JPH035484A - チエノ‐トリアゾロ‐ジアゼピンのチオメチル誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗阻血剤、抗喘息剤及び抗アレルギー剤及び胃
腸の保護体として特に重要なチエツートリアゾロ−ジア
ゼピンの新規チオメチル誘導体に関する。本発明の化合
物は阻血の処置に特に重要である。

更に詳しく言えば、本発明は次式（Ａ）（式中Ｙは酸素
又は硫黄原子を表わしそしてＲは１〜２０個の炭素原子
を有する直鎮又は分枝鎖アルキル基；フェニル基又は場
合によってはハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有す
る直鎖又は分枝鎖アルキル基、１〜５個の炭素原子を有
するアルコキシ基、トリフルオルメチル基又は随意に置
換されたフェノキシ基で置換されたフェニル基；又はフ
ラン又はチオフェン環を表わす）のチエツートリアゾロ
−ジアゼピン誘導体及びこれの製薬］−許容し得る塩に
関する。

本発明はまた、次式（ｎ） のチエツートリアゾロ−ジアゼピン化合物を、約０℃の
温度で化学ｍ論量よりもわずかに過剰量のヒドロキシベ
ンゾトリアゾール及びジシクロへキシルカルボジイミド
の存在下に窒素を循環させながら次式： ％式％ （式中Ｒは前述の如くである）の化合物と反応させ、そ
して場合によっては得られる前記一般式（Ａ）（但しＹ
は酸素原子を表わす）のチエツートリアゾロ−ジアゼピ
ン誘導体を室温乃至反応混合物の還流温度で非プロトン
系溶剤中でロウエツソン試薬又は五硫化燐（ＰｔＳｉ）
で処理して前記一般式Ａ（但しＹは硫黄原子）のチエツ
ートリアゾロ−ジアゼピン誘導体を得ることからなる前
記一般式Ａのチエツートリアゾロ−ジアゼピン誘導体の
製造方法を提供する。

本発明の技術分野における先行技術文献としては米国特
許第４．６２１．０８３号明細書（又は欧州特許第１７
６、９２７号明細書）が挙げられ、それにはＰＡＦ（血
小板活性化因子）−拮抗活性を有するチエツートリアゾ
ロ−ジアゼピン化合物が記載されている。

本発明は更にまた、製薬上許容しうる希釈剤又は担体と
組合せて前記一般式（Ａ）のチエツートリアゾロ−ジア
ゼピン誘導体を含有する医薬組成物に関する。

本発明の新規化合物は、前記特許明細書に記載された前
記のジアゼピン類のＰＡＦ−拮抗活性よりも１０〜１０
００倍強いＰＡＦ−拮抗活性を示し、しかもより−Ｍ有
ノＪな有効性も示す。

本発明のチエツートリアゾロ−ジアゼピン誘導体の出発
原料は、次の一連の反応（製造例■〜Ｘ）により製造し
得る。

一７０°Ｃで窒素循環下に置いた適当な反応器に、無水
ＴＨＦ’７ｊ２と予め乾燥したシアノ酢酸１１５．９ｇ
　（１，３Ｕモル）とを入れた。次いで、ヘキサンに溶
解したブチルリチウムの１．６Ｍ　ｍ　ｉ＆　Ｉ、　７
１５１ｒＩ！（２，７４モル）を液加した。その間、温
度は−７０’Ｃからθ℃迄上昇した。次いでこの反応混
合物を１時間攪拌した。その後、反応混合物を再度−７
０’Ｃに冷却し、これに、無水ＴＨＦｌｌに２−クロロ
ベンゾイルクロリド１２０　ｇ　（０，［ｉ８５モル）
を溶解した溶液を液加した。−７０℃に絶えず保持しな
がら１時間攪拌した後、温度を１時間で一７０’Ｃがら
０００迄上昇させた。次いでｌＮ−１１Ｃ１溶液３Ｉｌ
を液加し、数分間攪拌した後に、反応混合物をクロロホ
ルムで抽出した。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗滌し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
滌し、乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させた残溜物
１３５ｇを得た。これにジインプロピルエーテルを加え
て再結晶を行ない、生成物を濾過し、次いでヘキサンで
洗滌し標題化合物９７．２ｇ　（収率７９％）を得た。

製造 ドローピリド［３，４−ｂ］チオフェン（次式のヒ合物
）の製造 冷却管を取り付けた２１エルレンマイヤーフラスコに、
メタノール５５０−に溶解したＮ−カルボエトキシ−４
−ピペリドン８５．５　ｇ　（０，５旧モル）と前記製
造例Ｉで製造した化合物９０　ｇ　（０，５０１モル）
と硫黄華１９．３　ｇ　（０，６００モル）とモルホリ
ン４４．４　ｇ（０，５０１モル）とを入れた。この混
合物を１時間還流させた。溶媒２５０７ｎｌを蒸発させ
た後に、生成した所望の化合物の沈澱を濾過し、エタノ
ールで洗滌し、次いでジエチルエーテルで洗滌し、その
後に乾燥して標題化合物１５５．４ｇ　（収率８５％）
を得た。

ジカルボニル−４，５，６，７−チトラヒ適当な装置及
び分岐漏斗を備えた５１反応器に、クロロホルム２．５
１と前記製造例■で製造した化合物１４６　ｇ　（０，
４００モル）とを入れた。次いで、分液漏斗に入れたブ
ロモアセチルプロミド８７．７　ｇ（０，４３モル）を
液加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで氷
冷水３００ｄで洗滌し、得られた有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、その後に濾過した。得られた濾液か
らクロロホルムを蒸発させ、次いで残溜物をエタノール
で処理した。生成した沈澱を濾過し、エタノールで洗滌
し、次いでジエチルエーテルで洗滌し、その後に乾燥し
て標題化合物１８４．６ｇ　（収率９５％）を得た。

ガス吹込み管を取り付けた５１反応器に前記製造例■で
製造した化合物１７４．８ｇ　（０，３６モル）とＴ　
ｆｌ　Ｆ　３１を入れた。得られた懸濁液を０℃に冷却
し、次いで予め水酸化カリウムで乾燥したガス状アンモ
ニアを加えた。アンモニアの添加は８時間行なった（６
０ｇのアンモニアが吸収された）。

得られた混合物をＯｏＣで１夜攪拌し、その後に減圧下
でＴＨＦ２１を蒸発させ、次いで酢酸エチル７５０−を
加えた。傾瀉後に、有機層を１０％塩化ナトリウム水溶
液３００７ｒｄ！で１回、水３００艶で３回それぞれ洗
滌し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後
、ロータリーエバポレーターで溶媒を一部蒸発させた。

次いで冷蔵皿中に一夜放置し沈澱物を生成させた。沈澱
物を濾過した後に、ジエチルエーテルで洗滌し、次いで
乾燥し標題化合物１１９ｇを得た。残りの有機層を濃縮
し、次いでジエチルエーテル／　ｉ’　ＩＩ　Ｆ混合物
（容量比で３／１）　　１．５ｊ７で処理し表題化合物
を１４．６　ｇを得た（全収率８８％）。

２−オン（式のヒ合　）の製造 ラヒドロー３１１−ピリド［４’　、３’　：４．５Ｊ
攪拌機、冷却装置及び加熱装置を備えた２１反応器を窒
素循環下に置き、これに前記製造例■で製造した化合物
１２６．６　ｇ　（０，３モル）とピリジン８００−と
を入れた。この反応混合物を１８時間還流した。出発原
料が全部反応したことを確認した後に、ロータリーエバ
ポレーターで減圧下にピリジンの一部を蒸発させた。

得られた油状物（暗褐色）をエタノール１１に溶解した
。水浴中で冷却した後に、生成した沈澱を濾過し、それ
ぞれエタノール及びジイソプロピルオキシドで洗滌し、
標題化合物ｌｏ１．３　ｇ　（収率８３．６％）を得た
。

艷産災只５−　（２−クロロフェニル）−８−エトキシ
カルボニル−６、７，８，９−テト適当な装置を備えた
３１反応器に、前記製造例■で製造した化合物９３ｇ（
０゜２３０モル）とピリジン１、７５　！！とを入れた
。上記化合物が溶解した後に、三硫化リン５６．３ｇ　
（０，２５モル）を加え、次いでこの反応混合物を８０
〜８５°Ｃで３時間攪拌した。その後、ピリジンを蒸発
させ、得られた残溜物を氷水で処理した。次いで、得ら
れた混合物を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、塩化メチレンを蒸発させ、次い
でジエチルエーテルで処理した。次いで、得られた生成
物を濾過し、アセトニトリル７００ｄで処理した。得ら
れた懸濁液を６０℃で３０分間加熱し、次いで放冷した
。その後、濾過し、アセトニＩ・リルで洗滌し、次いで
ジエチルエーテルで洗滌し、残渣を乾燥すると標題化合
物１１１１．２ｇ　（収率１１　：ｌ　、”；：　）を
１すた。

４−ジアゼピン（次式の化合物）の製造モル）とメタノ
ール１１とを入れた。次いで、分液晶斗に入れたヒドラ
ジン水和物２（３，４Ｊ　（０，５２５モル）を室温で
加え、得られた混合物を室温に絶えず維持しながら２時
間攪拌した。その後に、３０°ＣでメタノールのＩ／７
（容量）を蒸発させ、得られた残溜物を冷蔵庫内で一夜
結晶化させた。生成した結晶を濾過した後に、ジエチル
エーテルで洗滌し、次いで乾燥し標題化合物６５．１ｇ
（収率８９％）を得た。

の製造 適当な装置及び分液漏斗を備えた２１の反応器に、前記
製造例■で製造した化合物７３．５　ｇ　（０，１７５
冷却装置を備え、窒素循環下に置いた２１の反応器に、
前記製造例■で製造した化合物５８．５　ｇ（０，１４
０モル）とテトラヒドロフラン１１とを入れた。次いで
、塩化アセチル１１　ｇ　（０，１４０モル）とテトラ
ヒドロフラン１５０ｄを加えた。この添加は０℃で３０
分で行なった。４５分間攪拌した後に溶液の色は赤色に
なった。次いで、テトラヒドロフランを蒸発させ、ｉひ
られた残溜物を氷水で処理した。

次いで、炭酸水素ナトリウム１７．５ｇを加え、混合物
を塩化メチレン１１で抽出した。有機層を１回水洗し、
次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

該混合物を濾過した後に、溶媒を蒸発させ、得られた残
溜物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、次いで乾燥
して標題化合物５４．１ｇ（収率８４％）を得た。

２．４−トリアゾロ［４，３−ａｌ１４−ジアゼピン（
次式の化合物）の製造 適当な装置を備え、窒素循環下に置いた２１の反応器に
、酢酸７５０ｒｎｌと前記製造例■で製造した化合物４
６．９　ｇ　（０，１０２モル）を入れた。この溶液（
赤色）を還流温度迄１時間にわたって徐々に加温し、還
流を１５分間持続させた。次いで、溶液（黄色）を、３
５℃を越えない浴温度でロータリーエバポレーターで濃
縮し、その後に酢酸をトルエン７００−で抽出した。次
いで残溜物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、ジエ
チルエーテルで洗滌し、次いで乾燥して標題化合物４２
．８ｇ　（収率９５％）を得た。

実施例Ｘ　　６−（２−クロロフェニル）’−７，８゜
９．１０−テトラヒドロ−１−メチル−適当な装置を備
えた１２の反応器に、臭化水素酸／酢酸の混合物（臭化
水素酸３０容量％）　　５００Ｍ１を入れた。次いで前
記製造例■で製造した化合物３５、８　ｇ　（０，０８
１モル）を５℃で少しずつ加え、得られた混合物を室温
で５日間攪拌した（ＣＣＭ分析によれば出発原料は痕跡
程度しか残っていないことが示された）。その後に、酢
酸２５０ｄを蒸発させ、生成した化合物を沈澱させた。

次いで、ジエチルエーテル２５０７ｎｌを加え、混合物
を３０分間攪拌した。沈澱物を濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗滌し、次いで氷水５００ｄを入れた１１のフラス
コに性能した。液のｐＨを水酸化ナトリウム４０％水溶
液を加えてｐｌ＋９．５に調整した。反応物の温度は２
０°Ｃ以下に維持した。次いでジクロロメタンで抽出し
た後に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、その後ジクロロメタンの一部を蒸発させた。次いで
酢酸エチル１２０−を攪拌しながら加えた。沈澱を生成
させた後にジエチルエーテル１６０−を加え、混合物を
冷蔵庫中で１夜結晶化させた。

結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗滌した後に、標題
化合物２８．１ｇ（収率９３．６％）を得た。

本発明を以下の実施例により更に詳しく説明する。

５１チエノ［３，２−ｆｌｌ、　２．４−）リアゾロ［
４，３−ａ］１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）にお
いてＹ攪拌装置と冷却装置と加温装置とを備えしかも窒
素循環下に置いた１１の反応器に、ジメチルホルムアミ
ド３０−と、６−（２−クロロフェニル）７、８．９．
　１０−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈピリド［４’
　、３’　　：４．　５］チエノ［３，２−ｆ　１１．
　２゜４−トリアゾロ［４，３−ａ）　１，４−ジアゼ
ピン２０．３ｇ　（０，０５５モル）と、イソプロピル
チオ酢酸８．９ｇ（０，０５８モル）とを性能した。反
応混合物を０°Ｃに冷却した後に、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド１２、３６　ｇ　（０，０５８モル）を攪
拌下に徐々に添加した。

攪拌は０℃で４時間維持し、次いで反応混合物が室温に
達した後に１時間維持した。次いでジシクロへキシルカ
ルボジイミド２ｇを添加し、該混合物を１夜攪拌した。

減圧下で温和な加温（＜６０℃）によりジメチルホルム
アミドを排出させた。残溜物をジクロロメタン５００−
で処理し、水で１回洗滌し、炭酸水素ナトリウムの１０
％水溶液で２回洗滌し、クエン酸の１０％水溶液で２回
洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾
固させた。次いで残留物をエタノール２００７＋７！に
溶解させ、晶出させた。収量２２．２　ｇ　（８３％）
。

実施例１におけるのと同じ反応器中に、窒素の循環下に
トルエン３００−と実施例１の生成物１２．２ｇ　（０
，０２５モル）とロウエツソン試薬４．７５　ｇ　（０
，０１１７モル）とを性能した。反応混合物を２時間に
亘って還流温度まで徐々に加温しそして還流を２時間維
持した。反応混合物を蒸発乾固させ且つジクロロメタン
で処理した後に、得られた溶液を９５：５容量比のジク
ロロメタン：メタノールで溶離しながらシリカゲルカラ
ム上に通送した。得られる溶液を蒸発乾固させた後に、
残留物をメタノールから再結晶させた。収量１０．２ｇ
　（８２％）。

適当なＲ３ＣＨ２Ｃ０ＯＨ誘導体を用いて反応を行なう
以外は実施例１及び２に記載された如き要領で次の化合
物を製造した。生成物の融点はトラトリ法で測定した。

Ｙ＝Ｓ。

Ｒ＝　ｔｅｒｔ−ブチル基である化合物〕融点： １７９〜ｉ　ｓ　ｔ　’ｃ 外観形状： 淡ベージュ色粉末 融点：２９２℃； 外観形状： 淡黄白色粉末 融点： １６９〜１７１℃ ；外観形状： 黄色粉末 融点： １７６〜１７７°Ｃ ；外観形状： 白色結晶質粉末 去Ｗニ ーチオメチルーカルボニル） −７゜ ８゜ ９゜ ０ 一ア においてＹ＝０ Ｒ＝４−メトキシフェニル基で 融点： １８０〜１８１　’Ｃ 外観形状 ：黄色粉末 融点：２４３〜２４４°Ｃ；外観形状；白色粉末融点＝
２１３〜２１５°Ｃ；外観形状：淡橙色粉末Ｙ＝Ｓ、Ｒ
＝フェニル基である化合物〕融点：１２７〜１２８°Ｃ
；外観形状：淡黄白色粉末アゾロ［４ −ａ１ １．４−ジアゼピン 〔前記の式（Ａ） ニル基であるヒ合物〕 融点： １２０°Ｃ ；外観形状 ：淡黄色粉末 （２−クロロフェニル） −９−（３゜ ４゜ 融点： １３０〜１３１０Ｃ； 外観形状 ベージュ色粉末 融点： ■３０°Ｃ； 外観形状 ：褐色粉末 実施例１３ 融点：２１５〜２２０℃：外観形状：淡黄色粉末融点＝
２４７〜２４９℃；外観形状：白色粉末男」Ｉ引昌 トリットキシフェニルチオメチル−チオカルボニル） −７゜ ９゜ １０−テトラヒドロ− １−メチル トリアゾロ［４゜ −ａ１ １．４−ジアゼピン 〔前記 融点： １８３〜１８６°Ｃ； 外観形状 ：炭種色粉末 融点 １７５°Ｃ ；外観形状 ：橙色粉末 害１１−巨 融点＝２２９°Ｃ；外観形状：淡ベージュ色粉末融点：
２１４〜２１６°Ｃ；外観形状：黄色粉末−ピリド［４
′ 、３′ ＝４゜ ５１チエノ［３゜ ２−ｆ］ ｌ、４゜ 〔前記の式 ％式％ オロメチルフェニル基である化合物〕 融点：２４８〜２４９℃；外観形状：橙色粉末実施例２
１ 融点：３１１〜３１３°Ｃ；外観形状：黄色粉末夫五且
互 ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル−チオカルボニル）　−７，
８，９，１０−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリ
ド［４’　、３’　：４．５１チエノ［３，２−ｆｌｌ
、　２．４−トリアゾｏ［４，３−ａｌｌ、４−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝３−トリフ
ルオロメチルフェニル基である化合物〕融点：１７７°
Ｃ；外観形状；淡黄白色粉末去考Ｉ−銭 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル−カルボニル）−７，８，９
，１０−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド［４
’　、３’　　：４．　５］チエノ［３，２−ｆ　］　
ｌ、　　２゜４−トリアゾロ［４，３−ａｌ　１．４−
ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝Ｏ，Ｒ＝４−
トリフルオロメチルフェニル基である化合物〕 融点二２１０〜２１２℃；外観形状：白色粉末融点＝２
３９〜２４１℃；外観形状；明褐色粉末火五二亜 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フルオロフェ
ニルチオメチル−カルボニル）　−７，８゜［４’　、
３’　　：４．　５］チエノ［３，２−ｆｌｌ、　　２
．　４−　トリ融点：２００℃；外観形状：淡黄色粉末
融点：１６９〜１７０°Ｃ；外観形状：淡黄白色粉末融
点：１５４〜１５６°Ｃ；外観形状：白色粉末融点：１
８７°Ｃ；外観形状：黄色粉末９．１０−テトラヒドロ
−１−メチル−４Ｈ−ピリドアゾｏ［４，３−ａｌ　１
．４−シアセビン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝Ｏ，Ｒ
＝４ フェノキシフェニル基 実施例３２ 融点＝２９２°Ｃ；外観形状；褐色粉末融点＝２４６°
Ｃ；外観形状：ベニジュ色粉末融点＝１９２〜１９５°
Ｃ；外観形状：白色結晶質粉未実施鯉且 融点：２３７〜２４０℃；外観形状：白色粉末Ｘ１匹月 蝕点＝１２１〜１２２°Ｃ；外観形状：白色粉末＋４．
　５１チエノ［３，２−ｆ］　１．２．　４−　トリア
ゾロ［４゜融点＝１９８〜１９９℃；外観形状：淡黄白
色粉末」−−１ 本発明の化合物はいずれもマウスでは投与量１ｇ／ｋｇ
（体重）で腹腔内投与又は経口投与により毒性は認めら
れなかった。

薬理試験 本発明の化合物について種々の薬理試験を行なった。薬
理試験の概要は以下の通りである。

１、）ＰＡＦで一発させた血小板凝集に　する凝集昆五
ユニ この試験はｒＬａｂ、　Ｉｎｖｅｓｔ、」、　４８．９
８（１９８０）（Ｒ。

ＫＩＮＬＯＩＪＧ）１．ＲＡＴＨＢＯＮＥ、　Ｊ、Ｐ、
　ＣＡＺＥＮＡＶＥ、　Ｍ、ＰＡＣＫＨＡＭ及びＦ、　
ＭＵＳＴＡＲＤの論文）の方法に従って行なった。

この試験にはニューシーラントウサギ（平均体重５ｋｇ
の雄性ニューシーラントウサギ）を使用した。

グラフ記録計を連結したｃｈｒｏｎｏ−１ｏｇ　Ｃｏｕ
ｌｔｒｏｎｉｃｓ凝集検出計（ａｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ
）を用いて５７°Ｃで測定を行なった。測定結果（分子
濃度の単位）は第１表の中央の欄に示した。

２）ベンゾジアゼピン受容体に対する結合の抑制１里 先の試験の対象（ｉｎｔｅｒｅｓｔ）はこの試験で得ら
れた結果に依存する。すなわち、本発明の化合物はベン
ゾジアゼピンに似た構造を有するので、血小板の凝集が
抑制される投与量でベンゾジアゼピン特異活性が現われ
ないかどうかを確認することが重要である。

従って、本試験はＭＯＦ（ＬＥＲＨ，とＲＩＣＩ−ＩＡ
ＲＤ　Ｊ、Ｇ、の方法（ｒＮａｔｕｒｅｌ、　２９４．
　７６３〜７６５（１９８１）　　ｒ試験管内（ｉｎ　
ｖｉｔｒｏ）での作動薬（ａｇｏ口１ｓｔ）と拮抗薬（
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）のベンゾジアゼピン受容体に対
する相互作用」という題目の論文〕に従って行なった。

この試験は、トレーサー（ｔｒａｃｅｒ）として”）ｌ
−ＲＯ−１５−４７８８と３Ｈ−ＲＯ−５−４８６４（
ＮＥＷ：　Ｎｅｗ　ＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）を
使用し、対照拮抗薬としてＲＯ−１５−４７８８とＲＯ
−５−４８６４を使用して、４℃で１．５時間保持した
ラットの脳で行なった。

ＲＯ−１５−４７８８及びＲＯ−５−４８６４はロッジ
：ｚ　（Ｒｏｃｈｅ）社が製造した化合物であり、ＲＯ
−１５−４７８８は中枢部位でのベンゾジアゼピン受容
体の対照拮抗薬であり、ＲＯ−５−４８６４は末梢部位
でのベンゾジアゼピン受容体の対照拮抗薬である。また
’Ｈ−ＲＯ−１５−４７８８及び”Ｈ−ＲＯ−５−４８
６４は標識付けの目的でそれぞれ前記化合物をＮｅｗ　
Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ社により３重標識した
化合物である。

得られた結果を第工表の右欄に分子濃度単位で示した。

３）エジプト産ラット（ｅｒｂｉｌｌｅｓ）における全
阻証立ユ この試験では雄のエジプト産ラットに３５ｍｇ／ｋｇ（
腹腔内）の投与量でブリエタル（ｂｒｔｅｔａｌ）麻酔
剤で麻酔をかけ、その後に２本の頚動脈を１０分間締付
は保持し次いで締付けを解放した。処置したラットには
前記実施例のうちの何れか１つの化合物を各々１０＋＋
＋ｇ／ｋｇ投与した。

１週間後に供試動物を層殺し、２本の海馬を取出し、秤
量し、−８０℃で凍結した。

■７！７！のＴＲｌ５−ＨＣ１緩衝剤（ｐＨ７，４）と
共に３０秒間破砕した後に、この製剤の各々５０μβ分
を、２ｍＭで３Ｈ−ＰＫ１１１９５　（９０Ｃｉ／ミリ
モル、ＮＥＮＥ）を含有するＴＲｌ５−　）ＩＣ１緩衝
剤の各々１−中に、２５℃で１時間保持した。各製剤に
ついては３回の測定を行なった。オメガ３部位（特定の
３ＨＰＫ　１１１９５マーカーでマークした）の密度を
、新選な組織の１　ｍｇ当りＰＫ　１１１９５のｆ−モ
ルで表わし、次いで対照と比較した保護率（％）に転化
させた。

この実験の結果は次の第■表に示す。

七態−二量 人間の治療においては、本発明の化合物は経口投与によ
って投与できる。好ましい投与剤形としては錠剤、ゼラ
チンカプセル等が挙げられる。通常の投与薬量は症例に
応じて１日につき５０　ｍｇ〜５０〜１００ｍｇである
。好ましい単位投与量は適当な担体と薬剤とを組合せて
５０ｍｇである。本発明の化合物は注射による投与方式
で投与できる。注射による通常の投与薬量は症例に応じ
て１日につき５■〜１０〜１００ｍｇである。単位投与
量は１〜２０ｍｇである。

第　　■　　表　（Ａ） 第　　■　　表　（Ｂ） 第 ■ 表 （Ｃ） 第 ■ 表 （Ａ） ＮＳは有意性なしを表わす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （式中Ｙは酸素又は硫黄原子を表わしそしてＲは１〜２
   ０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基；フ
   ェニル基又は場合によってはハロゲン原子、１〜５個の
   炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、１〜５個
   の炭素原子を有するアルコキシ基、トリフルオルメチル
   基又は随意に置換されたフェノキシ基で置換されたフェ
   ニル基；又はフラン又はチオフェン環を表わす）のチエ
   ノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体及びこれの製薬上許
   容し得る塩。 ２、次式（Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン化合物を、約０℃の
   温度で化学量論量よりわずかに過剰量のヒドロキシベン
   ゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドの
   存在下に窒素を循環させながら次式： ＲＳＣＨ＿２ＣＯＯＨ （式中Ｒは請求項１に定義した如くである）の化合物と
   反応させ、そして場合によっては得られるチエノ−トリ
   アゾロ−ジアゼピン誘導体（但しＹは酸素原子を表わす
   ）を室温乃至反応混合物の還流温度で非プロトン系溶剤
   中でロウエッソン試薬又は五硫化燐（Ｐ＿２Ｓ＿５）で
   処理して対応のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体
   （但しＹは硫黄原子を表わす）を得ることからなる請求
   項１記載のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン化合物の製
   造方法。 ３、有効成分として請求項１記載のチエノ−トリアゾロ
   −ジアゼピン化合物の少なくとも１種を、選択された投
   与形態に適した担体と組合せて含有してなる、医薬組成
   物。 ４、経口投与用の組成物として用いるには投薬単位当り
   １０〜１００ｍｇの有効成分を含有する請求項３記載の
   組成物。 ５、注射用の組成物として用いるには、投薬単位当り１
   〜２０ｍｇの有効成分を含有する請求項３記載の組成物
   。