JPH03275688A - 新規なチェノ‐トリアゾロ‐ジアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗喘息剤、抗アレルギー剤及び胃腸保護剤（
ｐｒｏｔｅｃｔｏｒｓ）として特に有用なチエツートリ
アゾロ−ジアゼピンの新規誘導体の製造法に関する。

更に詳しくは１本発明は、次の式（Ｉ）：ＮＨ。

（式中、Ｒ及びＹは前記の意義を有する）で表わされる
化合物とオルト酢酸トリ（低級アルキル）エステルとを
窒素循環下にプロトン性溶媒中で室温（式中、Ｙは酸素
原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは多くてＣ９までの低級
直鎖アルケニル基；多くてＣ２°までの直鎖又は分岐鎖
アルキル基；多くてＣ１までの環式基；アリール基又は
ヘテロアリール基で置換された多くてＣ９までの直鎖又
は分岐鎖アルキル基；多くてＣ９までのアルキル基又は
低級アルコキシ基、フェノキシ基、多くて０５までの低
級アルキルスルホニル基、弗素原子、塩素原子又はトリ
フルオロメチル基の１個又は数個で置換されたフェニル
基；異種原子を含有する縮合した二環式残基；及びフェ
ニル基、ヘテロアリール基又は縮合した二環式基で置換
されたスルホニル基を表わす）で表わされるチエツート
リアゾロ−ジアゼピン誘導体及びその医薬的に許容され
る塩の製造法に関する。

本発明の技術分野における先行技術文献としては米国特
許第４，６２１，０８３号明細書（又は欧州特許第１７
６．９２７号明細書）が挙げられ、それにはＰＡＦ　（
血小板活性化因子）−拮抗活性を有するチエツートリア
ゾロ−ジアゼピンが記載されている。

本発明の方法で製造された上記の式（１）で表わされる
新規化合物は、前記特許明細書に記載された前記のジア
ゼピン類のＰＡＦ−拮抗活性よりも１０〜１０００倍強
いＰＡＦ−拮抗活性を示し、しかもより一層有力な有効
性も示す。

本発明の要旨によれば、次の式（１） （式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは多く
て０５までの低級直鎖アルケニル基；多くてＣ２０まで
の直鎖又は分岐鎖アルキル基：多くてＣ６までの環式基
；アリール基又はヘテロアリール基で置換された多くて
Ｃ５までの直鎖又は分岐鎖アルキル基；多くてＣ５まで
のアルキル基又は低級アルコキシ基、フェノキシ基、多
くてＣ１までの低級アルキルスルホニル基、弗素原子、
塩素原子又はトリフルオロメチル基の１個又は数個で置
換されたフェニル基；異種原子を含有する縮合した二環
式残基：及びフェニル基、ヘテロアリール基又は縮合し
た二環式基で置換されたスルホニル基を表わす）で表わ
されるチエツートリアゾロ−ジアゼピン誘導体の製造法
であって、次式（Ａ）：（式中、Ｙは前記の意義を有す
る）で表わされるチエツートリアゾロ−ジアゼピン化合
物とＲ−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ誘導体（式中、Ｒ及びＹは前記の意
義を有する）（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ誘導体の使用量は理論量
好ましくは理論量よりわずかに過剰である）とを窒素循
環下にプロトン性溶媒中で還流下１７２〜２４時間反応
させ、次いで得られた次式（Ｂ）： （式中、Ｒ及びＹは前記の意義を有する）で表わされる
化合物とヒドラジン水和物（理論量好ましくは理論量よ
りわずかに過剰量を使用する）とを窒素循環下に非プロ
トン性溶媒中で０℃〜室温の温度で５分〜約１時間反応
させ、最後に、得られた次式（Ｃ）： ■ Ｈ１１ （式中、Ｒ及びＹは前記の意義を有する）で表わされる
化合物とオルト酢酸トリ（低級アルキル）エステル（理
論当量より過剰量好ましくは４倍当量を使用する）とを
窒素循環下にプロトン性溶媒中で室温で１５分〜３時間
、次いで還流下に１／２〜５時間環化反応させることか
らなる前記チエツートリアゾロ−ジアゼピン誘導体の製
造法が提供される。前記のオルト酢酸トリ（低級アルキ
ル）エステルの低級アルキル基は（Ｃ工〜ＣＳ）アルキ
ル基であり、特にエチル基が好ましい。

前記の式（Ａ）で表わされる出発原料化合物は、以下の
各工程（参考例Ｉ〜■）に記載のようにして製造できる
。

ム　　　　　 一７０℃で窒素循環下に置いた適当な反応器に、無水Ｔ
ＨＦ７Ｑと予め乾燥したシアノ酢酸１１５．９ｇ（１，
３６モル）とを入れた。次いで、ヘキサンに溶解したブ
チルリチウムの１．６Ｍ溶液１，７１５ｍ（１（２，７
４モル）を滴加した。その間、温度は一７０℃からＯ℃
迄上昇した。次いでこの反応混合物を１時間撹拌した。

その後、反応混合物を再度−７０℃に冷却し、これに、
無水ＴＩ（ＦＩＱに２−クロロベンゾイルクロリド１２
０ｇ　（０，６８５モル）を溶解した溶液を滴加した。

−７０℃に保持しながら１時間撹拌した後、温度を１時
間で一７０℃からＯ℃迄上昇させた。次いで１Ｎ−ＨＣ
１溶液３Ｑを滴加し、数分間撹拌した後に、反応混合物
をクロロホルムで抽出した。有機層を１０％炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗滌し、次いで。

塩化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し１．乾燥し、濾過し
、次いで溶媒を蒸発させ残溜物１３５　ｇを得た。

これにジイソプロピルエーテルを加えて再結晶を行ない
、生成物を濾過し、次いでヘキサンで洗滌し標題化合物
９７．２　ｇ　（収率７９％）を得た。

ＬＩＪｓＪＬ２−アミノ−３−２−クロロベンゾ　ルー
６−ニトキシカルボニルー４５６７−−トラヒドローピ
リド３４−ｂチオフェン 止遣欠工」４道 式の ベンゾ　ルー６−エトキシカルボニル−４５エン　　式
の　ム　　の　′ 冷却管を取り付けた２Ｑエルレンマイヤーフラスコに、
メタノール５５０ａ＋Ｒに溶解したＮ−カルボエトキシ
−４−ピペリドン８５．５　ｇ　（０，５０１モル）と
前記参考例■で製造した化合物９０　ｇ　（０，５０１
モル）と硫黄華１９．３　ｇ　（０，６００モル）とモ
ルホリン４４．４　ｇ　（０，５０１モル）とを入れた
。この混合物を１時間還流させた。溶媒２５０ｍＱを蒸
発させた後に、生成した所望の化合物の沈澱を濾過し、
エタノールで洗滌し、次いでジエチルエーテルで洗滌し
、その後に乾燥して標題化合物１５５．４　ｇ　（収率
８５％）得た。

棗工班旦２−ブロモアセ　アミ　−３−２−クロロ適当
な装置及び分液ロートを備えた５氾反応器に、クロロホ
ルム２．５にと前記参考例■で製造した化合物１４６ｇ
　（０，４００モル）とを入れた。次いで、分液ロート
に入れたブロモアセチルプロミド８７．７ｇ　（０，４
３モル）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し
、次いで氷冷水３００ｍＭで洗滌し、得られた有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後に濾過した。得
られた濾液からクロロホルムを蒸発させ１次いで残溜物
をエタノールで処理した。生成した沈澱を濾過し、エタ
ノールで洗滌し、次いでジエチルエーテルで洗滌し、そ
の後に乾燥して標題化合物１８４．６　ｇ　（収率９５
％）を得た。

ン　　　式のヒム　　　の　　゛ えた。デカンテーション後に、有機層を１０％塩化ナト
リウム水溶液３００ｆｆ１１１１で１回、水３００ｍＱ
で３回それぞれ洗滌し、次いで無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。濾過後、ロータリーエバポレーターで溶媒を
一部蒸発させた。次いで冷蔵庫中に一夜放置し沈澱物を
生成させた。沈澱物を濾過した後に、ジエチルエーテル
で洗滌し、次いで乾燥し標題化合物１１９ｇを得た。残
りの有機層を濃縮し１次いでジエチルエーテル／　Ｔ）
ＩＦ混合物（容量比で３／ｌ）１．５Ｑで処理し標題化
合物１４．６　ｇを得た（全収率８８％）。

ガス吹込み管を取り付けた５Ｑ反応器に前記参考例■で
製造した化合物１７４．８　ｇ　（０，３６モル）とＴ
ＨＦ３Ｑを入れた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、次
いで予め水酸化カリウムで乾燥したガス状アンモニアを
加えた。アンモニアの添加は８時間行なった（６０ｇの
アンモニアが吸収された）、得られた混合物を０℃で１
夜撹拌し、その後に減圧下でＴＨＦ２Ｍを蒸発させ、次
いで酢酸エチル７５０ｍ１２を加ゼピンー２−オン　　
式の　八　の 撹拌機、冷却装置及び加熱装置を備えた２Ｑ反応器を窒
素循環下に置き、これに前記参考例■で製造した化合物
１２６．６　ｇ　（０，３モル）とピリジン８０〇−と
を入れた。この反応混合物を１８時間撹拌した。

出発原料が全部反応したことを確認した後に、ロータリ
ーエバポレーターで減圧下にピリジンの一部を蒸発させ
た。

得られた油′状物（暗褐色）をエタノールＩＩｌに溶解
した。水浴中で冷却した後に、生成した沈澱を濾過し、
エタノール及びジイソプロピルオキシドそれぞれで洗滌
し標題化合物１０１．３　ｇ　（収率８３．６％）を得
た。

アゼピン−２−チオン　　の　ム　　の造。

適当な諸装置を備えた３１１反応器に、前記参考例■で
製造した化合物９３　ｇ　（ｏ、ｚ３ｏモル）とピリジ
ン１．７５Ｑとを入れた。上記化合物が溶解した後に、
五硫化リン５６．３　ｇ　（０，２５モル）を加え、次
いでこの反応混合物を８０〜８５℃で３時間撹拌した。

その後、ピリジンを蒸発させ、得られた残溜物を氷冷水
で処理した０次いで、得られた混合物を塩化メチレンで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、塩化
メチレンを蒸発させ１次いでジエチルエーテルで処理し
た１次いで、得られた生成物を濾過し、アセトニトリル
７００−で処理した。得られた懸濁液を６０℃で３０分
間加熱し、次いで放電して冷却した。その後、濾過し、
アセトニトリルで洗滌し、次いでジエチルエーテルで洗
滌し、その後に乾燥し標題化合物８０．２　ｇ　（収率
８３％）を得た。

１４−ジアゼピン−２−チオン　式の　４　　の適当な
装置を備えた２Ｑ反応器に前記参考例■で製造した化合
物７１．４　ｇ　（０，１７モル）とペレット状水酸化
カリウム（８５％０１６　ｇ　（１，３０モル）とエタ
ノール／水（容量比で１９／１）混合物ＩＱとを入れた
。

反応混合物を１８時間還流させた。出発原料が全て反応
したことを確認した後に、エタノールを留去し、得られ
た残留物を氷冷水で処理した０次いで混合物をクロロホ
ルムで２回抽出した。得られた水層を酢酸でｐＨ＝６．
５に酸性にし、　次いでこのｐＨを炭酸水素ナトリウム
を加えてｐｔ＋　＝　７．５に調整した。生成した沈澱
物を濾過し、水で２回、エタノールで２回及びエーテル
で１回それぞれ順に洗浄し、次いで還流下でジクロロメ
タン／エタノール（容量比で３／ｌ）の混合物５００鳳
Ｒで３０分間洗浄した。

次いで濾過した後に、ジエチルエーテルで洗浄し。

その後に減圧下で乾燥して標題化合物４７．３ｇ　　（
収率８０％）を得た。

前記の式（Ａ）においてＹ＝Ｏである原料化合物は、前
記の参考例■で得られた化合物を脱保護剤と反応させる
ことによって得られる。

１４−ジアゼピン−２−オン　　の　ム　のた残溜物を
ジイソプロピルエーテルで処理した。

ジイソプロピルエーテルで洗浄した後に、乾燥して標題
化合物５５．９ｇ（収率７２％）を得た。

本発明を以下の実施例により例証する。

加熱製電を備えた反応器を窒素循環下に置き、これに前
記参考例■で製造した化合物９４．５　ｇ（０，２３４
モル）とペレット状の９０％水酸化カリウム１５２、１
　、　（２，３４モル）とエチレングリコールモノエチ
ルエーテル９００ｍｆｉとを入れた。この混合物を１時
間にわたって還流温度まで加熱し、還流を１時間維持し
た０次いで、得られた溶液を砕氷１．２ｋｇに加え、そ
の後塩ｍｌ（ｄ　＝　１．１８）でｐＨ５，３に酸性化
した８次いで炭酸カリウムを加えてｐＨを８．３に調整
した１次いでこの溶液を塩化メチレン５００−で３回抽
出した。得られた有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液
４５０−で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、次いで蒸発させた。得られ第１工程：　　５−（
２−クロロフェニル）−８−Ｃ４−（メトキシ）フェニ
ルチオカルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ
−３Ｈ−ピリド（４’、３’：４，５］チエノ（３，２
−ｆ）１．４−ジアゼピン−チオンの製造ｃ式（Ａ）の
化合物から式（Ｂ）の化合物の製造〕 撹拌機及び冷却装置を備えたＩＱ反応器を窒素循環下に
雪き、これに５−（２−クロロフェニル）−６，７゜８
．９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド（４’、３’：４，
５）チェノ［３，２−ｆｌｌ、４−ジアゼピン−２−チ
オン（純度９３％）４０　ｇ（０，１１５モル）とメタ
ノール５００−とを入れた。その後、生成した橙色懸濁
液にｐ−メトキシフェニルイソチオシアネート１８．５
ｗｅＱ（０，１２３モル）を加え、次いで２時間還流し
た。出発原料全部が反応したことを確認した後に、混合
物を冷却した。混合物を濾過し、得られた残留物をエタ
ノール、次いでジイソプロピルオキシドで順に洗浄し、
次いで６５℃で１夜乾燥して標題化合物４９ｇ（収率８
３％）を得た。

第２工程：　　５−（２−クロロフェニル）−８−（４
−（メトキシ）フェニルカルバモイル〕−２−ヒドラジ
ノ−６，７゜８．９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド（４
’　、３’　、４．５）チェノ）３．２−ｆ）−１，４
−ジアゼピンの製造〔式（Ｂ）の化合物から式（Ｃ）の
化合物の製造〕 撹拌機及び冷却装置を備えた１Ｑ反応器を窒素循環下に
１１　これに５−（２−クロロフェニル）−８−〔４−
（メトキシ）フェニルチオカルバモイル］−６，７，８
゜９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド（４’、３’：４．
Ｓ）チェノ〔３゜２−ｆｌｌ、４−ジアゼピン−２−チ
オン４０　ｇ　（０，０７８モル）とテトラヒドロフラ
ン３５０ｍＡとを入れた。その後に、この混合物を１０
℃に冷却し、次いでヒドラジン水和物４．１ｍｆｌ（０
，０８１モル）を加えた。ヒドラジン水和物の添加は１
５分以内で行なった。このようにして少量の暗色沈澱物
を有する赤褐色溶液を得１次いで濾過した。その後、濾
液からテトラヒドロフランの９／ｌＯを留去し、残留物
に無水エタノール４００−を加えた。無水エタノール添
加後（ａｆｔｅｒ　ｐｒｉｍｉｎｇ）に沈澱が生成した
。混合物を水浴上で１時間撹拌した。次いで沈澱物を濾
過し、エタノールで洗浄し、次いでジイソプロピルオキ
シドで洗浄し、その後に減圧下に６５℃で１夜乾燥して
標題化合物２９．７　ｇを得た。洗浄液は濃縮し、得ら
れた残留物をエタノールで処理し、濾過し、エタノール
次いでジエチルエーテルで洗浄して標題化合物４．５ｇ
を得た（全収率８６％） 第３工程：　　６−（２−クロロフェニル）−９−（４
−（メトキシ）フェニルチオカルバモイル）−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（
４’、３’：４，５）チェノ）３．２−ｆ）１，２．４
−　トリアゾロ（４，３−ａｌ−１，４−ジアゼピンの
製造〔式（ｃ）の化合物から式（１）の化合物の製造〕 撹拌機及び冷却装置を備えた１立反応器を窒素循環下に
置き、　これに５−（２−クロロフェニル）−８−〔４
−（メトキシ）フェニルチオカルバモイル〕−２−ヒド
ラジノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド
〔４′。

３’：４，５）チェノ（３，２−ｆ）−１，４−ジアゼ
ピン２５．５ｇ（Ｏ，ＯＳモル）と無水エタノール５０
０鳳ａとを入れた。

次いで、オルト酢酸トリエチル３７■Ｑ（０，２０モル
）を加えた。その３０分後に溶液は赤色になり、次いで
２時間還流した（７０℃で沈澱が生成し始めた）。その
後、混合物を１０℃まで冷却し、生成した沈澱物を濾過
し、エタノール次いでジエチルエーテルで順に洗浄し、
次いで減圧下に９０℃で乾燥して標題化合物２４．６　
ｇ　（収率９２％）を得た。融点＝１９７〜２０４℃；
外観形状：淡ベージュ色粉末。

実施例１に記載のようにして以下の化合物を製造した。

尚、前記の式（１）においてＹ：Ｓの場合の化合物は実
施例１に記載のようにして製造した。

前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｏの場合の化合物は実施例
１、工程ｌにおいて５−（２−クロロフェニル）−６，
７゜８．９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４’　、３
’　：４．５］チエノ［３，２−ｆ］１．４−ジアゼピ
ン−２−チオンに代えて５−　（２−クロロフェニル）
−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド（４’
、３’：４．５）チェノ（３，２−ｆ）１．４−ジアゼ
ピン−２−オンを使用して反応を開始させ次いでインチ
オシアネート誘導体の代えて適当なイソシアネート誘導
体を反応させた以外は、実施例１に記載のようにして同
一条件で反応を３工程で行なった。

失産舊主 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メトキシ）フ
ェニルカルバモイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ
−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’：４，５）チ
ェノ［３，２−ｆ］１，２．４−トリアゾロ（４，３−
ａ）１，４−ジアゼピン〔前記の式（１）においてＹ＝
Ｏ，Ｒ＝４−メトキシフェニル基である化合物〕 融点：２０２℃；外観形状：淡黄白色粉末失直旌１ ６−（２−クロロフェニル）−９−ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルバモイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１−メ
チル−４Ｈ−ピリド（４’、３’：４，５）チェノ（３
，２−ｆ）１，２．４−　トリアゾロ（４，３−ａ）１
；４−ジアゼピン〔前記の式（１）においてＹ＝０．１
（＝ｔｅｒｔ−ブチル基である化合物〕融点：２４０〜
２４５℃；外観形状：白色粉末失嵐負土 ６−（２−クロロフェニル）−９−ｔｅｒｔ−ブチルチ
オカルバモイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１
−メチル−４８−ピリド［４’、３’：４．５］チエノ
（３，２−ｆ）１，２．４−トリアゾロ（４，３−ａ）
１．４−ジアゼピン〔前記の式（１）においてＹ＝Ｓ、
　Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル基である化合物〕融点：１８９
℃；外観形状：白色粉末 失廠量互 ６−（２−クロロフェニル）−９−ヘキサデシルチオカ
ルバモイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１−メ
チル−４Ｈ−ピリド（４’、３’：４，５）チェノ（３
，２−ｆ）１，２．４−　トリアゾロ［４，３−ａ］１
．４−ジアゼピン〔前記の式（■）においてＹ＝Ｓ、　
Ｒ＝ヘキサデシル基である化合物〕融点：１６８〜１７
０℃；外観形状：無定形白色粉末失五舊且 ６−（２−クロロフェニル）−９−イソプロピルカルバ
モイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１−メチル
−４Ｈ−ピリド（４’、３’：４，５］チエノ［３，２
−ｆ）１，２．４−　トリアゾロ（４，３−ａ）１．４
−ジアゼピン〔前記の式（１）においてＹ：０、Ｒ：イ
ソプロピル基である化合物〕融点＝２１４℃；外観形状
：白色粉末 失産監ヱ ６−（２−クロロフェニル）−９−イソプロピルチオカ
ルバモイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１−メ
チル−４Ｈ−ピリド（４’、３’：４．５）チェノ（３
，２−ｆ）１．２．４−　トリアゾロ（４，３−ａ）１
．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、　
Ｒ＝イソプロピル基である化合物〕融点：２０５〜２０
６℃：外観形状：白色粉末大嵐班１ ６−（２−クロロフェニル）−９−（３，４，５−トリ
メトキシ）フェニルカルバモイル−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド［４’、３’
：４，５）チェノ［３，２−ｆ］１，２゜４−トリアゾ
ロ（４，３−ａ）１．４−ジアゼピン〔前記の式（１）
においてＹ＝Ｏ１Ｒ＝３．４．５−　トリメトキシフェ
ニル基である化合物〕 融点：１７６〜１７９℃；外観形状：淡黄白色粉末裏厳
旌１ ６−（２−クロロフェニル）−９−（３，４，５−トリ
メトキシ）フェニルチオカルバモイル−７，８，９，１
０−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、
３’：４．５）チェノ（３，２−ｆ）１．２．４−　ト
リアゾロ（４，３−ａ）１．４−ジアゼピン〔前記の式
（Ｉ　　）においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝３．４．５−トリメ
トキシフェニル基である化合物〕 融点：１８４℃；外観形状：白色粉末 裏蓋量■ ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−ｔｅｒｔ−ブ
チル）フェニルカルバモイル−７，８，９，１０−テト
ラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’：４
，５）チェノ（３，２−ｆ〕ｌ、２．４−トリアゾロ（
４，３−ａ）１．４−ジアゼピン〔前記の式（１）にお
いてＹ＝Ｏ１Ｒ＝４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基であ
る化合物〕 融点＝２１８〜２２０℃：外観形状：淡黄白色粉末失意
量■ ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−ｔｅｒｔ−ブ
チル）フェニルチオカルバモイル−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’
：４，５）チェノ（３，２−ｆ）１゜２．４−トリアゾ
ロ（４，３−ａ）１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）
においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル
基である化合物〕 融点＝２２５〜２２６℃：外観形状：白色粉末大嵐虹耳 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−トリフルオロ
メチル）フェニルチオカルバモイル−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’　、
３’　：４，５）チェノ〔３゜２−ｆ）１，２．４−ト
リアゾロ（４，３−ａｌｌ、４−ジアゼピン〔前記の式
（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝２−トリフルオロメチルフ
ェニル基である化合物〕 融点：１７９〜１８０℃；外観形状：白色粉末裏蓋量Ｕ ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−トリフルオロ
メチル）フェニルチオカルバモイル−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−１〜メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３
’：４．５〕チエノ〔３゜２−ｆ）１，２．４−トリア
ゾロ（４，３−ａ）１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ
）においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝３−トリフルオロメチルフェ
ニル基である化合物〕 融点：１６９〜１７０℃；外観形状：白色粉末裏蓋量■ ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−トリフルオロ
メチル）フェニルカルバモイル−７，８，９，１０−テ
トラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’：
４，５）チェノ（３，２−ｆ）Ｌ、２．４−トリアゾロ
（４，３−ａ）１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）に
おいてＹ＝０、Ｒ＝４−　トリフルオロメチルフェニル
基である化合物〕 融点＝２１２〜２１７℃：外観形状：淡ベージュ色粉末
裏厳量旦 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−トリフルオロ
メチル）フェニルチオカルバモイル−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３
’：４，５］チエノ（３゜２−ｆ）１，２．４−　トリ
アゾロ（４，３−ａ）１，４−ジアゼピン〔前記の式（
Ｉ）においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝４−トリフルオロメチルフ
ェニル基である化合物〕 融点＝１７９〜１８０℃；外観形状：白色粉末裏蓋量旦 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フルオロ）フ
ェニルチオカルバモイル−７、Ｊｌ、９．１０−テトラ
ヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’：４，
５）チェノ［３，２−ｆ］１，２゜４−トリアゾロ（４
，３−ａ）１．４−ジアゼピン〔前記の式（１）におい
てＹ＝Ｓ、　Ｒ＝４−フルオロフェニル基である化合物
〕 融点：１７９〜１８０℃；外観形状：淡黄白色粉末失意
量Ｈ ６−（２−クロロフェニル）−９−（２，３−ジクロロ
）フェニルカルバモイル−７ チル−４Ｈ−ピリド（４’，３’：４，５）チェノ（３
．　２−ｆ）　ｌ　、　２．　４−トリアゾロ（４．３
−ａ）１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ
；０、Ｒ＝２．３−ジクロロフェニル基である化合物〕 融点：２００〜２０４℃；外観形状：白色粉末裏蓋量Ｕ ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フェノキシ）
フェニルカルバモイル−７、８，９．１０−テトラヒド
ロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’，３’：４，５）
チェノ［３．２−ｆ］ｌ，２．４−トリアゾロ（４．３
−ａ）１．４−ジアゼピンＣ前記の式（１）においてＹ
：０、Ｒ＝４−フェノキシフェニル基である化合物〕 融点：１８７〜１９３℃：外観形状：白色粉末裏蓋量旦 ６−（２−クロロフェニル）−９−（α−メチル）フェ
ネチルチオカルバモイル−７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’　、３’　：４
，５）チェノ（３，２−ｆ）１，２゜４−トリアゾロ（
４，３−ａ）１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）にお
いてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝（α−メチル）フェネチル基である
化合物〕 融点：２１０〜２１４℃；外観形状：白色粉末大倉舊赳 ６−（２−クロロフェニル）−９−（β−メチル）フェ
ネチルチオカルバモイル−７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−１＝メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’：４，５
）チェノ（３，２−ｆ）１，２゜４−トリアゾロ（４，
３−ａ）　１．４−ジアゼピン〔前記の式（１）におい
てＹ＝Ｓ、　Ｒ＝（β−メチル）フェネチル基である化
合物〕 融点：２００℃；外観形状：淡黄白色粉末失直且■ ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メチルスルホ
ニル）フェニルチオカルバモイル−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’
：４，５）チェノ（３，２−ｆ）１．２．４−トリアゾ
ロ［４，３−ａｌｌ、４−ジアゼピン〔前記の式（１）
においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝（４−メチルスルホニル）フェ
ニル基である化合物〕 融点＝２１４〜２１５℃；外観形状：淡ベージュ色粉末
大蓋夏互 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２，４−ジーｔｅ
ｒｔ−ブチル）フェニルチオカルバモイル−７，８，９
，１０−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４
’、３’：４，５）チェノ（３，２−ｆ〕１．２，４−
トリアゾロ［４，３−ａ）１，４−ジアゼピン〔前記の
式（１）においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝（２，４−ジーｔｅｒ
ｔ−ブチル）フェニル基である化合物〕 融点：１４６〜１４８℃：外観形状：淡ベージュ色粉末
失厳班幽 ６−（２−クロロフェニル）−９−ベンジルカルバモイ
ル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１−メチル−４
Ｈ−ピリド（４’、３’：４，５）チェノ（３，２−ｆ
ｌｌ、２．４−トリアゾロ（４，３−ａ）１，４−ジア
ゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｏ，ｌ＝ベンジル
基である化合物〕融点：２４６〜２４９℃：外観形状：
淡黄白色粉末失直旌■ ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−フルフリル）
チオカルバモイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−
１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’：４．５）チェ
ノ（３，２−ｆ）１，２．４−トリアゾロ（４，３−ａ
）１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ
、　Ｒ＝２−フルフリル基である化合物〕融点：１７４
℃；外観形状：淡黄色粉末大鼻舊出 ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−キノリル）チ
オカルバモイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１
−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’：４，５）チェノ
（３，２−ｆ）１，２，４−　トリアゾロ（４，３−ａ
）　１．４−ジアゼピン〔前記）式（１）においてＹ＝
Ｓ、　Ｒ＝３−キノリル基である化合物〕融点＝１９２
〜１９３℃；外観形状：淡ベージュ色粉末去Ｅｕ４脛 ６−（２−クロロフェニル）−９−シクロへキシルチオ
カルバモイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１−
メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’：４，５）チェノ（
３，２−ｆ）１，２．４−トリアゾロ［４，３−ａｌｌ
、４−ジアゼピン〔前記の式（１）においてＹ＝Ｓ、　
Ｒ＝シクロヘキシル基である化合物〕融点：２０９〜２
１４℃；外観形状：白色粉末失廠量Ｕ ６−（２−クロロフェニル）−９−シクロヘキシルカル
バモイル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１−メチ
ル−４Ｈ−ピリド（４’、３’：４，５）チェノ（３，
２−ｆ）１，２．４−トリアゾロ（４，３−ａ）１．４
−ジアゼピン〔前記の式（１）においてＹ＝Ｏ１Ｒ＝シ
クロヘキシル基である化合物〕融点：２２０℃；外観形
状：淡黄白色粉末失直舊旦 ６−（２−クロロフェニル）−９−アリルチオカルバモ
イル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１−メチル−
４Ｈ−ピリド（４’、３’：４，５）チェノ（３，２−
ｆ）１，２．４−　トリアゾロ（４，３−ａ）１．４−
ジアゼピン〔前記の式（１）においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝ア
リル基である化合物〕融点：２２４〜２２６℃；外観形
状：淡黄白色粉末失直量聾 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２，３−ジフルオ
ロ）フェニルカルバモイル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’：４．
５）チェノ（３，２−ｆ）１，２゜４−トリアゾロ（４
，３−ａｌｌ、４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）におい
てＹ＝０．　Ｒ＝２．３−ジフルオロフェニル基である
化合物〕 融点：２４５〜２５０℃：外観形状：白色粉末去」０４
狙 ６−（２−クロロフェニル）−９−（フェニルスＪレホ
ニル）チオカルバモイル−７，８，９，ｔｏ−テトラヒ
ドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’：４，５
）チェノ（３，２−ｆ）１，２．４−トリアゾＯ（４，
３−ａ）１．４−ジアゼピン〔前記の式（１）において
Ｙ＝Ｓ、　Ｒ＝フェニルスルホニル基である化合物〕 融点＝２０５℃；外観形状：白色粉末 失直舊… ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−フリルスルホ
ニルチオカルバモイル−７、８，９．１０−テトラヒド
ロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’，３’：４，５）
チェノ（３，２−ｆ）１，２．４−トリアゾＯ　（４．
３−ａｌｌ，４−ジアゼピン〔前記の式（１）において
Ｙ＝Ｓ．　Ｒ＝２−フリルスルホニル基であるイし合物
〕 融点：２２２〜２２６℃：外観形状：淡ベージュ色粉末
失直舊Ｕ ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−チエニルスル
ホニルル−４Ｈ−ピリド（４’，３’：４，５）チェパ
３，２−ｆ）１，２．４−トリアゾロ［４，３−ａ）１
．４−ジアゼピン〔前記の式（１）にオイテＹ：Ｏ．Ｒ
＝２ーチエニルスルホニル基である化合物〕 融点：２３３℃；外観形状：白色粉末 失意型Ｕ ６−（２−クロロフェニル）−９−　（２−ピロリルス
ルホニル）チオカルバモイル−７、８，９．１０−テト
ラヒドロ−１メチル−４Ｈ−ピリド（４’，３’：４，
５）チェノ（３，２−ｆ）１，２。

４−トリアゾロ（４．３−ａ）１．４−ジアゼピン〔前
記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ．　Ｒ＝２−ピロリルスル
ホニル基である化合物〕 融点：２１１〜２１３℃；外観形状：白色粉末失意型丼 ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−ピリジルスル
ホニル）カルバモイル−７、８，９．１０−テトラヒド
ロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’，３’：４，５）
チェノ（３．２−ｆ）１，２．４−トリアゾロ（４，３
−ａ）１．４−ジアゼピン〔前記の式（１）においてＹ
＝Ｏ、Ｒ＝３−ピリジルスルホニル基である化合物〕 融点＝１８４〜１８９℃；外観形状：ベージュ色粉末去
Ｊｉｌ匝 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−キノリルスル
ホニル）チオカルバモイル−７、８，９．１０−テトラ
ヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’　、３’　：
４，５）チェノ（３．２−ｆ）１，２。

４−トリアゾロ（４．３−ａ）１．４−ジアゼピン〔前
記の式（１）においてＹ＝Ｓ，　Ｒ＝４−キノリルスル
ホニル基である化合物〕 融点：２４０〜２５３℃；外観形状：白色粉末失意型並 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−モルホリニル
スルホニル）カルバモイル−７、８，９．１０−テトラ
ヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド［４’，３’：４，
５）チェノ［３．２−ｆ］ｌ，２。

４−トリアゾロ（４．３−ａ）１．４−ジアゼピン〔前
記の式（１）においてＹ＝Ｏ、Ｒ＝４−モルホリニルス
ルホニル基である化合物〕 融点：２０７〜２１１℃；外観形状：白色粉末皇−Ａ 本発明の方法で製造した前記の式（１）で表わされるチ
エツートリアゾロ−ジアゼピン誘導体はいずれもマウス
に投与量１ｇ／ｋｇ（体重）の経口投与では毒性は認め
られなかった。マウスでの腹腔（ＩＰ）投与では、実施
例１Ｏ、１７、１８及び３３の化合物のみがＬＤｓ，値
０．４〜１ｇ／ｋｇ（体重）を示したが、他の化合物は
全て投与量１ｇ／ｋｇ（体重）で毒性は認められなかっ
た。

東星に監 本発明の方法で製造した前記の式（Ｉ）で表わされるチ
エツートリアゾロ−ジアゼピン誘導体について種々の薬
理試験を行なった。薬理試験の概要は以下の通りである
。

この試験はｒＬａｂ．　Ｉｎｖｅｓｔ．Ｊ，　４８．　
９８（１９８０）（Ｒ。

ＫＩＮＬＯＵＧＨ．　ＲＡＴＨＢＯＮ，　Ｊ．　Ｐ．　
ＣＡＺＥＮＡＶＥ，　Ｍ．ＰＡＣＫＨＡＭ及びＦ．ＭＵ
ＳＴＡＲＤらの論文）の方法に従って行なった。

この試験にはニューシーラントウサギ（平均体重５ｋｇ
の雄性ニューシーラントウサギ）を使用した。

グラフ記録計を連結したｃｈｒｏｎｏ−１ｏｇ　Ｃｏｕ
ｌｒｏｎｉｃｓ凝集検出計（ａｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）
を用いて５７℃で行なった。測定結果（分子濃度の単位
）は第１表の中央の柵に示した。

２）ベンゾジアゼピン　　　に　する　ムの庄歪 先の試験の対象（ｉｎｔｅｒｅｓｔ）はこの試験で得ら
れた結果に依存する。

すなわち、本発明の化合物はベンゾジアゼピンに似た構
造を有するので、血小板の凝集が抑制される投与量で特
定のベンゾジアゼピン活性が現われないかどうかを確認
することが重要である。

従って、本試験はＭＯＨＬＥＲＨ，とＲＩＣＨＡＲＤ　
Ｊ、Ｇ、の方法［ｒＮａｔｕｒｅＪ、　２９４．７６３
−７６５（１９８１）　ｒ試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
）での作動薬（ａｇｏｎｉｓｔ）と拮抗薬（ａｎｔａｇ
ｏｎｉｓｔ）のベンゾジアゼピン受容体に対する相互作
用」という題目の論文〕に従って行なった。

この試験は、トレーサー（ｔｒａｃｅｒ）として”　Ｈ
−ＲＯ−１５−４７８８と”　Ｈ−ＲＯ−５−４８６４
（ＮＥＮ）を使用し、対照拮抗薬としてＲＯ−１５−４
７１８とＲＯ−５−４８６４を使用して、４℃で１．５
時間保持（ｉｎｃｕｂａｔｅ）　Ｌ／たラットの脳で行
なった。尚、ＲＯ−１５−４７８８及びＲＯ−５−４８
６４はロッシュ（Ｒｏｃｈｅ）社が製造した化合物であ
り、ベンゾジアゼピン受容体の対照拮抗薬である。また
’Ｈ−ＲＯ−１５−４７８８及び３Ｈ−ＲＯ−５−４８
６４はそれぞれ上記の化合物をトリチウム化した化合物
である。

得られた結果を第■表の右欄に分子濃度の単位で示した
。

裏−上当Ｌ」込ユ 凰Ｊ二違」Ｕ 笈−Ｌ１已江ａ ３）　ＰＡＦで　　した　　　痙彎に　するｒＥｕｒ、
　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、」、　１２７．８３−９
５（１９８６）（Ｓ。

ＤＥＳＱ［ＩＡＮＤ、　Ｃ，ＴＯＵＶＡＹ、　Ｊ、　Ｒ
ＡＮＤＯＮ、　Ｖ、　ＬＡＧＥＮＴＥ。

Ｂ、　ＶＩＬＡＩＮ、　１．　ＭＡＲＩＤＯＮＮＥＡＵ
−ＰＡＲＩＮＴ、　Ａ、　ＥＴＩＥＮＮＥ。

Ｊ、　ＬＥＦＯＲＴ、　Ｐ、ＢＲＡＱＵＥＴ及びＢ、　
ＶＡＲＧＡＦＴＩＧらの“Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ　
ｏｆ　ＢＮ　５２０２１（Ｇｉｎｋｏｌｉｄｅ　Ｂ）　
ｗｉｔｈｔｈｅ　ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ　
ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ＰＡＦ　−ａｃｅｔｈｅｒｉｎ
　ｔｈｅ　ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ”という題目の論文〕
に従って、麻酔をかけたモルモットにＰＡＦを静脈内投
与し白血球減少症と血小板減少症を伴なった気管支狭窄
を誘発させた。

次いで、ウレタン（２ｇ／体重−１１Ｐ投与）で麻酔を
かけた雄性ハートレー・モルモット（体重４００〜４５
０ｇ）（チャールズ・リバ一種）を気管切開し。

呼吸ポンプを用いて７０〜８０回／分、１回当りの送気
量：空気１ｍＱ／体重１００ｇの条件で強制呼吸にかけ
た。薬剤注入用のカテーテルを頚静脈に挿入し、血液採
取用のカテーテルを頚動脈に挿入した。

ＫｏｎｚｅｔｔとＲδ５ｓｌｅｒの方法に従って初期抵
抗を水柱１０３の圧力下に一定に保ち、気管支狭窄率の
交換機（ｔｒａｎｓｄｕｃｏｒ）　：　ＵＧＯＢＡＳＩ
ＲＥと記録計（ｅｎｒｅｇｉｓｔｒｏｒ）：　ＧＥＭＩ
ＮＩとを用いて過剰の空気を測定した。モルモットには
その自然呼吸を抑制するためにパンクロニウム（ｐａｎ
　ｃｕｒｏｎｉｕｍ）　（パブロン（Ｐａｖｕｌｏｎ）
）を静脈内（ＩＶ）投与した。

本発明の方法で製造した前記の式（１）で表わされるチ
エツートリアゾロ−ジアゼピン誘導体と対照化合物１１
ＥＢ２０８６（前記ベーリンガー社特許；米国特許第４
，６２１，０８３号参照）とをそれぞれ、粘稠な水懸濁
物として調製し、経口投与し、その１時間後にＰＡＦで
刺激した。

気管支狭窄は次式： ％式％ （式中、Ａは■表示の誘発された気管支狭窄を表わし、
Ｂは態表示の最大気管支狭窄を表わす）で表わされる気
管支狭窄率を算出することによって評価した。

焦−１−表 ノー４量 ヒトの治療においては、本発明の方法で製造される前記
の式（，１）で表わされるチエツートリアゾロ−ジアゼ
ピン誘導体は経口投与によって投与するのが好ましい。

好ましい投与剤形としては錠剤、ゼラチンカプセル剤等
が挙げられる。上記の場合には投与薬量は通常１日当り
（ｐｅｒ　ｄｉｅｍ）５０■〜５００■である。

単位投与量は、適当な担体及び薬剤を一緒にして５０■
であるのが好ましい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは多く
   てＣ＿５までの低級直鎖アルケニル基；多くてＣ＿２＿
   ０までの直鎖又は分岐鎖アルキル基；多くてＣ＿５まで
   の環式基；アリール基又はヘテロアリール基で置換され
   た多くてＣ＿５までの直鎖又は分岐鎖アルキル基；多く
   てＣ＿５までのアルキル基又は低級アルコキシ基、フェ
   ノキシ基、多くてＣ＿５までの低級アルキルスルホニル
   基、弗素原子、塩素原子又はトリフルオロメチル基の１
   個又は数個で置換されたフェニル基；異種原子を含有す
   る縮合した二環式残基；及びフェニル基、ヘテロアリー
   ル基又は縮合した二環式基で置換されたスルホニル基を
   表わす）で表わされるチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン
   誘導体の製造法であって、次式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （式中、Ｙは前記の意義を有する）で表わされるチエノ
   −トリアゾロ−ジアゼピン化合物とＲ−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ誘導
   体（式中、Ｒ及びＹは前記の意義を有する）とを窒素循
   環下にプロトン性溶媒中で還流下１／２〜２４時間反応
   させ、次いで得られた次式（Ｂ）：▲数式、化学式、表
   等があります▼（Ｂ） （式中、Ｒ及びＹは前記の意義を有する）で表わされる
   化合物とヒドラジン水和物とを窒素循環下に非プロトン
   性溶媒中で０℃〜室温の温度で５分〜約１時間反応させ
   、最後に、得られた次式（Ｃ）：▲数式、化学式、表等
   があります▼（Ｃ） （式中、Ｒ及びＹは前記の意義を有する）で表わされる
   化合物とオルト酢酸トリ（低級アルキル）エステルとを
   窒素循環下にプロトン性溶媒中で室温で１５分〜３時間
   、次いで還流下に１／２〜５時間環化反応させることか
   らなる前記チエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体の製
   造法。 ２、前記オルト酢酸トリ（低級アルキル）エステルがオ
   ルト酢酸トリエチルである前記請求項１記載の方法