JPS61112074A - エルゴリン誘導体及び該誘導体を含む医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規エルゴリン誘導体およびその医薬としての
使用に関する。

〔従来の技術〕

文献には、基本的エルゴリン構造： を有する多くの化合物が記載されており、かかる化合物
は、驚異的な種々の薬学的活性をもつことが知られてい
る。例えば、リセルグ酸のアミドは種々の薬理学的活性
を有し、エルゴタミンは片頭痛の治療に用いられている
が、エルゴコルニンはプロラクチンおよびラットに於り
る腫瘍の抑制剤であることが示されている。天然産およ
び合成の両方の非ペプチド変角誘導体はこれらの種々の
性質を有しており、この型の化合物は、動物に於ける避
妊に有用でありかつ抗受精作用および乳汁分泌抑制作用
があることが示されている。

〔発明の内容〕

本発明は、下記の一般式（Ｉ）： 〔上記一般式（１）中、Ｒ１は水素またはＣ１−４アル
キルであり、ＲＺは水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキ
シＣＩ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシＣＩ−ａアル
キル、ＨＳＣＩ−４アルキル、Ｃ２−４アルキル−Ｓ　
−Ｃ、、アルキル、Ｃ３−４アルキルチオまたは随意に
置換されたアルキルチオまたは随意に置換されたアルア
ルキルチオ（ａｒａｌｋｙＨｈｉｏ）であり、Ｒ３は水
素、Ｃ８−４アルキルまたは随意に置換されたアリール
または随意に置換されたーｒルアルキル（ａｒａｌｋｙ
ｌ）である〕を有する新規化合物の１群およびその塩を
提供Ｖる。上記化学構造中の点線は随意の付加的結合を
示す。これらの化合物は中枢神経系に有用な作用を示す
る。

Ｃ１−４アルキルと言う場合、これは直鎖基でも分枝鎖
でもよく、例としてはメチルまたはエチルまたはプロピ
ルまたはイソプロピルまたはブチルまたはｔｅｒ　ｔ−
ブチルが含まれる。好ましいアルキル基はメチルおよび
エチルである。かかるアルキル基は、Ｒ２基の場合には
ヒドロキシ置換基またはＣｌ−ａアルコキシ置換基また
はＲ５−置換基またはＣｌ−４アルキルＳ−置換基で置
換されることができる。Ｃ１−４アルコキシ置換基はＲ
Ｏ−（上記式中、Ｒは上で定義したようなＣ１−４アル
キル基である）型の基であり、Ｃ３−、アルキルチオ基
はＲ５−（上記式中、ＲはＣ＋−ａアルアルキルる）型
の基である。Ｃ＋−ｎアルコキシおよびＣ１−４アル；
１−ルチオの両方の場合、アルキル部分は好ましくはメ
チルまたはエチルであり、好ましい基はＲＯ（ＣＨｚ）
ｚ−およびＲ３（ＣＨｚ）ｔ　　　（ここでＲはメチル
またはエチルである）である。

Ｒ１は、好ましくはＣ２−４アルキル、特にメチルであ
り、Ｒ２は好ましくは水素である。Ｒ３は、好ましくは
Ｃ８−４アルキルまたは随意に置換されたアリールまた
は随意に置換されたアルアルキルであり、特にＣ１−４
アルキルである。

随意に置換されたアルキル基および随意に置換されたア
ルアルキル基はフェニル基あるいはニトロ、シアノ、ア
ミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４ア
ルキル、特にメチル、Ｃｌ−４アルコキシ、特にメトキ
シ、エトキシ、ハロゲン、特に弗素または塩素または臭
素から選ばれる置換基１個以上、好ましくは１〜３個で
置換されたフェニル基からなる。好ましい置換基はＣＩ
−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンである。

アルアルキル基は、好ましくは式Ｐｈ　（ＣＦ（２）−
（ここでｎは１または２である）である。

一般式（１）が３種の異性体を包含するものであること
はわかるであろう。８．９位が飽和している化合物の場
合、８位のメチル基は軸方向またはエクイトリアリ−（
ｅｑｕｉ　ｔｏｒｉａｌｌｙ）に向けられ得るので、化
合物の３つの型はすべて一般式に包含される。一般式（
１）の化合物は、アグロクラビン、ピロクラビン、フエ
ストクラビンのｉＡ　ｉ　体とみなすことができる。好
ましい化合物は、８゜９位に二重結合がある化合物であ
る。

本発明の化合物の１つの好ましい群は、下記の弐： （上記式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３は上で定義した通りであ
る。好ましくは、Ｒ１はＣＩ−４アルキル、特にメチル
であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＩ−４アルキル、
特にメチルである。）のアグロクラビン部分を有する化
合物群である。

本発明の新規化合物は、遊離塩基形と酸付加塩形の両方
ともに有用である。酸付加塩は、好ましくは無機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸または燐酸との、あ
るいは有機カルボン酸、例えばグリコール酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、サリチル酸、０−アセトキシ安息香酸、
ニコチン酸またはイソニコチン酸あるいは有機スルホン
酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−
ヒドロキシェタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン
酸またはナフタレン−２−スルホン酸のような有機酸と
の塩のような適当な酸との医薬上受容できる無毒性付加
塩である。医薬上受容できる酸付加塩とは別に、酸付加
塩の範囲内には、例えばピクリン酸またはシュウ酸との
塩のような他の塩も含まれる。これらの塩は、本発明の
化合物の精製に於て、あるいは他の例えば医薬上受容で
きる酸付加塩の製造に於て中間体として働くことができ
、あるいは本発明の塩基の同定または二トヤラクタリゼ
ーンヨンまたは精製のために有用である。

本発明の化合物は、式（ＩＩ）； 〔上記式（■）中、Ｒ１は水素またはＣ３−４フルキル
であり、Ｒ２は水素またはＣｌ−Ａアルキルである〕　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［の化
合物を、式Ｒ”ＳＹ　（上記式中、Ｙはハロケン原子で
あり、Ｒ３はＣ３−４アルキルまたは随意に置換された
了り−ルまたは随意に置換されたアルアルキルである）
のハロゲン化スルフェニルと反応させかつ随意に、Ｒ２
がヒドロキシＣＩ−ａアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ
ｔ−ｎアルキル、Ｈ３ＣＩ−４アルキルまたはＣ３−、
アルキルＳＣ，−４アルキルである化合物を製造するこ
とが所望な場合には、次に適当な反応剤と反応させるこ
とによって容易に製造することができる。

ハロゲン化スルフェニル（Ｒ’ＳＹ　（ここでＹはハロ
ゲン、好ましくは塩素である）〕との反応は、好ましく
は、例えばジクロロメタンのような不活性有機溶媒中で
、例えば−７０℃〜＋２５℃の温度に於て行われる。式
（ｎ）の反応成分が、Ｒ２が水素である化合物である場
合には、ハロゲン化スルフェニルとの反応によって、優
先的に２−位で置換が起こるので、Ｒ２が水素でありか
つＲ３がＣＩ−４アルキルまたは随意に置換されたアリ
ールまたは随意に置換されたアルアルキルである化合物
が主として生成される。特に塩基性条件下、例えばトリ
エチルアミンの存在下で反応を行う場合、■、２−置換
も起こり得る。

Ｒ２がヒドロキシ−０２−４アルキル、（／＋−ａアル
コキシＣ１−４アルキル、Ｈ３Ｏ＋−ｎアルキルまたは
ＣＩ−４アルキルＳＣ，−、アルキルである化ｎ物を製
造する場合には、式（■）： で示される適当な２−置換化合物を式Ｒ２Ｙ　（上記式
中、Ｙはハロゲン、好ましくは塩素である）の化合物と
反応させる。Ｒ２がＨＯＣＨ２−である場合には、化合
物（ＩＩＩ）をホルムアルデヒドと反応させる。反応は
、好ましくは、例えばテトラヒドロフランのような不活
性有機溶媒中で、好ましくは一１Ｏ°〜＋１０℃の温度
に於てかつ例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在
下で行われる。

式（ＩＩ）の化合物は、アグロクラビンまたはピロクラ
ビンまたはフェストクラビンの場合のように容易に入手
できるか、あるいは技術上公知の方法で製造することが
できる。例えば、Ｒ１がメチル以外である化合物は、ア
グロクラビンまたはピロクラビンまたはフエストクラビ
ンから、クロロ蟻酸トリクロロメチルを用いて６−位の
メチルを除去した後、亜鉛／エタノール還元および次に
アルキル化を行うことによって製造することができる。

同様に、■−位にアルキル置換基を有する化合物（Ｒ２
がＣ１−４アルキルである式（Ｉｆ）の化合物〕は、ア
グロクラビン部分またはビクロクラビン部分またはフエ
ストクラビン部分のアルキル化によって製造することが
できる。

Ｒ３が水素である式（１）の化合物は、２−ブロモ置換
化合物を加水分解して対応するアミド遊導体を得、これ
をＰ　ｔ　Ｓ　ｓと反応させることによるか、あるいは
別法では、未置換化合物を一塩化硫黄（Ｃ１！−５−３
−Ｃ１）と反応させかつこの生成物を高温に於て水で、
または硼水素化す１リウムで開裂させることによって式
、 の化合物を生成させることによるかのいずれかの特殊な
方法で製造することができる。

上述したように、本発明の化合物は、低毒性で有用な中
枢神経系活性を有する。この活性は、十分に確立された
方法を用いる動物モデルの広範な試験で示される。より
詳しくは、本発明の化合物は、Ｐ、ジーマン（Ｐ、Ｓｅ
ｅｍａｎ）らがネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）　、２６１
．７１７−７１９　（１９７６）に記載しているスピロ
ペリドール結合試験（ｓｐｉｒｏｐｅｒｉｄｏｌ　ｂｉ
ｎｄｉｎｇ　ｔｅｓｔ）で活性を有することが示された
。例えば、本発明の化合物のＩＣｓ。

値（スピロペリドールの結合を５０％だけ減少させるた
めに所要な化合物の濃度）は５μＭ未満である。この試
験は、本発明の化合物が中枢神経系のドーパミン受容器
と相互作用することを示し、このことは、血清プロラク
チンレベルを変える能力およびドーパミンターンオーバ
ーを変化させる能力によって確かめられる。式（１）の
化合物およびその医薬上受容できる酸付加塩は、強力な
中頃神経系作用性化合物であり、軽度の不安状態、精神
分裂病や急性繰病のようなある種の精神病症状、パーキ
ンソン症候群の治療に有用である。

本発明の化合物は広い用量範囲にわたって有用であり、
投与される実際の用量は、用いられる特別な化合物、治
療される症状、治療される哺乳動物の種類と大きさのよ
うな因子に依存する。しかし、所要用量は、通常、０．
０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内に入り、例えばヒト
成人の治療には、０、２〜５ｍｇ／ｋｇの用量が用いら
れる。

本発明の化合物および医薬上受容できる塩は、通常、経
口または注射によって投与され、この目的には、通常、
製剤組成物の形で用いられるうかかる組成物は、製剤技
術上公知の方法で製造され、通常、少なくとも１種の本
発明の活性化合物または医薬上受容できる塩を、そのた
めの製剤上受容できる担体と共に含む。本発明の組成物
の製造に於ては、活性成分を、通常、担体と混合するか
、あるいは担体で希釈するか、あるいはカプセルまたは
サツシェまたは紙または他の容器の形であることができ
る担体内に封入する。担体が希釈剤として働くとき、担
体は、活性成分のビヒクルまたは賦形剤または媒質とし
て作用する固体または半固体または液体であることがで
きる。適当な担体の幾つかの例は、乳糖、ブドウ糖、シ
ョ糖、ソルビ・ノド、マンニット、澱粉、アラビアゴム
、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、セラナ
ン、シロップ、メチルセルロース、オキン安息香酸メチ
ル、オキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、鉱油である。本発明の組成物は、患者へ投
与した後、活性成分の迅速放出または持続的放出または
遅延放出を与えるように調合することができる。

投与ルートにより、上記組成物は、経口用の錠音；１ま
たはカプセルまたは懸濁液、注射液、皮内移４１１′Ｌ
錠として調合することができる。好ましくは、本発明の
組成物は、おのおのが１〜３００ｍｇ、より通常には５
〜１００＋ｎｇの活性成分を含む単位剤形で調合される
。

以下、実施例によって本発明を説明する。

〔実施例〕

失施例１−４ 塩化スルフリル（０，７４ｇ）をジクロロメタン（１５
ｍ１）中に含む溶液を、ジクロロメタン（１５ｍｌ＞中
に二硫化メチル（０，４６ｇ）を含も冒容イ夜に、−２
０℃に於て撹拌しながら、１５分間にわたって滴加した
。得られた塩化メチルスルフェニル溶液を、室温へ到達
させた後、ジクロロメタン（１５ＱｍＩ）中に８．９−
ジデヒドロ−６，８−ジメチルエルゴリン（２，４ｇ）
を含む：υ濁液へ、−７０℃に於て滴加した。反応混合
物を１晩中攪拌しかつ室温へ到達させた。冷アンモニア
溶液を添加し、混合物をジクロロメタン（３／１０　Ｑ
ｍＩりで抽出した。抽出液を合わせ、７にで洗浄し、乾
燥しくＭｇ５Ｏａ）、蒸発乾個させた。中性アルミナ上
でクロマトグラフィーを行い（ＣＨ２Ｃ１２）、シクロ
ヘキサンから再結晶して表題の化合物、融点１４８−１
５０°Ｃを得た。メタンスルホン酸塩、融点２２０−２
２２℃も製造した。

同様な方法で下記の化合物を製造した。

８．９−ジデヒドｒ：１−６〜エチルー８−メチル−２
−メチルチオエルゴリン、融点１６６−１６８℃。

８．９−ジデヒドロ−８〜メチル−６−ブロビルー２−
メチルチオエルゴリン、融点１７３−丁 １７５℃。

８．９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−２−ｎ−プロ
ピルチオエルゴリンメタンスルホン酸塩、融点１８１−
１８２℃。

犬搦−例ｊ− 無水ジクロロメタン（１ＱｍＩり中に塩化スルフリル（
０，−１４ｇ　）を含む溶液を、ジクロロメタン（１０
ｍｍり中に二硫化エチル（０，６７ｇ）を含む溶液へ、
−２０℃に於て攪拌しながら１５分間酩かかって滴加し
た。１０分間撹拌後、この溶液を、ジクロロメタン（１
０ＱｍＩり中の８．９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル
エルゴリン（２，４ｇ）へ−７０℃に於て滴加した。こ
の溶液を、１晩中に室温へ到達させた後、濃アンモニア
溶液（比重０．８８）で塩基性にし、ジクロロメタンで
３回抽出した。ジクロロメタン抽出液を合わせて洗浄し
く水で）、乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、蒸発して油（２
，５ｇ）を得た。この油を、四塩化炭素とりＣＩ　Ｌ：
Ｊホルムとの混合物（１：　１）で溶解し中性アルミナ
（等級■）上、最初クロロホルム、次に酢酸エチルで溶
出してクロマトグラフィーを行い、精製生成物を油（２
ｇ）として得、これをイソプロパツールから再結晶して
８，９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−２−エチルチ
オエルゴリンを融点１６８−１６９℃の淡黄色針状晶と
して得た。

ジクロロメタン（１０ｍ１）中に塩化スルフリル＜１．
９４ｇ）を含む溶液を、ジクＩＬＩ　ｌ：Ｉメタン（１
０ｍｊ！中に二硫化イソプロピル（２，２ｇ）含む溶液
へ一５℃に於て滴加した。室温に於て３０分間撹拌した
後、この黄色溶液を、ジクロロメタン（３５０ｍρ）中
に８．９−ジデヒドロ−６゜８−ジメチルエルコ′リン
（４，８ｇ）を含む）容’ｔ（Ｉｔ”＼−２０℃に於て
滴加した。この混合物を、１晩中に室温へ到達させた後
、水で希釈し、濃アンモニア溶液（比重０．８８）で塩
基性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメ
タン抽出液を合わせ、洗浄しく水で）、乾燥しくＭｇ５
ＯＪ、蒸発して黒色油を得た。この油を、ジクロロメタ
ンに溶解し、中性アルミナ（等級■）上で、最初にジク
ロロホルムメタン溶出してクロマトグラフィーを行って
最初の生成物８．９−ジデヒドロ−６゜８−ジメチル−
１，２−ジ（１−メチルエチル）チオエルゴリン（１）
を油（質量分析ｍ／ｅ３８６）として得た。

さらに酢酸エチルで溶出して第２の生成物８゜９−ジデ
ヒドロ−６，８−ジメチル−２−（１−メチルエチル）
チオエルゴリン（ｎ）を黄色固体として得た。

生成物１（２ｇ）を５ＮＨＣｊ！　（５Ｑｍｌりとエタ
ノール（Ｉ　ＱｍＡ’）との溶液に溶解した。ヨウ化カ
リウム（１，３３ｇ）を添加した後、この混合物を、１
時間還流させ、次に水で希釈し、濃アンモニア溶液（比
重０．８８）で塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出
した。ジクロロメタン抽出液を洗浄しく水で）、乾燥し
くＭｇ５Ｏ４）、蒸発して黒色油を得た。この黒色油を
酢酸エチルで溶解し、中性アルミナ（等級■）上で、酢
酸エチルで溶出してクロマトグラフィーを行って、さら
にＨの試料を黄色固体として得た。

口の２つのハツチを合わせ、アセトニトリルから再結晶
して８，９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−２−（１
−メチルエチル）チオエルゴリンを融点１４５−１４７
℃の黄色針状晶とし、て得た。

実施例７ ジクロロメタン（２Ｑｍｌ）中に塩化スルフリル（１，
３６ｇ）を含む溶液を、ジクロロメタン（２Ｑｍｌり中
に二硫化ヘキシル（２，３６ｇ）を含む溶液へ、室温に
於て攪拌しながら、１５分間にわたって滴加した。１時
間後、この溶液を、ジクロロメタン（３０Ｑｍｌ）中に
８．９−ジデヒドロ−６，８−ジメチルエルゴリン（４
，８ｇ）を含む溶液へ、−１Ｏ℃に於て攪拌しながら、
窒素下に滴加した。この混合物を、１晩中に室温へ到達
させた後、水で希釈し、濃アンモニア溶液（比重０．８
８）で塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。ジ
クロロメタン抽出液を合わせたものを洗浄しく水で）、
乾燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、蒸発して油（５ｇ）を得た
。この油をジクロロメタンに溶解し、中性アルミナ（等
級■）で、最初ジクロロメタン、次に酢酸エチルで溶出
してクロマトグラフィーを行い、精製生成物を油（２，
５ｇ）として得た。この油をエタノールに溶解し、エタ
ノール中にフマル酸（０，８５ｇ）を含む溶液を添加し
て、８．９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−２−ヘキ
シルチオエルゴリン２フマル酸塩を融点１９９−２０１
　’ｃの白色結晶として得た。

実施例８ ジクロロメタン（１５ｍβ）中に塩化スルフリル（０，
７８ｇ）を含む゛？容ｔ＆を、ジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）中に二硫化ベンジル（１，３５５ｇ）を含む？８液
へ、−２０℃に於て攪拌しなから滴加した。この溶液を
、室温に於て０．５時間攪拌した後、ジクロロメタン（
２００ｍ５）中の８．９−ジデヒドロ−６，８−ジメチ
ルエルゴリン（２，３８ｇ）へ、−５０℃に於て添加し
た。この添加後、および−５０℃に於て溶液を１時間攪
拌した後、反応混合物を１晩中に室温へ到達させた。こ
の溶液を水で希釈し、濃アンモニア溶液（０，８８）で
塩基性にし、クロロホルムで数回抽出した。有機抽出液
を合わせ、これを水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、蒸発して油を得た。中性アルミナ（１２０ｇ
）上で、ジクロロメタン、次に５％メタノール−ジクロ
ロメタンでン容出するカラムクロマトグラフィーを行っ
て２−ヘンシルチオ−８，９−ジデヒドロ−６，８−ジ
メチルエルゴリンを得、これをシクロヘキサンから再結
晶した。融点１３４−１３６℃。

四塩化炭素（５０ｍｌ）の水冷溶液を塩素ガスで飽和し
た後、四塩化炭素（１０ｍｌ）中にｐ−メトキシベンゼ
ンチオール（１，３５ｇ）を含む溶液を、攪拌しながら
滴加した。１０分後、真空中で溶媒および過剰の塩素を
除去した。得られた深赤色油を少量のジクロロメタンに
溶解し、これをジクロロメタン（２００ｍＮ）中に８．
９−ジデヒドロ−６，８−ジメチルエルゴリン（２，３
６ｇ）を含む溶液へ、攪拌しながら滴加した。反応混合
物を、１晩中に室温へ到達させた後、氷水で希釈し、濃
アンモニア溶液（比重０．８８）で塩基性にし、生成物
をクロロホルムで数回抽出した。次に、有機分画を水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を
真空中で除去して油を得た。

中性アルミナ（１２０ｇ＞の乾燥カラム上で、３％メタ
ノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラ
フィーを行って白色固体を生成物として得、これをイソ
プロパツールから再結晶して、融点２０２−２０４℃の
８．９−ジデヒド゛ロー６゜８−ジメチル−２−（４−
メトキシフェニル）チオエルゴリンを得た。

同様にして下記の化合物を製造した。

８．９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−２−フェニル
チオエルゴリンメタンスルホン酸塩、塩化フェニルスル
フェニル（ヘンゼンチオールへの塩素ガスの作用によっ
て製造）と８．９−ジデヒドロ−６，８−ジメチルエル
ゴリンとから製造、融点〉２５０℃（分解を伴う）（Ｅ
ｔＯＩＩ−ＥＬ、０から）。

２−（４−−クロロフェニル）チオ−８，９ジデヒドロ
−６，８−ジメチルエルコリン、塩化ｐ　−クロロフェ
ニルスルフェニル（ｐ−クロロチオフェノールへの塩素
の作用によって製造）と８，９−ジデヒドロ−６，８−
ジメチルエルゴリンとから製造、融点１６２−１６３℃
（シクロヘキサンから） ６．８β−ジメチル−２−フェニルチオエルゴリンメタ
ンスルホン酸塩、塩化フェニルスルフェニル（ヘンゼン
チオールへの塩素ガスの作用によって製造）と６，８β
−ジメチルエルゴリンとから製造、融点１５６−１５８
°Ｃ（ＥｔＯＨ−ＥＬＺＯから）。

四」」り又監 ベンゼン（２０ｍｊり中にｐ−フルオロチオフェノール
（２，８２ｇ）を含む溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド（２，９４ｇ）の溶液へ、攪拌しながら、氷冷しつ＼
徐々に添加した。５分後、黄色に着色し、徐々に橙色に
なった。添加終了後、この溶液を室温に於て１晩中攪拌
した後、濾過し、溶媒を除去して赤色油を得た。スクシ
ンイミドの最後の痕跡を除くために四塩化炭素を添加し
、濾過後、溶媒を真空で除去した。得られた油を再びジ
クロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、これを、ジクロロ
メタン（３００ｍ６）中に８，９−ジデヒドロ−６，８
−ジメチルエルゴリン（４，８ｇ）を含む溶液へ、−７
０℃に於て攪拌しながら添加した。室温で１時間後、出
発物質は残存しなくなり、氷水を添加した。アンモニア
溶液（比重０．８８）で塩基性にした後、生成物をジク
ロロメタンで数回抽出し、有機分画を集め、水で洗浄し
た。硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ濾過した後、溶液
を真空中で蒸発して固体を得、これをイソプロパツール
から再結晶した。融点２０Ｂ−２０９℃。

メタンスルホン酸塩も製造した。融点〉２６０“Ｃ（分
解）。

ジクロロメタン（２０ｍ　ｌ　）中に塩化スルフリル（
１，４８ｇ）を含む溶液を、ジクロロメタン（２０ｍ７
り中に二硫化メチル（０，９４ｇ）を含む溶液へ、−２
０℃に於て攪拌しながら１５分間にわたって滴加した。

室温に到達させた後、このン容ン夜を、ジクロロメタン
（３００ｍｆｆ）中に、６．８β−ジメチルエルゴリン
（４，８ｇ）を含む懸濁液へ、−７０℃に於て滴加した
。反応混合物を、−７０°Ｃに９０分間保ち、かつ１晩
中に室温に到達させて黒色懸濁液を得た。この：託濁液
を水で希釈し、濃アンモニア溶液（比重０．８８）て塩
基性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメ
タン抽出液を合わせ、これを洗浄（水で）し、乾燥しく
Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）、蒸発して白色固体を得た。

この固体を酢酸エチルに溶解し、フロリシル（Ｆｌｏｒ
ｉｓｉｌ）　　（２５０ｇ）上で酢酸エチルで溶出する
ことによるクロマトグラフィーを行って精製生成物を白
色固体として得、この固体をエタノールから再結晶して
、６，８β−ジメチル−２−メチルチオエルゴリンを融
点２０１−２０２℃の白色結晶として得た。

２と二；（−リーイ ジクロロメタン（１５ｍｊり中に塩化スルフリル（０，
７４ｇ）を含む溶液を、ジクロロメタン（１５ｍ＋２）
中に二硫化メチル（０，４６ｇ）を含む溶液へ、−２０
℃に於て攪拌しながら、１５分間にわたって滴加した。

この塩化メチルスルフェニル溶液を、室温に到達させた
後、ジクロロメタン（１５０ｍｅ）中に、８β−メチル
−６−プロピルエルゴリン（２，４ｇ）を含む懸濁液へ
、−７０°Ｃに於て滴加した。反応混合物を、１晩中攪
拌しかつ室温に到達させた。水冷アンモニア溶液を添加
し、混合物をジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌりで抽出
した。抽出液を合わせ、これを水で洗浄し、乾燥しくＭ
ｇ５Ｏ４）、蒸発乾個した。中性アルミナ上でクロマト
グラフィーを行い（ＣＨｚＣｎｚ）かつエタノールから
再結晶して表題の化合物を得た。

この遊離塩基をそのマレイン酸塩−・転化し、エタノー
ルから再結晶した。融点２１６−２１９℃。

同様にして下記の化合物を製造した。

６．８β−ジメチル−２−プロピルチオエルゴリンマレ
イン酸塩、塩化ｎ−プロピルフェニル（−硫化プロビル
と塩化スルフリルとから製造）と６゜８β−ジメチルエ
ルゴリンとから製造、融点１６２−１６４℃。

６．８α−ジメチル−２−メチルチオエルゴリンマレイ
ン酸塩、塩化メチルスルフェニル（二硫化＋メチルと塩
化スルフリルとから製造）と６，８α−ジメチルエルゴ
リンとから製造、融点１９５−１９８°Ｃ０ ６，８α−ジメチル−２−フェニルチオエルゴリンマレ
イン酸塩、塩化フェニルスルフェニル（二硫化フェニル
と塩化スルフリルとから製造）と６．８α−ジメチルエ
ルゴリンとから製造、融点２１５−２１７℃。

ホルムアルデヒド水溶液（４０％、３５ｍ１）中に８，
９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−２−メチルチオエ
ルゴリン（実施例１参照）　　（２，８４ｇ）を含む溶
液を２時間還流させた。冷後、水（１００ｍ／りを添加
し、得られた溶液を酢酸エチルで数回抽出した。有機抽
出液を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して黄色油を得
た。この油は、放置すると固化した（２．２ｇ）。これ
を、乾燥中性アルミナカラム（１００ｇ）を通して、ク
ロロホルムで溶出し、最終生成物８．９−ジデヒドロ−
６，８−ジメチル−１−ヒドロキシメチル−２−メチル
チオエルゴリンをア七ト二トリルから再結晶した。融点
１３３−１３５℃。

乾燥エーテル（１０ｍｌ１）中に無水エタノール（８ｍ
／）を含む溶液を、液体アンモニア（１５０ｍ　ｌ　）
中にナトリウム（１，６８ｇ）を含む溶液へ滴加した。

溶液の青色は消失しなかった。１５分後、８，９−ジデ
ヒドロ−６，８−ジメチル−２−メチルチオエルゴリン
（実施例１参照）（２，３ｇ）を少しずつ添加した。さ
らに１５分後、エーテル（Ｉ　Ｑｍ６）中のヨウ化メチ
ル（２，５２ｍ１）を１０分にわたって滴加した。青色
は消失して透明溶液を得、この溶液を室温に於てｌ晩中
放置すると橙色溶液が得られた。残留物をジクロロメタ
ンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水
相を数回ジクロロメタンで抽出し、有機抽出液を合わせ
、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒
を真空中で除去して油（２，４ｇ）を得た。中性アルミ
ナ（１２０ｇ）上、ジクロロメタンで、次にクロロホル
ムで溶出するカラムクロマトグラフィーによって固体（
１，５ｇ）を得た。アセトニトリルから再結晶して８．
９−ジデヒドロ−２−メチルチオ−１，６，８−）リメ
チルエルゴリンを融点１１５−１１６℃の無色固体とし
て得た。

オニルボリン トルエン（２５０ｍ１）中に８，９−ジデヒドロ−６，
８−ジメチル−２−メチルチオエルゴリン（１１，３６
ｇ）を含む溶液をディーン・スターク（Ｄｅａｎ　ａｎ
ｄ　５ｔａｒｋ）条件下で０．５時間還流させて痕跡の
水を除去しかつ冷却しておき、この溶液にクロロ蟻酸２
，２．２−）ジクロロエチル（６ｍｌ）を加え、得られ
た溶液を、窒素下で１晩中還流させた。冷後かつセライ
）　（Ｃｅｌｉｔａ）を通して濾過した後、得られた溶
液を５Ｎ塩酸（３Ｘ５０ｍｌ）および水（３Ｘ５０ｍｌ
）で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し
かつ濾過した後、溶媒を真空中で除去して黄金色油を得
た。

この油を、エタノール・酢酸混合物（１２０ｍｆｆ、ｌ
：１）に溶解し、室温に於て亜鉛末を少しずつ（４０ｇ
）添加した。数時間後、この溶液をセライト（Ｃｅｌ　
ｉ　ｔｅ）を通して濾過し、水（１５０ｍｆｆ）を加え
た。この溶液を、エーテル（３Ｘ５０ｍｌ）で数回洗浄
した後、冷却しながらアンモニア溶液で塩基性にした。

生成物を酢酸エチル（３Ｘ７０ｍＪ）で抽出し、水（３
Ｘ５０ｍｆｆ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過後、溶媒を真空下で除去して淡黄色固体を得、こ
れをエタノールから再結晶した。融点１７７〜１７８℃
。

メタンスルホン酸塩も製造した。融点２６０−２６３℃
（ＥｔＯＨから）（分解を伴う）。

以下、実施例によって本発明の固体活性成分を含む典型
的な調合物を説明する。

去衡五主主 硬質ゼラチンカプセル おのおののカプセルは 活性成分　　　　　　　　　１９ｍｇ ＰＥＧ４０００　　　　　２５０ｍｇ を含む。

ＰＥＧ４０００を溶融し、活性成分と混合する。

混合物が溶融している間に、これをカプセル殻中へ充填
し、放冷する。

各錠剤は 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１０鴎ｇ炭酸カ
ルシウム　　　　　　　　　　３００ｍｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　１０＋ｇ澱粉　　　　　　　
　　　　　　　　　３０ｍｇヒドロキシプロピルメチル
セルロース　１０ｍｇ酸化鉄　　　　　　　　　　　　
　　　　４Ｂを含む。

活性成分を、炭酸カルシウムと澱粉とで顆粒状にし、得
られた乾燥顆粒を潤滑剤および崩壊剤とブレンドし、圧
縮して所要用量強度の錠剤にする。

錠剤は、次にコーティングすることができる。

活性成分　　　　　　　　　Ｌｏｎｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｅ活性成
分を水に溶解し、適当な装置を用いてバイアルまたはア
ンプルまたはプレバックシリンジ中へ分注する。生成物
を滅菌する。

活性成分　　　　　　　　　５０ｍｇ 落花生油　　　　　　　　　　２ｍｌ 活性成分を落花生油に溶解し、バイアルまたはアンプル
またはプレパ・ツクシリンジ中へ分注する。

生成物を滅菌する。

活性成分　　　　　　　　　　　２５０ｍｇポリ　（ε
−カプロラクトン）　　　　４．７５ｇ適当な溶媒中に
活性成分を熔解し・た溶液をポリ（ε−カプロラクトン
）へ添加し、得られた塊状物を適当な形の用量単位に成
形する。溶媒を蒸発させ、生成物を滅菌する。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式（ I ）中、Ｒ＾′は水素またはＣ＿１＿−＿
   ４アルキルであり、Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿−＿４アル
   キル、Ｃ＿１＿−＿４ヒドロキシアルキル、Ｃ＿１＿−
   ＿４アルコキシＣ＿１＿−＿４アルキル、ＨＳＣ＿１＿
   −＿４アルキル、Ｃ＿１−＿４アルキル−Ｓ−Ｃ＿１＿
   −＿４アルキルまたはＣ＿１＿−＿４アルキルチオまた
   は随意に置換されたアルキルチオまたは随意に置換され
   たアルアルキルチオであり、Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１＿−
   ＿４アルキル、または随意に置換されたアリールまたは
   随意に置換されたアルアルキルである〕 の化合物およびその塩。
2. （２）Ｒ＾３がＣ＿１＿−＿４アルキルまたは随意に置
   換されたアリールまたは随意に置換されたアルアルキル
   である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾１がＣ＿１＿−＿４アルキルである特許請求
   の範囲第（１）項および第（２）項のいずれかに記載の
   化合物。
4. （４）Ｒ＾２が水素である特許請求の範囲第（１）項な
   いし第（３）項のいずれか１項に記載の化合物。
5. （５）８、９位に二重結合がある特許請求の範囲第（１
   ）項ないし第（４）項のいずれか１項に記載の化合物。
6. （６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＾１はＣ＿１＿−＿４アルキルであり、
   Ｒ＾２は水素であり、Ｒ＾３はＣ＿１＿−＿４アルキル
   である） の化合物及びその医薬として許容される塩。
7. （７）Ｒ＾１がメチルでありかつＲ＾３がメチルである
   特許請求の範囲第（６）項記載の化合物。
8. （８）特許請求の範囲第（１）項記載の式（ I ）の化
   合物またはその医薬上受容できる塩を、そのための医薬
   上受容できる担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
9. （９）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔上記式（II）中、Ｒ＾１は水素またはＣ＿１＿−＿４
   アルキルでありかつＲ＾２は水素またはＣ１＿−＿４ア
   ルキルである〕 の化合物を、式Ｒ＾３ＳＹ（式中、Ｙはハロゲン原子で
   ありかつＲ＾３はＣ＿１＿−＿４アルキルまたは随意に
   置換されたアリールまたは随意に置換されたアルアルキ
   ルである）のハロゲン化スルフェニルと反応させること
   、および随意に、Ｒ＾１がヒドロキシＣ＿１＿−＿４ア
   ルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシＣ＿１＿−＿４アル
   キル、ＨＳＣ＿１＿−＿４アルキルまたはＣ＿１＿−＿
   ４アルキルＳＣ＿１＿−＿４アルキルである化合物を製
   造することが所望な場合には、次に適当な反応剤と反応
   させることからなる特許請求の範囲第（１）項記載の化
   合物の製造法。