FI70898C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla dibensoimidazo-azepiner -oxazepiner och -tiazepiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla dibensoimidazo-azepiner -oxazepiner och -tiazepiner Download PDF

Info

Publication number
FI70898C
FI70898C FI810712A FI810712A FI70898C FI 70898 C FI70898 C FI 70898C FI 810712 A FI810712 A FI 810712A FI 810712 A FI810712 A FI 810712A FI 70898 C FI70898 C FI 70898C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
dibenz
dihydro
halogen
compounds
Prior art date
Application number
FI810712A
Other languages
English (en)
Other versions
FI810712L (fi
FI70898B (fi
Inventor
Gerhard Walther
Claus S Schneider
Karl-Heinz Weber
Armin Fuegner
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of FI810712L publication Critical patent/FI810712L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI70898B publication Critical patent/FI70898B/fi
Publication of FI70898C publication Critical patent/FI70898C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 70898
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita dibentso-imidatso-atsepiineja, -oksatsepiineja ja -tiatsepiineja Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla dibensoimidazo-azepiner, -oxazepiner och -tiazepiner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita dibentsoimidatso-atsepiineja, -oksatsepiineja ja -tiatsepiineja, joiden kaava I on R2 jossa r2 3a r4/ jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia, alkyyliä tai alkoks.ia, joissa kussakin voi olla 1-3 hii1itomia, r5 ja r6> jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat 1-6 hiiliatomista alkyyliä tai 3-6 hiiliatomista alkenyyliä, tai R5 ja Rg tarkoittavat yhdessä typpiatomin kanssa myös pyrrolidino-, piperidino- tai morfoiinoryhmää ja X on O, S tai CH2, niiden rasemaatteja tai enantiomeereja tai enantiomeerien seoksia, vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloina.
Kaavan I mukaiset yhdisteet (jos Rg ja mahdollisesti R5 tarkoittaa vetyä) voivat syklisinä guanidiinijohdoksina esiintyä myös tautomeerisessa muodossa 2 70898 x y^5s 4 <Ia) R5-'*=^ ) N n'
H
Asemat on merkitty seuraavan kaavion mukaisesti.
8 10 7 ΓΤ Τ^ι11 5 \ty 13 \N/
Kaavan I/Ia mukaisten yhdisteiden valmistuksessa voidaan käyttää seuraavia menetelmiä: 1) Yleiskaavan II mukainen yhdiste -<XjO· „„ (Y on halogeeni, esimerkiksi kloori, alkoksi tai alkyylitio) saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa 3 70898 ^ r6 % HN ) (111 )
Reaktio tapahtuu sulatteessa tai lisäämällä tavanomaisia liuot—, timia (esimerkiksi alkoholit, ketonit, eetterit, alifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt), mahdollisesti autoklaavissa.
Myös amiini III voi toimia reaktioväliaineena. Reaktio suoritetaan yleensä aina liuottimen kiehumislämpötilaan asti ulottuvissa lämpötiloissa.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan saada analogisesti kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien kanssa; siinä tapauksessa, että Y on halogeeni, ne voidaan saada esimerkiksi saattamalla kaavan IV mukaiset diamiinit tr o- (IV ) >
V
reagoimaan difunktionaalisten hiilihappojohdannaisten, kuten fosgeenin, kloorihii1ihappoestereiden tai N,N'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa vastaaviksi kaavan V mukaisiksi 3-okso-yhdisteiks i R2 -
H
4 70898 (Z nn happi) ja sen jälkeen halogenoimalla vastaavalla epäorgaanisella happokloridilla.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa alkyyli-tioryhmää, saatetaan reagoimaan vastaaviksi 3-tiokso-johdoksiksi (V; Z on rikki) saattamalla esimerkiksi diamiini IV reagoimaan rikkihiilen, tiofosgeenin tai N,N'-tiokarbo-nyylidi-imidatsolin kanssa, minkä jälkeen alkyloidaan alkyylihalogenidilla yhdisteiksi II (Y on alkyylitio).
Substituentin Y (mikäli tämä on alkoksi tai alkyylitio) alkyyliryhmä sisältää parhaiten 1-8 hiiliatomia ja se voi myös itse olla substituoitu.
Diamiineihin IV päästään seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: r2 x OCJCh
Cl (VI) R2v ^
Alkali- ^ D ...
y rX. Pelkxs-
syanidi | ---^ IV
CN (VII)
Kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja /Lit. esim.
Helv. chim. Acta 49/11, 1433 ff (1966) tai Helv. chim.
Acta 50/1, 245 ff (1967)/ tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Kaavan VI mukaisten yhdisteiden reaktio alkalisyanidin, kuten natriumsyanidin kanssa 5 70898 suoritetaan edullisesti dimetyylisulfoksidissa enintään 60°C lämpötilassa. Syanoyhdisteiden (VII) pelkistäminen tapahtuu parhaiten litiumalumiinihydridillä (L1ALH4) tai alumiinihydridillä (AIH3) tetrahydrofuraanissa tai d ietyylieetterissä.
2) Kaavan IV mukainen diamiini saatetaan reagoimaan halogeenisyanin, kuten bromisyanin kanssa R2 I I -J— R + BrCN-> I tai Ia
H2N
(IV)
Saadaan kaavan I/Ia mukaisia yhdisteitä, joissa R5 ja Rg tarkoittavat vetyä.
Reaktio tapahtuu parhaiten huoneen lämpötilassa etanolin ja tetrahydrofuraanin seoksessa, mutta se voidaan suorittaa myös muissa liuottimissa, kuten alhokoleissa, kloroformissa tai hiilivedyissä, kuten tolueenissa, ksyleenissä, mahdollisesti lisäämällä myös emästä (kuten esimerkiksi kalium-karbonaattia). Reaktiolämpötiloja voidaan muuttaa laajalla alueella; ne voivat ulottua reaktioseoksen kiehumislämpötilaan asti.
Yhdisteen IV reaktiossa esimerkiksi bromisyanin kanssa muodostuu välituotteena kaavan IVa mukaista yhdistettä "2 6 70898 \ (IVa) NIC - N '
H
joka siten on renkaansulkemisreaktion varsinainen lähtöaine. Tätä yhdistettä ei kuitenkaan tarvitse eristää, koska se helposti reagoi edelleen halutuksi lopputuotteeksi.
3) Suljetaan rengas kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä R2 C T j” (VIII> /
R, C - N
6 q" h jossa R^ - Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on happi, rikki tai NR^, jolloin R-, tarkoittaa vetyä tai mahdollisesti substituoitua, 1-8-hiiliatomista alkyyliryhmää, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, bentsyyliä.
Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä, joissa Q on happi tai rikki, R^ on alkyyli tai alkenyyli ja R^ on vety, voidaan 7 70898 saada saattamalla kaavan IV mukaiset diamiinit reagoimaan alkyyli- tai alkenyyli-isosyanaattien tai alkyyli- tai alkenyyli-isotiosyanaattien kanssa.
Renkaan sulkeminen keksinnön mukaisiksi yleiskaavan I tai Ia yhdisteiksi tapahtuu happohaloqenidien, kuten POCljjn vaikutuksesta, mahdollisesti tavanomaisissa liuot-timissa, kuten tolueenissa. Tämän menetelmän eräässä muunnoksessa tioureajohdokset VIII (Q on rikki) S-alkyloidaan vastaaviksi kaavan IX mukaisiksi alkyylitioyhdisteiksi r2
X
R5 / r5-n (R on mahdollisesti substituoitu, 1-8-hiillatominen alkyy-liryhmä) joissa sinänsä tunnetulla tavalla lämmittämällä tavanomaisissa liuottimissa, esimerkiksi alkoholeissa, tolueenissa tai sulatteessa suljetaan rengas, jolloin saadaan kaavan I tai Ia mukaisia yhdisteitä.
Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä, joissa Q on NR^, voidaan saada esimerkiksi saattamalla kaavan IV mukaiset diamiinit reagoimaan vastaavasti substituoitujen tai myös substituoi-mattomien S-alkyyli-isotioureoiden kanssa. Renkaan sulkeminen kaavan I tai la mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu parhaiten sulatteessa.
70898 o 4) Kaavan IV mukaiset diamiinit saatetaan reagoimaan kaavan X mukaisten N,N-disubstituoitujen dikloorimetylee-ni-iminiumsuolojen kanssa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: R, B Θ 2V\ y R3 Cl r, _f τ' Rs\® 'C1 VN = C\C1 > H2N (X) (iv)
Saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R,. ja tarkoittavat samaa kuin edellä lukuunottamatta vetyä.
Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, esimerkiksi kloroformissa, lisäämällä emästä, esimerkiksi trietyyliamiinia.
Eri menetelmillä saadut reaktiotuotteet eristetään tunnettujen laboratoriomenetelmien avulla. Näin saadut raakatuot-teet voidaan mahdollisesti vielä puhdistaa käyttämällä erity ismenetelmiä , esimerkiksi py 1 väskromatocjraf iaa , ennenkuin ne kiteytetään emäksinä tai sopivina suoloina.
Keksinnön mukaisesti saadut rasemaatit erotetaan haluttaessa tavanomaisilla menetelmillä enantiomeereiksi.
Primäärisesti saaduista suoloista valmistetaan haluttaessa tavanomaisilla menetelmillä vapaita emäksiä ja primäärisesti saaduista vapaista emäksistä happoadditiosuoloja.
9 70898
Happoadditiosuolojen valmistamiseen käytetään erityisesti sellaisia happoja, jotka sopivat terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen muodostamiseen. Tällaisina happoina mainittakoon esimerkiksi: Halogeenivetyhapot; alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset karboksyylihapot tai sulfonihapot, kuten etikkahappo, viinihappo, malonihappo, sitruunahappo, fumaarihappo, salisyylihappo, ambonihappo, uretaanisulfonihappo, tolueenisulfonihappo; edelleen rikkihappo, fosforihappo.
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat terapeuttisesti arvokkaita ja ne voivat myös toimia välituotteina, valmistettaessa muita terapeuttisesti käyttökelpoisia yhdisteitä. Niille on tunnusomaista - samalla kun toksisuus on suhteellisen vähäinen - ennen kaikkia niiden kauan säilyvä antiallergeeninen, antihistaminerginen ja anti-serotoninen vaikutus. Lisäksi ne ehkäisevät verihiutaleiden aggregoitumista. Uusien yhdisteiden terapeuttisia käyttömahdollisuuksia ovat esimerkiksi reaktioiden, jotka histamiinin tai serotoniinin vapautuminen on aiheuttanut, esim. bronkkiaaliastma, allergeeninen bronkiitti, aller-geeninen riniitti, allergeeninen konjuktiitti sekä allergeeniset diateesit. Terapeuttiselta kannalta erityisen tärkeää on yhdisteiden hyvä oraalinen vaikutus. Oraalinen vaikutus on myös oleellinen etu verrattuna kromoglisiinihapon dinatriumsuolaan, joka on bronkkiaaliastman ja allergeenisen bronkiitin hoitoon tarkoitettu, paljon käytetty kaupallinen tuote.
Käyttöä varten työstetään keksinnön mukaiset yhdisteet tavalliseen tapaan apu- ja kantoaineiden kanssa tavanomaisiksi galeenisiksi valmisteiksi, esimerkiksi kapseleiksi, tableteiksi, lääkerakeiksi, liuoksiksi, suspensioiksi oraalista käyttöä varten; aerosoleiksi pulmonaalista 10 70898 antamistapaa varten; steriileiksi isotonisiksi vesiliuoksiksi parenteraalista käyttöä varten ja kermoiksi, voiteiksi, liuoksiksi, emulsioiksi tai suihkeiksi paikallista annostelua varten.
Oraalisesti annettaessa yksittäisannos on aikuisilla noin 0,2 - 40, parhaiten noin 0,5 - 10 mg. Inhaloitaessa yksit-täisannokset ovat välillä 0,05 - 20, parhaiten 0,2 - 5 mg, jolloin käytetään tavanomaisia valmisteita, ennen kaikkea jauheiden inhaloimiseen tarkoitettuja annosteluaerosoleja ja kapseleita. Mainitut annokset voidaan mahdollisesti antaa useana kertana päivässä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus selvitettiin lukuisissa farmakologisissa kokeissa.
(a) Kokeet allergisiksi tehdyillä rotilla suoritettiin sen jälkeen, kun eläimet oli herkistetty passiivisesti IgE-vasta-aineilla, minkä jälkeen reaktio aiheutettiin antigeenillä. Tällä tavoin voitiin aiheuttaa passiivinen ihon anafylaksia (GOOSE et ai. (1969): Immunology 1J5, 749) (PCA) ja passiivinen keuhkoanafylaksi (FARMER et ai. (1975): Br. J. Pharmac. 5j>, 57) (PLA, kokeellinen astma).
(b) Antianafylaktinen vaikutus todistettiin per os koirilla, joiden iho oli yliherkkä suolinkais-antigeenin suhteen (BOOTH et ai. (1970): J. Lab. elin. Med. 76.' 181).
(c) Antihistamiiniset ja antiserotoniniset vaikutukset:
Yhdisteet ehkäisivät p.o. ja i.v. rotilla, koirilla ja apinoilla histamiinipaukamia, jotka oli aiheutettu injisoi-malla ihonalaisesti histamiinia. Kvantitasointi suoritettiin 11 70898 mittaamalla paukamien koko iholla Evansin siniväripurkauman avulla.
Antiserotoniinivaikutus osoitettiin mittaamalla aktiivisuus rotan käpälien serotoniiniedeemaa vastaan (DOEPENER et ai.
(1958): Int. Arch. Allergy L2, 89).
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutuksesta on annettu esimerkkeinä seuraavan taulukon tiedot: PCA FD50 PLA ED50 LD50
Yhdiste [mg/kg] [mg/kg] [mg/kyj ___(Rotta p.o) (Rotta i.v.) (hiiri p.o)
Esimerkki 1 6 0,052 325
Esimerkki 1 (a) 0,96
Esimerkki 1 (c) 1,1 - 340
Esimerkki 1 (d) 2,5
Esimerkki 1 (i) 3,8
Esimerkki 1 (1) 5,4
Suomalainen patenttijulkaisu 54123 kuvaa lukuisten muiden yhdisteiden lisäksi myöskin tetrahydro-lH-dibentsolc,f]-imidatso[3,4-a]atsepiinia, jolla on antihistamiini- ja antiserotoni vaikutus.
Saksalaisesta patenttijulkaisusta 23 11 019 tunnetaan vastaavanlaisia tetrasyklisiä rengasjärjestelmiä, jotka ovat johdettavissa edellä mainitun julkaisun kuvaamista i2 70898 rakenteista niin, että 7-renkaan keskeinen CH2~silta korvataan heteratomilla kuten hapella, rikillä tai typellä.
Tällaisten yhdisteluokkien, joita nimitetään tetrahydro-imidatso-[3,4-d]dibentso[d,f]-(1,4)-oksatsepi ineiksi, -(1,4]-tiatsepiineiksi tai -[1,4]-diatsepiineiksi, pääasiallinen vaikutus muodostuu reserpiiniantagonis-mista, toisinsanoen niillä on antidepressiivinen vaikutus kun taas niiden antihistamiini- tai antiserotoninen vaikutus on vähäinen.
Saksalaisesta hakemusjulkaisusta 25 48 045 tunnetaan tetrasyklinen rengasjärjestelmä, jossa imidatsoli-osarakenne mahdollisesti on korvattu substituoidulla pyrrolirenkaalla. Näillä tetrahydro-pyrrolo-[l,2-a]-dibentso-[c,flatsepiineilla, tetrahydro-pyrrolo-[1,2—d]-dibentso-[d,f]-(1,4)-oksatsepi ineilla, -(1,4 )-tiatsepiineilla tai -(1,4)-diatsepiineilla ilmoitetaan olevan antihistamiini-, sedatiivi- ja ant idepressi ivi-vaikutus.
Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on kuitenkin yllättäen, riippumatta 7-renkaan rakenteesta, samanlainen vaikutusprofiili, jolloin antia 1lerginen vaikutus on erityisen voimakas.
Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksintöä.
Kaikki lämpötilat on annettu °C:na.
13 70898
Esimerkki 1 3-amino-9,13b-dihydro-lH-dibents[c, f ]imidatso{1,5-a]atsepi ini-hydrobormidi 8 9 -1·0 H2N^/ 2 6,72 g (0,03 moolia) 6-aminometyyli-6,1l-dihydro-5H-dibents-[b,e]atsepiinia liuotetaan 60 mlsaan etanolia ja liuokseen lisätään tipottain ja samalla sekoittaen liuos, jossa on 3,18 g (0,03 moolia) bromisyania 25 mlsssa absoluuttista tetrahydrofu-raania. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, siihen lisätään 50 ml eetteriä ja sen jälkeen kiteet erotetaan imulla. Saanto: 7,8 g (78,9 % teoreettisesta); Sp. 284 - 286° (CH30H/etikkaesteri).
Hydrobromidista vesipitoisella natriumhydroksidilla vapautetun emäksen sulamispiste on 205 - 208° (asetonitriili). Hydro-kloridin valmistamiseksi käsitellään emäksen metanolisuspensio lasketulla määrällä eetteripitoista suolahappoa ja sen jälkeen hydrokloridi saostetaan lisäämällä eetteriä. Sp. 272 - 273° (metanoli/eetteri).
Esimerkin 1 kanssa analogisesti voidaan saada seuraavat yhdisteet: (a) 3-amino-7-kloori-9,13b-dihydro-lH-bents[c,f]imidatso[1,5-a]-atsepiini-hydrokloridi; Sp. 325 - 329° haj. (alkoholi) (b) 3-amino-l,13b-dihydro-dibents[b,f]imidatso[1,5-dJ [1,4] — oksatsepiini-hydrobromidi 8 9 10 ;CDD” h2n -¾. /1 VN' 2 14 70898
Sp.: 261 - 264° (alkoholi/etikkaesteri) (c) 3-amino-l2-kloori-1,13b-dihydro[b,f]imidatso[1,5-d][1,4]-oksatsepi ini-hydrobroraid i;
Sp.: 300° (asetonitriili/etikkaesteri) (d) 3-amino-7-kloori-l,13b-dihydro-bibents[b,f]imidatso-[1,5-d] [1,4]oksatsepi ini-hydrobromidi;
Sp. 297 - 300° (alkoholi/eetteri) (e) 3-amino-6-kloori-1,13b-dihydro-dibents[b,f]imidatso[1,5-d]- [1,4]oksatsepiini-hydrobromidi;
Sp.: 282 - 284° (metanoli/eetteri) (f) 3-amino-6-metyyli-l,13b-dihydro-dibents[b,f]imidatso- [1,5-d][1,4]oksatsepiini-hydrobromidi; Sp.: 187 - 189° (g) 3-amino-l2-metyyli-l,13b-dihydro-dibents[b,f]imidätsoti, 5-d][l,4]-oksatsepiini-hydrobromidi; Sp.: 309 - 312° (h) 3-amino-l,13b-dihydro-dibents[b,f]imidatso[1,5-d][1,4]- tiatsepi ini-hydrobromid i 8 9 10 :Qf-p” 2
Happamen maleinaatin (CisH^^S x C4H4O4) valmistamiseksi liuotetaan tavalliseen tapaan vapautettu emäs metanoliin ja liuokseen lisätään laskettu määrä maleiinihappoa. Saostuneet kiteet kiteytetään uudelleen metanolista lisäämällä hiiltä;
Sp. 230°, haj.
Lähtöaineena käytetyt kaavan IV mukaiset diamiinit voidaan valmistaa sivun 4 reaktiokaavion mukaisesti: lc 70898 15 esim. ll-aminometyyli-7-kIoori-10«11-dihydro-dibents-/b,f//1,4/oksat8epiini-fumaraatti 6 5 4 CH9 / 2 h2n (I) 7-kloori-ll-syano-dibents/b.f//1.4/oksatsepiini
Cl 7 « * * 8kA10J^2
11CN
Suspensiota, joka sisältää 123 g (0,47 moolia) 7,11-dikloo-ribents/b,f//1,4/oksatsepiinia ja 46 g (0,94 moolia) natriumsyanidia 1400 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 3 tuntia 50 - 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan 6 litraan jäävettä. Uutetaan kloroformilla, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjiössä. Kiteinen jäännös pestään metanolilla ja kuivataan. Saanto on 74 g (62,4 % teoreettisesta); sp. : 185 - 188°.
Analogisesti saadaan seuraavat syanoyhdisteet: (a) 8-kloori-ll-syano-dibents/b,f//l,4/oksatsepiini;
Saanto: 69,7 %; sp.: 161 - 163° (asetonitriili) (b) 2-kloori-ll-syano-dibents/b,f//l,4/oksatsepiini; saanto: 31,4 %; puhdistamattoman tuotteen sulamispiste: 126 - 132° ie 70898 (c) 11-syano-dibents/b,f//1,4/oksatsepiini;
Saanto: 85,7 %; puhdistamattoman tuotteen sulamispiste: 107 - 114° (d) ll-syano-dibents/b,f//l,4/tiatsepiini; 6 5 4 β
CN
Saanto: 100 51», puhdistamattoman tuotteen sulamispiste: 93 - 100° (e) 2-kloori-ll-syano-/b,f//l,4/tiatsepiini;
Saanto: 65,3 ?ό; puhdistamattoman tuotteen sulam ' spiste : 176 - 182° (f) 6-syano-ll-H-dibents/b,e/atsepiini; 1 11 10 i L> Ι'κ λ! y'J 8 3 N/nn 4 5 6\ 7
CN
Saanto: 73,2 %; sp·: 98 - 100° (metanoli) (g) 2-kloori-6-syano-llH-dibents/b,e/atsepiini;
Saanto: 67,5 %; puhdistamattoman tuotteen sulamispiste: 163 - 168° i7 70898 (II) Kohdassa (I) saadun 7-kloori-ll-syano-dibents/b,f/-/1,4/oksatsepiinin pelkistäminen
Valmistetaan alumiinihydridin liuos tetrahydrofuraanissa siten, että suspensioon, jossa on 7,6 g (0,2 moolia) litiumalumiinihydridiä 200 ml:ssa absooluuttista tetrahyd-rofuraania, lisätään hitaasti tipottain ja samalla sekoittaen liuos, jossa on 9,8 g (0,1 moolia) lOQ-prosenttista rikkihappoa 40 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Erottamatta syntynyttä litiumsulfiittia lisätään 30 minuutin sisällä liuos, jossa 12,3 g (0,05 moolia) 7-kloori-ll-syano-dibents-/b,f//1,4/oksatsepiinia 80 mltssa absoluuttista tetrahydro-furaania. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen ylimääräinen hydridi hajotetaan lisäämällä 25 ml vettä jäissä jäähdyttäen. Orgaaniset ainekset erotetaan imulla ja sekoitetaan kaksi kertaa kloroformin kanssa. Tetrahydrofuraani- ja kloroformiliuokset yhdistetään, pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännöksenä saadaan 25 g tummanpunaista öljyä. Öljy puhdistetaan liuotttamalla metanoliin. Fumaraatti saadaan lisäämällä laskettu määrä fumaarihappoa.
Saanto: 26 g (71,3 % teoreettisesta), sp.: 228°, haj.
Kohdassa (II) kuvatulla menetelmällä valmistettiin seuraavat diamiinit: (a) 11-aminometyyli-8-kloori-10,ll-dihydro-dibents/b,f//l,4/-oks atsepiini-fumaraatti.
Saanto: 54,6 ?ό, Puhdistamattoman tuotteen sulamispiste 239 - 241° haj.
(b ) 11-aminometyyli-2-kloori-10,11-dihydro-dibents/b, f//1,4/-oksatsepiini-fumaraatti.
Saanto: 54,4 %. Pudhistamattoman tuotteen sulamispiste: 228 - 229°haj.
emäksen sulamispiste on 131 - 133 (asetonitriili) 1β 70898 (c) 11-aminome tyyli-10,11-dihydro-dibents/b,f//l,4/oksatsepii-ni. Saanto: 65,5 % · Emäksen sulamispiste 119 - 122° (asetonitriili) (d) 11-aminome tyyli-10,11-dihydro-dibents/b,f//l,4/tiatsepii-ni-f umaraatti 6 5 4 a 2 h2n
Saanto: 61 ?ό. Pudhistamattoman tuotteen sulamispsite 204 - 206° (haj. ) (e) 11-aminometyyli-2-kloori-10,11-dihydro-dibents/b,f/-/1,4/tiatsepiini-fumaraatti.
Saanto: 68,8 %. Puhdistamat toman tuotteen sulamispiste 202° haj.
(f) 6-aminometyyli-6,11-dihydro-5H-dibents/b,e/atsepiini-fumaraatti 1 11 10 9 4 h\ 7
h2nX
19 70898
Saanto: 72,3 %. Puhdistamattoman tuotteen sulamispiste 192 - 193° haj.
(g) 6-aminometyyli-2-kloori-6,ll-dihydro-5H-dibents/b,e/-atsepiini-fumaraatti
Saanto: 42,1 ?£. Pudhistamattoman tuotteen sulamispiste 197 - 198° haj.
Esimerkki 2 3-morfolino-1.13b-dihydro-dibents/b.f/imidatso/1.5-d//l.4/-oksatsepiini-fumaraatti (I) 3-metyylimerkapto-l.13b-dihydrdo-dibents/b.f/imidatso- 1.5-d//1.4/ok8atsepiini-hydro.iodidi 20 g:aan (0,075 moolia) 1, 2, 3, 13b-tetrahydro-dibents/b,f/-imidatso/l,5-d//l,4/oksat8epiini-3-tionia (sp. 199 -201°; valmistettu 11-aminometyyli-10,11-dihydro-dibents-/b,f//l,4/oksatsepiinista ja rikkihiilestä) lisätään liuos, jossa 21,4 g (0,15 moolia) metyylijodidia 170 ml:ssa metanolia, ja seosta kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia. Tällöin saadaan ensin kirkas liuos, josta vähitellen erottuu kiteitä. Jäähdyttämisen jälkeen sakka erotetaan imulla ja kuivataan.
Raakasaanto: 26,6 g (87 % teor.), sp. 219 - 228° (haj.).
Analogisella tavalla saadaan esimerkiksi lähtemällä 6-aminometyyli-6,ll-dihydro-5H-dibents/b,e/atsepiinista 2, 3, 9, 13b-tetrahydro-lH-dibents/c,f/imidatso/1,5-a/-atsepiini-3-tionin (sp.: 222 - 224°) kautta 3-metyylimer-kapto-9,13b-dihydro-lH-dibents/c,f/imidatso/1,5-a/atse-piini-hydrojodidia (puhdistamattoman tuotteen sulamispiste 274 - 283°, haj.).
3-metyylimerkapto-johdokset voidaan puhdistamatta saattaa reagoimaan edelleen.
20 70898 (II) 8,2 g (0,02 moolia) 3-metyylimerkapto-l,13b-dihydro-dibents/b,f/imidatso/l,5-d//l,4/oksatsepiini-hydrojodidia ja 25 ml morfoliinia kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia samalla sekoittaen. Vaaleankeltainen liuos haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös jaetaan eetterin ja 2N natriumhydrok-sidin kesken. Orgaaninen faasi pestään sen jälkeen vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen asetonitriilistä (sp, 141 - 142°). Hapan fumaraatti valmistetaan liuottamalla saatu emäs alkoholiin ja lisäämällä laskettu määrä fumaarihappoa. Jäähdytettäessä saadaan 5,8 g (66,4 % teoreettisesta) 3-morfolino-l,13b-dihydro-dibents/b,f/imidtso/l,5d//1,4/-oksatsepiini-vetyfumaraattia.
Sp. 189 - 191°, haj.
Lähtemällä vastaavista metyy1imerkapto-yhdis te istä voidaan kohdan (II) kanssa analogisesti valmistaa seuraavat yhdisteet: (a) 3-n-pentyyliamino-9,13b-dihydro-lH-dibents/c,f/imidatso-/1,5-a/atsepiini, joka tavalliseen tapaan muunnetaan hydrokloridiksi (sp.: 192 - 195°).
(b) 3-morfolino-9,13b-dihydro-lH-dibents/b,f/imidatso-/1,5-a/atsepiini-hydrokloridi; sp.: 204 - 207°, haj.
Esimerkki 3 3-allyyliamino-9113b-dihydro-dibents/b.f/imidatso/11 5-d/-/1.4/oksatsepiini-hydrokloridi 8,2 g (0,02 moolia) "*-metyylimerkapto-1,13b-dihydro-dibents-/b,f/imdiatso/1,5-d//l,4/oksatsepiini-hydrojodidia ja 3,42 g (0,06 moolia) ailyyliamiinia kuumennetaan 2 tuntia 70°:ssa samalla sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vaaleankeltaiseen öljyyn 2 N natriumhydroksidia 21 70898 ja sen jälkeen uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Tyhjiössä haihdutettaessa saadaan 5,6 g puhdistamatonta emästä, joka tavalliseen tapaan muunnetaan metanolipitöisen suolahapon avulla hydroklo-ridiksi.
Saanto: 4,1 g (62,6 % teor.)
Sp.: 189 - 192° (asetonitriili).
Esimerkki 4 3-dimetyyliamino-l,13b-dihydro-dibents/b,f/imidatso/1,5-d/-/1«4/oksatsepiini-hydroklpridi 3 g (7,4 millimoolia) 3-metyylimerkapto-l,13b-dihydro-dibents/b,f/imidatso/l,5-d//l,4/oksatsepiini-hydrojodidia ja liuosta, joka sisältää 15 ml dimetyy1iamiinia 30 ml:ssa etanolia, kuumennetaan 3 tuntia autoklaavissa 130°:ssa. Reaktioliuoksen haihduttamisen jälkeen saatu hartsi otetaan kloroformiin ja ravistellaan 2 N natriumhydroksidin kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois tyhjiössä. Saadaan 2,6 g öljyä (raakaemästä), joka metanolipitoisella suolahapolla muunnetaan hydroklori-diksi (sp.: 163 - 167°; asetonitriili/eetteri). Yhdiste sisältää yhden moolin vettä (Karl Fischer-titraus).
Esimerkissä 4 kuvatulla menetelmällä valmistetaan seuraavat yhdisteet vastaavista metyylimerkapto-johdoksista: (a) 3-dimetyyliamino-9,13-dihyd ro — ΙΗ-dibents/c, f/imidatso-/1,5-a/atsepiini-hydrokloridi; sp.: 268 - 271° (b) 3-dimetyyliamino-l,13b-dihydro-dibents/b,f/imdatso-/l,5-d//l,4/tiatsepiini-hydrokloridi; sp. 241 - 244° (Aine sisältää 0,5 moolia vettä).
Samoissa reaktio-olosuhteissa saadaan seuraavat yhdisteet 22 70898 saattamalla 3-metyylimerkapto-9,llb-dihydro-lH-dibents-/c,f/imidatso/l,5-a/atsepiini-hydrojodidi reagoimaan ammoniakin tai vastaavien amiinien aikoholi1iuosten kanssa: (c) 3-amino-9,13b-dihydro-lH-dibents/c,f/imidatso/l,5-a/~ atsepiini-hydrokloridi (sp.: 283 - 286°). Aine on esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa ident t inen.
(d) 3-pyrrolidino-9,13b-dihydro-lH-dibents/c,f/imidatso-/1,5-a/atsepiini-hydrokloridi; sp. 138 - 162°, haj. (alkoholi/eetteri). Aine sisältää 0,25 moolia vettä.
(e) 3-metyyliamino-9,13b-dihydro-lH-dibents/c,f/imidatso- /1,5-a/atsepiini-hydrokloridi; sp.: 234° haj. (metanoli/ eetteri) (f) 3-etyyliamino-9,13b-dihydro-lH+dibehts/c,f/imdiatso-/1,5-a/atsepiini-hydrokloridi; sp.: 275 - 280°.
(g) 3-allyyliamino-1,13b-dihydro-lH-dibents/c,f/imidatso-/1,5-a/atsepiini-hydroklor.idi ; sp.: 202 - 205°. (Asetonitriili/etikkaesteri).
Esimerkki 5 3-dimetyyliamino-7-kloori-9t13b-dihydro-lH-dibents/c,f/- iroidatso/1.5-a/atsepiini-hydrokloridi 4,21 g (0,026 moolia) dikloorimetyleenidimetyyli-immonium-kloridia lisätään sekoittaen liuokseen, jossa on 6,7 g (0,026 moolia) 6-aminometyyli-2-kloori-6,11-dihydro-5H-dibents/b,e/atsepiinia ja 5,76 g (0,057 moolia) trl-etyyliamiinia 70 ml:ssa kloroformia. Tällöin tapahtuu lievä eksoterminen reaktio. Reaktioliuosta kuumennetaan vielä tunti refluksoiden, minkä jälkeen seos jäähdytetään ja ravistellaan peräkkäin 2 N suolahapon ja 2 N natrium- 23 7 0 8 9 8 hydroksidin kanssa. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaati1la ja haihdutetaan tyhjiössä. Tämän jälkeen jäännös kromatoqrafoidaan piihuppo-geelillä. Seuraavaksi erotetaan epäpuhtaudet asetonin ja metanolin avulla ja tämän jälkeen haluttu tuote eluoidaan kloroformin, metanolin ja väkevän ammoniakin 65/35/1 seoksella. Haihdutettaessa kloroformi/metanoli/väkevä NH^-eluaatti saadaan 4,5 g öljyä. Tämä puhdistamaton emäs liuotetaan eetteriin, liukenemattomat ainekset erotetaan suodattamalla ja emäs muunnetaan hydrokloridiksi metanoli-pitoisella suolahapolla.
Saanto: 3,7 g (40 % teoreettisesta). Sp.: 195 - 197° haj. asetonitriili/etikkaesteristä. Aine sisältää 0,5 moolia vettä.
Esimerkki 6 3-metyyliamino-6-kloori-9,13b-dihydro-dibents/b.f/imidatso-/1,5—d//1.4/oksatsepiini-hydrokloridi (I) Liuosta, joka sisältää 9,2 g (0,035 moolia) 11-aminome-tyyli-8-kloori-10,11-dihydro-dibents/b,f//1,4/oksatsepiinia ja 2,58 g (0,035 moolia) metyyli-isotiosyanaattia, sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen annetaan seistä yön yli. Haihdutettaessa reaktioliuos saadaan kiteinen jäännös, 11,7 g (sp. 126 - 132°).
(II) 10 g (0,03 moolia) näin saatua tiourea-johdosta liuotetaan metanoliliuokseen, jossa on 6,38 g (0,045 moolia) metyylijodidia 80 ml:ssa metanolia, ja sen jälkeen reaktioseosta kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Saostunut N-{8-kloori-10,11-dihydro-dibents/b,f//1,4/oksatsepin-ll-yyli} metyyli-S-metyyli-tiourea-hydrojodidi (sp.: 212 - 215°) erotetaan imulla ja kuivataan.
(III) Emäksen vapauttamiseksi lisätään 2 N natriumhydroksidia 24 7 C 8 9 8 ja eetteriä suspensioon, joka sisältää 9,7 g kohdassa (II) saatua hydrojodidia vedessä, ja sekoitetaan niin kauan, että syntyy kaksi kirkasta kerrosta. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä natriumsulfaati11a ja haihdutetaan tyhjiössä. 7,1 g jäännöstä (0,02 moolia emästä) Uutetaan 60 ml:aan ksyleeniä ja liuosta kuumennetaan 11 tuntia refluksoiden. Reaktioliuoksen jäähtyessä saostuvat kiteet (5,6 g) erotetaan imulla, liuotetaan metanoliin ja muunnetaan eetteripitoisel1 a suolahapolla hydrokloridiksi. Suola puhdistetaan paremmin ottamalla se laimeaan natrium-asetaattiliuokseen. Tällöin syntynyt vesiliuos ravistellaan kaksi kertaa eetterin kanssa, säädetään alkaliseksi natrium-hydroksidilla ja sen jälkeen uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäljelle jäänyt emäs muunnetaan hydrokloridiksi. Saanto: 4,1 g (61 % teoreettisesta); sp.: 297 - 500° (CH^H/eetter) .
Lähtemällä 11-aminometyyli-10,11-dihydro-dibents/b,f//l,4/-oksatsepiinista saadaan kohtien (I) ja (II) kanssa analogisesti N {10,11-dihydro-dibents/b,f//1,4/oksatsepin-ll-yyli} metyyli-S-metyyli-tiourea-hydrojodidia. Tästä vapautettu emäs saatetaan reagoimaan 3-metyyliamino-9,13b-dihydro-dibents/b,f/imidatso/l,5-d//,14/oksatsepiiniksi kuumentamalla 3 tuntia tolueenissa, jolloin lohkeaa metyylimerkaptaania. Hydrokloridin sulamispiste on 328 - 330°, haj.
Esimerkki 7 3-metyyliamino-7-kloori-9,13b-dihydro-dibents/b.f/imidatso-/1,5//1,4/oksatsepiini-hydrokloridi (I) N-{7-kloori-lQ,11-dihydro-dibents/b,f//1,4/oksatsepin- ll-yyli}-N-metyyliurea
Liuokseen, joka sisältää 11 g (0,042 moolia) 11-aminometyy1i- 2* 70898 7-kloori-10,ll-dihydro-dibents/b,f//l,4/oksatsepiinia 60 ml:ssa tolueenia, lisätään tipottain ja samalla sekoittaen liuos, jossa on 2,68 g (0,04.5 moolia) me ty yl i-isosyanaat t ia 40 ml:ssa tolueenia. 2 tunnin reaktioajan jälkeen erotetaan saostuneet kiteet imulla ja kuivataan.
Saanto: 10,8 g (80,5 % teoreettisesta); sp. 146 - 149° (II) 10,8 ml fosforioksikloridia lisätään suspensioon, joka sisältää 10,8 g (0,034 moolia) kohdassa (I) valmistettua ureajohdosta 200 ml:ssa tolueenia. Reaktioseosta kuumennetaan 30 minuuttia refluksoiden. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös jaetaan kylmän laimean natriumhydroksidin ja kloroformin kesken. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Saanto: 6,2 g (60,9 % teoreettisesta); sp.: 163 - 165° (asetonitrii-li). Tavalliseen tapaan valmistetun hydrokloridin sulamispiste on 298 - 302° (CH30H/etyyliasetaatti).
Lähtemällä 6-aminometyyli-6,ll-dihydro-5H-dibents/b,e/-atsepiinista saadaan saattamalla reagoimaan isopropyyli-isosyanaatin kanssa vastaava urea-johdos (sp.: 190 -192°), joka analogisesti kohdan b) kanssa muunnetaan 3-isopropyyliamino-9,13b-dihydro-lH-dibents/c,f/imidatso/- 1,5-a/atsepiiniksi.
Hydrokloridin sulamispiste on 241 - 243°, hajoaa.
Esimerkki 8 (-)3-amino-9,13b-dihydro-lH-dibents/c.f/imidatso/l,5-a/-tsepiini-hydrokloridi tai (+)3-amino-9,13b-dihydro-lH-dibents/c,f/imidotso/1.5-a/atsepiini-hydrokloridi 36,5 g (0,146 moolia) raseemista 3-amino-9,13b-dihydro-dibents/c,f/imidatso/l,5-a/atsepiini-emästä ja 55,1 g (0,164 moolia) dibentsoyyli-L(+)viinihapnoa liuotetaan 1 litraan kuumaa metanolia. Jäähdytettäesä muodostuu 26 70898 sakka, joka pidemmän seisottamisen jälkeen erotetaan imulla. Saostuneet kiteet kiteytetään uudelleen, kunnes sulamispiste ja kiertokyky metanolista pysyvät vakioina.
Sp.: 150 - 152° haj.; /a/2^ - 200° (c = 1; metanoii).
Tavalliseen tapaan vapautettu emäs liuotetaan metanoliin ja muunnetaan hydrokloridiksi eetteripitoisella suolahapolla. Sp.: 266 - 269°; /a/2[j - 285° (c = .1; alkoholi).
Käyttämällä dibentsoyyli-D (-) vi inihappoa saadaan täysin analogisesti (+)enantiomeeri.
Hydrokloridi : Sp.: 266 - 269°; /a/2p + 285° (c = 1; alkoholi).

Claims (3)

  1. 27 70 8 98 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita dibentso-imidatso-atsepiineja, -oksatsepiineja ja -tiatsepiineja, joiden kaava I on R2 XV^I ^ i Lr- jossa r2 3a r4f jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia, alkyyliä tai alkoksia, joissa kussakin voi olla 1-3 hiilitomia, r5 ja r6· jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat 1-6 hiiliatomista alkyyliä tai 3-6 hiiliatomista alkenyyliä, tai R5 ja Rg tarkoittavat yhdessä typpiatomin kanssa myös pyrrol idino-, piperidino- tai morfolinoryhmää ja X on O, S tai CH2, niiden rasemaatteja tai enantiomeereja tai enantiomeerien seoksia, vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloina. tunnettu siitä, että ’8 70898 a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste ..... (Y on halogeeni, esimerkiksi kloori, alkoksi tai alkyylitio) saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa ^ R6 X\ hn . ; \ R5 y (III) käyttämällä liuotinta tai sulatteessa, tai että b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa ja Rg tarkoittavat vetyä, valmistamiseksi yleiskaavan (IV) mukaisessa diamiinissa 29 70898 R? ) I I --R4 (IV) N-( H \ h2^ käyttämällä halogeenisyania tai yleiskaavan (IVa) mukaisessa, välituotteena syntyvässä yhdisteessä R2 R4 (iva) NC-lvI H suoritetaan renkaan sulkeminen molekyylinsisäisen reaktion avulla, tai että c) yleiskaavan (VIII) mukaisessa yhdisteessä 30 70898 R2 νγχγ\ I Ί R4 (VIII) H \ R^S /
  2. 6 C - N H Q jossa - Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on happi, rikki tai NR^, jolloin R^ on H tai mahdollisesti substituoitu, 1-8-hiiliatominen alkyyliryhmä, suoritetaan renkaan sulkeminen happohalogenidien, kuten POCl^rn vaikutuksesta, tai että siinä tapauksessa, kun Q on S ja R. O on vety, vastaava kaavan (VIII) mukainen yhdiste alkyloidaan ensin yleiskaavan (IX) mukaiseksi isotioureaksi R2 x _jl/t·** <ix> r -m' ;N
  3. 5 H (R on mahdollisesti substituoitu, 1-8-hiiliatominen alkyyliryhmä ) ja tässä yhdisteessä suoritetaan renkaan sulkeminen lämmittämällä inerteissä liuottimissa tai sulatteessa, tai että 7089 8 d) yleiskaavan (IV) mukainen diamiini saatetaan reagoimaan yleiskaavan (X) mukaisten Ν,Ν-disubstituoitujen dikloori-metyleeni-iminiumsuolojen kanssa Cl ® r5^© ^ Cl N = C (X) R6 ^ Cl ja että keksinnön mukaisesti saadut rasemaatit haluttaessa lohkaistaan enantiomeereiksi ja/tai primäärisesti saaduista vapaista emäksistä valmistetaan happoadditiosuoloja ja primäärisesti saaduista happoadditiosuoloista valmistetaan vapaita emäksiä. 70898 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla dibensoiinidazo-azepiner, -oxazepiner och -tiazepiner med formeln I £rx>, ί . n —-4 ) xR5 ^ ^ n/ där R2 och R4 som kan vara lika eller olika avser väte, halogen, alkyl eller alkoxi, med 1-3 kolatomer vardera, R5 och Rg som kan vara lika eller olika avser alkyl med 1-6 kolatomer eller alkenyl med 3-6 kolatomer, eller R5 och Rg tillsammans med kväveatomen avser ocksä en pyrrolidino-, piperidino eller morfolinogrupp och X är O, S eller CH2, deras racemater eller baser eller syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) en förening med den allmänna formeln (II) R2--Il I--R4 (II) 33 70898 (Y är halogen, t.ex. klor, alkoxi eller alkyltio) omsättes med en amin med formeln (III) R, . 6\ HN ; (HI) genom att använda lösningsmedel eller i smälta, eller att b) man för framställandet av föreningarna med formeln (I), där R_ och R. avser väte, i diamin med den allmänna formeln (IV) O o A.JA’' h2n/ använder halogensyan eller föreningen med den allmänna formeln (IVa) R2 i I — E4 WA h y <iva) NC-N H som uppkommer som mellanprodukt, ringslutes genom en inter-molekylär reaktion, eller att c) i en förening med den allmänna formeln (VIII) ΐ^χΧΤ\ R4 / (VIII) ö C - N / Q* H
FI810712A 1980-03-08 1981-03-06 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla dibensoimidazo-azepiner -oxazepiner och -tiazepiner FI70898C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3008944 1980-03-08
DE19803008944 DE3008944A1 (de) 1980-03-08 1980-03-08 Dibenzimidazoazepine, ihre herstellung und verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI810712L FI810712L (fi) 1981-09-09
FI70898B FI70898B (fi) 1986-07-18
FI70898C true FI70898C (fi) 1986-10-27

Family

ID=6096617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI810712A FI70898C (fi) 1980-03-08 1981-03-06 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla dibensoimidazo-azepiner -oxazepiner och -tiazepiner

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4313931A (fi)
EP (1) EP0035749B1 (fi)
JP (1) JPS56139484A (fi)
AU (1) AU535359B2 (fi)
BG (1) BG33886A3 (fi)
CA (1) CA1150253A (fi)
CS (2) CS221288B2 (fi)
DD (1) DD156708A5 (fi)
DE (2) DE3008944A1 (fi)
DK (1) DK154299C (fi)
ES (1) ES500150A0 (fi)
FI (1) FI70898C (fi)
GB (1) GB2071095B (fi)
GR (1) GR74805B (fi)
HK (1) HK63186A (fi)
HU (1) HU180628B (fi)
IE (1) IE51015B1 (fi)
IL (1) IL62309A (fi)
MX (1) MX6869E (fi)
NO (1) NO162073C (fi)
NZ (1) NZ196446A (fi)
PH (1) PH15839A (fi)
PL (1) PL132141B1 (fi)
PT (1) PT72631B (fi)
RO (1) RO81652B (fi)
SU (1) SU1015829A3 (fi)
UA (1) UA8041A1 (fi)
YU (1) YU42557B (fi)
ZA (1) ZA811500B (fi)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3134672A1 (de) * 1981-09-02 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
DE4102148A1 (de) * 1991-01-25 1992-07-30 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur herstellung von 3-amino-9,13b-dihydro-1h-dibenz-(c,f)imidazol(1,5-a)azepin-hydrochlorid
DE19542281C2 (de) * 1995-11-14 1997-12-04 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von Epinastin für die Behandlung der Migräne
DE19954516A1 (de) * 1999-11-12 2001-05-17 Boehringer Ingelheim Int Epinastin-haltige Lösungen
DE19958460A1 (de) * 1999-12-03 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Epinastine-Hydrochlorid in der hochschmelzenden Kristallmodifikation
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
RU2204563C2 (ru) * 2001-06-22 2003-05-20 Ярославский государственный технический университет Гетероциклические о-дикарбонитрилы
DE10152973A1 (de) * 2001-10-26 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Int Neue trockene und wässrige Epinastin-Sirup-Formulierung
JP4298212B2 (ja) * 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
US7196193B2 (en) * 2002-04-11 2007-03-27 Konica Minolta Chemical Co., Ltd. Method for preparing 6-aminomethyl-6, 11-dihydro-5h-dibenz[b,e]azepine
JP4514017B2 (ja) * 2003-03-27 2010-07-28 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチンの製造方法
US20070020330A1 (en) * 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
EP2522365B1 (en) 2004-11-24 2016-10-26 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US8758816B2 (en) * 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
KR20080034916A (ko) * 2005-07-08 2008-04-22 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 에피나스틴을 포함하는 경피 흡수 안과 제제
US7247623B2 (en) * 2005-08-19 2007-07-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with non-drying antihistamines
KR101386530B1 (ko) 2006-12-29 2014-04-18 케이피엑스 라이프사이언스 주식회사 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법
WO2009063504A2 (en) * 2007-09-24 2009-05-22 Usv Limited Novel crystal modification of epinastine or salts thereof and process for preparation thereof
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
JP2010120960A (ja) * 2010-02-17 2010-06-03 Dainippon Printing Co Ltd 塩酸エピナスチンの製造方法
JP6006634B2 (ja) * 2011-12-28 2016-10-12 東和薬品株式会社 イソウレア化合物を用いるエピナスチンの製造方法
CN103172638B (zh) * 2013-03-13 2015-09-16 北京朗依制药有限公司 一种盐酸依匹斯汀的制备方法
CN104098575B (zh) * 2013-04-15 2016-06-01 四川科瑞德凯华制药有限公司 一种盐酸依匹斯汀晶型及其制备方法和用途
KR102041389B1 (ko) 2017-12-12 2019-11-27 (주)프론트바이오 N-(9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일)-2-하이드록시벤즈아미드 및 2-((9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일) 카바모일)페닐 아세테이트의 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 및 진통제 조성물
KR102080239B1 (ko) 2019-08-06 2020-02-21 한양대학교 에리카산학협력단 에피나스틴의 신규 제조방법
CN115974882A (zh) * 2023-02-08 2023-04-18 广州艾格生物科技有限公司 一种盐酸依匹斯汀杂质的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE789410A (fr) * 1971-10-05 1973-01-15 Akzo Nv Nieuwe imidazolidine derivaten
NL7202963A (fi) * 1972-03-07 1973-09-11
NL7414038A (nl) * 1974-10-28 1976-05-03 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische pyrrolidino derivaten.

Also Published As

Publication number Publication date
IL62309A0 (en) 1981-05-20
YU42557B (en) 1988-10-31
IL62309A (en) 1984-06-29
GB2071095B (en) 1983-06-02
RO81652A (ro) 1983-04-29
DE3163938D1 (en) 1984-07-12
SU1015829A3 (ru) 1983-04-30
UA8041A1 (uk) 1995-12-26
DK154299C (da) 1989-03-28
PH15839A (en) 1983-04-08
NO162073C (no) 1989-11-01
JPS56139484A (en) 1981-10-30
DD156708A5 (de) 1982-09-15
CS221288B2 (en) 1983-04-29
ES8301481A1 (es) 1982-12-01
ES500150A0 (es) 1982-12-01
PT72631B (fr) 1982-12-30
PL132141B1 (en) 1985-02-28
PT72631A (fr) 1981-04-01
PL230036A1 (fi) 1982-05-24
CA1150253A (en) 1983-07-19
CS410491A3 (en) 1992-05-13
EP0035749B1 (de) 1984-06-06
EP0035749A1 (de) 1981-09-16
HK63186A (en) 1986-09-05
NZ196446A (en) 1984-07-06
RO81652B (ro) 1983-04-30
NO162073B (no) 1989-07-24
IE810485L (en) 1981-09-08
MX6869E (es) 1986-09-11
DE3008944A1 (de) 1981-09-24
US4313931A (en) 1982-02-02
NO810762L (no) 1981-09-09
AU535359B2 (en) 1984-03-15
JPH0366311B2 (fi) 1991-10-16
GR74805B (fi) 1984-07-12
AU6815881A (en) 1981-09-17
HU180628B (en) 1983-03-28
YU56881A (en) 1983-10-31
DK103581A (da) 1981-09-09
IE51015B1 (en) 1986-09-03
FI810712L (fi) 1981-09-09
DK154299B (da) 1988-10-31
ZA811500B (en) 1982-11-24
BG33886A3 (en) 1983-05-16
FI70898B (fi) 1986-07-18
GB2071095A (en) 1981-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI70898B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla dibensoimidazo-azepiner -oxazepiner och -tiazepiner
SK33995A3 (en) Imidazodiazepines
EP0216247A2 (en) Use of alpha 2 adrenergic receptor antagonists for the production of pharmaceutical compositions for treating colonic spasm, irritable bowel syndrome and constipation and process for preparing such pharmaceutical compositions
IE42737B1 (en) Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo /3,4c/ thieno -/2,3e/ -1,4-diazepines and acid addition salts thereof
IL95321A (en) 4-Transformed History of G-) H] -014- Phnothiazine-01-Il (Alkyl [-2-Oxo-1-Oxa-8-Azaspiro] 4,5 [Decan, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
FI76089B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande 3-imino-2,3-dihydro-dibenso/c,f/imidazo/1,5-a/ azepiner och -dibens/b,f/imidazo/1,5-d/okazepiner och -tiazepiner.
US3962222A (en) 3A,4,6,7-Tetrahydro-3-phenyl-7-(phenylalkylene)-thiopyrano[4,3-C]pyrazole-2(3H)-alkanamine, and analogs
SK1052000A3 (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo[3&#39;,4&#39;:4,5]thieno[2,3-d] pyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists
US3763142A (en) Thiazolodiazepines
US3755300A (en) Process for the preparation of benzodiazepine compounds
FI84825C (fi) Foerfarande foer framstaellning av piperazin-1-ylergolinderivat.
FI62086B (fi) Foerfarande foer framstaellning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5h-pyrido-(2,3-b)(1,5)bensodiazepin-5-oner
CA2020297A1 (en) 4h-indolo [1,2-d](1,2,4]triazolo[4,3-a](1,4)benzodiazepines, a process for their preparation and their use as medicaments
CS220336B2 (en) Method of producing new guanidine derivatives
US4028356A (en) Triazinobenzodiazepines
IL98428A (en) 3-(1,2,4-oxadiazolyl) imidazo [1,5-a] quinazolineamine and quinoxalineamine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR850000173B1 (ko) 사이클릭 구아니딘 유도체의 제조방법
US4016165A (en) Triazino benzodiazepines
US3892763A (en) 1-Propynylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
CA2415475C (en) Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity
PL115061B1 (en) Process for preparing novel substituted 1-piperazinylo-4h-sym-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/-1,4-diazepins
SI8110568A8 (sl) Postopek za pripravo novih dibenzimidazoazepinov
PL138859B1 (en) Method of obtaining novel phenyl substituted pyrido /1,4/ benzosiazepins
PL81409B1 (en) Thieno-diazepines - useful as anticonvulsants muscle relaxants and sedatives[CH568323A5]
IE900807A1 (en) Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN