IT9020276A1 - Derivati di tieno-triazolo-diazepine, un procedimento per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono - Google Patents
Derivati di tieno-triazolo-diazepine, un procedimento per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengonoInfo
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Description
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda derivati di tieno-triazolo-diazepine che sono particolarmente interessanti come sostanze anti-ischemiche, anti-asmatiche e anti-allergiche e come protettori gastro-intestinali. I composti della presente invenzione sono interessanti, più in particolare, nel trattamento dell'ischemia. La presente invenzione mette a disposizione derivati di tieno-triazolo-diazepine aventi la formula generale A
in cui Y rappresenta un atomo di ossigeno oppure un atomo di zolfo ed R rappresenta un gruppo alchile a catena lineare o a catena ramificata avente da I a 20 atomi di carbonio; un gruppo fenile, non sostituito oppure sostituito con un gruppo alchilico a catena lineare o a catena ramificata avente da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppo alcossi avente da 1 a 5 atomi di carbonio, un atomo di alogeno, un gruppo trifluorometile oppure un gruppo fenossi eventualmente sostituito; oppure un anello del furano o un anello del tiofene, e loro sali terapeuticamente accettabili.
La presente invenzione, inoltre, mette a disposizione un metodo per la preparazione di un derivato di una tieno-triazolo-diazepina avente la formula generale A, il metodo consistendo nel trattare il composto della tieno-triazolo-diazepina avente la formula B
con un compposto avente la formula RSCH2COOH in cui R è come definito sopra, sotto circolazione di azoto, in presenza di un lieve eccesso stechiometrico di idrossibenzotriazolo e di dicicloesilcarbodiimmide, a circa 0° C, e eventualmente trattare il derivato della tieno-triazolo-diazepina cosi' ottenuto avente la formula generale A in cui Y rappresenta un atomo di ossigeno, con un reagente di Lawesson oppure con pentasolfuro di fosforo (P2S5) in un solvente aprotico, ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, per ottenere il derivato della tieno-triazolo-diazepina di formula generale A in cui Y rappresenta un atomo di zolfo.
Le tecniche precedenti nel settore delia presente invenzione possono venire illustrate dal brevetto US 4 621 083 {oppure E.P. 176 927) nel quale sono descritte tieno-triazolo-diazepine aventi attività PAF-antagonistica.
La presente invenzione inoltre mette a disposizione una composizione farmaceutica che comprende un derivato di una tieno-triazolo-diazepina avente la formula generale A come definito sopra in miscela con un diluente 0 con una sostanza-veicolo farmaceuticamente accettabile.
Questi nuovi composti presentano un'attività PAF-antagonistica da dieci a mille volte superiore a quelle delle diazepine descrìtte nel suddetto brevetto e presentano inoltre un'efficacia più elevata.
La preparazione della sostanza di partenza è descritta nei seguenti esempi di preparazione da I a X.
I - (2-cloro)benzoìlmetil-cianuro.
In un opportuno reattore posto sotto circolazione di azoto a -70°C si sono versati 7 1 di THF anidro e 115,9 g (1,36 moli) di acido cianacetico preventivamente anidrificato. Quindi, si sono aggiunti goccia a goccia 1715 mi (2,74 moli) di soluzione 1,6 M di butil-litio in esano, lasciando che la temperatura salga da -70° C a 0°C. La miscela di reazione è stata quindi sottoposta ad agitazione per un'ora. Quindi, la miscela di reazione è stata raffreddata ancora una volta a (-70°C e si aggiunta goccia a goccia una soluzione di 120 g (0,685 moli) di cloro-2 benzoil-cloruro in 1 I di THF anidro.
Dopo agitazione per un'ora sempre a -70°C, si è lasciata salire la temperatura da -70°C a 0°C per un'ora. Quinid, si sono aggiunti goccia a goccia 3 1 di soluzione di HCl IN e, dopo agitazione per pochi minuti, si è estratta la miscela di reazione con cloroformio. Si è lavata la fase organica con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 10%, quindi con una soluzione satura di cloruro di sodio, la si è anidrificata, filtrata e si evaporato il solvente ottenendo cosi' 135 g di residuo.
Si è effettuata la cristallizzazione aggiungendo diisopropiletere, si è filtrato il prodotto e lo si è lavato con esano ottenendo cosi' 97,2 g del composto del titolo (resa 79%).
II - 2-amino-3-(2-clorobenzoil)-6-(etossicarbonil)-4.5.6.7-tetraidro-pirido [3,4-b] tiofene
In un matraccio di Erlenmeyer da due litri dotato di un refrigerante, si sono colati 85,5 g (0,501 moli) di N-carbetossi-4-piperidone, 90 g (0,501 moli) di (I), 19,3 g (0,600 moli) di fiori di zolfo e 44,4 g (0,501 moli) di morfolina, in 550 ml di metanolo. Si è posta sotto riflusso la miscela per un'ora. Dopo evaporazione di 250 ml di solvente, il composto desiderato è precipiato, è stato filtrato, lavato con etanolo, quindi dietiletere e essiccato ottenendo cosi' 155,4 g (85%) del composto del titolo.
Ili
2-('bromoacetamido)-3-('2-clorobenzoil)-6-(etossicarbonil)-4.5.6.7-tetraidropirido [3,4- b] tiofene
In un reattore da cinque litri dotato di opportuni mezzi e di un imbuto separatore, si sono colati 2,5 1 di cloroformio e 146 g (0,400 moli) di (II). Quindi, si sono aggiunti goccia a goccia 87,7 g (0,43 moli) di bromoacetil bromuro contenuti nell'imbuto separatore. Si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per un'ora a temperatura ambiente, quindi si è lavato con 300 ml di acqua ghiacciata, si è separata la fase organica, la si è anidrificata con solfato di magnesio anidro e la si è filtrata. Si è evaporato il cloroformio e si è tratta il residuo con etanolo. Si è filtrato il precipitato cosi' ottenuto, lo si è lavato con etanolo, quindi con dietiletere e lo si è essiccato ottenendo cosi' 184,6 g (95%) del composto del titolo.
IV
2(amminoacentamido)-3-(2-clorobenzoil)-6-(etossicarhonil)-4.5,6.7-tetraidro -pirido [3.4-b] tiofene.
In un reattore da cinque litri dotato di un iniettore di gas si sono versati 174,8 g (0,36 moli) di (III) e 3 litri di THF. Si è raffreddata la sospensione a 0°C e quindi si è aggiunta ammoniaca gassosa preventivamente anidrificata su idrossido di potassio. Si è effettuata raggiunta in 8 ore. (Si sono fatti assorbire 60 g di ammoniaca). Si è sottoposta ad agitazione la miscela durante la notte a 0°C, quindi si sono evaporati 2 litri di THF a pressione ridotta e si sono aggiunti 750 ml di etilacetato.
Dopo decantazione, si è lavata la fase organica una volta con 300 ml di una soluzione di cloruro di sodio ai 10%, tre volte con 300 ml di acqua e la si è anidrificata con solfato di magnesio anidro. Dopo filtrazione, si è evaporato parzialmente il solvente in un rotavapor. Si è lasciato a sè il precipitato durante la notte in frigorifero.
Dopo filtrazione, si è lavato il precipitato con dietiletere e lo si è essiccato ottenendo cosi' 119 g del composto del titolo. Si è concentrata la fase organica rimanente e si è trattato con una miscela di 1,5 1 di dietiletre (THF (3/1 in volume) ottenendo cosi' 14,6 g del composto del titolo (resa globale 88%). V - 5-(2-clorofenil)-8-(etossicarbonil)-6.7.8.9-tetraidro-3H-pirido [4'.3':4.5] tieno [3.2-f] 1.4 diazepin-2 one
In un reattore da due litri dotato di mezzi di agitazione, raffreddamento e riscaldamento e posto sotto circolazione di azoto si sono versati 126,6 g (0,3 moli) di (IV) e 800 ml di piridina. Si è posta sotto riflusso la miscela di reazione per 18 ore.
Dopo avere verificato che tutta la sostanza di partenza abbia reagito, si è evaporata parzialmente la piridina in un "rota vapor" a pressione ridotta.
L'olio ottenuto (di colore bruno scuro) è stato sciolto con 1 litro di etanolo. Dopo raffreddamento in un bagno di ghiaccio, si è ottenuto un precipitato che è stato filtrato, lavato con etanolo e con diisopropilossido ottenendo cosi' 101,3 g (83,6%) del composto del titolo.
VI - 5-(2-clorofenil)-8-(etossicarbonil)-6.7.8.9-tetraidro-3H-pirido [4'.3':4.5] tieno [3.2-f] I.4-diazeoin-2 tione
In un reattore da tre litri dotato di mezzi opportuni, si sono versati 93 g (0,230 moli) di composto V e 1,75 litri di piridina. Dopo solubitizzazione, si sono aggiunti 56,3 g (0,25 moli) di pentasolfuro di fosforo e, quindi, si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per tre ore a 80-85°C. Quindi, si è evaporata la piridina e si è trattato il residuo ottenuto con acqua ghiacciata. Si è quindi estratta la miscela con cloruro di metilene, si è anidrificato con solfato di magnesio anidro, si è filtrato, evaporato e trattato con dietil-etere. Quindi, si è filtrato il prodotto cosi' ottenuto e lo si è trattato con 700 ml di acetonitrile. Si è riscaldata la sospensione a 60°C per 0 m mlinuti e quindi la si è lasciata raffreddare. Dopo filtrazione e lavaggio con acetonitrile, quindi con dietil-etere, si è essiccato il residuo ottenendo cosi' 80,2 g (83%) del composto del titolo.
VII - 5-(2-clorofenil)-8-(etossicarbonil)-2-idrazino 6.7,8.9 tetraidro 3H-pirido [4'.3':4.5] tieno [3.2-f] 1 ,4-diazepina
In un reattore da due litro dotato di mezzi opportuni e di un imbuto separatore, si sono versati 73,5 g (0,175 moli) di VI e 1 1 di metanolo. Quindi, si sono aggiunti 26,4 mi (0,525 moli) di idrato di idrazina contenuto neH'imbusto separatore, a temperatura ambiente e si è sottoposta ad agitazione la miscela per due ore sempre a temperatura ambiente.
Successivamente, si è evaporato 1 /7 del metanolo a 30° C e si è lasciato cristallizzare il residuo durante la notte in frigorifero. Dopo filtrazione, lavaggio con dietiletere e essiccamento, si sono ottenuti 65,1 g del composto del titolo (resa 89%).
VIII
5-('2-clorofenil)-8-(etossicarbonil)-2-acetammido-ammino-6.7.9-tetraidro-3 H-pirido [4'3';4,5] tieno [3.2-f] 1.4-diazepina
In un reattore da due litri dotato di mezzi di raffreddamento e posto sotto circolazione di azoto, si sono colati 58, 5 g (0,140 moli) di VII e 1 1 di tetraidrofurano. Quindi, si sono aggiunti 11 g (0,140 moli) di acetil-cloruro e 150 ml di tetraidrofurano. Si è effettuata raggiunta in 30 minuti a 0° C. La soluzione, dopo agitazione per 45 minuti, ha assunto un colore rosso. Si è quindi evaporato il tetraidrofurano e si è trattato il residuo ottenuto con acqua ghiacciata. Quindi, si sono aggiunti 17,5 g di bicarbonato di sodio e si è estratta la miscela con 1 litro di cloruro di metilene. Si è lavata la fase organica una volta con acqua e la si è anidrificata con solfato di magnesio anidro. Dopo filtrazione, si è evaporato il solvente, si è trattato il residuo ottenuto con dietil-etere, lo si è filtrato e lo si è essiccato ottenendo cosi' 54,1 g (84%) del composto del titolo.
ΊΧ - 6-(2-clorfenil)-9-(etossicarbonil)-7.8.9-10-tetraidro-1-metil-4H-pirido
[4',3:4.5] tieno [3.2-f] 1.2.4-triazolo [4.3-a] 1.4-diazepina
In un reattore da due litri dotato di opportuni mezzi e posto sotto circolazione di azoto, si sono versati 750 ml di acido acetico e 46,9 g (0,102 moli) di Vili. La soluzione (rossa) è stata riscaldata lentamente nel corso di un'ora alla temperatura di riflusso e il riflusso è stato cosi' mantenuto per 15 minuti. La soluzione (gialla) è stata quindi concentrata usando un rotavapor ad una temperatura del bagno non superiore a 35°C e si è estratto l'acido acetico con 700 ml di toluene. Si è quindi trattato il residuo con dietil-etere, lo si è filtrato, lavato con dietil-etere ed essiccato ottenendo cosi' 42,8 g (95%) del composto del titolo.
X - 6-(2-clorofenil)-7.8.9.10-tetraidro-1-metil 4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3.2-f ] 1.2.4.-triazolo [4.3-a] 1.4-diazepina
In un reattore da un litro dotato di mezzi opportuni, si sono versati 500 ml di miscela di acido bromidrico/acido acetico (30% in volume di acido bromidrico). Quindi, si sono aggiunti 35,8 g (0,081 moli) di IX a porzioni a 5° C e si è quindi sottoposta ad agitazione la miscela a temperatura ambiente per cinque giorni (l'analisi CCM ha messo in evidenza tracce di sostanza di partenza).
Quindi, si sono evaporati 250 ml di acido acetico e si è fatto precipitare il composto. Si sono quindi aggiunti 250 ml di dietil-etere e si è sottoposta ad agitazione la miscela per 30 minuti.
Si è filtrato il precipitato, lo si è lavato con dietil-ettre e lo si è versato in un pallone da un litro nel quale si sono aggiunti 500 ml di acqua ghiacciata. Si è regolato il pH a 9,5 aggiungendo una soluzione acquosa di idrossido di sodio al 40%. Si è mantenuta la temperatura della massa di reazione ad un valore inferiore a 20° C. Dopo estrazione con diclorometano, si è anidrificata la fase organica con solfato di magnesio anidro, la si è filtrata e si è evaporato parzialmente il diclorometano. Quindi, si sono aggiunti sotto agitazione 120 ml di etil-acetato. Dopo precipitazione, si sono aggiunti 160 ml di dietil-etere e si è lasciata cristallizzare la miscela durante la notte in frigorifero. Dopo filtrazione e lavaggio con dietil-etere, si sono ottenuti 28,1 g del composto dei tìtolo (resa 93,6 %).
La presente invenzione viene illustrata dagli esempi che seguono.
ESEMPIO 1
6-(2-clorofenil)-9-(isopropiltiometilcarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2f ] 1 ,2,4-triazolo [4,3-4] 1,4-diazepina.
Y = O; R = isopropile.
In un reattore da un litro dotato di mezzi di agitazione, raffreddamento e riscaldamento e posto sotto circolazione di azoto, si sono versati 30 ml di dimetilformammide, 20,3 g (0,055 moli) di 6-(2-clorofenil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1 ,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina e 8,9 g (0,058 moli) di acido isopropil-tio-acetico. Dopo avere raffreddato la miscela a 0° C, sì sono aggiunti lentamente sotto agitazione 12,3 g (0,058 moli) di dicicloesilcarbodiimmide. Si è mantenuta l'agitazione per 4 ore a OC e, quindi, la si è mantenuta per un'ora dopo che la miscela di reazione aveva raggiunto la temperatura ambiente. Si sono quindi aggiunti 2 g di dicicloesilcarbodiimmide e si è sottoposta ad agitazione la miscela durante la notte.
Si è posta sotto vuoto la dimetilformammide riscaldando blandamente (temperatura inferiore a 60°C) a pressione ridotta. Si è trattato il residuo con 500 ml di diclorometano, si è lavato una volta con acqua, due volte con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 10% e due volte con una soluzione acquosa di acido citrico al 10%, si è anidrificato su solfato di magnesio anidro e si è evaporata a secco. Si è quindi sciolto il residuo in 200 ml di etanolo e lo si è cristallizzato. Resa 22,2 g (83%).
ESEMPIO 2
6-(2-clorofenil)-9-(isopropiltliometil-tiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4, 5] tieno [3,2-f ] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina.
Y = S; R = isopropile.
Nel medesimo reattore usato nell'esempio 1 si sono versati, sotto circolazione di azoto, 300 ml di toluene, 12,2 g (0,025 moli) del prodotto dell'esempio 1 e 4,75 g (0,0117 moli) del reagente di Lawesson. Si è riscaldata lentamente la miscela di reazione nel corso di due ore fino alla temperatura di riflusso e si è mantenuto il riflusso per due ore. Dopo evaporazione a secco e trattamento con diclorometano, si è fatta passare la soluzione su una colonna di gel di silice, eluendo con diclorometano: metanolo 95:5 in volume. Dopo evaporazione a secco della soluzione cosi' ottenuta, si è ricristallizzato il residuo da metanolo. Resa 10,2 g (82%).
Sì sono preparati i composti che seguono come descritto negli esempi 1 e 2, ma partendo dall'opportuno derivato RSCH2COOH.
ESEMPIO 3
6-(2-clorofenil)-9-(t.butiltiometil-carbonil)-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil-4H-pirido [4', 3':4, 5] tieno [3.2-f] 1 ,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina.
Y = O; R = t.butile.
ESEMPIO 4
6-(2-clorofenil)-9-{t.butiltiometil-tiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H -pirido [4',3:4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y = S; R = t.butile.
ESEMPIO 5
6-(2-clorofenil)- 9-(esadeciltiometil-carbonil)7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y = O, R = esadecile.
ESEMPIO 6
6-(2-clorofenil)-9-(esadeciltiometil-tiocarbonil)
7,8,9, 10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y = S; R = esadecile.
ESEMPIO 7
6-(2-clorofenil)-9-(fenil-tiometil-carbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y - O; R =fenile.
ESEMPIO 8
6-(2-clorofenil-9-(fenil-tiometil-tiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2 -f] 1 ,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y = S; R = fenile.
ESEMPIO 9
6-(2-clorfenil)-9-(4-metossifeniltiometil-carbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil -4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a ] 1,4 diazepina Y = O; R 4-metossifenile.
ESEMPIO 10
6-(2-clorofenil)-9-(4-metossifeniltiometil-tiocarbonil)-7,8,9, 10-tetraidro- 1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4, 3-a] 1,4-diazepina Y = S; R = 4-metossifenile.
ESEMPIO 11
d-(2-clorofenil)-9-(3,4-dimetossifeniltiometil-carbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina Y = O; R = 3,4-dimetossifenile.
ESEMPIO 12
6-(2-clorofenil)-9-(3,4-dimetossifeniltiometil-tiocarbonil)-7, 8, 9, 10-tetraidro -1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-trìazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y= S; R = 3,4-dimetossifenile.
ESEMPIO 13
6-(2-clorofenil)-9-(3,4,5-trimetossifeniltiometilcarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1 ,4-diazepina
Y = O; R =3,4,5-trimetossifenile.
ESEMPIO 14
6-(2-clorofenil)-9-(3,4,5-trimetossifeniltiometil-tiocarbonil)-7,8,9, 10-tetraidro-1-metil-4H-pirido {4',3:a,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1 ,4-diazepina
Y = S; R = 3,4,5-trimetossifenile.
ESEMPIO 15
6-(2-clorofenil)-9-(2,3,4-trimetossifeniltiometil-carbonil)-7,8,9,10-tetrakiro1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y = O; R= 2,3,4-trimetossifenile.
ESEMPIO 16
6-(2-clorofenil)-9-(2,3,4-trimetossifeniltìometiltiocarbonil)-7,8,9,10-tetradiro-1-metil-4H-pirìdo [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y = S; R = 2,3,4-trimetossifenile.
ESEMPIO 17
6-(2-clorofenil)-9-(4-t.butilfeniltiometil-carbonil)-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil -4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina Y = O; R =4-t.butilfenile.
ESEMPIO 18
6-(2-clorofenii)-9-(4 t.butilfeniltiometil-tiocarbonil)7, 8, 9, 10-tetraidro -1-metil-4H-pirido [4',3':4, 5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1 ,4-diazepina
Y - S; R =4-t.butilfenile.
ESEMPIO 19
6-(2-clorofenil)-9-(2-trifluorometilfeniltiometilcarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a ] 1,4-diazepina
Y= O; R = 2-trifluorometilfenile.
ESEMPIO 20
6-(2-clorofenil)-9-(2-trifluorometilfeniltiometiltiocarbonil)-7,8,9, 10-tetraidro- 1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y= S; R = 2-trifluorometilfenile.
ESEMPIO 21
6-(2-clorofenil)-9-(3-trifluorometilfeniltiometilcarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y - O; R = 3-trifluorometilfenile.
ESEMPIO 22
6-(2-clorofenil)-9-(3-trifluorometilfeniltiometiltiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1 ,4-diazepina
Y= S; R =3-trifluorometilfenile.
ESEMPIO 23
6-(2-clorofenil)-9-(4-trifluorometìlfen iltiometilcarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y = O; R = 4-trifluorometilfenile.
ESEMPIO 24
6-(2-clorofenil)-9-(4-trifluorometilfeniltiometiltiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y - S; R = 4-trifluorometilfenile.
ESEMPIO 25
6-(2-clorofenil)-9-(4-fluorofeniltiometil-carbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil -4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4,-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina Y = O; R = 4-fluorofenile.
ESEMPIO 26
6-(2-clorofenil)-9-(4-fluorofeniltiometil-tiocarbonil)-7, 8, 9, 10-tetraidro- 1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina Y = S; R = 4-fluorofenile.
ESEMPIO 27
6-(2-clorofenil)-9-(2,3-diclorofeniltiometil-carbonil)-7,8,9, 10-tetraidro- 1-m etil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazoto [4,3-a ] 1,4-diazepina Y = O R; 2,3-diclorofenile.
ESEMPIO 28
6-(2-clorofenil)-9-(2,3-diclorofeniltiometil-tiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y = S; R = 2,3-diclorofenile.
ESEMPIO 29
6-(2-clorofenil)-9-(4-fenossifeniltiometilcarbonil)7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina Y = O; R = 4-fenossifenile.
ESEMPIO 30
6-(2-clorofenil)-9-(4-fenossifeniltiometil-tiocarbonil)-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1 ,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina Y = S; R = 4-fenossifenile.
ESEMPIO 31
6-(2-clorofenil)-9-(2-furil-tiometil-carbonil)-7,8,9, 10-tetraidro- 1-metil-4H -pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina Y - O; R= 2-furile.
ESEMPIO 32
6-(2-clorofenil)-9-(2-furil-tìometil-tiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina Y - S R- 2-furile.
ESEMPIO 33
6-(2-clorofenil)-9-(2-tienil-tiometil-carbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H -pirido [4'.3': 4,5] tieno 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4 diazepina
Y = O; R = 2-tienile.
ESEMPIO 34
6-(2-clorofenil)-9-(2-tienil-tiometil-tiocarbonil)-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3 ,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1 ,4-diazepina Y = S; R =2-tienile.
TOSSICITÀ'
I composti della presente invenzione non sono tossici sul topo per via orale alla dose di 1 g/kg, per via intraperitoneale (IP) oppure per altre vie.
FARMACOLOGIA
Su questi composti si sono effettuate diverse determinazioni farmacologiche; dette determinazioni vengono riassunte come segue:
1 )Inibizione dell'aggregazione delle piastrine provocata da PAF
Si è effettuata questa sperimentazione secondo il metodo di R. Kinlough, Rathbone, J.P. Cazenave, M. Packham e F. Mustard; Lab. Invest. 48, 98, 1980. In questa prova, si sono usati conigli della Nuova Zelanda (conigli maschi della Nuova Zelanda aventi un peso medio di S kg).
Si sono effettuate le determinazioni su un aggregometro chrono-log Coultronics, a 57C, collegato con un registratore grafico; i risultati di queste determinazioni (espressi in concentrazione molare) sono riportati nella tabella I nella colonna centrale.
2) Inibizione del legame verso recettori di benzodiazeoine
L'interesse della precedente sperimentazione dipende dai risultati ottenuti in questa sperimentazione: poiché un composto della presente invenzione ha una struttura simile a quella di una benzodiazepina, è importante verificare se l'attività specifica di una benzodiazepina non si manifesti alla dose in corrispondenza della quale un'aggregazione delle piastrine verebbe inibita. Pertanto, si è effettuata questa sperimentazione secondo il metodo di Mohler H. e Richard J.G. Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interactions in vitro, Nature Voi. 294, 763-765, 1981.
Si è effettuata questa sperimentazione su cervelli di ratti sottoposti ad incubazione un'ora e 30 minuti a 4° C usando <3>H-RO-15-1788 e <3>H-RO-5-4864 (NEN) come traccianti e usando RO- 15-4788 e RO-5-4864 come antagonisti di riferimento.
I risultati, espressi in concentrazione molare, vengono riportati nella tabella I, in corrispondenza della colonna di destra.
3) Ischemia globale su gerbilli
Per questa prova, si sono anestetizzati gerbilli maschi con Brietal alle dosi di 35 mg/kg I.P.; successivamente, si sono bloccate entrambe le carotidi per 10 minuti, quindi si sono sbloccate. Agli animali trattati sono stati somministrati, per ciascun animale, 10 mg/kg dei composti di uno degli esempi.
Dopo una settimana, si sono uccisi gli animali, si sono prelevati entrambi gli ippocampi, si sono pesati e congelati a -80°C.
Dopo triturazione con 1 ml di TRIS-HCl pH 7,4 per 30 secondi, si sono sottoposte ad incubazione porzioni da 50 1 ciascuna di questo preparato in ciascun 1 ml di tampone TRIS-HCl contenente <3>H-PK 11195 a 2nM (90 Ci/millimoli, NENE, Germania) per un'ora a 253⁄4.
Per ciascun preparato, si sono effettuate 3 determinazioni. Le densità di 3 siti omega (marcati con il marcante specifico <3>H-PK. 11195) sono espresse in f-moli dì PK 11195/mg di tessuti freschi e vengono trasformate in percentuali di protezione in confronto al controllo.
I risultati di questa sperimentazione sono riportati nella tabella II che segue. PRESENTAZIONE-POSOLOGIA
In terapia umana, si somministrano i composti della presente invenzione per via orale. Tra le forme di somministrazione preferite sono comprese compresse, capsule di gelatina e simili. Una posologia usuale è compresa tra 50 mg e 500 mg per giorno, a seconda dei casi. Una dose unitaria preferita è 50 mg, associata con opportune sostanze-veicolo e con opportune sostanze attive. Essi possono venire somministrati per via iniettabile. Una posologia usuale è compresa tra 5 mg e 100 mg al giorno a seconda dei casi. Le dosi unitarie sono comprese tra 1 e 20 mg.
TABELLA I A
TABELLA I B
TABELLA I C
TABELLA ΙI A
TABELLA II B
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1Derivati delle tieno -triazolo-diazepine aventi la formula generale A
- in cui Y rappresenta un atomo di ossigeno oppure un atomo di zolfo ed R rappresenta un gruppo alchile a catena lineare o a catena ramificata avente da 1 a 20 atomi di carbonio; un gruppo fenile, non sostituito oppure sostituito con un gruppo alchilìco a catena lineare o a catena ramificata avente da I a 5 atomi di carbonio, un gruppo alcossi avente da 1 a 5 atomi di carbonio, un atomo di alogeno, un gruppo trifluorometile oppure un gruppo fenossi eventualmente sostituito; oppure un anello del furano oppure un anello del tiofene, e loro sali terapeuticamente accettabili. 2Procedimento di preparazione di composti della rivendicazione 1, che consiste nel trattare il composto di una tieno-triazolo-diazepina avente la formula B
- con un composto avente la formula RSCH2COOH in cui R è come definito sopra, sotto circolazione di azoto, in presenza di un lieve eccesso stechiometrico di idrossibenzotriazolo e di dicicloesilcarbodilmmide, a circa 0° C e, eventualmente, trattare il derivato della tieno-triazolodiazepina cosi' ottenuto della rivendicazione 1, in cui Y rappresenta un atomo di ossigeno, con il reagente di Lawesson oppure con pentasolfuro di fosforo (P2S5) in un solvente aprotico, ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, per ottenere il derivato della tieno-triazolo-diazepina della rivendicazione 1, in cui Y rappresenta un atomo di zolfo. Composizione terapeutica che contiene come ingrediente attivo una quantità sufficiente di almeno uno dei composti secondo la rivendicazione 1 associato con sostanze-veicolo adatte per la forma di somministrazione scelta.
- 4 Composizione terapeutica secondo la rivendicazione 3 per una somministrazione orale, contenente da 10 a 100 mg di ingrediente attivo per dose unitaria.
- 5.Composizione terapeutica secondo la rivendicazione 3, per preparati iniettabili, contenente da 1 a 20 mg di ingrediente attivo per dose unitaria.
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