CS220336B2 - Method of producing new guanidine derivatives - Google Patents

Method of producing new guanidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS220336B2
CS220336B2 CS812654A CS265481A CS220336B2 CS 220336 B2 CS220336 B2 CS 220336B2 CS 812654 A CS812654 A CS 812654A CS 265481 A CS265481 A CS 265481A CS 220336 B2 CS220336 B2 CS 220336B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
formula
alkoxy
alkylthio
Prior art date
Application number
CS812654A
Other languages
English (en)
Inventor
Krishna G Dave
Thomas George
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CS220336B2 publication Critical patent/CS220336B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález popisuje nové guanidinové deriváty obecného vzorce I
ve kterém
Ph znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenem, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části vždy nejvýše 4 atomy uhlíku,
Ri a R2 buď nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo oba tyto symboly společně tvoří dvojvazný uhlovodíkový zbytek alifatického charakteru, obsahující v řetězci 4 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný •alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinou, jehož řetězec uhlíkových atomů může být přerušen kyslíkem, sírou nebo dusíkem, popřípadě substituovaným alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, benzylovou skuipnou, fenylethylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, a jejich tautomery a soli.
V následujícím textu obsahují zbytky a sloučeniny označené jako „nižší“ do 4 atomů uhlíku.
V předchozím i následujícím textu mohou mít jednotlivé obecné výrazy následující významy:
Nižšími alkylovými skupinami ve významu symbolů R|, R2 a R3 mohou být například přímé nebo rozvětvené nižší alkylové skupiny, jako skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.butylová a terc.butylová.
Oba symboly Ri a R2 společně mohou tvořit dvojvazný alifatický uhlovodíkový zbytek obsahující v řetězci 4 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný nižší alkylovou nebo fenylovou skupinou. Seskupením vzorce ’-'NR1R2 je například nižší al kylenaminoskupina, v níž může být nižší alkylenový řetězec například přerušen heteroatomem, jako kyslíkem, sírou nebo dusíkem, který je popřípadě substituován nižší alkylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, íenylethylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, jako methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinou.
Zmíněné seskupení představuje například nižší alkylenaminoskupinu, jako pyrrolidinoskupinu, 2,5-dimethylpyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, 2-methyl-, 4-methyl- nebo 4-fenylpiperidinoskupinu, hexahydroazepinoskupinu nebo oktahydroazocinoskupinu, oxa(nižší)alkylenaminoskupinu, například morfolinoskupinu či 2,6-dimethylmorfolinoskupinu, thia[nižší]alkylenaminoskupinu,například thiomorfolinoskupinu nebo 2,6-dimethylthiomorfolinoskupinu, nebo aza( nižší)alkylenaminoskupinu, jako piperazinoskupinu, N-methyl-, Ν-fenyl-, N-benzyl, N-methoxykarbonyl- či N-ethoxykarbonylpiperazinoskupinu.
Zbytek Ph, nebo kterýkoli z výše uvedených, popřípadě substituovaných fenylových zbytků může být substituován jedním, dvěma nebo několika stejnými či rozdílnými substituenty.
Nižší alkylové skupiny, přicházející v úvahu jako substituenty, byly již definovány výše u popisu významů symbolů Rb R2 a R3.
Nižšími alkoxyskupinaml jsou například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo n-butoxyskupina.
Atomy 'halogenů jsou v prvé řadě atomy fluoru, chloru či bromu, ale také atomy jódu.
Nižšími alkylaminoskupínami nebo di(nižší jalkylaminoskuipinami jsou například methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, ethyřaminoskupina, diethylaminoskupina, n-propylamínoskupina, di-n-propylaminoskuplna, isopropylaminoskupína, diisopropylaminoskupina nebo n-butylaminoskupina či di-n-buty laminoskupina.
Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou na základě existující tautomerie v případě, že R3 znamená atom vodíku, vyskytovat jako tautomery. Tyto tautomery je možno popsat obecnými vzorci Ia a Ib
Ph-NH-C-N
I *1 Rí (la.)
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami vykazují cenné farmakologické vlastnosti, zejména hypoglykemickou účinnost, jak je možno prokázat jejich orální aplikací v dávkách od 10 mg/kg krysám s normální látkovou výměnou, jakož i krysém, u nichž byla látková výměna injekcí streptozotocinu uvedena do stavu podobného cukrovce [viz A. Junod a spol., Proč. Soc. Exp. Diol. Med. 126, 201—205 (1967)].
Snížení hladiny cukru není provázeno zvýšením hladiny laktátů v krvi. Analogickou účinnost je možno prokázat i na morčatech, křečcích a opicích (Rhesus). Výsledky testů farmakologické účinnosti charakterizují nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami jako antidiabetika, která je možno používat к orální terapii hyperglykémie u savců, zejména Diabetes mellitus.
Vynález se týká zejména těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
Ph znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou,
Ri a R2 společně tvoří nižší alkylenový zbytek, popřípadě substituovaný nižší alkylovou nebo fenylovou skupinou, v němž řetězec uhlíkových atomů může být přerušen kyslíkem, sírou nebo dusíkem, popřípadě substituovaným nižší alkylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, fenylethylovou skupinou nebo také alkoxykarbonylovou skupinou a
R3 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, jejich tautomerů a solí.
Zvlášť zajímavé jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Ph znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou, seskupení —NRtR2 představuje například nižší alkylovou nebo fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylenaminoskupinu, v níž nižší alkylenový řetězec může být popřípadě přerušen kyslíkem, sírou nebo dusíkem, popřípadě substituovaným nižší alkylovou, fenylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou, jako například pyrrolidinoskupinu, 2,5-dimethylpyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, 2-methyl-, 4-methyl- nebo 4-fenylpiperidlnoskupinu, hexahydroazepinoskupinu, morfolinoskupinu, 2,6-dimethylmorfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, 2,6-dimethylthiomorfolinoskupinu, piperazinoskupinu, N-methyl-, Ν-fenyl-, N-benzyl-, N-methoxy- nebo N-ethoxykarbonylpiperazinoskuplnu a
R3 znamená atom vodíku nebo také nižší alkylovou skupinu, Jejich tautomery a soli.
Nejzajímavější pak jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Ph znamená fenyiový zbytek, popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou, jako. skupinou methylovou či ethylovou, nižší alkoxyskupinou, jako msthoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, halogenem, jako chlorem či bromem, nebo trifluormathylovou skupinou, seskupení — NR^ představuje například nižší alkylovou, jako methylovou nebo· —ethylovou, nebo fenylovou skupinou substituovanou nriší alkylenaminoskupinu, v níž nižší alkyienový řetězec je popřípadě přerušen kyslíkem nebo dusíkem, popřípadě substituovaným nižší alkylovou skupinou, jako methylovou či ethylovou skupinou, nebo alkoxykarbonylovou skupinou, jako methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinou, jako například pyrrokdinoskupinu, piperidinoskupinu, 4-methyl- nebo 4-fenylpiperidmoskupinu, mor-folinoskupmu, 2,6^<dimethylmorfolmoskupinu, piperazinoskupinu, N-methyl- nebo N-methoxykarbonylpiperazinoskupínu a
R3 znamená atom vodíku nebo také nižší alkylovou skupinu, jako například methylovou nebo ethylovou skupinu, jejich tautomery a soli.
Nové guanidiny shora uvedeného obecného vzorce I se připravují o sobě známými metodami.
V souhlase s vynálezem je možno nové sloučeniny obecného vzorce I získat tak, že se sloučenina obecného vzorce 11
Xx může znamenat mžm alkylthioskupmu, nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu, ——a kde jeden ze zbytků Χρ χ2 a X3 je na — uhhkový atom navázán dvojnou vazbou, nechá reagovat s amrnem nebo íminem odpovtéajícím chybějící aminoskupině nebo iminoskupině definované z zbytků Χι, X2 a Xs, Ok náhradě odštěpujím se — nižší alkylthio&kupiny, nižší alkoxysikupiny nebo atomu haloge^, v aprotickém . rozpouštědte pn ‘teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi, načež se popřípadě získané slouceniny převedou na soli nebo/a —se popřípadě získané soli sloučenin obecného vzorce I převedou na volné báze.
Odštěpiitelnými skupinami ve významu symbolů Χι, X2 a X3 se míní, jak již bylo uvedeno výše, —skupiny nahraditelné aminoskupinou nebo iminoskupinou, s výhodou nižší alkylthioskupiny, jako například methylthioskupina či ethylthioskupiina, nižší alkoxyškuriny, jako například methoxyskupina či ethoxyskupina, nebo také atomy halogenů, jako například chloru či bromu.
V závislosti . na tom, který ze symbolů. Xt, X2 nebo Xs znamená odštěpitelnou skupinu, jsou sloučeninami obecného vzorce II —buď sloučeniny odpovídající obecnému vzorci Ha
ve Kterém
Xí znamená skupinu Ph—N*=, ikde Ph představuje popřípadě shora uvedeným způsobem substituovaný fenylový zbytek, nebo znamená nižší alkyltMoskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo atom halogenu,
Xž znamená seskupení — vzorce —NR1R2, kde R a r2 mají význam jak:o v obecném vzorm I, nebo znamená nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxyskuipinu nebo atom halogenu a
Xx znamená zbytek vzorce
kde
R3 má význam jako v obecném vzorci I, nebo X3 znamená nižší alkylthioskupinu, nižší ' alkoxyskupinu nebo atom halogenu, s tím, že pouze jeden ze symbolů Xt, X2 a ve kterém
Xi znamená odštěpitelnou skupinu — a
Ri, R2 a Rs mají shora uvedený význam, nebo sloučeniny odpovídající obecnému vzorci lib
Ph-N^C-N^~
I
ve .kterém
X2 znamená odštěpitelnou skupinu a
Ph a Rs mají shora uvedený význam, nebo sloučeniny odpovídající obecnému vzorci líc
Ph—N = C—X3
I
N / \.
Ri R2 ve kterém
Xs znamená odštěpitelnou skupinu a Ph, Ri a R2 mají shora uvedený význam, a dále jejich tautomerní formy nebo jejich adiční soli s kyselinami.
V závislosti na tom, zda je ve sloučenině obecného vzorce II přítomna odštépitelná skupina ve významu symbolu Χι, X2 nebo Хз, se buď sloučenina obecného vzorce lib nechá reagovat s aminem obecného _ vzorce HNR1R2, nebo sloučenina obecného vzorce líc s iminosloučeninou obecného vzorce III
«3 (lil) nebo sloučenina obecného vzorce Ha s popřípadě substituovaným anilinem obecného vzorce Ph—NH2.
Sloučeniny obecných vzorců Ila, lib a líc je možno používat rovněž ve formě adičních solí s kyselinami, s výhodou ve formě -hydrohalogenidů. Analogickým způsobem - -je možno i používané aminy, iminosloučeniny nebo aniliny nasazovat k reakci ve formě adičních solí -s kyselinami -s -výhodou -hydrohalogenidů.
Reakce -sloučeniny obecného vzorce II, tj. některé ze sloučenin obecného vzorce Ila, lib nebo líc, například s výše uvedeným aminem -či iminem ve formě volné báze se provádí za použití stechiometrického nadbytku aminu či iminu, například za použití molárního poměru reakčních komponent od 1:1,05 do 1 : 2,0. Při použití pouze malého nadbytku aminu či iminu ve formě volné báze nebo při použití soli aminu či iminu s kyselinou je účelné přidat к reakční směsi ještě -stechiometricky ekvivalentní množství terciárního alkylaminu, například triethylaminu nebo N-ethyldiisopropylaminu.
Jak již bylo uvedeno výše, provádí se reakce sloučeniny obecného vzorce líc se sloučeninou obecného vzorce III -s -výhodou v aprotickém rozpouštědle. Jako příklady výhodných rozpouštědel je možno v daném případě uvést ethery, jako například diethyleťher a tetrahydrofuran, nižší alifatické ketony a estery, jako aceton, methylethylketon a -ethylacetát, aromatické uhlovodíky, - jako například benzen, toluen nebo xylen, jakož i acetonitril. Zvlášť výhodně se reakce provádí v diethyletheru -nebo acetonitrilu. Reakci je možno uskutečnit -s výhodou při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční -směsi pod- zpětným chladičem.
Použije-li se jako výchozí látka obecného vzorce II -sloučenina odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci lib, je odštěpitelnou -skupinou ve významu symbolu X2 v této sloučenině s výhodou nižší alkoxyskupina nebo nižší -alkylthioskupina. Výchozí látky obecného vzorce lib se ve formě- Svých solí, například ve formě svých adičních -solí s halogenovodíkovými kyselinami, uvádějí v reakci -s aminem obecného vzorce
HNR1R2 ve kterém Ri a R2 mají -shora uvedený význam, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinami.
Reakce se provádí například v alkoholu jako rozpouštědle, s výhodou v nižším -alkanolu, jako v ethanolu, isopropanolu či -terc.butanolu, zvlášť výhodně však v - etheru, jako například v diethyletheru či tetrahydrofuranu, nebo v acetonitrilu, při teplotě pohybující se mezi teplotou místnosti a výhodně teplotou varu reakční -směsi pod opětným chladičem. Reakci je však možno uskutečnit i iza tlaku v uzavřené reakční nádobě, jako například v zatavené ampuli nebo v autoklávu, při vyšší teplotě. Guanidinové - deriváty obecného vzorce I rezultují ve - formě svých -solí, které je možno například alkalickou hydrolýzou převést na -odpovídající volné báze. Při reakci sloučeniny obecného vzorce lib s aminem obecného vzorce HNR1R2 -se tento amin s výhodou používá ve stechiometrícké-m nadbytku, takže se pracuje například v moiárním poměru od 1: - 1,05 do 1: 2,0 nebo více. Při použití pouze malého nadbytku aminu nebo -při použití adiční soli -s kyselinou může být ke zvýšení reakční. rychlosti účelné přidat k reakční -smě.si ještě stechiometricky ekvivalentní množství terciárního alkylaminu, jako například triethylaminu nebo N-ethyl'diisopropylaminu.
Reakce -sloučeniny obecného vzorce Ila, v níž -odštěpitelnou -skupinou ve významu symbolu Xi je vedle atomu halogenu s výhodou nižší alkoxyskupina nebo nižší aikylthioskupina, nebo její - tautomerní formy, s popřípadě substituovaným anilinem ve formě volné báze, se provádí stejným- způsobem, jaký je popsán výše pro reakci -sloučeniny obecného vzorce lib s aminem obecného vzorce HNR1R2. Reakce se s výhodou rovněž provádí za použití stechiometrického nadbytku, -popřípadě -substituovaného anilinu. Při použití pouze mírného nadbytku anilinu nebo při -použití jeho adiční soli -s kyselinou může být účelné přidat k -reakční směsi stechiometricky ekvivalentní -množství shora definovaného terciárního - trialkylaminu. Reakce se provádí ve stejných -rozpouštědlech, jaká byla uvedena výše -u popisu reakce sloučenin obecného vzorce líc se -sloučeninami obecného vzorce III.
Používané -výchozí látky jsou - buď známé nebo, pokud jsou nové, lze je připravit o sobě známými metodami. Tam, kde to bylo účelné, byly používané výchozí látky již popsány - v -návaznosti na popisu způsobu podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce lib, ve kle rém X2 znamená nižší alkylťhioskupinu, je možno připravit například z odpovídajících thiomočovin obecného vzorce VII
a to reakm těcteo teiomočovin s některým z výše jmenovaných reakflvnfch esterů rnžších -alkanolů.
Tato reakce se provádí v některém z výše uvedených organických rozpouštodel. S výhodou -se jako rozpouštědlo používá ether, jako například diethylether, tetrahydrofuran či -dioxan, keton, jako například aceton nebo 2-butanon, halogenovaný alifatický uhlovodík, jako například chloroform či ethylenchlorid, nebo nižší alkanol, jako například methanol či. ethanol· Zvtašť vhodné je •použití alkylhalogenidu v methanolu, popřípadě ethanolu. Obecně se používá nejméně ekvimolární množství aíkylačního - činidla. Alkylaci je možno popřípadě uskutečnit při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, v případě -potřeby pak v uzavřeni reakčrn nádobě.
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno získat z již výše . popsaných a známých iminosloučenin obecného vzorce III
Ph—N = C—Cl i /
Cl (VIII) nechá reagovat -s aminem obecného vzorce
HNR1R2 v přítomností trialkylaminu, jako triethylaminu, v inertním aprotickéim hezvodtém rozpouštědle. Sloučeniny obecného vzorce VIII mohou existovat i jako imoniumdhloridy. Jako rozpouštědlo -se používá například ether, jako diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, halogenovaný alifatický uhlovodík, jako chloroform nebo methylenchlorid, nebo aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen nebo xylen. Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou známé a lze je připravit postupem analogickým postupu popsanému v Angew. Chem., Intern. Ed., sv. 6 (1967), str. 649.
Sloučeniny obecného vzorce líc, v němž odštěpitelnou skupinu ve významu symbolu Xs . je halogen, je možno .snadno o sobě známým způsobem převést na sloučeniny - obecného vzorce líc, v němž Хз představuje nižší alkoxyskupinu.
Výchozí látky obecného vzorce IIa„ ve kterém odštěpitelnou -skupinou ve významu symbolu Xi je halogen, s výhodou chlor, je možno získat reakcí imoniumchloridu obecného vzorce
fy®
X
Cl
s iminosloučeninou obecného vzorce III a to reakcí této iminosloučeniny s popřípadě substituovaným fenylisothiokyanátem obecn'ého vzorce
Ph—NCS v některém z výše jmenovaných inertních organických rozpouštědel, s výhodou v benzenu, methylenchloridu nebo chloroformu, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti. Reakční -složky se používají zhruba v ekvimolárních množstvích a reákce trvá 2 až 24 hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce líc, ve kterém Xs představuje jako odštěpitelnou skupinu halogen, s výhodou chlor, se získají postupem, který popsal E. Kuhle v Angew. Chem. Intern. Ed., sv. 8 (1969), str. 24 až 26, a to tak, že se isokyaniddihalogenid obecného vzorce VIII
podle metody, kterou -popsal R. G. Glushkow v Khim.-Farmasevt Zh. 12, č. 6 59 až 64/ /1978.
Tato - reakce se provádí analogickým způsobem, jaký je popsán výše pro reakci sloučeniny obecného vzorce VIII.
Shora popsané postupy je možno provádět obvyklým způsobem při teplotě místnosti, za chlazení nebo na záhřevu, za normálního flaku nebo za flaku zvýšeného, a v pnpadě -potřeby v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidla, katalyzátoru nebo kondenzač ního činidla. J-e-li to potřebné, je možno reakce provádět i v atmosféře inertního plynu, jako například dusíku.
V získaných sloučeninách je možno, v rámci definice -výsledných látek, jednotlivé substituenty obměňovat, zavádět nebo odštěpovat.
V závislosti na reakčních podmínkách a na výchozích látkách se -výsledné produkty získávají ve volné formě nebo ive formě solí, zejména adičních solí s kyselinami, spadajících rovněž do -rozsahu vynálezu. Adiční soli nových - sloučenin s kyselinami je možno o sobě známým způsobem převádět na volné sloučeniny, a to například působením zásaditých činidel, jako alkálií nebo iontoměničů. Naproti tomu mohou získané volné báze tvořit soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. K přípravě adičních solí s kyselinami -se používají -zejména ty kyseliny, - které jsou vhodné k tvorbě terapeuticky upotřebitelných solí. Jako takovéto kyseliny je možno jmenovat například halogenovodíkové kyseliny, kyseliny síry, kyseliny fosforu, kyselinu dusičnou, kyselinu chloristou, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselinu -mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu piropionovou, kyselinu jantarovou, kyselinu -glykolovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu askorbovou, kyselinu maleinovou, kyselinu hydroxymaleinovou nebo kyselinu pyrohroznovou, kyselinu fenyloctovou, kyselinu benzoovou, kyselinu p-aminobenzoovou, kyselinu anthranilovou, kyselinu p-hydroxybenzoovou, kyselinu salicylovou nebo p-aminosalicylovou, kyselinu embonovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu hydroxyethansulfonovu, kyselinu ethylensuHonovou, halogenben^zensulfonové kyseliny, toluensulfonovou kyselinu, naftalensulfonovu nebo sulfanllovou kyselinu, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.
Tyto -nebo i jiné soli nových sloučenin podle vynálezu, jako například pikráty, mo hou sloužit i k -čištění získaných volných bází, přičemž -se postupuje tak, že se volná báze převede na sůl, ta se oddělí a -znovu se z ní uvolní báze. Vzhledem k úzkému vztahu mezi novými sloučeninami ve -volné formě a ve formě solí -se v předchozím i následujícím textu tam, kde to - má smysl a účel, míní pod -volnými sloučeninami, -popřípadě i odpovídající _ soli.
Vynález -zahrnuje také ta provedení postupu, při nichž se postup -v libovolném stupni přeruší nebo při nichž se -vychází ze sloučeniny vzniklé v libovolném reaikčním stupni jako meziprodukt, která -se pak podrobí zbývajícím reakčním, nebo -při nichž se některá z výchozích látek tvoří za -reakčních podmínek nebo se popřípadě používá ve formě -soli. Do rozsahu vynálezu spadají také nové meziprodukty - rezultující při shora popsaných provedeních.
Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky- obsahující hypoglykemicky účinný podíl sloučeniny obecného vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou a farmakologicky upotřebitelný pevný nosič nebo kapalné ředidlo.
Farmaceutické preparáty podle - vynálezu obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její -sůl, jako účinnou látku, a to -společně s obvyklým farmaceutickým nosičem. Charakter použitého nosiče se - do značné míry řídí oblastí použití zmíněného prostředku. Farmaceutické preparáty podle vynálezu, které jako účinnou látku obsahují sloučeninu obecného -vzorce I, je možno aplikovat orálně, parenterálně nebo reaktálně.
K orální léčbě hyperglykemie -přicházejí v úvahu -zejména pevné jednotkové dávkovači formy, jako tablety, dražé a kapsle, obsahující s výhodou mezi 10 a 90 % účinné látky obecného vzorce I nebo její soli, aby bylo umožněno podání denních dávek pohybujících se pro teplokrevné od 1,5 do 100 mg/ikg. K přípravě -tablet a jader -dražé se sloučeniny obecného vzorce I kombinují s pevnými práškovými nosiči, jako jsou laktóza, sacharóiza, sorbit, kukřičiný škrob, bramborový škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina, a to -s výhodou za přídavku kluzných látek, jako stearátu hořečnatého nebo vápenatého, nebo polyethylenglykolů o vhodné molekulové hmotnosti. Jádra dražé' se pak povlékají například koncentrovanými cukernými roztoky, které mohou ještě obsahovat například arabskou gumu, mastek nebo/a kysličník titaničitý, nebo laky rozpuštěnými ve snadno těkavých organických .rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel. Tyto povlaky mohou obsahovat barviva, například k rozlišení různých dávek účinné látky. Měkké želatinové kapsle a jiné uzavřené kapsle sestávají například ze směsi želatiny a glycerinu a mohou -obsahovat například -směsi sloučeniny obecného vzorce I s polyet^^l^yle^j^g^Ii^l^Q lem. Zasouvací kapsle obsahují například granulát sestávající z účinné látky v kombinaci «s pevnými práškovými nosnými látkami, jako jsou například laktóza, sacharóza, sorbit, mannit, škroby, jako bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, jakož i stearát horečnatý nebo kyselina stearová.
Jako jednotkové dávkovači formy к rektální aplikaci přicházejí v úvahu například čípky, které estávají z kombinace účinné látky se ízá/kladmí čípkovou hmotou na bázi přírodních nebo syntetických triglyceridů (například kakaové máslo), polyethylenglykolů nebo- vhodných vyšších mastných alkoholů, a želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky s polyethylenglykoly.
Roztoky v ampulích pro parenterální, zejména intramuskulární nebo intravenózní aplikaci, obsahují sloučeninu obecného 'vzorce I nebo její sůl v koncentraci s výhodou 0,5 až 5 °/o, a to buď ve formě vodné disperze připravené za pomoci obvyklých látek usnadňujících rozpouštění nebo/a emulgátorů, jakož i popřípadě stabilizátorů, nebo s výhodou ve formě vodného roztoku farmaceuticky upotřebitelné, ve vodě rozpustné adiční soli sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou.
Pro kapalné preparáty к orálnímu podání, jako Jsou sirupy a elixíry, se koncentrace účinné látky volí tak, aby bylo možno snadno odměřit jednotkovou dávku, například jako obsah čajové lžičky nebo polévkové lžíce (cca 5 ml), nebo také jako násobek tohoto objemu.
Následující příklady a) až e) objasňují přípravu několika typických lékových forem, v žádném případě však rozsah vynálezu neomezují.
a) 250,0 g účinné látky se smísí s 550,0 g laktózy a 292,0 g bramborového škrobu, směs se zvlhčí alkoholickým roztokem 8 g želatiny a granuluje se přes síto. Po vysušení se ke granulátu přimísí 60,0 g «mastku, 10,0 g stearátu horečnatého a 20,0 g koloidního kysličníku křemičitého, a ze směsi se vylisuje 10 000 tablet o hmotnosti 125 mg, z nichž každá obsahuje 25 mg účinné látky. Tablety mohou být popřípadě opatřeny zářezy к jemnější úpravě dávkování.
b) Ze 100,0 g účinné látky, 379,0 g laktózy a alkoholického roztoku 6,0 g želatiny se připraví granulát, který se po vysušení smísí s 10,0 g koloidního kysličníku křemičitého, 40,0 g mastku, 60,0 g bramborového škrobu a 5,0 g stearátu hořečnatého. Ze směsi se vylisuje 10 000 jader dražé, která se povlékají koncentrovaným sirupem připraveným z 533,3 g krystalické sacharózy, 20,0 g šelaku, 75,0 g arabské gumy, 250,0 g mastku, 20,0 g koloidního kysličníku křemičitého a 1,5 g borviva, a po povlečení se vysuší. Získaná dražé mají hmotnost 150 mg a obsahují vždy 10 mg účinné látky.
c) 25,0 g účinné látky se důkladně smí sí s 1975 g jemně rozetřené základní čípkové hmoty (například kakaové máslo) a směs se «roztaví. Ze směsi udržované mícháním v homogenním stavu se odlije 1000 čípků o hmotnosti 2,0 g. Každý čípek obsahuje 25 mg účinné látky.
d) К přípravě sirupu s obsahem 0,25 % účinné látky se ve 3 litrech destilované vody rozpustí 1,5 litru glycerinu, 42 methylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny, 18 g n-propylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny a za mírného záhřevu 25,0 g účinné látky, přidají se 4 litry 70% roztoku sorbitu, 1000 g krystalické sacharózy, 350 g glukózy a aromatické látky, například 250 g pomerančové třešti nebo 5 g přírodního -citrónového aróma a 5 g esence „Halb und Halb“, výsledný roztok se zfiltruje a filtrát se doplní destilovanou vodou na objem 10 litrů.
e) К přípravě kapek s obsahem 1,5 % účinné látky se 150,0 g účinné látky a 30 g cyklamátu sodného rozpustí ve směsi 4 litrů 96 % ethanolu a 1 litru propylenglykolu. V jiné nádobě se smísí 3,5 litru 7D% roztoku sorbitu s 1 litrem vody a tato směs se přidá ke shora připravenému roztoku účinné látky. Pak se přidá aromatická látka, například 5 g aroma do zdravotních bonbonů nebo 30 g grapefruitové esence, výsledná směs se důkladně promíchá, zfiltruje se a filtrát se doplní destilovanou vodou na objem 10 litrů.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1 ia) К suspenzi 8,2 g hydrojodidu N‘-(l-methylihexaihyidro-2 (1H) -azocinyliden) -N-f enyl-S-methylisothiomočoviny ve 30 ml acetonitrilu se za míchání přidají 3 g morfolinu. Reakční směs se 36 hodin zahřívá na olejové lázni к varu pod zpětným chladičem, pak se acetonitril odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a acetonu. Získá se N‘-(1-methylhexahydro-2/lH/-azocinyli«den)-N-fenyl-4-morfolinkarboximidamiid-hydrojodid tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a ethylacetátu při 198 °C.
b) Výchozí materiál pro shora popsanou syntézu se připraví následujícím způsobem:
К roztoku 14 g l-methyl-3,4,5,6,7,8-ňexahydroazocin-2-onu v 50 ml methylenchloridu se za míchání přidá 40 g triethyloxoniumfluoroborátu v 50 ml methylenchloridu. Reakční směs se 18 hodin míchá v dusíkové atmosféře, načež se do ní 3 hodiny uvádí amoniak. Výsledná směs se nechá 30 hodin stát při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku na vodní lázni o teplotě 40 °C. Surový l-methyl-2-imino-3,4,5,6,7,8-hexahydroazociin se rozpustí v 50 mí acetonitirilu а к roztoku se za mí ohání při teplotě místnosti přidá 12 g fenylisothiokyanátu ve 30 ml acetonítrilu. Bity krystalický materml, který se vysráží zhruba během 2 hodin, se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a isopro.panolu, ftmž se získá N-fenyl-N‘-(l-methylhexahyclrci-2[1H) -azocmylideinjthiomočovina o teplotě tání 123 až 125 °C.
К roztoku 14 g N-fenyl-N<-[l-methylhexahydro-2 (1H) -azooinyliden) th^omočoviny . v 50 ml dioxanu se za mfctótó pnkape 10 g methyljodidu ve 30 ml dioxanu. Směs se 3 liodiny zahnvá na vodrn hizm, pak se dioxan odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a aceton^ mmž se zfetó .hydrojodH N‘-(l-methylhexahydro-2- [ Ш} -azocrnyMen) -N-fenyl-S^j^ť^^t^^^líisothiomočoviny o teplotě tání
135 °C.
Příklad 2
К roztoku 7,01 g [0,05 .mol] l-methyl-2-iinmoA4,5,6,7,8-hexahydroazocmu a 5,06 g (0,05 mol] triethylaminu v 50 ml acetonítrilu se za mmhárá pn teploté 5 až 10 °C přikape roztok 11,23 g (0,05 mol) N-fenyM-morfoli^nkar^boxiimido^lchloridu v 50 ml acetornMlu. Reiakcrn směs se 15 hodin imc^ při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu a ' zbytek se roztřepe mezi chloroform a 2N louh ' sodný. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá surový N-fenyl-N^l-methyUiexah^r o-2 (1H) -azocmy liden) -4-morf olinkarboximidamid.
Hydrojodid připravený z tohoto produktu působením jodovodíkové kyseliny taje po překrystalování ze směsi isopropanolu a ethylacetátu při 198 °C.
Příklad 3
Analogic'kým postupem jako v příkladu 1 se připraví následující sloučeniny:
N-hexahydro-2 (1H) -azocinyMen-N4^ eny l·-l-pyriolidmkarboximidamid-hydrojodid o teplotě tání 242 °C.
N-hexahydro-2 (1H j-azociiryhden-N^ enyl-1-piperidinkarboximidamid-hydrojocli(d o teplotě tání 205 °C,
N-hexa^^o-2 (1H )-azocinyliden-N‘-fenyl-4-m^i^:folinkarboximidamid--ta]^'trát o teplotě 105 °C,
N-hexahydro-2 (Mj-azocín^den-N^feny 1-d-mcodolinkarboximM amid-sulMt o teplotě tání 210 °C, N-hexahydro^-2 ЦН) -azocrnyhden-NM enyl-4-^-m^i’folinkarboximi^damid-p-tol^uensulfonát o teplotě tání 198 °C, N-ihcxahydr ϋ-2 (1H) -azocrnyliden-N‘-f enyl-4-moif dinkarboximidamidHiydrochlorid o teplotě tání 210 °C,
N-hexahydro-2 (ΓΗ) -azocmylIden-N‘-f enyll4-morfolinkarbϋximidamid-methansull fonát o teplotě tání 212 °C, N-hexaíhydro-2 (Ш) eny-lpiiperidinkarboximidamid-hydrojodid o teplotě tání 288 až 230 °C, N-hexahydro-2 (1H ] -azocinyliden-N^ eny 1-2,6-dCmettlyl-4-moгfϋlinkarboximidamid-hydrojodid o teplotě tání 235 °C,
N^exa1^™-2 (lH)-azocinyliden-Ní-(pf luorf enyy) -4-maafalinkarboximidamidl -hydrojodid o teplotě tání 245 °C,
N-hexahydro-2(lH )-azocinyliden-N‘-(m-trif luormethylf tn^ ) -4-mo rf olinkarboximidamid-hydrojodid o teplotě tání 202 °C, ^hexa^^o-2 (1H)-azocinylidθnlN‘lp-tϋtyl-4-morfolinkarbϋxlmidamid-hydrojϋ·did o teplotě tání 240 °C,
N-hexaihydr o-ž (1H) -azocrnyímen-^T e.nyl-l( 4-ethϋxykarbϋnylpipθrazm)'karbϋximiramir-hydгϋchlϋrid o teplotě tání 248 až 249 °C,
N-hexahydro-2 (Ш) -azocmyltátn-^- (p-methoxyf tn ^^1)-1-(4-ethϋxykaгbonyl·pipθral •zinjkarboximidamid-hydrojodid o teplotě tání 241 až 242 °C,
N -hexahy dro-2 [ 1H) -aazmnydden-^denyl-1- (4-methylpiperazin jkaгboximldamidl -hydrojodid o teplotě tání 222 až 223 °C.
atomy uhlíku, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu a
Xs znamená zbytek vzorce

Claims (4)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU
1. Způsob nových guanidinových derivátů obecného vzorce I ve kterém
Ph znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku v aikylové části, halogenem, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo dialkylami.noskupinou obsahující v každé aikylové části vždy nejvýše 4 atomy uhlíku,
Ri a R2 buď nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, nebo oba tyto symboly společně tvoří dvojvazný uhlovodíkový zbytek alifatického charakteru obsahující v řetězci 4 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, jehož řetězec uhlíkových atomů může být přerušen oxy-, thio- nebo iminoskupinou, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, fenylethylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a
Rs představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, jejich tautomerů a solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II — c.....
(n) ve kterém
Xt znamená skupinu Ph—N = , kde Ph představuje popřípadě shora uvedeným způsobem substituovaný fenylový zbytek, nebo znamená alkylthioskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
Хг znamená seskupení vzorce — NR1R2, kde Ri a R2 mají význam jako v obecném vzorci I, nebo znamená alkylthioskupinu s nejvýše kde
R3 má 'význam jako v obecném vzorci I, nebo Хз znamená alkylthioskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu s tím, že pouze jeden ze symbolů Χι, X2 а Хз může znamenat shora definovanou alkylthioskupinu, alkoxyskupinu nebo atom halogenu, <a kde jeden ze zbytků Χι, X2 а Хз je na uhlíkový atom navázán dvojnou vazbou, nechá reagovat s aminem nebo iminem odpovídajícím chybějící aminoskupině nebo iminoskupině definované u zbytků Χι, X2 а Хз, к náhradě odštěpující se shora definované alkylthiOiSkupiny, alkoxyskupiny nebo atomu halogenu, v bezvodém organickém rozpouštědle, jako v nižším alkanolu, například methanolu, ethanolu, isopropanolu či terč.butanolu, etheru, například diethyletheru, tetrahydrofuranu či dioxanu, nižším halogenovaném uhlovodíku, například chloroformu, methylenchloridu nebo 1,2-dichlorethanu, aromatickém uhlovodíku, například benzenu, toluenu či xylenu, nebo· acetonitrílu, při reakční teplotě pohybující se s výhodou mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, načež se popřípadě získané sloučeniny převedou na soli nebo/a se popřípadě získané soli sloučenin obecného vzorce I převedou na volné báze.
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Ph znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s .nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou,
Ri a R2 společně tvoří popřípadě alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou substituovaný alkylenový řetězec se 4 až 6 atomy uhlíku, v němž může být řetězec atomů uhlíku přerušen kyslíkem, sírou nebo popřípadě alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou, fenylethylovou nebo také alkoxykarbonylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku v alkoxylové části substituovaným dusíkem, a
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, jejich tautomerů a solí, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém
Xi znamená skupinu Ph—N = , kde Ph má v tomto bodu uvedený význam, nebo znamená alkylthioskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
X2 představuje skupinu vzorce —NR1R2, kde Ri a R2 mají v tomto bodu uvedený význam, nebo představuje alkylthioskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskuipinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu a
Хз znamená zbytek vzorce kde
R3 má v tomto bodu uvedený význam, nebo Хз znamená alkylthioskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, s tím, že pouze jeden ze symbolů Xi, X? a Хз může znamenat shora definovanou alkylthioskupinu, alkoxyskupinu nebo atom halogenu, a kde jeden ze zbytků Xi, X2 а Хз je navázán oa uhlíkový atom dvojnou vazbou, nechá reagovat s aminem či iminem odpovídajícím chybějící aminoskupině či iminoskupině definované výše ve významu symbolů Xi, X2 а Хз, v bezvodém organickém rozpouštědle, jako v nižším alkanolu, například methanolu, ethanolu, isapropanolu či terc.bubanolu, etheru, například diethyletheru, tetrahydrofuranu či dioxanu, nižším halogenovaném uhlovodíku, například chloroformu, methylenchloridu nebo 1,2-dichlorethanu, aromatickém uhlovodíku, například benzenu, toluenu či xylenu, nebo acetonitrilu, při reakční teplotě pohybující se s výhodou mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, načež se popřípadě získané sloučeniny převedou na soli nebo/a se popřípadě získané soli sloučenin obecného vzorce I převedou na volné báze.
3. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Ph znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou, seskupení —NR1R2 znamená alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou substituovanou alkylenaminoskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, v níž může být alkylenový řetězec popřípadě přerušen kyslíkem, sírou nebo popřípadě alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku, fenylovou či alkoxykarbonylovou skupinou obsa 20 hující -v alkylové části nejvýše 4 atomy uhlíku substituovaným dusíkem, jako například pyrrolidinoskupinu, 2,5-dimethylpyrrolidinoskupinu, piperidi-noskupinu, 2-imethyl-, 4-methyl· či 4-fenylpiperidinoskupinu, hexahydroazepinoskupinu, morfolinoskupinu, 2,6-dimethylmorfolinoskuplnu, thiomorfolinoskupinu, 2,6-dimethylthiomorfolinoskupinu, piperazinoskupinu, Ν-methyl-, N-fenyl-, Ν-benzyl-, N-methoxy- nebo N-ethoxykarbonylpiperazinoskupinu, a
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, jejich tautomerů a solí, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém
Xi znamená skupinu Ph—N = , kde Ph má v tomto bodu uvedený význam, nebo znamená alkylthioskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
X2 představuje skupinu vzorce —NR1R2, kde Ri a R2 mají v tomto bodu uvedený význam, nebo představuje alkylthioskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu a
Хз znamená zbytek vzorce kde Rs má v tomto bodu uvedený význam, nebo Хз znamená alkylthioskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, s tím, že pouze jeden ze symbolů Xi, X2 а Хз může znamenat shora definovanou alkylthio. skupinu, alkoxyskupinu nebo atom halogenu, a kde jeden ze zbytků Χι, X2 а Хз je navázán na uhlíkový atom dvojnou vazbou, nechá reagovat s aminem či iminem odpovídajícím chybějící aminoskupině či iminoskupině definované výše ve významu symbolů Xi, X-а а Хз, v bezvodém organickém rozpouštědle, jako v nižším alkanolu, například methanolu, ethanolu, isopropanolu či terc.butanolu, etheru, například diethyletheru, tetrahydrofuranu čl dioxanu, nižším halogenovaném uhlovodíku, například chloroformu, methylenchloridu nebo 1,2-dichlorethanu, aromatickém uhlovodíku, například benzenu, toluenu či xylenu, nebo acetonitrilu, při reakční teplotě pohybující se s výhodou mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, načež se popřípadě získané sloučeniny převedou na soli nebo/a se popřípadě získané soli sloučenin obecného vzorce I převedou na volné báze.
4. Způsob podle bodu 1, к výrobě Sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Ph znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný methylovou či ethylovou sku plnou, methoxyskupinou či ethoxyskupinou, chlorem či bromem, nebo trifluorimethylovou skupinou, seskupení —NR1R2 znamená methylovou či ethylovou skupinou nebo fenylovou skupinou substituovanou alkylenaminoiskupinu se 4 až 5 atomy uhlíku, v níž může být alkylenový řetězec popřípadě přerušen kyslíkem nebo popřípadě methylovou či ethylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s, nejvýše 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako například methoxykarbonylovou či ethoxýkaribonylovou skupinou substituovaným dusíkem, jako pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, 4-methyl- nebo 4-fenylpiperidinoskupinu, morfolinoškupinu, 2,6-idimethylmorfolinoskupinu, piperazinoskupinu, N-methyl- nebo N-methoxykarbonylpiperazinoskupinu, a
R3 představuje atom vodíku nebo methylovou či ethylovou skupinu, jejich tautomerů a solí, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém
Xi znamená skupinu Ph—N = , kde Ph má v tomto bodu uvedený význam, nebo znamená álkylthioiskupiinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo atoim halogenu,
X2 představuje skupinu vzorce —NR1R2, kde Ri a R2 mají v tomto bodu uvedený význam, nebo představuje alkylthioskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu a
Хз znamená zbytek vzorce kde R3 má v tomto bodu uvedený význam, nebo Хз znamená alkylthioskupinu s inejivýše 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, s tím, že pouze jeden ze symbolů Χι, X2 a Хз může znamenat shora «definovanou alkylthioskupinu, alkoxyskupinu nebo atom halogenu, a kde jeden ze zbytků Χι, X2 а Хз je navázán na uhlíkový atom dvojnou vazbou, nechá reagovat s aminem či iminem odpovídajícím chybějící aminoskupině či iminoskupině definované výše ve významu symbolů Χι, X2 а Хз, v bezvodém organickém rozpouštědle, jako v nižším alkanolu, například methanolu, ethanolu, isopropanolu či terč.butanolu, etheru, například diethyletheru, tetrahydrofuranu či dioxanu, nižším halogenovaném uhlovodíku, například chloroformu, methylenchloridu nebo 1,2-dichloretheru, tetrahydrofuranu či dioxanu, nižším benzenu, toluenu či xylenu, nebo acetonitrilu, při realkiční teplotě pohybující se s výhodou mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, načež se popřípadě získané sloučeniny převedou na soli nebo/a se popřípadě získané soli sloučenin obecného vzorce I převedou na volné Ъаге.
CS812654A 1979-05-29 1980-05-29 Method of producing new guanidine derivatives CS220336B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH499379 1979-05-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS220336B2 true CS220336B2 (en) 1983-03-25

Family

ID=4286083

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS803792A CS220327B2 (en) 1979-05-29 1980-05-29 Method of producing new guanidine derivatives
CS812654A CS220336B2 (en) 1979-05-29 1980-05-29 Method of producing new guanidine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS803792A CS220327B2 (en) 1979-05-29 1980-05-29 Method of producing new guanidine derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4626537A (cs)
EP (1) EP0020303B1 (cs)
JP (1) JPS55160764A (cs)
KR (2) KR840002309B1 (cs)
AT (1) ATE15189T1 (cs)
CS (2) CS220327B2 (cs)
CY (1) CY1442A (cs)
DD (1) DD151163A5 (cs)
DE (1) DE3071029D1 (cs)
DK (1) DK156059B (cs)
ES (1) ES8103031A1 (cs)
FI (1) FI75154C (cs)
GR (1) GR68377B (cs)
HK (1) HK80788A (cs)
HU (1) HU183145B (cs)
IL (1) IL60161A (cs)
NO (1) NO153850C (cs)
PL (2) PL124028B1 (cs)
PT (1) PT71313A (cs)
SG (1) SG33688G (cs)
SU (2) SU1222191A3 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8312665D0 (en) * 1983-05-09 1983-06-15 Ici Plc 4,4'-alkylenedipiperidine derivatives
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5885985A (en) * 1993-03-23 1999-03-23 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
PT1551834E (pt) * 2002-05-23 2010-09-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Compostos de quinazolinona substituídos
EP1651229A1 (en) * 2003-05-23 2006-05-03 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH513850A (de) * 1967-02-27 1971-10-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen
DE2205744A1 (de) * 1972-02-08 1973-08-09 Thomae Gmbh Dr K Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung
US3840524A (en) * 1973-04-25 1974-10-08 Richardson Merrell Inc Alpha-cycloalkylbenzyl lactamimides
US4126621A (en) * 1973-08-09 1978-11-21 Richardson-Merrell Inc. Substituted cycloalkyl lactamimides
CS225804B2 (cs) * 1976-03-19 1984-02-13 Mcneilab Inc Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu
NZ183570A (en) * 1976-03-19 1979-06-08 Mcneilab Inc Heterocyclic guanidine derivatives, having anti-secretory and hypogliycaemic activity
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL60161A0 (en) 1980-07-31
DD151163A5 (de) 1981-10-08
PL126790B1 (en) 1983-08-31
SU1222191A3 (ru) 1986-03-30
KR840002310B1 (ko) 1984-12-17
SU1227111A3 (ru) 1986-04-23
SG33688G (en) 1989-01-27
IL60161A (en) 1984-05-31
DK156059B (da) 1989-06-19
CS220327B2 (en) 1983-03-25
GR68377B (cs) 1981-12-28
PT71313A (de) 1980-06-01
FI75154B (fi) 1988-01-29
CY1442A (en) 1989-03-10
EP0020303A1 (de) 1980-12-10
NO153850B (no) 1986-02-24
NO153850C (no) 1986-06-04
ES491926A0 (es) 1981-02-16
HU183145B (en) 1984-04-28
PL124028B1 (en) 1982-12-31
PL224523A1 (cs) 1981-02-13
EP0020303B1 (de) 1985-08-28
JPS55160764A (en) 1980-12-13
FI75154C (fi) 1988-05-09
US4626537A (en) 1986-12-02
ATE15189T1 (de) 1985-09-15
ES8103031A1 (es) 1981-02-16
DK229480A (da) 1980-11-30
KR840002309B1 (ko) 1984-12-17
DE3071029D1 (en) 1985-10-03
NO801585L (no) 1980-12-01
FI801690A (fi) 1980-11-30
KR830002716A (ko) 1983-05-30
HK80788A (en) 1988-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI70898C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla dibensoimidazo-azepiner -oxazepiner och -tiazepiner
DK159146B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden
FI60010B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-bensotiadiazoler
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
ES2271653T3 (es) Derivados de imidazopiridina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CS220336B2 (en) Method of producing new guanidine derivatives
PL167465B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 1, 2, 3, 4-tetrahydrocyklopenta[b]-indolu PL PL PL
CS232000B2 (en) Manufacturing process of new ergoline derovatives
HU176110B (en) Process for producing thiourea- and guanidine derivatives
Hoffman et al. Conformational requirements for histamine H2-receptor inhibitors: a structure-activity study of phenylene analogs related to cimetidine and tiotidine
NO160445B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser.
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS60104064A (ja) イソインドール利尿性誘導体
US3530140A (en) Certain pyridyl-hydrazino-2-yl-imidazolines
US4034093A (en) 4(1H)-pyrimidinones
PL144860B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne
US4342764A (en) Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
US4297365A (en) Benzimidazoles and pharmaceutical preparations containing such compounds
US4281004A (en) Phenylguanidine therapeutic agents
US4581349A (en) Certain benzodiimidazoles and their use as radiation sensitizers
US4738983A (en) Ethylenediamine and guanidine-derivatives
US3838161A (en) Process for the production of isothiazolyl compounds
AU607354B2 (en) Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl) butyl bridged bicyclic imides
SK9842001A3 (en) ((aminoiminomethyl)amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
JPS596851B2 (ja) ピペリジン誘導体