FI95035B - Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinien valmistusmenetelmä - Google Patents

Description

2 95035

Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinien valmistusmenetelmä Förfarande för framställning av tieno-triazolo-diazepiner

Esillä olevan keksinnön kohteena on tieno-triatsolo-diatsepii-nin uusien johdosten valmistusmenetelmä. Nämä johdokset ovat erityisesti mielenkiintoisia astmaa estävinä, allergiaa estävinä aineina ja ruoansulatuskanavaa suojäävinä aineina.

Tarkemmin sanoen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa tieno-triatsolo-diatsepiinijohdoksia, joilla on kaava 0-« rt-T's R—HH—C—N II / i vA/y-/ “Ό * jossa Y on happi tai rikki ja R on - suora tai alempi C2-C5-alkenyyliryhmä, - suora tai haarautunut C1-C20-alkyyliryhmä tai syklinen . ci-C6-ryhmä, - fenyylillä tai furyylillä substituoitu suora tai haarautunut C-l - C5 - a 1 kyy 1 i ryhmä, - fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla Ci-C5-alkyyli- tai allempi alkoksiryhmällä, fenoksiryhmällä, alempi C1-C5-alkyylisulfonyyliryhmällä tai fluori tai kloo-riatomilla tai trifluorimetyyliryhmällä tai - kinolyyliryhmä, - sulfonyyliryhmä, joka on substituoitu fenyylillä, furyylillä, tienyylillä, pyrrolyylillä, pyridyylillä, kinolyylillä tai morfolinyylillä, 2 95035 ja näiden terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Tämän keksinnön alan aikaisempaa tekniikan tasoa voidaan kuva US-patentilla 4 621 083 (tai E.P. 176 927), jossa on esiitetty tieno-triatsolo-diatsepiineja, joilla on PAF-antagonistinen aktiivisuus.

Tämän uuden yhdisteen PAF-antagonistinen aktiivisuus on 10 -1000 kertaa suurempi kuin edellä mainitussa patentissa esitetyillä diatsepiineilla ja lisäksi se on tehokkaampi.

Keksinnön mukaisesti nämä yhdisteet voidaan helposti valmistaa saattamalla kaavan A mukainen tieno-triatsolo-diatsepiiniyh-diste oJb H ^

Y

A.

reagoimaan typpikierron alla kyseeseen tulevan R - N = C = Y-johdoksen pienen stökiömetrisen ylimäärän kanssa, jossa kaavassa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, proottisessa liuottimessa refluksoiden 1/2 - 24 tuntia, minkä jälkeen saatu kaavan B mukainen yhdiste: R-NH-C-N II II y H ^

Y

!: B.

95035 3 saatetaan reagoimaan typpikierron alla aproottisessa liuotti-messa hydratsiini-hydraatin pienen stökiömetrisen ylimäärän kanssa lämpötilassa, joka on 0°C ja huoneen lämpötilan välillä, 5 minuutin - noin tunnin aikana ja lopuksi sykiisoimalla typpikierron alla proottisessa liuottimessa näin saatu kaavan C mukainen yhdiste: R-NH-C-N Jl /

H NH I

NHj . C.

trietyyliortoasetaatin neljän stökiömetrisen ekvivalentin kanssa huoneen lämpötilassa 15 minuutin - 3 tunnin aikana ja sen jälkeen refluksoimalla 1/2 - 5 tuntia.

• Kaavan (A) mukainen lähtöyhdiste voidaan valmistaa seuraavissa vaiheissa kuvatulla tavalla: I - 2- (kl oori ^ bent s owl imet yyl i syanidi oc

^ ^*c—CH,—CN

O

• * 95035 4

Sopivaan, -70°C:een reaktoriin, joka oli typpikierron alla, .kaadettiin 7 1 vedetöntä tetrahydrofuraania ja 115,9 g (1,36 moolia) jo kuivattua syanoetikkahappoa. Sen jälkeen lisättiin tipottain 1715 ml (2,74 moolia) butyyli1itiumin 1,6 M liuosta heksaanissa antamalla samalla lämpötilan nousta -70°C:sta 0°C:een. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti.

Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin vielä kerran -70°C:een ja lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 120 g (0,685 moolia) kloori-2-bentsoyylikloridia 1 litrassa vedetöntö tetrahydrofuraania. Sekoitettiin yksi tunti koko ajan -70°C:ssa, minkä jälkeen lämpötilan annettiin nousta tunnin aikana -70<>C:sta 0°C:een. Tämän jälkeen lisättiin tipottain 3 1 IN HCl-liuosta ja muutaman minuutin sekoittamisen jälkeen reagoinut seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin natriumbikarbonaatin 10-prosenttisella vesiliuoksella, sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 135 g jäännöstä. Kiteyttäminen suoritettiin lisäämällä di-isopropyylieetteriä. Tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin heksaanilla, jolloin saatiin 97,2 g otsikkoyhdistettä (saanto 79 %).

II - 2-amino-3-(2-klooribentsovvli)-6-(etoksikarbonyyli)-• ; 4,5.6,7-tetrahvdro-pvridor 2.3-bltiofeeni Q.-

yCsO

CA-o-c-i f] I NH, o 11 5 95035

Kahden litran erlen-pulloon, joka oli varustettu jäähdytti-mellä, kaadettiin 85,5 g (0,501 moolia) N-karbetoksi-4-pipe-ridonia, 90 g (0,501 moolia) yhdistettä (I), 19,3 g (0,600 moolia) rikkikukkaa ja 44,4 g (0,501 moolia) morfoliinia 550 ml:ssa metanolia. Seosta refluksoitiin 1 tunti. Liuotinta haihdutettiin 250 ml, minkä jälkeen saostunut haluttu yhdiste erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla, seuraavaksi dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 155,4 g (85 %) otsikkoyhdistettä.

Ill - 2-fbromiasetamido)-3-(2-klooribentsovvli)-6-(etoksi-karbonwli)-4.5.6.7-tetrahydro-pyridor 3,4-bltiofeeni

IpLa O—ζ

C,HsO-C-N I JL

I S/Sg/NlJH-C-CHs-Br

O I

o

Viiden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja erotussuppilolla, kaadettiin 2,5 1 kloroformia ja 146 g (0,400 moolia) yhdistettä (II). Sen jälkeen lisättiin tipottain 87,7 g (0,43 moolia erotussuppi1ossa olevaa bromi-' asetyylibromidia. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen pestiin 300 ml :11a jäävettä. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Kloroformi haihdutettiin pois ja jäännös käsiteltiin etanolilla. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla, sen jälkeen dietyylieetterillä ja kuivat- 95035 6 tiin, jolloin saatiin 184,6 g (95 %) otsikkoyhdistettä.

IV - 2-(aminoasetamido)-3(2-kIooribentsoyvlj1-6-(etoksikarbo-nnvvli)-4.5.6,7-tetrahydro-pyridor3,4-bltiofeeni rVf"'

C,H,0-C— N II I

I — CH.NH.

0 I

O

Viiden litran reaktoriin, joka oli varustettu kaasunsyöttö-laitteella, kaadettiin 174,8 g (0,36 moolia) yhdistettä (III) ja 3 litraa tetrahydrofuraania. Suspensio jäähdytettiin 0°C:een ja sen jälkeen lisättiin kaiiumhydroksidilla jo kuivattua kaasumaista ammoniakkia. Lisäys suoritettiin 8 tunnin aikana. (Ammoniakkia absorboitui 60 g). Seosta sekoitettiin yön yli 0°C:ssa, minkä jälkeen alipaineessa haihdutetttiin pois 2 litraa tetrahydrofuraania ja lisättiin 750 ml etyyliasetaattia. Dekantoinnin jälkeen orgaaninen faasi pestiin kerran 300 ml :11a : 10-prosenttisella natriumkloridiliuoksella, kolme kertaa 300 ml :11a ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen osa liuottimesta haihdutettiin pyöröhaihdutti-messa. Sakan annettiin seistä yön yli jääkaapissa. Sakka pestiin suodattamisen jälkeen dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 119 g otsikkoyhdistettä. Jäljelle jäänyt orgaaninen faasi väkevöitiin ja käsiteltiin 1,5 litralla dietyyli-eetterin ja tetrahydrofuraanin (3/1 tilavuudesta laskettuna) seosta, jolloin saatiin 14,6 g otsikkoyhdistettä (kokonaissaanto 88 %) .

Il 7 95035 V - 5-(2-kIoorifenvvli)-8-(etoksikarbonyyli)-6,7,8,9-tetra- hvdro-3H-pyridor 41.3 * :4.5Ί tienof 3.2-f1-1.4-diatsepin-2-onl

CjHjO—C—N II y o / H ^ 0

Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus-, jäähdytys- ja lämmityslaitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 126,6 g (0,3 moolia) yhdistettä (IV) ja 800 ml pyridiiniä. Reaktioseosta refluksoitiin 18 tuntia. Sen jälkeen, kun oli tarkistettu, että kaikki lähtöaine oli reagoinut, osa pyridiinistä haihdutettiin pyöröhaihduttimessa alipaineessa. Saatu (tummanruskea) öljy liuotettiin yhteen litraan etanolia. Jäähauteella jäähdyttämisen jälkeen saatiin sakka, joka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja di-isopropyyliok-sidilla, jolloin saatiin 101,3 g (83,6 %) otsikkoyhdistettä.

: VI - 5-(2-K1oorifenvvli)-8-(etoksikarbonyyli)-6,7,8.9-tetra- hydro-3H-pyridof 4'.3':4.51 ti enoΓ 3,2-fl-l,4-diatsepin-2-tienin valmistaminen

CjHjO—C-N ΙΓ Jf y

H S

* 95035 δ

Kolmen litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla, kaadettiin 93 g (0,203 moolia) yhdistettä V ja 1,75 1 pyridiiniä. Liukenemisen jälkeen lisättiin 56,3 g (0,25 moolia) fosforipentarikkiä ja sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia 80 - 85°C:ssa. Tämän jälkeen pyridiini haihdutettiin pois ja saatu jäännös käsiteltiin jäävedellä. Tämän jälkeen seos uutettiin metyleenikloridilla, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, haihdutettiin ja käsiteltiin dietyylieetterillä. Saatu tuote erotettiin tämän jälkeen suodattamalla ja käsiteltiin 700 ml :11a asetonitrii-liä. Suspensiota kuumennettiin 30 minuuttia 60°C:ssa ja annettiin tämän jälkeen jäähtyä. Suodattamisen jälkeen pestiin asetonitrii1i1lä ja seuraavaksi etyylieetteri1lä ja jäännös kuivattiin, jolloin saatiin 80,2 g (33 %) otsikkoyhdistettä.

VII - 5-(2-Kloorifenyvli1-6,7,8.9-tetrahvdro-3H-pyrido Γ4',3':4.5tienof3.2-f1-1.4-diatsepin-2-tionin valmistaminen -OnC > i x

H S

Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla lait-: teillä, kaadettiin 71,4 g (0,17 moolia) yhdistettä (VI), 116 g (1,30 moolia) (85 %) kaiiumhydroksidipellettejä ja 1 1 etanolin ja veden (19/1 tilavuudesta) seosta. Reaktioseosta refluksoitiin 18 tuntia. Sen jälkeen, kun oli tarkistettu, että kaikki lähtöaine oli reagoinut, etanoli haihdutettiin pois ja jäännös käsiteltiin jäävedellä. Tämän jälkeen seos uutettiin • · • i 95035 9 kaksi kertaa kloroformilla. Vesifaasi tehtiin etikkahapolla happameksi pH-arvoon 6,5 ja sen jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 lisäämällä natriumbikarbonaattia. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa vedellä, kaksi kertaa etanolilla ja kerran eetterillä ja sen jälkeen pestiin refluksoiden 500 ml :11a dikloorimetaanin ja etanolin (3/1 tilavuudesta) seoksella 30 minuutin ajan. Suodattamisen jälkeen pestiin dietyy-lieetterillä ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 47,3 g otsikkoyhdistettä (saanto 80 %).

Lähtöyhdiste, jossa Y = S, saadaan saattamalla yhdiste (V) reagoimaan suojauksenpoistoaineen kanssa.

VIII - 5-(2-kloorifenvvli)-6.7.8.9-tetrahvdropvrido-Γ 4' , 3' : 4.51 tienof 3.2-f 1 -1,4-diatsepin-2-onir. valmistaminen s^-<

H O

Reaktoriin, joka oli varustettu lämmityslaitteiila ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 94,5 g (0,234 moolia) yhdistettä (V), 152,1 g (2,34 moolia) 90 % kaiiumhydroksidipel1 ettejä ja .* 900 ml etyleeniglykoiimonoetyylieetteriä. Seosta lämmitettiin tunnin aikana refluksointilämpötilaan ja refluksointia jatkettiin yksi tunti. Tämän jälkeen liuos lisättiin 1,2 kg:aan jäämurskaa ja tehtiin happameksi (d = 1,18) kioorivetyhapolla pH-arvoon 5,3. pH säädettiin arvoon 8,3 lisäämällä kaliumkarbo- » · • , ΙΟ 95035 naattia. Sen jälkeen liuos uutettiin kolme kertaa 500 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestiin 450 ml :11a nat-riumkioridin 10-prosenttista vesiliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin.

Saatu jäännös käsiteltiin di-isopropyylieetterillä. Pestiin di-isopropyylieetteri11ä ja kuivattiin, jolloin saatiin 55,9 g otsikkoydistettä (saanto = 72 %).

Keksintö on helpompi ymmärtää seuraavien esimerkkien kuvauksesta : ESIMERKKI 1 6-(2-Kloorifenyyli)-9-[4-(metoksi)fenyylitiokarbamoyyli]-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 4-(metoksi)fenyyli- 1. vaihe A -) B: 5-(2-kloorifnyyli9-8-8-[(4-metoksi)fenyylitiokarbamoyyli]- 6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,4-diatsepiini-2-ionin valmistaminen.

1 litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus- ja jäähdytyslaitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 40 g (0,115 moolia) 5-(2-kloorifenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,4-diatsepiini-2-tionia (93 %) ja 500 ml metanolia.

Sen jälkeen oranssinväriseen suspensioon lisättiin 18,5 ml (0,123 moolia) para-metoksi-fenyyli-isotiosyanaattia ja sen jälkeen refluksoitiin 2 tuntia. Sen jälkeen, kun oli tar-kiastettu, että kaikki lähtöaine oli reagoinut, seos jäähdytettiin. Suodattamisen jälkeen jäännös pestiin etanolilla,

II

,, 95035 sen jälkeen di-isopropyylioksidi11 a ja kuivattiin yön aikana 65°C:ssa, jolloin saatiin 49 g (83 %) otsikkoyhdistettä.

2. vaihe B -) C: 5- (2-Kloorifenyyli)-8-[4-(metoksi)fenyylitiokarbamoyyli]-2-hydratsino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,4-diatsepiinin valmistaminen.

1 litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus- ja jäähdytyslaitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 40 g (0,078 moolia) 5-(2-kloorifenyy1i)-8-[4-(metoksi)fenyy1i-tiokarbamoyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]-tieno[3,2-f]-l,4-diatsepiini-2-tionia ja 350 ml tetrahydro-furaania. Sen jälkeen seos jäähdytettiin 10°C:een ja lisättiin 4,1 ml (0,081 moolia) hydratsiinihydraattia. Lisäys suoritettiin 15 minuutin aikana. Näin saatiin punaruskea liuos, jossa oli hieman tummaa sakkaa, joka tämän jälkeen erotettiin suodattamalla. Seuraavaksi haihdutettiin tetrahydrofuraanista 9/10 ja jäännökseen lisättiin 400 ml absoluuttista etanolia. Saos-taminen tapahtui ymppäämisen jälkeen. Seosta sekoitettiin yksi tunti jäähauteel1 a. Tämän jälkeen sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja tämän jälkeen di-isopropyylioksi-dilia ja kuivattiin yön yli alipaineessa 65°C:ssa, jolloin saatiin 29,7 g otsikkoyhdistettä. Pesunesteet väkevöitiin ja saatu jäännös käsiteltiin etanolilla, suodatettiin, pestiin etanolilla ja sen jälkeen dietyylieetteriliä, jolloin saatiin 4,5 g otsikkoyhdistettä (kokonaissaanto 86 %).

3. vaihe C -) Otsikkoyhdiste: 6- (2-Kloorifenyyli)-9-[4-(metoksi)fenyylitiokarbamoyyli]- 7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiinin valmistaminen.

95035 12 1 litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus- ja jäähdytyslaitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 25,5 g (0,05 moolia) 5-(2-kloorifenyyli)-8-[4-(metoksi)-fenyylitiokarbamoyyli]-2-hydratsino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diatsepiinia ja 500 ml absoluuttista etanolia. Sen jälkeen lisättiin 37 ml (0,20 moolia) trietyyliortoasetaattia. 30 minuutin kuluttua liuos värjäytyi punaiseksi ja sen jälkeen refluksoitiin 2 tuntia (saostuminen alkoi 70°C:ssa).

Tämän jälkeen seos jäähdytettiin 10°C:een ja sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja sen jälkeen dietyylieet-terillä. Kuivattiin alipaineessa 90°C:ssa, jolloin saatiin 24,6 g (92 %) otsikkoyhdistettä.

Seuraavat yhdisteet on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, kun Y = S; kun Y = O, reaktio suoritetaan myös kolmessa vaiheessa samoissa olosuhteissa kuin edellä on kuvattu esimerkissä 1, mutta lähtemällä 5-(2-kloorifenyyli)-6,7,8,9-tetraahydro-3H-pyrido[4’,3':4,5]tieno[3,2-f]-l,4-diatsepin-2-onista [5-(2-kloorifenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3’:4,5]tieno[3,2-f]-l,4-diatsepiini-2-tionin asemesta] ja saattamalla reagoimaan sopivan isosyanaatti johdoksen kanssa isotiosyanaattijohdoksen asemesta.

ESIMERKKI 2 6-(2-K1oorifenyyli)-9-(4-metoksi)fenyy1itiokarbamoyyli- 7,8,9,10 -tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4',3’:4,5]tieno[3,2-f]- 1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (4-metoksi)fenyyli- ESIMSRKKI 3 6-(2-Kloorifenyyli)-9-tetrabutyylikarbamoyyli-7,8,9,10- 11 13 95035 tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = tertbutyyli- ESIMERKKI 4 6-(2-kloorifenyyli)-9-tetrabutyylitiokarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = tertbutyyli- ESIMERKKI 5 5- (2-Kloorifenyyli)-9-heksadekyylitiokarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S r = Heksadekyyli ESIMERKKI 6 6- (2-Kloorifenyyli)-9-isopropyylikarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyIi-4H-pyrido[4’,3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = isopropyyli- ESIMERKKI 7 6-(2-KIoorifenyyli)-9-isopropyylitiokarbamoyyl i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = -isopropyyli- ESIMERKKI 8 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(3,4,5-1rimetoksi )fenyylikarbamoyy1i- 95035 14 7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4* ,3':4,5]tieno[3,2-f]- l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (3,4,5-trimetoksi)fenyyli- ESIMERKKI 9 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(3,4,5-trimetoksi)fenyy1itiokarbamoyyy-1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (3,4,5-trimetoksi)fenyyli- ESIMSRKKI 10 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(4-tertbutyyii)fenyylitiokarbamoyyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (4-tertbutyyli)fenyyli- ESIMERKKI 11 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(4-tertbutyyli)fenyylitiokarbamoyyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = (4-tertbutyyii)fenyyii- ESIMERKKI 12 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(2-trifluorimetyyli)fenyylitiokarbamoyyy-1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (2-trifiuorimetyyli)fenyyli- ESIMERKKI 13 • « 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(3-trifluorimetyyli)fenyylitiokarbamoyyy- n 95035 15 1i-7,8,9,IC-tetrahydro-l-metyyi i-4H-pyrido[4’,3':4,5jtieno-[3,2-f]-1,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (3-trifluorimetyyli)fenyyli- ESIMERKKI 14 6-(2-K1oorifenyyli)-9-(4-trifluorimetyyli) fenyylitiokarbamoyyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[ 4' , 3 ' :4,5 ]tieno-[3,2-fj-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (trifluorimetyyli)fenyyli- ESIMERKKI 15 6-(2-Klooritenyyli)-9-(4-trifluorimetyyli)fenyylitiokarbamoyyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4 * ,3 * :4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (4-trifluorimetyyli)fenyyli- ESIMERKKI 16 6-(2-K1oorifenyyli)-9-(4-fluori)fenyylitiokarbamoyyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsalo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (4-fluori)fenyy1i- ESIMERKKI 17 6-(2-Kloorifenyy1i)-9-(2,3-dikloori)fenyyiikarbamoyyy-1 i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (2,3-dikloori)fenyyli- ESIMSRKKI 18 6- (2-Kloorifenyyli)-9-(4-fenoksimetoksi) fenyy1ikarbamoyyy- 15 95035 1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyridof 4’,3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-aj-1,4-diatsepiini Y = O R = (4-fenoksi )fenyyii- ESIMERKKI 19 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(α-metyyii)fenetyylitiokarbamoyyy-li-7i8/9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (a-metyyli)fenetyyli- ESIMERKKI 20 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(B-netyyli)fenetyylitiokarbamoyyy-1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (fl-metyyli)fenetyyli- ESIMERKKI 21 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(4-metyylisulfonyy1i)fenyylitiokar-bamoyyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido-[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = (4-metyylisulfonyyli)fenyyli-ESIMERKKI 22 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(2,4-diterbutyy1i)fenyyliti okarbamoyyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-tiratsoio[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = (2,4-diterbutyy1i) fenyy1i-

It ESIMERKKI 23 95035 17 6 - (2-K1 oorif enyyl i ) -9-bentsyylikarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]ti eno-[3,2 — f]—1,2,4 — tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = bentsyyli- ESIMERKKI 24 6-(2-K1oorifenyyli)-9-(2-furfuryyli)tiokarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = (2-furfuryyli)- ESIMERKKI 25 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(3-kinolyyli)tiokarbamoyyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[ 4,3-a] -1,4-diatsepiini.

Y = S R = (3-kinolyyli)- ESIMERKKI 26 6-(2-K1oorifenyyli)-9-sykloheksyylitiokarbamoyy1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4K-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = sykioheksyyli- ESIMERKKI 27 t 6-(2-Kloorifenyyli)-9-sykloheksyylikarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4K-pyrido[41,3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = sykloheksyyli- 18 95035 ESIMERKKI 28 6-(2-Kloorifenyyli)-9-allyylitiokarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = allyyli- ESIMERKKI 29 6-(2-Kloorifenyy11)-9-(2,4-difluori}fenyylikarbamoyy1i- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4',3':4,5Ίtieno-[3,2- f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (2,4-difluori)fenyyli- ESIMERKKI 30 6-(2-Kloori fenyyli)-9-(fenyylisulfonyyli)tiokarbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2- f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = fenyylisulfonyy1i- ESIMERKKI 31 6-(2-Kloorifenyy1i)-9-(2-furyylisulfonyy1i)tiokarbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyii-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2- f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 2-(furyyli)sulfonyyli ESIMERKKI 32 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(2-tienyy1isulfonyy1i)karbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyIi-4H-pyrido[4',3’:4,5]tieno-[3,2- f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 2-(tienyyli)sulfonyyli n ESIMERKKI 33 19 95035 6-(2-K1oorifenyyli)-9-(2-pyrrolyylisulfonyyli)tiokarbamoyyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4' , 3 ' : 4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 2-(pyrrolyyli)sulfonyyli ESIMERKKI 34 6-(2-K1oorifenyyli)-9-(3-pyridyylisulfonyyli)karbamoyyy-1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4’,3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = 3-(pyridyyli)sulfonyyli ESIMERKKI 35 6-(2-K1oorifenyyli)-9-(4-kinolyylisulfonyyli)tiokarbamoyyy-li-7/8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2 — f] —1,2,4-tiratsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 4-(kinolyyli(sulfonyyli ESIMERKKI 36 .. 6-(2-Kloori fenyyli)-9-(4-morfoiinyylisulfonyy1i)karbamoyyy- ** 1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido(4’,3':4,5]tieno- [3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = 4-(morfoiinyyli)sulfonyyli

TOKSISUUS

Keksinnön mukaiset yhdisteet eivät ole toksisia hiirillä per os 1 g/kg annoksella. Annettaessa hiirille IP-tietä vain esimerkkien 10, 17, 18 ja 33 yhdisteillä LD 50-arvo oli välillä 0,4 ja 1 g/kg. Mitkään muut yhdisteet eivät olleet toksisia annoksella 1 g/kg.

95035 20

FARMAKOLOGIA

Näillä yhdisteillä on suoritettu erilaisia farmakologisia määrityksiä, jotka on esitetty seuraavassa yhteenvetona: 1) PAF:lla indusoidun verhiutaleiden kasautumisen inhibitio Tämä koe suoritettiin menetelmällä: R. KINLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M. PACKHAM ja F. MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98, 1980. Tässä menetelmässä käytettiin New Zeeland-kaniineja (New Zealand-uroskaniineja, joiden keskimääräinen paino oli 5 kg).

Määritykset suoritetaan 57°C:ssa chrono-log Coultronics agregometer-mittarilla, joka on kytketty grafiikkapiirturiin; näiden määritysten tulokset (moolikonsentraatioina) on ilmoitettu taulukon I keskimmäisessä pystyrivissä.

2) Bentsodiatsepiinireseptoreihin sitoutumista estävä vaikutus

Edellisten kokeiden mielenkiinto perustuu tässä kokeessa saatuihin tuloksiin: koska keksinnön mukaisella yhdisteellä on bentsodiatsepiinimainen rakenne, on tärkeää tarkistaa, esiintyykö spesifistä bentsodiatsepiiniaktiivisuutta annoksessa, jossa verihiutaleiden kasautuminen estyi.

Sen vuoksi tämä koe suoritettiin menetelmällä: MOHLER H. ja RICHARD J.G. Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interaction in vitro, Nature, vol. 294. 763-765, 1981.

Tämä koe suoritettiin rotan aivoilla, joita oli inkuboitu 1 tunti 30 minuuttia 4°C:ssa. Seuranta-aineina olivat 3H-RO-15-1788 ja 3H-RO-5-4864 (ΝΞΝ), ja vertailuantagonisteina toimivat RO-15-4788 ja RO-5-4864.

Tulokset moolikonsentraatioina on ilmoitettu taulukon I oikean- 2i 95035 puoleisessa pystyrivissä.

3) Vaikutus PAF:lla indusoituun bronkospasmiin PAF:n intravenöösi injisointi anestetisoituihin marsuihin aiheuttaa bronkokonstriktion, johon liittyy valkosoluniuk-kuutta ja verihiutaleniukkuutta, kts. menetelmä: S. DESQUAND, C. TOUVÄY, J. RANDOM, V. LAGENTE, B. VILAIN, I. MARIDONNEAU-PARINI, A. ETIENNE, J. LEFORT, P. BRAQUET ja B. VARGAFTIG. Interferene of BN 52021 (Gonkolide B) with the bronchopulmonary effects of PAF-acether in the quinea-pig. Eur. J. Pharmacol.

127: 83-95, 1986.

Hartley-urosmarsut (400 - 450 g) (Charles River), anestetisoi-daan uretaanilla (2 g/kg IP), minkä jälkeen rintakehät avataan ja pakkohengitytetään hengityspumpulla: 70 - 80 iskua/mm, 1 ml ilmaa/100 g iskua kohti. Katetri viedään ruiskeiden antamista varten kaulalaskimoon ja toinen laskimo viedään verinäytteitä varten päänvaltimoon. Alkuperäinen vastavoima pidetään vakiona 10 cm vesipaineen alla Konzett’in ja Rossler'in menetelmällä ja ylimääräinen ilma mitataan UGO BASILE-bronkospasmimuuntajalla käyttämällä GEMINI-rekisteröintilaitetta. Marsujen spontaani hengitys estettiin antamalla niille pankuroniumia (Pavulon) IV-ruiskeena.

•

Keksinnön mukainen yhdiste ja vertai 1uyhdiste WEB 2086 (kts. edellä mainittu Boehringer'in patentti) tehtiin suspensioksi kumiaines-veteen ja annettiin oraalisesti 1 tunti ennen ?AF:lla stimulointia.

3ronkokonstriktio saadaan laskemalla bronkokonstriktio-

prosentti A x 100, jossa A on indusoitu bror.kokonstriktio B

mm:n- ja B on maksimaalinen bronkokonstriktio mm:nä.

Tulokset on raportoitu taulukossa II.

22 9 5 0 3 5

ANTAMISMUOTO - ANNOSTUS

Ihmisiä hoidettaessa annetaan keksinnön mukaiset yhdisteet mieluummin suun kautta. Hyvänä pidettyihin antamismuotoihin kuuluvat tabletit, gelatiinikapselit ja vastaavat. Tavallinen annostus on tapauksesta riippuen 50 - 500 mg/päivä.

Suositeltu yksikköannos on 50 mg yhdessä sopivien kantajien ja apuaineiden kanssa.

4

II

TAULUKKO I A

23 9 5 0 3 5 ESIMERKIT ICjq BDZ-reseptorit 1 3,01 10-7 2 . 10‘6 2 1,27 10"7 7,7 10° 3 1,71 10'8 4,3 10'7 4 8,82 I0'9 1,35 10'7 5 2,97 10"7 6,3 10° 6 2,35 ΙΟ-8 6;6 10'5 7 3,28 10-8 7 10‘6 8 1,15 10"8 1,5 10‘6 9 3,37 10'8 4,5 10'6 10 S.S 10"9 5.25 10'6 11 9,44 10"9 1,2 10'6 12 1.71 10'7 3,5 10‘6

TAULUKKO I S

24 95035 ESIMERKIT IC5Q BDZ-resptorit, 13 1,71 10'7 6,25 IO"5 14 1,5 IO-' 7.05 10° 15 2.2 10'7 1,25 10'6 16 6.4 IO'8 7. 10'7 17 5,5 IO'8 9,2 10"7 18 3,3 IO'8 8,6 10'7 19 4,25 IO'8 3f6 10'7 4 20 6.17 IO'9 7.2 IO'7 I 1 21 2,4 IO-8 1.1 10'6 : 22 3.66 IO'7 6.3 IO-7 ' i 23 6.63 IO'8 1.6 IO*6 k 24 4.3 IO"8 6.5 10'7 t t 11

TAULUKKO I C

25 95035 ESIMERKIT IC50 BDZ-reseptorit 25 1,32 ΙΟ'7 3,5 IO"7 26 5,33 10"8 4,1 10'6 27 4.52 IO-8 2. IO"6 28 9.05 IO"9 1,4 10'7 29 5,86 IO*8 2,2 ίθ'7 30 1,1 10‘8 6.3 10“7 t · 31 8.15 10~9 6.15 IO"7 I f 32 6,66 10'8 4,33 10*6 33 2.05 10'7 9.1 I0'6 i t 34 LO IO"7 4. 10'5

• · I

35 3.4 IO"8 2.2 10"6 t 36 6,10 IO"9 7,25 IO"6 • * 26 95035 TAULUKKO 11.

Esimerkit Bronkokonstruktio-% Vaikutus-%

Kontrollit 79‘ + 5’55 WEB 2086 25.3 + 11,56 *** - 68.0 I - _ _ ' ' ' ‘ " 1 13 + 4y39 *** - 33.5 3 28,7 + 9,30 *** - 63,7 5 30.3 + 8,80 - 61.6 7 23,4 + 10,50 **· - 70.4 8 16,2 + 8,38 *·· - 79,5 10 26.7 + 11,0 ··· - 66,2 14 48,6 + 14.32 *· - 38,5 18 14.1 + 11,25 **· - 81.8 22 25,5 + 13,2 *" j - 67,7 24 33.3 + 12,3 ·*· - 57.9 30 37,2 + 14,95 *** - 52,9 33 22.4 + 9,8 ·*· - 71 7 27 95035

Yhdisteiden sulamispisteet, jauheen väri ja NMR

Sp. °C

Esim. (Tottoli)_jauhe_ 1 197-204 vaalea, beige 2 202 kerma-valkoinen 3 240-245 valkoinen 4 189 valkoinen 5 168-170 amorfinen valkoinen 6 214 valkoinen 7 205-206 valkoinen 8 176-179 kerma-valkoinen 9 184 valkoinen 10 218-220 kerma-valkoinen 11 225-226 valkoinen 12 179-180 valkoinen 13 169-170 valkoinen 14 212-217 vaalea, beige 15 178-180 valkoinen 16 179-180 kerma-valkoinen 17 200-204 valkoinen 18 187-193 valkoinen 19 210-214 valkoinen 20 200 kerma-valkoinen 21 214-215 vaalea, beige 22 146-148 vaalea, beige I 23 246-249 kerma-valkoinen 24 174 vaalea, keltainen 25 192-193 vaalea, beige 26 209-214 valkoinen 27 220 kerma-valkoinen 28 224-226 kerma-valkoinen 29 245-250 valkoinen ' '· 3 0 205 valkoinen 31 222-226 vaalea, beige 32 233 valkoinen 33 211-213 valkoinen 34 184-189 beige 35 240-253 valkoinen 36 207-211 valkoinen

Esimerkki 1 28 9 5 0 3 5 NMR Spektrit 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ : 1.8- 2,1 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4.0- 4,3 (m, 2H) , 4,8-5,0 (m, 1H), 5,1-5,3 (m, 1H) , 5.5- 5,7 (m, 1H), 6,90 (q, 4H), 7,37 (s, 4H)

Esimerkki 2 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,68 (2, 3H), 3,2-3,4 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4.1- 4,3 (m, 1H), 4,5-4,8 (m, 2H), 5,4-5,7 (m, 1H), 6,52 (m, 2H), 7,0 (q, 4H), 7,37 (s, 4H)

Esimerkki 3 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1,21 (s, 9H), 1,3-1,6 (m, 1H) , 1,8-2,1 (m, 1H), 2,62 (s, 3H) , 2.8- 3,2 (m, 1H) , 3,6-3,8 (m, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,50 (q, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,47 (s, 1H)

Esimerkki 4 1H-NMR(CF3C02D/TMS)5: 1,66 (s, 9H) , 2,0-2,5 (m, 2H) , 3,24 (s, 3H) , 3,8-4,0 (m, 1H) , 4.2- 4,6 (m, 1H) , 5,0-5,4 (m, 3H), 5,8-6,0 (m, 1H) , 7.6- 7,9 (m, 4H)

Esimerkki 5 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 0,87 (t, 3H) , 1,2-2,2 (m, 30H) , 2,66 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 2H) , 4,0-4,2 (m, 2H) , 4,7-4,9 (m, 1H), 5,2-5,4 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7,36 (s, 4H) • l 29 95035

Esimerkki 6 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1,15 (d, 6H) , 1,4-1,6 (m, 1H), 2-2,3 (m, 1H) , 2,67 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 2H) , 4,1-4,3 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 1H) , 5.3- 5,6 (m, 2H), 7,47 (s, 4H)

Esimerkki 7 ^H-NMR (DMSO/TMS) δ : 1,09 (d, 6H), 1,3-1,6 (m, 1H), 1,9-2,2 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3.4- 3,6 (m, 1H) , 4,0-4,7 (m, 4H), 5,2-5,5 (m, 2H) , 7.47 (S, 4H)

Esimerkki 8 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,9-4,2 (m, 2H), 4,8-5,2 (m, 2H), 5.4- 5,7 (m, 1H), 6,45 (s, 2H), 7,42 (s, 4H), 7,5 (s, 1H)

Esimerkki 9 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 3,5-3,7 (m, 1H), 3,80 (s, 6H) , : 3,83 (s, 3H) , 4,0-4,3 (m, 2H), 4,8-4,9 (m, 1H) , 5,0-5,2 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 1H), 6,41 (s, 2H) , 7,37 (s, 4H) 7.48 (S, 1H)

Esimerkki 10 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1,33 (s, 9H) , 1,8-2,1 (m, 2H), 2,66 (s, 3H) , 3,5-3,8 (m, 1H) , 3.9- 4,2 (m, 2H), 4,8-5,1 (m, 1H), 5,3-5,6 (m, 1H), 7-7,4 (m, 8H), 7,6 (s, 1H)

Esimerkki 11 30 9 5 0 3 5 1H-NMR(CDC13/TMS)δ : 1,30 (s, 9H) , 1,9-2,2 (m, 2H) , 2,64 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,9-4,2 (m, 2H) , 4,8-5,1 (m, 2H) , 5,4-5,6 (m, 1H) , 7,04 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,37 (s, 4H), 7,58 (s, 1H)

Esimerkki 12 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 4.0- 4,2 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,4-5,7 (m, 2H), 7.3- 7,7 (m, 8H)

Esimerkki 13 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,63 (s, 3H) , 3,5-3,8 (m, 1H) , 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,8-5,7 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,97 (s, 1H)

Esimerkki 14 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 3,5-3,7 (m., 1H) , : 4,0-4,3 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,3-5,7 (m, 2H), 7.3- 7,5 (m, 8H), 7,82 (s, 1H)

Esimerkki 15 1H-NMR(CDC13/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,69 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 1H) , 4.1- 4,4 (m, 2H) , 4,8-5,1 (m, 1H) , 5,3-5,6 (m, 2H) , 7,42 (s, 4H), 7,51 (s, 4H), 9,53 (s, 1H) 31 95035

Esimerkki 16 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ : 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H), 3,4-3,6 {m, 1H) , 4.0- 4,3 (m, 2H) , 4,7-5,6 (m, 3H), 6,9-7,4 (m, 8H) , 7,62 (s, 1H)

Esimerkki 17 ^H-NMR {CDCI3/TMS) δ : 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H) , 3.9- 4,2 (m, 2H) , 4,8-5,7 (m, 3H) , 6,9-7,2 (m, 3H) , 7,5 (s, 4H), 7,92 (s, 1H)

Esimerkki 18 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1,7-2,1 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2,8-3,6 (m, 2H) , 3.9- 4,2 (m, 2H) , 4,5-4,7 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 1H)', 7,15-7,27 (m, 9H), 7,38 (s, 4H), 7,8 (s, 1H)

Esimerkki 19 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1,18 (d, 3H), 1,7-1,9 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), : 2,91 (t, 2H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,8-4,2 (m, 2H) , 4,6-4,9 (m, 2H) , 5,5-5,7 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 9H)

Esimerkki 20 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1 *1,30 (d, 3H), 1,6-1,8 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 3.0- 3,6 (m, 3H), 4,0-4,2 (m, 2H), 5,0-5,6 (m, 3H), 7.1- 7,5 (m, 9H) 32 95035

Esimerkki 21 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ : 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 3,5-3,7 (m, 1H) , 4,0-4,2 (m, 2H), 4,7-5,3 (m, 2H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7.2- 7,4 (m, 6H), 7,8 (d, 2H), 8,15 (s, 1H)

Esimerkki 22 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1,25 (s, 9H) , 1,35 (s, 9H), 1,8-2,0 (m, 1H) , 2,1-2,3 (m, 1H) , 2,63 (S, 3H), 3,6-3,8 (m, 1H), 3,9-4,2 (m, 2H), 4,7-4,8 (m, 1H), 5,0-5,2 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7.2- 7,4 (m, 6H)

Esimerkki 23 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1,4-1,6 (m, 1H) , 1,9-2,1 (m, 1H) , 2,61 (s, 3H) , 2.8- 3,1 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4.3- 4,5 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,3-5,5 (m, 1H), 7,22 (d, 5H), 7,46 (s, 4H)

Esimerkki 24 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1,7-1,9 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3.4- 3,6 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,63 (d, 3H), 5.2- 5,6 (m, 2H), 6,31 (s, 2H), 7,37 (s, 5H), 7,81 (t, 1H)

Esimerkki 25 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.6- 2,0 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3.6- 3,8 (m, 1H), 4,2-4,6 (m, 2H), 4,9-5,1 (m, 1H), 5.3- 5,6 (m, 2H), 7,5-8,1 (m, 9H), 8,85 (s, 1H), 9,9 (s, 1H)

Esimerkki 26 33 9 5 0 3 5 1H-NMR(CDCI3/TMS)6: 1.1- 1,4 (m, 6H) , 1,6-1,8 (m, 5H), 1,9-2,2 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 1H), 4,0-4,3 (m, 2H) , 4,8-5,1 (m, 1H), 5,3-5,6 (m, 2H), 7,37 (s, 4H)

Esimerkki 27 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 0,8-1,2 (m, 6H) , 1,4-1,7 (m, 6H), 1,8-2,1 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,8 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,3 (d, 1H), 7,48 (s, 4H)

Esimerkki 28 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1,4-1,6 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 3.3- 3,6 (m, 1H) , 4,0-4,4 (m, 4H) , 4,8-5,8 (m, 6H) , 7,47 (s, 4H), 8,0 (t, 1H)

Esimerkki 29 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.4- 1,6 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,62 (m, 3H), ; 3,3-3,5 (m, 1H) , 3,8-4,1 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,70 (q, 2H), 5,35 (d, 1H), 6,9-7,3 (m, 3H), 7,46 (s, 4H), 8,47 (s, 1H)

Esimerkki 30 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: : 1,5-1,8 (m, 1H) , 2,0-2,2 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,7-4,9 (m, 1H), 5.2- 5,4 (m, 2H), 7,3-7,8 (m, 9H) 34 95035

Esimerkki 31 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.7- 2,2 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 1H), 4.1- 4,4 (m, 2H) , 4,6-4,8 (m, 1H) , 5,2-5,4 (m, 2H) , 6,3 (S, 2H), 7,35 (s, 5H), 8,15 (s, 1H)

Esimerkki 32 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.8- 2,3 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,8-3,1 (m, 1H), 3.2- 3,5 (m, 1H) , 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H) , 5.3- 5,5 (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 1H), 7,37 (s, 4H), 7.5- 7,7 (m, 2H) 7,83 (s, 1H)

Esimerkki 33 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.7- 2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,7-3,0 (m, 1H), 3.3- 3,6 (m, 1H), 3,9-4,1 (m, 2H), 4,3-4,6 (m, 1H), 5.4- 5,6 (m, 1H), 6,10 (m, 2H), 6,6 (m, 1H), 7,37 (s, 4H), 7,5 (m, 1H) 7,9 (s, 1H)

Esimerkki 34 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,7-3,0 (m, 1H), 3.2- 3,5 (m, 1H) , 3,9-4,2 (m, 2H) , 4,4-4,6 (m, 1H) , 5.3- 5,6 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,47 (s, 4H), 7,9 (s, 1H), 8.4- 8,6 (m, 2H) ’ Esimerkki 35 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.6- 2,4 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 4,1-4,5 (m, 2H), 4,9-5,1 (m, 1H), 5,3-5,6 (m, 2H), 7.4- 7,9 (m, 10H), 8,4 (s, 1H)

Esimerkki 36 35 9 5 0 3 5 1H-NMR(DMSO/TMS)δ : 0,9-1,6 (m, 8Η) , 1,9-2,2 (m, 2Η) , 2,66 (s, 3Η) , 3.3- 3,5 (m, 1Η) , 4,1-4,3 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H) , 5.3- 5,7 (m, 2H), 7,37 (s, 4H), 7,8 (s, 1H) «

Claims (1)

1. 95035 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa tieno-triatsolo-diatsepiinijohdoksia, joilla on kaava: r']—s~\ R—NH-C-N II / "Λ.7 jossa Y on happi tai rikki ja R on - suora tai alempi C2-C5-alkenyyliryhmä, - suora tai haarautunut Ci-C20~alkyyliryhmä tai syklinen C-|-C6-ryhmä, - fenyylillä tai furyylillä substituoitu suora tai haarautunut C-j-Cs-alkyyliryhmä, - fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla Ci —C5—alkyyli— tai alempialkoksiryhmällä, fenoksiryhmällä, alempi Ci-Cs-alkyylisulfonyyliryhmällä tai fluori- tai • klooriatomilla tai trifluorimetyyliryhmällä tai - kinolyyliryhmä - ja sulfonyyliryhmä, joka on substituoitu fenyylillä, furyylillä, tienyylillä, pyrrolyylillä, pyridyylillä, kinolyylillä tai morfolinyylillä, tunnettu siitä, että typpikierron alla saatetaan kaavan A mukainen tieno-triatsolo-diatsepiiniyhdiste: « i 95035 cc£h H γ A. reagoimaan sopivan ?. - N = G = Y-johdoksen pienen stökiömetri-sen ylimäärän kanssa, jossa kaavassa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, proottisessa liuottimessa refluksoiden 1/2 - 24 tuntia, minkä jälkeen saatetaan typpikierron alla saatu kaavan B mukainen yhdiste: R-NH-C-N II Il ) 5 —( H ^ Y B. reagoimaan liuottimessa hydratsiini-hydraatin pienen stökiö-metriser. ylimäärän kanssa 0°C ja huoneen lämpötilan välisessä : lämpötilassa 5 minuutin - noin tunnin aikana ja lopuksi sykiisoidaan typpikierron alla proottisessa liuottimessa näin saatu kaavan C mukainen yhdiste: 95035 C1 J=r S R-NH-C-N II II y / H NH I nh2 c. trietyyliortoasetaatin neljän stökiömetrisen ekvivalentin kanssa huoneen lämpötilassa 15 minuutin - 3 tunnin aikana ja sen jälkeen refluksoidaan 1/2 - 5 tuntia. • · i It 95035 j9 Förfarande för framställning av tieno-triazolo-diazepinderivat med formeln 0-cl R—NH—C-N 11 / “Λ,/ där Y är syre eller svavel och R är en - rak eller lägre C2-C5-alkenylgrupp, - rak eller förgrenad ci"c20 -alkylgrupp eller cyklisk q-Cg-grupp, - med fenyl eller furyl substituerad rak eller förgrenad C1-C5-alkylgrupp, - fenylgrupp, som är substituerad med en eller flera C1-C5-alkyl- eller lägre alkoxigrupper, fenoxigrupp, lägre-Cj^-Cg-alkylsulfonylgrupp eller fluor eller kloratom eller trifluormetylgrupp eller - kinolylgrupp, - och sulfonylgrupp, som är substituerad med fenyl, furyl, tienyl, pyrrolyl, pyridyl, kinolyl eller morfolinyl, kännetecknat därav, att under kvävecirkulation omsätts en tieno-triazolo-diazepinförening med formeln A: n-Onc y H ^ , • y A« 40 9 5 0 3 5 med ett litet stökiömetriskt överskott av ett lämpligt R - N = C = Y-derivat, i vilken formeln R och Y avser det samma som ovan, i ett protiskt lösningsmedel under reflux i 1/2 - 24 timmar, varefter under kvävecirkulation en förening med formeln B: R-NH-C-N II II / H ^ Y B. omsätts i ett lösningsmedel med ett litet överskott av hydra-zin-hydrat vid mellan 0°C och rumstemperatur under 5 minuter -ca 1 timme och slutligen cykliseras under kvävecirkulation i ett lösningsmedel den sä erhällna föreningen med formeln C: R-NH-C-N II II / > \As/\N_y H NH I NHj C. fyra stökiömetriska ekvivalenter trietylortoacetat vid rumstemperatur under 15 minuter - 3 timmar och därefter refluxe-ras 1/2 - 5 timmar.