syntéze, se připraví následovně:
K suspenzi 29 g -hydrojodidu N-fenyl-S-methyliosothiomočoviny v 90 ml acetomtrilu se přidá 11 g morfolínu a směs se za mícMrn 15 Pten zalmvá k varu pQ'd zpětným chladičem. Аес^т^П se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi methylen-chloridu a ethylacetátu. Získá se 1- {4-morf olinyl) -N-feny1kaI,bϋxínidamid-hydrojodid o teplotě tání 182°.
Přikládá
K suspenzi 4 g N-difenylpi.per·tdtnkaoboxintdanid-Уydrojodidu v 15 ml βοβ^η^Γηο se za míchání přidají 2 g 3,4,5,6,7,8-hexahydro^-metooxyazocmu. Směs se . za rntenzívrnho- míchání 12 hodin zahřívá na vodní lázni, pak se aceton^Ti! odpaří za sníženého tla ku a zbytek se prekrystaluje ze směst acetonu a ethylacetátu. Získá se N-hexahydoo-2 (1H ] -azocrnylteen-^l^-tefeny^peridmkarboxinidanid-Уydoojodid tající při 228 až 230°.
Výchozí ma^^ei^iál pro tuto syntézu se připraví následujícím způsobem:
K - suspenzi 10 g hydrojodidu N-fenyl-S-metУy1isotУiomočovmy ve 30 ml ΗΟθΐοηϋΓίlu se za míchání přidá 7 g 4-fenylpiperidinu. Směs se 15 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se Βοβίοη^ΓΠ - odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsí isopropanolu a · ethylacetátu. Získá se 4,N-diÍenylpiperidinkarboximdamtete^rojodte -o teptotě tám 151°.
příklad 5
K suspenzi 3,5 g N-fenyl-2,6-dimethyl-4-morfo1mkarbo.χinidanid-hydrojodidu v 10 nliУ1itгtcУ . acetomtri1u se za míchání přidá 1,5 g 3,4,5,6,7,8-hheahydro-2-methoxyazocmu. Směs se -za intenzivního míchání 12 hodin zahřívá na vodní lázni, pak . se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu -a acetonu. Získá -se N-liexahydro-Zíl^-azocmyhden-^-feny1-2,ϋ-dimethyl-4-morfo-mkarboximidamid-hydrojodid tající po překrystalování ze směsi mopro^janolu a eto^acetétu pri - 235°.
Výchozí materiál pro tuto syntézu se připraví následujícím způsobem:
K suspenzi 15 g hydrojodidu N-fenyl-S-metУylis·otУionočo-viny v 50 ml ηοθ^ηίΐΓίlu se přidá 9- g 2,,^-c^itm^tly^l^^m^Ir^‘o1ínu. Vý sledná směs se 15 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětných chladičem, načež se acetoniiril odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu.
Získá se N-fenyl-2,č-dimethyl-44norfolmkarboximidamid-hydrojodid o teplotě tání 208 až 210°.
Příklad 6
K suspenzi 3,5 g N-( p-f luorf enyl J-4-morfolinkarboximidamid-hydrojodidu v 10 ml acetonitrilu se za míchání přidá 2,5 g 3,4,5,6,7,e-heexhydro^-metoox^zocinu a reakční směs se 12 hodin zahřívá za intenzivního míchání na vodní lázni. A^ť^et^i^ii^i^il se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanolu a acetonu. Získá se N-hexahydro-2-lH)-azocindllden-N‘-(p-f toorfenylj-á-morí ohnharboxtoidamtotydrojoted -tajto pn 245°.
Výchozí materiál používaný při této syntéze se připraví následujícím způsobem:
K suspenzi 7,5 g hydrochloridu N-(p-fluorenylj-S-methylisothiomočovrny ve 30 ml acetonitrilu se pndap 3 g morfohnu. Reakčm směs se za míchání 15 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se acetorniril odpaří za sn^enéb ttaku a zbytek se překrystaluje ze směsi acetonu a ethylacetátu. Získá se N-[ p-f hiorfenyi)-4-morfolmkarboximidamid-hyd.rojodid tajím pn 2W°.
P ř í k 1 a d 7
K suspenzi 2,5 g N-( m-trifluormethylfenyl)-4-morfolinkarboximidamid-hydrojodl· du v 15 ml acetonitrilu se za mfctórn přidá 1,5 g 3,4,5,6,7,8-Уexa,Уydrot2-metУoxdazocinu. Realrárn směs se za mmtom 12 toten zahřívá na vodm tazni k varu pod zpětným chladi^^^em, pak se a^(^tOI^ltIΊLl odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi diethyletheru a ethylacetátu. Získá se N-hexahydro-2-lH]-azocinyliden-N‘-{m-IrifluoгmeIhdlfonyl)-4-morfolinkaгboximl·cit amid-h^rojotete který se převede na volnou bázi a ta pak na p-toluensulfonát.
Po překrystalování z acetonu taje produkt při 202°.
Výchozí materiál pro tuto syntézu se připraví následujícím způsobem:
K roztoku 11 g N-(m-trlfluormttУylftnyl)t tHo-mocoviny ve 30 ml dioxanu se přidá 8 gramů methyljodidu ve 20 ml dioxanu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na vodní lázrn, pak se teoxan odpan za srnžen^o tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanolu a ethylacetátu. Získá se hydrojodid N- (m-tnf luormeto^feny 1 j -S-metoyysothiomočoviny o teplotě tání 220°.
K suspenzi 9 g hydrojodidu N-fm-trifluor. metУylftnyl)-StmethylisoIУiomočoviny ve 30 пШШг-оУ acetonitrilu se přidají 3 g morfoUnu. Keakčrn směs se za míctorn 15 todrn van pod zpětným cyladičem, pak se aceЬюеИгИ odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi acetonu . a etaylacetóta. Získá se ^fm-tiifteormettylíe nyl) -4-morf olinkarboximidamid-hydr o jodid o teplotě tání 220°.
příklad 8 K suspenzi 3,5 g ^p-totyM-morfolinkartoximMamid-bydrojodidu v 15 ml aostonttrilu se za míchání přidají 2 g 3,4,5,6,7,8-hexaУydro-2tmethoxdazoctnu. Směs se na vodní tezrn l2 liodin zaMívá za intenzívni mícMm, pak se ace.fomiril odpaM za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi acetonu a ethylacetátu. Získá se NtУexaУddt r o-2 (ГН) -azocinyliden-N‘-p-tolyl-4-morfolinkar^boximidamid-hydrojodid o teplotě tání 240°.
Výchozí materiál pro sliora popsanou syntézu se připraví následujícím způsobem:
K suspenzi 9 g hydrojodidu N-p-tolyl-S-met:yylisothiomočoviny ve 30 ml acetonitrilu se přidá 3,5 g morfolinu. Reakčm směs se za míchání 15 hodin vaří pod zpětným chlatočem, pak se acetoniiril odpan za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsí isopropanolu a ethylacetátu.
Získá se N-p-tolyl-4-morfolinkarboximidamid-hydrojodid o teplotě tání 218 až 220°. příklad 9 K suspenzi 3 g ^fen^-l-^-ethox^arbonylpiperazin) karboximidamid-hydrochloridu ve 200 п1 acefornirHu se přidá 2,8 g 1-aza-2-methoяχ-ltCdklooktenu. Směs se 12 hodrn vaří pod zpětným cyladičem, pak se rozp°uštědlo ottyan za srnženého tlaku a zbytek se trituruje s ethylacetátem. Jako bezbarvý pevný materiá1 se získá N-hexatydro-2 (1H) tazocinylidentN‘-fenylll- (4-ethoxy'кarbonylpiperazm]karboximidamidt -hydrochlorid· tající po překrystalování z acefomirilu při 248 až 249°.
Výchozí materiál pro shora popsanou syntézu se připraví následovně:
K roztoku 8,7 g hydrojodidu 8-ιώθ-1^Μ-nylisothiomočoviny ve 30 ml isopropanolu se přidá 9,6 g N-ethoxykarbonylpiperazinu v 15 m1 isopropanolu u výsledný roztok se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se promyje petroletherem. Získá se N-fenyl-l-(4-ethoxykarbonylpiperazin) karboximidamid-hddrojodid, který po překrystalování ze směsi isopropanolu a ethylacetátu taje při 218 až 219°.
K shora připravenému produktu se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu draselného _a směs se extrahuje mettylenchloridem. Extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí reakci s chlorovodíkem v isopropanolu. Získá se N-fenyl-l-(4-'ethoxykarbonylplpera
228327 zin JkarbOximidamid-hydrochlorid tající po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu při 251 až 252°.
Příklad 10
Směs 2,2 g N-[p-methoxyfenyl )-1-( 4-ethoxykarbonylpiperazin] kartoximidamí.d-tydrojodidu a 1,4 g 3,4,5,6,7,8-hexahydro-2-methoxyazocinu se rozpustí v 7 ml acetonitrilu a roztok se 10 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladicem. Girý roztok se ochladí a vyloučená sraženina se -odfiltruje. Získá se N-hexahydro-2 [ iLHj-azocinyltoen-N4- -[ p-methoxyf e ny 1) -1- [ ^ethoxykarbonylpiperazin)ka-rboximidamid-hydro]odid tající po ptokrystatovárn ze směsi acetonhrhu a etoy-1acetátu při 241 až 242°.
Výchozí materiál pro přípravu shora popsaného produktu se připraví následujícím způsobem:
Směs 10 g p-anisidin-hydrochloridu a 12,25 g thiokyanatanu drasehiélio se ve 100 mililitrech ethanolu 16 hodin zahřívá, pak se ochladí a zfiltruje se. Zbytek se promyje vodou a překrystaluje se z methanolu. Získá se pevný materiál tající při 226°, sestávající z p-methoxyfenylthiomočoviny. 5,3 gramu tohoto materiálu se spolu s 10 ml methyljodidu ve 20 ml acetonu 8 hodin zahřuvá na pak se reakční směs ochlady sraženina se od filtruje a promyje se acetonem. Získá se hydrojodid -methΌxyfeny1jisothiomočoviny o teplotě tání 165 až 166°.
Směs 6,4 g hydrojodidu S-mettlyl-N-(p-m-etlboxyfeny^isotoiomočovmy a 6,2 g N-ethoxykarbonylpiperazinu v 50 ml acetonitrilu se 10 hodin vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za snizenétoo tlaku a zbytek se trituruje s ethylacetátem. Získá se N-( p-methoxyfenyl )-1-( 4-ethoxykarbonylpiperazinjkarboximidamid-hydrojodid tající po překrystalování z acetonitrilu při 156 až 157°.
Příklad 11
a) K roztoku 2,4 g N-fenyl-l-(4-methylpiperazin) karboximidamid-hydrojodtdu v 6 ml acetomirilu se za míchání přidá 2,3 g 3,4,5,6,7,8-hexxaydгo-2-methoxyazocinu, reakční směs se 12 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, _ pak se ochladí a zředí se 10 ml ethylacetátu. Vyloučí se - amorfní pevný materiál, který po trituracl s acetonem zkrystaluje. Získá se N-hexahydro-2 [1H) -azociny ltoen-^-tenyl-l- [ 4-meťhyl· piperazinjkarboxímidamid-hydrojodid tající ' po- překrystalování z acetomirilu při 222 až 223°.
b) Výchozí materiál, používaný při syntéze shora popsaného - produktu, se připraví následujícím způsobem:
Směs 10 g hydrojodidu S-methyЬfenyUsothiomočoviny a 7,6 g N-methylpiperazmu se rozpustí v 50 ml isopropanolu a roztok se 10 hodin zahřívá к varu pod -zpětným cliladičem. Rozpouštědlo se -odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá petrolether. Získá se l-( 4-me'thylpiperazin)-N-fenylkarboximidamid-hydrojodid tající po překrystalování ze směsi acetomirilu -a -ethylacetátu při 231 -až 232°.
c) Analogickým způsobem jako v pntíadu Ha) je možno pnpravit N‘-[l-methylhexahydr o-2 (1H) -azocinyliden ] -N-f enyl-4-morfohnkarboximidamid-hydrojodid o teplotě -tání 198 °C.
Claims (4)
1. Způsob výroby nových guanidrnových derivátů obecného- vzorce I
Ph ~n = c~N~~
I у
R< *2.
ve kterém
Ph znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenem, trífluormethylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo dialkylamlnoskupinou obsahující v každé aloové části vždy nejvýše 4 -atomy uhl^to
Ri a R2 buď nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu -s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo oba tyto symboly společně tvoří -dvojvazný uhlovodíkový zbytek altfadckého charakteru, obsahující v řetězci 4 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo- fenylovou skupinou, jehož řetězec uhlíkových atomů může být přerušen oxy-, thio- - nebo iminoskupinou, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, fenylethylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skuprnou s nejvýše 4 atomy utoku v alkoxylové části a
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou slkupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, jejich tautomerů a solí, vyznačující se tím, že se guanidinový derivát obecného vzorce II
Ph—N=C—NH9
I
N / \
Ri R2 (II), ve kterém
Ph, R;1 a R2 mají význam jako v obecném vzorci I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém
Y znamená alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkylthioskuipinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, nebo Y představuje dvě alkoxyskupiny s nejvýše 4 atomy uhlíku navázané na stejném atomu uhlíku, a
Z znamená tetrafluoroborátový aniont, fluonsulfonátový aniont, alkylsulfátový aniont s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkansulfonátový aniont s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo halogenidový aniont, přičemž v případě, že Y představuje dvě alkoxyskupiny s nejvýše 4 atomy uhlíku navázané na stejném uhlíkovém atomu, symbol Z jako aniont odpadá, a
R3 má shora uvedený význam, nebo, znamená-li R3 atom vodíku, s její tautomerní formou ve formě volné báze, v bezvodém organickém rozpouštědle, například v nižším alkanolu, jako methanolu, ethanolu, isopropanolu či terč.butanolu, etheru, jako například diethyletheru, tetrahydrofuranu či dioxanu, nižším halogenovaném uhlovodíku, jako chloroformu, methylenchloridu či 1,2-dichlorethanu, nebo aromatickém uhlovodíku, jako benzenu, toluenu nebo xylenu, výhodně v acetonitrilu, při teplotě s výhodou mezi 0 °C a teplotou mírstnosti, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na sůl nebo/a se popřípadě získaná sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na volnou bázi.
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Ph znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou,
Rj a R2 společně tvoří popřípadě alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou substituovaný al kylenový řetězec se 4 až 6 atomy uhlíku, v němž může být řetězec atomů uhlíku přerušen kyslíkem, sírou nebo popřípadě alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou, fenylethylovou nebo také alkoxykarbonylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku v alkoxylové části substituovaným dusíkem, a
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, jejich tautomerů a solí, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém Ph, Rj a R2 mají v tomto bodu uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém Y a Z mají význam jako v bodu 1 a R3 má v tomto bodu uvedený význam, v bezvodém organickém rozpouštědle, například v nižším alkanolu, jako methanolu, ethanolu, isopropanolu či terc.butanolu, etheru, jako například diethyletheru, tetrahydrofuranu či dioxanu, nižším halogenovaném uhlovodíku, jako chloroformu, methylenchloridu či 1,2-dichlorethanu, nebo aromatickém uhlovodíku, jako benzenu, toluenu nebo xylenu, výhodně v acetonitrilu, při teplotě s výhodou mezi ϋ °C a teplotou místnosti, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na sůl nebo/a se popřípadě získaná sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na volnou bázi.
3. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Ph znfamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou, seskupení — NR1R2 znamená alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou substituovanou alkylenaminoskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, v níž může být alkylenový řetězec popřípadě přerušen kyslíkem, sírou nebo popřípadě alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, fenylovou či alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části nejvýše 4 atomy uhlíku substituovaným dusíkem, jako například pyrrolidinoskupinu, 2,5-dimethylpyrrolidinOiSkupinu, piiperidinoskupinu, 2-methyl-, 4-methyl- či 4-fenylpiperidinoskupinu, hexahydroaizepinoskupinu, morfolinoskupinu, 2,6-dimethylmorfolinoskupinu, thiomorfolinosikupinu, 2,6-dimethylthiomorfolinoskupinu, piperazinoskupinu, N-methyl-, N-fenyl-, Ν-benzyl-, N-methoxy- nebo N-ethoxykarbonylpiperazinoskupinu, a
R3 představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, jejich tautomerů a solí, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného 0becného vzorce II, ve kterém Ph, Ri a R2 mají v tomto bodu uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou shora uvede ného obecného vzorce III, ve kterém Y a Z mají význam jako v bodu 1 a R3 má v tomto bodu uvedený význam, v bezvodém organickém rozpouštědle, například v nižším talkanolu, jako mothanolu, ethanolu, isopropanolu či terč.butanolu, etheru, jako například diethyletheru, tetrahydrofuranu či dioxanu, nižším halogenovaném uhlovodíku, jako chloroformu, methylenchloridu či 1,2dichlorethanu, nebo aromatickém uhlovodíku, jako benzenu, toluenu nebo xylenu, výhodně v aceitonitrilu, při teplotě s výhodou mezi 0 °C a teplotou místnosti, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzor* ce I převede na sůl nebo/a se popřípadě získaná sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na volnou bázi.
' 4. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin 'shora uvedeného obočného vzorce I, ve kterém
Ph znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný methylovou či ethylovou skupinou, methoxyskujpinou či ethoxyskupinou, chlorem či bromem nebo trifluormethylo•vou skupinou, seskupení —NR^ znamená methylovou či ethylovou skupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou alkylenaminoskupinu ise 4 až 5 atomy uhlíku, v níž může být alkylenový řetězec popřípadě přerušen kyslíkem nebo popřípadě methylovou či ethylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako například methoxykarbonylovou či ethoxykarbonylovou skupinou substituovaným dusíkem, jako pyrrolidinoskupinu, piiperidinoskupinu, 4-methyl- nebo 4-fenylpiperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 2,6-dimethylmorfolinodkupinu, piperazinoskupinu, N-methyl- nebo N-methoxykarbonylpiperazinoskupinu, a
R3 představuje atom vodíku nebo methylovou či ethylovou skupinu, jejich tautomerů a solí, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém Ph, Ri a R2 mají v tomto bodu uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém Y a Z mají význam jako v bodu 1 a R3 má v tomto bodu uvedený význam, v bezvodém organickém rozpouštědle, například v nižším alkanolu, jako methanolu, ethanolu, isopropanolu či terč.butanolu, etheru, jako například diethyletheru, tetrahydrofuranu či dioxanu, nižším halogenovaném uhlovodíku, jako chloroformu, methylenchloridu či 1,2-dichlorethanu, nebo aromatickém uhlovodíku, jako benzenu, toluenu nebo xylenu, výhodně v acetonitrilu, při teplotě s výhodou mezi 0 °C a teplotou místnosti, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na sůl nebo/a se popřípadě získaná sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na volnou bázi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH499379 | 1979-05-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS220327B2 true CS220327B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=4286083
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS803792A CS220327B2 (en) | 1979-05-29 | 1980-05-29 | Method of producing new guanidine derivatives |
| CS812654A CS220336B2 (en) | 1979-05-29 | 1980-05-29 | Method of producing new guanidine derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS812654A CS220336B2 (en) | 1979-05-29 | 1980-05-29 | Method of producing new guanidine derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4626537A (cs) |
| EP (1) | EP0020303B1 (cs) |
| JP (1) | JPS55160764A (cs) |
| KR (2) | KR840002309B1 (cs) |
| AT (1) | ATE15189T1 (cs) |
| CS (2) | CS220327B2 (cs) |
| CY (1) | CY1442A (cs) |
| DD (1) | DD151163A5 (cs) |
| DE (1) | DE3071029D1 (cs) |
| DK (1) | DK156059B (cs) |
| ES (1) | ES8103031A1 (cs) |
| FI (1) | FI75154C (cs) |
| GR (1) | GR68377B (cs) |
| HK (1) | HK80788A (cs) |
| HU (1) | HU183145B (cs) |
| IL (1) | IL60161A (cs) |
| NO (1) | NO153850C (cs) |
| PL (2) | PL124028B1 (cs) |
| PT (1) | PT71313A (cs) |
| SG (1) | SG33688G (cs) |
| SU (2) | SU1222191A3 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8312665D0 (en) * | 1983-05-09 | 1983-06-15 | Ici Plc | 4,4'-alkylenedipiperidine derivatives |
| GB8903592D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5885985A (en) * | 1993-03-23 | 1999-03-23 | Astra Aktiebolag | Guanidine derivatives useful in therapy |
| US6756389B2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| PT1551834E (pt) * | 2002-05-23 | 2010-09-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Compostos de quinazolinona substituídos |
| EP1651229A1 (en) * | 2003-05-23 | 2006-05-03 | Chiron Corporation | Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH513850A (de) * | 1967-02-27 | 1971-10-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen |
| DE2205744A1 (de) * | 1972-02-08 | 1973-08-09 | Thomae Gmbh Dr K | Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3840524A (en) * | 1973-04-25 | 1974-10-08 | Richardson Merrell Inc | Alpha-cycloalkylbenzyl lactamimides |
| US4126621A (en) * | 1973-08-09 | 1978-11-21 | Richardson-Merrell Inc. | Substituted cycloalkyl lactamimides |
| CS225804B2 (cs) * | 1976-03-19 | 1984-02-13 | Mcneilab Inc | Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu |
| NZ183570A (en) * | 1976-03-19 | 1979-06-08 | Mcneilab Inc | Heterocyclic guanidine derivatives, having anti-secretory and hypogliycaemic activity |
| US4211867A (en) * | 1976-03-19 | 1980-07-08 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds |
-
1980
- 1980-05-12 JP JP6184880A patent/JPS55160764A/ja active Pending
- 1980-05-23 DE DE8080810171T patent/DE3071029D1/de not_active Expired
- 1980-05-23 AT AT80810171T patent/ATE15189T1/de active
- 1980-05-23 EP EP80810171A patent/EP0020303B1/de not_active Expired
- 1980-05-26 IL IL60161A patent/IL60161A/xx unknown
- 1980-05-26 FI FI801690A patent/FI75154C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-27 DD DD80221398A patent/DD151163A5/de unknown
- 1980-05-27 SU SU802928398A patent/SU1222191A3/ru active
- 1980-05-27 PL PL1980224523A patent/PL124028B1/pl unknown
- 1980-05-27 GR GR62058A patent/GR68377B/el unknown
- 1980-05-27 PL PL1980233449A patent/PL126790B1/pl unknown
- 1980-05-28 NO NO801585A patent/NO153850C/no unknown
- 1980-05-28 PT PT71313A patent/PT71313A/pt unknown
- 1980-05-28 ES ES491926A patent/ES8103031A1/es not_active Expired
- 1980-05-28 DK DK229480AA patent/DK156059B/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-29 CS CS803792A patent/CS220327B2/cs unknown
- 1980-05-29 KR KR1019800002130A patent/KR840002309B1/ko active
- 1980-05-29 CS CS812654A patent/CS220336B2/cs unknown
- 1980-05-29 HU HU801356A patent/HU183145B/hu unknown
-
1981
- 1981-08-24 SU SU813324653A patent/SU1227111A3/ru active
-
1984
- 1984-09-25 KR KR1019840005881A patent/KR840002310B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-28 US US06/834,506 patent/US4626537A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-05-27 SG SG336/88A patent/SG33688G/en unknown
- 1988-10-06 HK HK807/88A patent/HK80788A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-10 CY CY1442A patent/CY1442A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL60161A0 (en) | 1980-07-31 |
| DD151163A5 (de) | 1981-10-08 |
| PL126790B1 (en) | 1983-08-31 |
| SU1222191A3 (ru) | 1986-03-30 |
| KR840002310B1 (ko) | 1984-12-17 |
| SU1227111A3 (ru) | 1986-04-23 |
| SG33688G (en) | 1989-01-27 |
| CS220336B2 (en) | 1983-03-25 |
| IL60161A (en) | 1984-05-31 |
| DK156059B (da) | 1989-06-19 |
| GR68377B (cs) | 1981-12-28 |
| PT71313A (de) | 1980-06-01 |
| FI75154B (fi) | 1988-01-29 |
| CY1442A (en) | 1989-03-10 |
| EP0020303A1 (de) | 1980-12-10 |
| NO153850B (no) | 1986-02-24 |
| NO153850C (no) | 1986-06-04 |
| ES491926A0 (es) | 1981-02-16 |
| HU183145B (en) | 1984-04-28 |
| PL124028B1 (en) | 1982-12-31 |
| PL224523A1 (cs) | 1981-02-13 |
| EP0020303B1 (de) | 1985-08-28 |
| JPS55160764A (en) | 1980-12-13 |
| FI75154C (fi) | 1988-05-09 |
| US4626537A (en) | 1986-12-02 |
| ATE15189T1 (de) | 1985-09-15 |
| ES8103031A1 (es) | 1981-02-16 |
| DK229480A (da) | 1980-11-30 |
| KR840002309B1 (ko) | 1984-12-17 |
| DE3071029D1 (en) | 1985-10-03 |
| NO801585L (no) | 1980-12-01 |
| FI801690A (fi) | 1980-11-30 |
| KR830002716A (ko) | 1983-05-30 |
| HK80788A (en) | 1988-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1493109A3 (ru) | Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[2,1- @ ]хиназолинил)оксиалкиламидов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами | |
| CA1175432A (en) | N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use | |
| US5059601A (en) | Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4216216A (en) | Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils | |
| GB1566307A (en) | Indole derivatives of amides and amino esters and process for their manufacture | |
| HU198713B (en) | Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4339384A (en) | Benzofuran derivatives and their therapeutic applications | |
| CS220327B2 (en) | Method of producing new guanidine derivatives | |
| US4086353A (en) | Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles | |
| AU669462B2 (en) | 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxamides, a process for the preparation thereof, pharmaceuticals containing these compounds, and the use thereof | |
| HU192760B (en) | Process for preparing 4-/n-oxido-pyridyl/-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JP2002530379A (ja) | 置換ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン類 | |
| US3480630A (en) | 2-arylhydrazino-imidazolines-(2) and salts thereof | |
| FI77456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| FI62310B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-oxo-2h-(1,2,4)-oxadiazolopyrimidin-7-karbamat | |
| HU179029B (en) | Process for preparing new oxadiazolo-pyrimidine derivatives | |
| US4176184A (en) | Imidazoisoquinoline-diones and salts thereof | |
| US4100286A (en) | 2-(Substituted heterocyclic amine)benzoic acids | |
| PL154358B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of cyclohexene-2 | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| HU181709B (en) | Process for producing 10,11-dihydro-5h-diaenzo-bracket-a,d-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives | |
| US3184460A (en) | 1-(alkoxyphenylalkyl)-2-imidazolinones, -2-imidazolidinones and -2-pyrimidinones | |
| US3509141A (en) | 2-amino-quinazolines | |
| CS236097B1 (en) | Acylderivatives of 2-piperazinochinazoline and method of their preparation | |
| US4221798A (en) | Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines |