PL132141B1 - Process for preparing novel derivatives of dibenzoimidazoazepins - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of dibenzoimidazoazepins Download PDFInfo
- Publication number
- PL132141B1 PL132141B1 PL1981230036A PL23003681A PL132141B1 PL 132141 B1 PL132141 B1 PL 132141B1 PL 1981230036 A PL1981230036 A PL 1981230036A PL 23003681 A PL23003681 A PL 23003681A PL 132141 B1 PL132141 B1 PL 132141B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pattern
- formula
- dibenzo
- melting point
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepine Chemical compound O1C=CC=NC=C1 WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepine Chemical class S1C=CC=NC=C1 QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNVODVJHFZTFKS-UHFFFAOYSA-N 3H-imidazo[1,5-a]azepine Chemical compound C1N=CC2=CC=CC=CN12 JNVODVJHFZTFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- -1 guanidine derivatives compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJKPKVLFYAXEBS-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrahydrooxazepine Chemical compound C1CC=CCNO1 CJKPKVLFYAXEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BXLGMUXUBVXYED-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1.OC(=O)\C=C\C(O)=O BXLGMUXUBVXYED-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ABWGCWCVNGSQQM-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[c][1]benzazepine-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 ABWGCWCVNGSQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBYTXNYXZZIJHM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-11h-benzo[c][1]benzazepine-6-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C2=CC=CC=C2CC2=CC(Cl)=CC=C21 DBYTXNYXZZIJHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- FPKDBVUHIXYLNP-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-benzo[c][1]benzazepin-6-ylmethanamine Chemical class NCC1NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 FPKDBVUHIXYLNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUQYGXGUFNMQGL-WLHGVMLRSA-N 6,11-dihydro-5h-benzo[c][1]benzazepin-6-ylmethylazanium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.NCC1NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 IUQYGXGUFNMQGL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- YDVUTAGXDANBMT-UHFFFAOYSA-N Br.C=1N=CN2C=CSC=CC21 Chemical compound Br.C=1N=CN2C=CSC=CC21 YDVUTAGXDANBMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVFKIVCAFWVJCP-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.S1C=CN=CC=C1 Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.S1C=CN=CC=C1 NVFKIVCAFWVJCP-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 241000244203 Caenorhabditis elegans Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 240000005428 Pistacia lentiscus Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PSQUVTNHEUHSEA-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-d][1,4]oxazepine Chemical compound C=1N=CN2C=COC=CC2=1 PSQUVTNHEUHSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Inorganic materials [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000000221 oxazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WZODLFCLKIXWGA-UHFFFAOYSA-N sodium 4-amino-6-[[4-[4-[(8-amino-1-hydroxy-5,7-disulfonaphthalen-2-yl)diazenyl]-3-methylphenyl]-2-methylphenyl]diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-1,3-disulfonic acid Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C2=CC(=C(C=C2)N=NC3=C(C4=C(C=C3)C(=CC(=C4N)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)O)C)N=NC5=C(C6=C(C=C5)C(=CC(=C6N)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)O.[Na+] WZODLFCLKIXWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D267/20—[b, f]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dibenzoimidazoazepin o wartoscio¬ wych wlasciwosciach farmakologicznych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Rx, R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, chlorow¬ ca, grupy alkilowe lub alkoksylowe, kazdorazowo o 1 - 6 atomach wegla i X oznacza O, S lub CH2.Nowe zwiazki moga wystepowac jako racematy lub jako czyste enancjomery lub jako mieszaniny z róznymi czesciami enancjomerów, w postaci wolnych zasad lub soli addycyjnych z kwasami.Grupy Rx-R4 moga byc jednakowe lub rózne. Grupy alkilowe, alkoksylowe lub alkenylowe moga byc grupami prostymi lub rozgalezionymi. Odpowiednio do tego grupy alkilowe maja nastepujace wzory: _CH3, -CjHs, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)3-CH3, -Ofe-CHCCH^, -CH(CH3 )-C2 H5, -C(CH3)3, -(CH2)4-CH3, -CH2-CH2-CHICHA, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3, -CH2 -C(CH3 )3, -C(CH3 }, -C2 H5, -CH(CH3 )-CH(CH3\, -(CH2 fc -CH3, -(CH2 )3 -CH(CH3\, -CH2 -CH2 -CH(CH3 )-C2 H5, -CH2 -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3, -CH(CH3 )-(CH2 )3-CH3, -C(CH3)2-CH2-CH2-CH3, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -CH2 -CH2 -C(CH3 ^, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2HS, -CH(CH3 )-CH2 -CH(CH3fc, -C(CH3 )2 -C(CH3)3, -CH(CH3 )-C(CH3 )3, -CH2 -CH(C2 H5\, -CH(C2H5)-(CH2)2~CH3.Grupy alkoksylowe moga zawierac te same szkielety weglowodorowe. Jako cykliczne pochodne guanidyny zwiazki o wzorze 1 moga równiez wystepowac w formie tautomerycznej. Oznaczenie pozycji podane jest we wzorze Ib. W celu wytworzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1/1a wykorzystuje sie nastepujacy sposób: dwuami- ne o wzorze 2 poddaje sie reakcji z chlorowcocyjanem, takim jak bromocyjan zgodnie ze schematem podanym na rysunku.Reakcja zachodzi korzystnie w temperaturze pokojowej w mieszaninie etanolu i czterowodorofuranu, mozna ja jednak równiez prowadzic w innych rozpuszczalnikach, jak alkoholach, chloroformie lub w weglowodorach,2 132141 I jak toluen, ksylen, itd., ewentualnie równiez stosujac dodatek zasady (jak np. weglanu potasowego). TemperatuA reakcji sa w wysokim stopniu zmienne i moga dochodzic do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. \ W reakcji zwiazku o wzorze 2 z, np. bromocyjanem tworzy sie jako zwiazek posredni zwiazek o wzorze 2a\ w którym symbole maja wyzej podane znaczenie, który stanowi wlasciwy produkt wyjsciowy reakcji zamknieci^ pierscienia. Nie ma jednak potrzeby wyodrebniania tego zwiazku, poniewaz on gladko reaguje dalej do pozadanej go produktukoncowego. \ Otrzymane produkty reakcji wyodrebnia sie za pomoca znanych metod laboratoryjnych. Ewentualnie mozna j tak otrzymane surowe produkty oczyszczac stosujac odpowiednie metody, np. za pomoca chromatografii kolum- [ nowej, zanim krystalizuje sie je w postaci zasad lub odpowiednich soli.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku racematy mozna rozdzielac zwykle stosowanymi metodami. Z naj¬ pierw otrzymanych soli mozna otrzymac wolne zasady, z najpierw otrzymanych wolnych zasad uzyskuje sie w znany sposób sole addycyjne z kwasami.Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie w szczególnosci takie kwasy, które sa odpowiednimi do tworzenia terapeutycznie uzywanych soli. Jako takie kwasy mozna wymienic, na przyklad: kwasy chlorowco- wodorowe, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe jak: kwas octowy, winowy, malonowy, cytrynowy, fumarowy, salicylowy, ambonowy, uretanosulfonowy, toluenosul- fonowy, dalej kwas siarkowy, fosforowy.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki maja zastosowanie terapeutyczne lub stanowia pro¬ dukty posrednie w wytwarzaniu terapeutycznie dopuszczalnych zwiazków. Odznaczaja sie one przy stosunkowo malej toksycznosci, przede wszystkim dlugo utrzymujacym sie dzialaniu przeciwalergicznym, przeciwhistamino- wym i przeciwserotoninowym, przy czym hamuja one agregacje plytek krwi. Terapeutyczne mozliwosci stosowa¬ nia nowych zwiazków sa, np. nastepujace: traktowanie reakcji powodowanych przez uwolnienie histaminy lub serotoniny, dychawicy oskrzelowej, allergicznego bronchitu, alergicznego niezytu nosa, alergicznego zapalenia spojówek, oraz skazy alergicznej. O szczególnym znaczeniu dla celów terapeutycznych jest dobre dzialanie doust¬ ne zwiazków. Dzialanie doustne stanowi równiez znaczaca korzysc w stosunku do soli dwusodowej kwasu kromoglicynowego, szeroko rozpowszechnionego produktu handlowego do leczenia dychawicy oskrzelowej i alle¬ rgicznego bronchitu.Do stosowania sporzadza sie w znany sposób zwykle galenowe preparaty ze zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku ze srodkami pomocniczymi i substancjami nosnikowymi, takie jak np. kapsulki, tabletki, drazetki, roztwory, zawiesiny do stosowania doustnego, aerozole do stosowania doplucnego, sterylne izotoniczne wodne roztwory do stosowania pozajelitowego oraz kremy, mascie, plyny, emulsje lub spray'e do stosowania miejscowego.Dawka jednostkowa do stosowania doustnego wynosi dla doroslych okolo 0,2—40, zwlaszcza okolo 0,5-10 nc. Do inhalacji stosuje sie dawke jednostkowa wynoszaca miedzy 0,05-20, zwlaszcza 0,2-5 mg, przy czym ze zwyklych preparatów stosuje sie przede wszystkim dawkujace aerozole i kapsulki do inhalacji prosz¬ ków. Podane dawki mozna stosowac ewentualnie kilkakrotnie w ciagu dnia.W celu oznaczenia dzialania otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zwiazków, poddano je licznym badaniom farmakologicznym. (a) Badania na uczulonych szczurach prowadzono po biernym uczuleniu zwierzat przeciwcialami IgE i nastepnie wywolaniu antygenów. W ten sposób mozna bylo osiagnac bierna skórna anafilaksje (GOOSE i inni (1969), Immunology 16, 749(P6A) i bierna anafilaksje pluc (FARMER i inni (1975), Br.J.Pharmac. 55, 57) (PLA, experimentelles Asthma). (b) Przeciwanafilaktyczne dzialanie zostalo potwierdzone per os u psów, które wykazywaly wobec antygenów glist ludzkich nadwrazliwosc skóry (BOOTH i inni (1970): J.Lab.clin.Med. 76,181). (c) Dzialania przeciwhistaminowe iprzeciwserotoninowe: Zwiazki stosowane doustnie i dozylnie hamowaly u szczurów, psów i malp bable histaminowe wywolywane podskórnymi zastrzykami histaminy. Oszacowanie zachodzilo po wynaczynieniu blekitem Evansa w skórze przez zmierzenie babli. Dzialanie przeciwserotoninowe stwierdzono przez aktywnosc wobec obrzeku serotoninowego lapy szczura (DOEPENER i inni (1958): Int.Arch. Allergy 12,89).Przykladami dzialania zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku sa dane w nastepujacej tab¬ licy: Zwiazek z przykladu I z przykladu I (a) z przykladu I (c) z przykladu I (d) z przykladu I (i) z przykladu I (1) PCAED50 (mg/kg) (szczury p.o.) 6 0,96 1,1 2,5 3,8 5,4 PLA ED50 (mg/kg) (szczury i.v.) 0,052 - - — - - LD50 (mg/kg) (mysz p.o.) 325 - 340 - - - \132141 . 3 Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek. Wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Bromowodorek 3-amino-9,13b-dWuwodoro-lH-dwubenzo- [c,f]imidazo [1,5-a]azepiny o wzorze 3 6,72 g (0,03 mola) 6-aminometylo-6,l l-dwuwodoro-5H-dwubenzo[b,e]azepiny rozpuszcza sie w 60 ml eta¬ nolu i wkrapla roztwór 3,18 g (0,03 mola) bromocyjanu w 25 ml absolutnego czterowodorofuranu podczas mie¬ szania. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, zadaje 50 ml eteru i nastepnie odciaga krysztaly. Wydajnosc: 7,8 g (78,9% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 284-286° (CH3OH/octan etylu).Uwolniona z bromowodorku za pomoca wodnego roztworu lugu sodowego zasada topnieje w temperaturze 205-208° (acetonitryl).W celu wytworzenia chlorowodorku traktuje sie zawiesine zasady w metanolu wyliczona iloscia eterowego roztworu kwasu solnego i nastepnie wytraca chlorowodorek przez dodanie eteru. Temperatura topnienia: 272-273° C (metanol/eter).Analogicznie jak w przykladzie l mozna otrzymac nastepujace zwiazki: (a)chlorowodorek 3-amino-7-chloro-9,13b-dwuwodoro-lH-dwubenzo-[c,f]imidazo [l,5-a]azepiny, temperatura" topnienia: 325-329°, rozklad (alkohol) (b)bromowodorek 3-amino-6-metylo-9,13b-dwuwodoro-lH-dwubenzo-[c,f]imidazo [l,5-a]azepiny (c) bromowodorek 3-amino-l,13b-dwuwodoro-dwubenzo[b,f]imidazo[l ,5-d] [l,4]-oksazepiny o wzorze 4, tempe¬ ratura topnienia: 261-264° (alkohol/octan etylu) (d)bromowodorek3-amino-12-chloro-l,13b-dwuwodoro-dibenzo[b,f]imidazo- [1,5-d] [1,4] oksazepiny, tempera¬ tura topnienia: 300° (acetonitryl/octan etylu) (e)bromowodorek 3-amino-7-chloro-l,13b-dwuwodoro-dwubenzo[b,f]-imidazo- [1,5-d] [l,4]oksazepiny. Tempe¬ ratura topnienia: 297-300° (alkohol/eter) (f)bromowodorek 3-amino-6-chloro-l,13b-dwuwodoro-dwubenzo[b,f]-imidazo- [1,5-d] [l,4]oksazepiny. Tempe¬ ratura topnienia: 282—284° (metanol/eter) (g)bromowodorek 3-amino-6-metylo-l,13b-dwuwodoro-dwubenzo[b,f]-imidazo- [1,5-d] [l,4]oksazepiny, tempe¬ ratura topnienia: 187-189° (h)bromowodorek 3-amino-12-metylo-l,13b-dwuwodoro-dwubenzo[bfl- imidazo- [1,5-d] [1,4] azepiny. Tempe¬ ratura topnienia: 309-312° (i)bromowodorek 3-amino-l,13b-dwuwodoro-dwubenzo[b,f]imidazo-[ 1,5-d] [l,4]tiazepiny o wzorze 5 W celu wytworzenia kwasnego maleinianu (C^ 5 Hi 3N3S x C4 H4 04 ) w znany sposób rozpuszcza sie uwolnio¬ na zasade w metanolu i zadaje obliczona iloscia kwasu maleinowego. Wytracone krysztaly przekrystalizowuje sie z metanolu z dodatkiem wegla. Temperatura topnienia: 230° z rozkladem. (j)bromowodorek 3-amino-6-chloro-l,13b-dwuwodoro-dwubenzo[b,f]-imidazo- [1,5-d] [1,4] tiazepiny (k) bromowodorek 3-amino-7-chloro-l,13b-dwuwodoro-dwubenzo[b/]-imidazo- [1,5—d] [1,4] tiazepiny (1)bromowodorek 3-amino-12-chloro-l,13b-dwuwodoro-dwubenzo[b,f]-imidazo- [1,5] [l,4]tiazepiny Temperatura topnienia: 358-361°, rozklad (metanol/octan etylu) (m)bromowodorek 3-amino-6-metylo-l,13b-dwuwodoro-dwubenzo[b/]-imidazo- [1,5] [l,4]tiazepiny (n)bromowodorek 3-amino-6-metoksy-l,13b-dwuwodoro-dwubenzo[b,f]-imidazo- [1,5-d] [l,4]tiazepiny Stosowane jako produkty wyjsciowe dwuaminy o wzorze 2 mozna wytwarzac w sposób podany nastepujaco: Np. fumaran ll-aminometylo-7-chloro-10,ll-dwuwodoro-dwubenzo-[b/] [1,4] oksazepiny o wzorze 6 (I) 7-chloro-ll-cyjano-dwubenzo[b,f] [1,4]oksazepina o wzorze 7 Zawiesine 123 g (0,47 mola) 7,ll-dwuchloro-dwubenzo[b/]-[l,4] oksazepiny i46g (0,94 mola) cyjanku sodu w 1400 ml dwumetylosulfotlenku miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 50—60°. Mieszanine reakcyj¬ na schladza sie i wylewa do 61 lodowatej wody. Ekstrahuje sie chloroformem i odparowuje, po osuszeniu bezwodnym siarczanem sodu, faze organiczna w prózni. Krystaliczna pozostalosc przemywa sie metanolem i suszy.Wydajnosc wynosi 74 g (62,4% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia: 185-188°.Analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiazki cyjanowe: (a)8-chloro-ll-cyjano-dwubenzo[b,f] [l,4]oksazepina, wydajnosc: 69,7%, temperatura topnienia: 161—163° (acetonitryl) (b)2-chloro-ll-cyjano-dwubenzo[b,f] [l,4]oksazepina, wydajnosc: 31,4%, temperatura topnienia surowego pro¬ duktu wynosi 126—132° (c) ll-cyjano-dwubenzo[b,f] [l,4]oksazepina wydajnosc: 85,7%, temperatura topnienia surowego produktu: 107-114° (d) ll-cyjano-dwubenzo[b,f] [l,4]tiazepina o wzorze 8, wydajnosc: 100%, temperatura topnienia surowego pro¬ duktu 93-100°4 132141 S (e)2-chloro-ll-cyjano-[b,f] [l,4]tiazepina, wydajnosc surowego produktu: 65,3%, temperatura topnienia: \ 176-182° ( (f) 6-cyjano-l l-H-dwubenzo-[b,e]azepina o wzorze 9, wydajnosc: 73,2% wydajnosci teoretycznej, temperatura to- ? pnienia: 98-100° (metanol) (g) 2-chloro-6-cyjano-1 lH-dwubenzo[b,e]azepina, wydajnosc: 67,5%, temperatura topnienia surowego produktu: 163-168° (II) Redukcja otrzymanego sposobem podanym pod (I) 7-chloro-l 1-cyjano-dwubenzo- [b,f] [ 1,4]oksazepiny Sporzadza sie roztwór wodorku glinu w czterowodorofuranie przez powolne wkraplanie do zawiesiny 7,6 g ^ (0,2 mola) wodorku litowoglinowego w 200 ml absolutnego czterowodorofuranu podczas mieszania roztworu/ 9,8 g (0,1 mola) 100% kwasu siarkowego w 40 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Bez oddzielenia powstajacej go siarczanu litu, dodaje sie wciagu 30 minut roztwór 12,3g (0,05 mola) 7-chloro-ll-cyjano-dwubenzo[b,£j [l,4]oksazepiny w 80 ml absolutnego czterowodorofuranu. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze przezb godziny w temperaturze pokojowej i nastepnie chlodzac lodem rozklada sie nadmiar wodorku przez dodacie 25 mi wody. Nieorganiczne skladniki odciaga sie i dwa razy miesza z chloroformem. Roztwory czterowodoro- furanowy i chloroformowy laczy sie, przemywa wodnym roztworem soli kuchennej i po osuszeniu siarczanem sodowym zateza w prózni. Pozostalosc stanowi 25 g ciemno czerwonego oleju. W celu oczyszczenia olej rozpusz¬ cza sie w metanolu i wyliczona iloscia kwasu fumarowego przeprowadza w kwasny fumaran. Wydajnosc: 26 g (71,3% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 228°C (rozklad).Sposobem opisanym pod (II) wytworzono nastepujace dwuaminy: (a) fumaran ll-aminometylo-8-chloro-lO,] l-dwuwodoro-dwubenzo-[b/] [1,4] oksazepiny. Wydajnosc: 54,6%, temperatura topnienia surowego produktu: 239-241° (rozklad). (b) fumaran ll-aminometylo-2-chloro-10,ll-dwuwodoro-dwubenzo-[b,f] [1,4] oksazepiny. Wydajnosc: 54,4%, temperatura topnienia surowego produktu: 228-229° (rozklad). Zasada topnieje w temperaturze 131-133° (acetonitryl). (c) ll-aminometylo-10,ll-dwuwodoro-dwubenzo[b/] [l,4]oksazepina. Wydajnosc: 65,5%. Temperatura topnie¬ nia zasady wynosi 119-122° (acetonitryl). (d) fumaran ll-aminometylo-10,ll-dwuwodoro-dwubenzo[b,f] [l,4]*tiazepiny o wzorze 10. Wydajnosc: 61%, temperatura topnienia surowego produktu: 204-206° (rozklad). (e)fumaran 1 l-aminometylo-2-chloro-10,l l-dwuwodoro-dwubenzo-[bfl [1,4] tiazepiny. Wydajnosc: 68,8%, tem¬ peratura topnienia surowego produktu: 202° (rozklad). (f) fumaran 6-aminometylo-6,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo[b,e]azepiny o wzorze 11. Wydajnosc: 72,3%, tempe¬ ratura topnienia surowego produktu: 192-193° (rozklad). (g) fumaran 6-aminometylo-2-cl\loro-6,l I-dwuwodoro-5H-dwubenzo[b,e]azepiny. Wydajnosc: 42,1%, temperatu¬ ra topnienia surowego produktu: 197-198° (rozklad).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych dibenzoimidazoazepin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri, R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, X oznacza O, S lub CH2, w postaci racematów i enancjomerów lub mieszanin enancjomerów, jako wolnych zasad lub soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze dwuamine o wzorze 2 poddaje sie reakcji z chlorowcocyjanem lub posrednio powstajacy w tej reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2a poddaje sie cyklizacji przez reakcje wew- natrzczasteczkowa i ewentualnie otrzymane racematy rozszczepia sie na enancjomery i/lub z najpierw otrzyma¬ nych wolnych zasad wytwarza sie sole addycyjne z kwasami, a z najpierw otrzymanych soli addycyjnych z kwasa¬ mi wytwarza wolne zasady.132 141 WZÓR 1 WZÓR la 8 X * N WZÓR Ib TI 12 R^ * BrCN—-WZÓR 1 lub WZÓR la WZÓR 2 SCHEMAT WZÓR 2 ai 132141 WZÓR 6 CL WZÓR 7 WZÓR 3 9 O. M 5 ^N 2 » *Z WZÓR 8 WZÓR U WZÓR 5132141 ^L 41 AQ 5 CN WZÓR 9 WZÓR )0 « AO WZÓR 11 PL PL PL PL PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych dibenzoimidazoazepin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri, R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, X oznacza O, S lub CH2, w postaci racematów i enancjomerów lub mieszanin enancjomerów, jako wolnych zasad lub soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze dwuamine o wzorze 2 poddaje sie reakcji z chlorowcocyjanem lub posrednio powstajacy w tej reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2a poddaje sie cyklizacji przez reakcje wew- natrzczasteczkowa i ewentualnie otrzymane racematy rozszczepia sie na enancjomery i/lub z najpierw otrzyma¬ nych wolnych zasad wytwarza sie sole addycyjne z kwasami, a z najpierw otrzymanych soli addycyjnych z kwasa¬ mi wytwarza wolne zasady.132 141 WZÓR 1 WZÓR la 8 X * N WZÓR Ib TI 12 R^ * BrCN—-WZÓR 1 lub WZÓR la WZÓR 2 SCHEMAT WZÓR 2 ai 132141 WZÓR 6 CL WZÓR 7 WZÓR 3 9 O. M 5 ^N 2 » *Z WZÓR 8 WZÓR U WZÓR 5132141 ^L 41 AQ 5 CN WZÓR 9 WZÓR )0 « AO WZÓR 11 PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803008944 DE3008944A1 (de) | 1980-03-08 | 1980-03-08 | Dibenzimidazoazepine, ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL230036A1 PL230036A1 (pl) | 1982-05-24 |
| PL132141B1 true PL132141B1 (en) | 1985-02-28 |
Family
ID=6096617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981230036A PL132141B1 (en) | 1980-03-08 | 1981-03-06 | Process for preparing novel derivatives of dibenzoimidazoazepins |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4313931A (pl) |
| EP (1) | EP0035749B1 (pl) |
| JP (1) | JPS56139484A (pl) |
| AU (1) | AU535359B2 (pl) |
| BG (1) | BG33886A3 (pl) |
| CA (1) | CA1150253A (pl) |
| CS (2) | CS221288B2 (pl) |
| DD (1) | DD156708A5 (pl) |
| DE (2) | DE3008944A1 (pl) |
| DK (1) | DK154299C (pl) |
| ES (1) | ES500150A0 (pl) |
| FI (1) | FI70898C (pl) |
| GB (1) | GB2071095B (pl) |
| GR (1) | GR74805B (pl) |
| HK (1) | HK63186A (pl) |
| HU (1) | HU180628B (pl) |
| IE (1) | IE51015B1 (pl) |
| IL (1) | IL62309A (pl) |
| MX (1) | MX6869E (pl) |
| NO (1) | NO162073C (pl) |
| NZ (1) | NZ196446A (pl) |
| PH (1) | PH15839A (pl) |
| PL (1) | PL132141B1 (pl) |
| PT (1) | PT72631B (pl) |
| RO (1) | RO81652B (pl) |
| SU (1) | SU1015829A3 (pl) |
| UA (1) | UA8041A1 (pl) |
| YU (1) | YU42557B (pl) |
| ZA (1) | ZA811500B (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3134672A1 (de) * | 1981-09-02 | 1983-03-17 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| DE4102148A1 (de) * | 1991-01-25 | 1992-07-30 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur herstellung von 3-amino-9,13b-dihydro-1h-dibenz-(c,f)imidazol(1,5-a)azepin-hydrochlorid |
| DE19542281C2 (de) * | 1995-11-14 | 1997-12-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von Epinastin für die Behandlung der Migräne |
| DE19954516A1 (de) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Boehringer Ingelheim Int | Epinastin-haltige Lösungen |
| DE19958460A1 (de) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Epinastine-Hydrochlorid in der hochschmelzenden Kristallmodifikation |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| RU2204563C2 (ru) * | 2001-06-22 | 2003-05-20 | Ярославский государственный технический университет | Гетероциклические о-дикарбонитрилы |
| DE10152973A1 (de) * | 2001-10-26 | 2003-05-08 | Boehringer Ingelheim Int | Neue trockene und wässrige Epinastin-Sirup-Formulierung |
| JP4298212B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2009-07-15 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法 |
| US7196193B2 (en) * | 2002-04-11 | 2007-03-27 | Konica Minolta Chemical Co., Ltd. | Method for preparing 6-aminomethyl-6, 11-dihydro-5h-dibenz[b,e]azepine |
| JP4514017B2 (ja) * | 2003-03-27 | 2010-07-28 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチンの製造方法 |
| US20070020330A1 (en) * | 2004-11-24 | 2007-01-25 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| EP2522365B1 (en) | 2004-11-24 | 2016-10-26 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| US8758816B2 (en) * | 2004-11-24 | 2014-06-24 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| KR20080034916A (ko) * | 2005-07-08 | 2008-04-22 | 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 | 에피나스틴을 포함하는 경피 흡수 안과 제제 |
| US7247623B2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-07-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with non-drying antihistamines |
| KR101386530B1 (ko) | 2006-12-29 | 2014-04-18 | 케이피엑스 라이프사이언스 주식회사 | 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법 |
| WO2009063504A2 (en) * | 2007-09-24 | 2009-05-22 | Usv Limited | Novel crystal modification of epinastine or salts thereof and process for preparation thereof |
| US20100092479A1 (en) * | 2008-08-18 | 2010-04-15 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| JP2010120960A (ja) * | 2010-02-17 | 2010-06-03 | Dainippon Printing Co Ltd | 塩酸エピナスチンの製造方法 |
| JP6006634B2 (ja) * | 2011-12-28 | 2016-10-12 | 東和薬品株式会社 | イソウレア化合物を用いるエピナスチンの製造方法 |
| CN103172638B (zh) * | 2013-03-13 | 2015-09-16 | 北京朗依制药有限公司 | 一种盐酸依匹斯汀的制备方法 |
| CN104098575B (zh) * | 2013-04-15 | 2016-06-01 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 一种盐酸依匹斯汀晶型及其制备方法和用途 |
| KR102041389B1 (ko) | 2017-12-12 | 2019-11-27 | (주)프론트바이오 | N-(9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일)-2-하이드록시벤즈아미드 및 2-((9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일) 카바모일)페닐 아세테이트의 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 및 진통제 조성물 |
| KR102080239B1 (ko) | 2019-08-06 | 2020-02-21 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 에피나스틴의 신규 제조방법 |
| CN115974882A (zh) * | 2023-02-08 | 2023-04-18 | 广州艾格生物科技有限公司 | 一种盐酸依匹斯汀杂质的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE789410A (fr) * | 1971-10-05 | 1973-01-15 | Akzo Nv | Nieuwe imidazolidine derivaten |
| NL7202963A (pl) * | 1972-03-07 | 1973-09-11 | ||
| NL7414038A (nl) * | 1974-10-28 | 1976-05-03 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische pyrrolidino derivaten. |
-
1980
- 1980-03-08 DE DE19803008944 patent/DE3008944A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-02-23 US US06/236,818 patent/US4313931A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-03-02 PH PH25292A patent/PH15839A/en unknown
- 1981-03-05 SU SU813252241A patent/SU1015829A3/ru active
- 1981-03-05 UA UA3252241A patent/UA8041A1/uk unknown
- 1981-03-05 NO NO810762A patent/NO162073C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-03-05 DE DE8181101564T patent/DE3163938D1/de not_active Expired
- 1981-03-05 DD DD81228087A patent/DD156708A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-05 JP JP3190381A patent/JPS56139484A/ja active Granted
- 1981-03-05 EP EP81101564A patent/EP0035749B1/de not_active Expired
- 1981-03-05 YU YU568/81A patent/YU42557B/xx unknown
- 1981-03-06 GB GB8107114A patent/GB2071095B/en not_active Expired
- 1981-03-06 ES ES500150A patent/ES500150A0/es active Granted
- 1981-03-06 IL IL62309A patent/IL62309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 DK DK103581A patent/DK154299C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 PT PT72631A patent/PT72631B/pt unknown
- 1981-03-06 NZ NZ196446A patent/NZ196446A/en unknown
- 1981-03-06 CS CS811644A patent/CS221288B2/cs unknown
- 1981-03-06 IE IE485/81A patent/IE51015B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 AU AU68158/81A patent/AU535359B2/en not_active Expired
- 1981-03-06 ZA ZA00811500A patent/ZA811500B/xx unknown
- 1981-03-06 GR GR64337A patent/GR74805B/el unknown
- 1981-03-06 BG BG051119A patent/BG33886A3/xx unknown
- 1981-03-06 HU HU8181572A patent/HU180628B/hu unknown
- 1981-03-06 MX MX819335U patent/MX6869E/es unknown
- 1981-03-06 CA CA000372485A patent/CA1150253A/en not_active Expired
- 1981-03-06 PL PL1981230036A patent/PL132141B1/pl unknown
- 1981-03-06 FI FI810712A patent/FI70898C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-07 RO RO103617A patent/RO81652B/ro unknown
-
1986
- 1986-08-28 HK HK631/86A patent/HK63186A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914104A patent/CS410491A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL132141B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dibenzoimidazoazepins | |
| US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
| SU814278A3 (ru) | Способ получени соединенийиМидАзО (1,5-A)(1,4)диАзЕпиНАили иХ фАРМАцЕВТичЕСКи пРиМЕНи-МыХ СОлЕй | |
| EP0125607A2 (en) | Pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
| US3983119A (en) | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones | |
| EP0377238A1 (en) | New annelated indolo (3,2-c)-lactams | |
| US3962248A (en) | Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines | |
| US3966736A (en) | 2,9-Dihydro-3H-pyrido[3,2-c]-s-triazolo[4,3-a][1,5]-benzodiazepin-3-ones | |
| PL169092B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych N-(aryloksyalkilo)heteroarylo-8-azabicyklo-[3.2.1] oktanów PL PL | |
| CA1169858A (en) | Heterocyclic compounds, the preparation and use thereof | |
| HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
| IT9020276A1 (it) | Derivati di tieno-triazolo-diazepine, un procedimento per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono | |
| NZ193675A (en) | 11-(piperazin-1-yl)pyrazino(2,3-6)benzo(1,5)diazepines | |
| Press et al. | Thiophene systems. 5. Thieno [3, 4-b][1, 5] benzoxazepines, thieno [3, 4-b][1, 5] benzothiazepines, and thieno [3, 4-b][1, 4] benzodiazepines as potential central nervous system agents | |
| PL136930B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of benzodiazepine | |
| US4678788A (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (B,F) thiepins and acid addition salts thereof | |
| US4028356A (en) | Triazinobenzodiazepines | |
| US4016165A (en) | Triazino benzodiazepines | |
| KR850000173B1 (ko) | 사이클릭 구아니딘 유도체의 제조방법 | |
| PL147855B1 (en) | Method of obtaining aromatic 1,4-oxazepinones and thiones | |
| US3787445A (en) | Thienobenzazepines | |
| PL115061B1 (en) | Process for preparing novel substituted 1-piperazinylo-4h-sym-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/-1,4-diazepins | |
| KR800000088B1 (ko) | 치환된 6-아릴-4H-s-트리아졸로-[3, 4c]-티에노-[2, 3e]-1, 4-디아제핀의 제조방법 | |
| HU177404B (en) | Process for preparing biologically active azatetracyclic compounds | |
| KR810001451B1 (ko) | 피리도 벤조디아제피논의 제조방법 |