FI95035B

FI95035B - Production of novel thieno-triazolo-diazepines

Info

Publication number: FI95035B
Application number: FI901604A
Authority: FI
Inventors: Pierre Braquet; Andr Esanu; Jean-Pierre Laurent; Alain Rolland
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1990-03-30
Filing date: 1990-03-30
Publication date: 1995-08-31
Also published as: FI901604A0; FI95035C; FI901604A

Description

2 950352 95035

Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinien valmistusmenetelmä Förfarande för framställning av tieno-triazolo-diazepinerMethod for the preparation of new thieno-triazolo-diazepines Förfarande för framställning av thieno-triazolo-diazepiner

Esillä olevan keksinnön kohteena on tieno-triatsolo-diatsepii-nin uusien johdosten valmistusmenetelmä. Nämä johdokset ovat erityisesti mielenkiintoisia astmaa estävinä, allergiaa estävinä aineina ja ruoansulatuskanavaa suojäävinä aineina.The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of thieno-triazolo-diazepine. These derivatives are of particular interest as asthma inhibitors, antiallergic agents and gastrointestinal protective agents.

Tarkemmin sanoen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa tieno-triatsolo-diatsepiinijohdoksia, joilla on kaava 0-« rt-T's R—HH—C—N II / i vA/y-/ “Ό * jossa Y on happi tai rikki ja R on - suora tai alempi C2-C5-alkenyyliryhmä, - suora tai haarautunut C1-C20-alkyyliryhmä tai syklinen . ci-C6-ryhmä, - fenyylillä tai furyylillä substituoitu suora tai haarautunut C-l - C5 - a 1 kyy 1 i ryhmä, - fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla Ci-C5-alkyyli- tai allempi alkoksiryhmällä, fenoksiryhmällä, alempi C1-C5-alkyylisulfonyyliryhmällä tai fluori tai kloo-riatomilla tai trifluorimetyyliryhmällä tai - kinolyyliryhmä, - sulfonyyliryhmä, joka on substituoitu fenyylillä, furyylillä, tienyylillä, pyrrolyylillä, pyridyylillä, kinolyylillä tai morfolinyylillä, 2 95035 ja näiden terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja.More particularly, the invention relates to a process for the preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives of the formula 0- «rt-T's R — HH-C-N II / i vA / y- /“ Ό * wherein Y is oxygen or sulfur and R is - straight or lower C2-C5 alkenyl group, - straight or branched C1-C20 alkyl group or cyclic. a C1-C6 group, - a phenyl or furyl-substituted straight or branched C1-C5 alkyl group, - a phenyl group substituted by one or more C1-C5-alkyl or lower alkoxy groups, a phenoxy group, a lower C1-C5 group -alkylsulfonyl group or fluorine or chlorine atom or trifluoromethyl group or - quinolyl group, - sulfonyl group substituted by phenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl, quinolyl or morpholinyl, and therapeutically acceptable salts thereof 2,95035

Tämän keksinnön alan aikaisempaa tekniikan tasoa voidaan kuva US-patentilla 4 621 083 (tai E.P. 176 927), jossa on esiitetty tieno-triatsolo-diatsepiineja, joilla on PAF-antagonistinen aktiivisuus.The prior art of this invention can be illustrated by U.S. Patent 4,621,083 (or E.P. 176,927), which discloses thieno-triazolodiazepines having PAF antagonist activity.

Tämän uuden yhdisteen PAF-antagonistinen aktiivisuus on 10 -1000 kertaa suurempi kuin edellä mainitussa patentissa esitetyillä diatsepiineilla ja lisäksi se on tehokkaampi.The PAF antagonistic activity of this new compound is 10-1000 times higher than that of the diazepines disclosed in the above-mentioned patent, and in addition, it is more effective.

Keksinnön mukaisesti nämä yhdisteet voidaan helposti valmistaa saattamalla kaavan A mukainen tieno-triatsolo-diatsepiiniyh-diste oJb H ^According to the invention, these compounds can be easily prepared by reacting a thieno-triazolo-diazepine compound of formula A

YY

A.A.

reagoimaan typpikierron alla kyseeseen tulevan R - N = C = Y-johdoksen pienen stökiömetrisen ylimäärän kanssa, jossa kaavassa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, proottisessa liuottimessa refluksoiden 1/2 - 24 tuntia, minkä jälkeen saatu kaavan B mukainen yhdiste: R-NH-C-N II II y H ^react under a nitrogen cycle with a small stoichiometric excess of the R - N = C = Y derivative in question, in which R and Y have the same meaning as above, in a protic solvent at reflux for 1/2 to 24 hours, followed by the compound of formula B: R-NH -CN II II y H ^

YY

!: B.!: B.

95035 3 saatetaan reagoimaan typpikierron alla aproottisessa liuotti-messa hydratsiini-hydraatin pienen stökiömetrisen ylimäärän kanssa lämpötilassa, joka on 0°C ja huoneen lämpötilan välillä, 5 minuutin - noin tunnin aikana ja lopuksi sykiisoimalla typpikierron alla proottisessa liuottimessa näin saatu kaavan C mukainen yhdiste: R-NH-C-N Jl /95035 3 is reacted under a nitrogen cycle in an aprotic solvent with a small stoichiometric excess of hydrazine hydrate at a temperature between 0 ° C and room temperature for 5 minutes to about an hour and finally by cyclizing the compound of formula C thus obtained under a nitrogen cycle in a protic solvent: R -NH-CN Jl /

H NH IH NH I

NHj . C.NHj. C.

trietyyliortoasetaatin neljän stökiömetrisen ekvivalentin kanssa huoneen lämpötilassa 15 minuutin - 3 tunnin aikana ja sen jälkeen refluksoimalla 1/2 - 5 tuntia.with four stoichiometric equivalents of triethyl orthoacetate at room temperature for 15 minutes to 3 hours and then at reflux for 1/2 to 5 hours.

• Kaavan (A) mukainen lähtöyhdiste voidaan valmistaa seuraavissa vaiheissa kuvatulla tavalla: I - 2- (kl oori ^ bent s owl imet yyl i syanidi oc• The starting compound of the formula (A) can be prepared as described in the following steps: I - 2- (chloro-benzylmethyl cyanide oc

^ ^*c—CH,—CN^ ^ * c — CH, —CN

OO

• * 95035 4• * 95035 4

Sopivaan, -70°C:een reaktoriin, joka oli typpikierron alla, .kaadettiin 7 1 vedetöntä tetrahydrofuraania ja 115,9 g (1,36 moolia) jo kuivattua syanoetikkahappoa. Sen jälkeen lisättiin tipottain 1715 ml (2,74 moolia) butyyli1itiumin 1,6 M liuosta heksaanissa antamalla samalla lämpötilan nousta -70°C:sta 0°C:een. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti.To a suitable reactor at -70 ° C under a nitrogen cycle was poured 7 L of anhydrous tetrahydrofuran and 115.9 g (1.36 moles) of already dried cyanoacetic acid. 1715 ml (2.74 moles) of a 1.6 M solution of butyllithium in hexane were then added dropwise while allowing the temperature to rise from -70 ° C to 0 ° C. The reaction mixture was then stirred for one hour.

Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin vielä kerran -70°C:een ja lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 120 g (0,685 moolia) kloori-2-bentsoyylikloridia 1 litrassa vedetöntö tetrahydrofuraania. Sekoitettiin yksi tunti koko ajan -70°C:ssa, minkä jälkeen lämpötilan annettiin nousta tunnin aikana -70<>C:sta 0°C:een. Tämän jälkeen lisättiin tipottain 3 1 IN HCl-liuosta ja muutaman minuutin sekoittamisen jälkeen reagoinut seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin natriumbikarbonaatin 10-prosenttisella vesiliuoksella, sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 135 g jäännöstä. Kiteyttäminen suoritettiin lisäämällä di-isopropyylieetteriä. Tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin heksaanilla, jolloin saatiin 97,2 g otsikkoyhdistettä (saanto 79 %).The reaction mixture was then cooled once more to -70 ° C, and a solution of 120 g (0.685 mol) of chloro-2-benzoyl chloride in 1 liter of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise. Stirring was continued for one hour at -70 ° C, after which the temperature was allowed to rise from -70 ° C to 0 ° C over one hour. Then, 3 L of 1N HCl solution was added dropwise, and after stirring for a few minutes, the reaction mixture was extracted with chloroform. The organic phase was washed with 10% aqueous sodium bicarbonate solution, then saturated sodium chloride solution, dried, filtered and the solvent was evaporated, yielding 135 g of a residue. Crystallization was performed by adding diisopropyl ether. The product was filtered off and washed with hexane to give 97.2 g of the title compound (yield 79%).

II - 2-amino-3-(2-klooribentsovvli)-6-(etoksikarbonyyli)-• ; 4,5.6,7-tetrahvdro-pvridor 2.3-bltiofeeni Q.-II - 2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) -6- (ethoxycarbonyl) -; 4,5,6,7-Tetrahydro-pyrido 2,3-b-thiophene Q.-

yCsOyCsO

CA-o-c-i f] I NH, o 11 5 95035CA-o-c-i f] I NH, o 11 5 95035

Kahden litran erlen-pulloon, joka oli varustettu jäähdytti-mellä, kaadettiin 85,5 g (0,501 moolia) N-karbetoksi-4-pipe-ridonia, 90 g (0,501 moolia) yhdistettä (I), 19,3 g (0,600 moolia) rikkikukkaa ja 44,4 g (0,501 moolia) morfoliinia 550 ml:ssa metanolia. Seosta refluksoitiin 1 tunti. Liuotinta haihdutettiin 250 ml, minkä jälkeen saostunut haluttu yhdiste erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla, seuraavaksi dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 155,4 g (85 %) otsikkoyhdistettä.To a 2-liter Erlen flask equipped with a condenser was poured 85.5 g (0.501 moles) of N-carbethoxy-4-piperidone, 90 g (0.501 moles) of compound (I), 19.3 g (0.600 moles) ) sulfur flower and 44.4 g (0.501 mol) of morpholine in 550 ml of methanol. The mixture was refluxed for 1 hour. The solvent was evaporated to 250 ml, after which the precipitated desired compound was filtered off, washed with ethanol, then with diethyl ether and dried to give 155.4 g (85%) of the title compound.

Ill - 2-fbromiasetamido)-3-(2-klooribentsovvli)-6-(etoksi-karbonwli)-4.5.6.7-tetrahydro-pyridor 3,4-bltiofeeniIII - 2-Bromoacetamido) -3- (2-chlorobenzoyl) -6- (ethoxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrido 3,4-bthiophene

IpLa O—ζIpLa O — ζ

C,HsO-C-N I JLC, HsO-C-N I JL

I S/Sg/NlJH-C-CHs-BrI S / Sg / NlJH-C-CHs-Br

O IO I

oo

Viiden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja erotussuppilolla, kaadettiin 2,5 1 kloroformia ja 146 g (0,400 moolia) yhdistettä (II). Sen jälkeen lisättiin tipottain 87,7 g (0,43 moolia erotussuppi1ossa olevaa bromi-' asetyylibromidia. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen pestiin 300 ml :11a jäävettä. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Kloroformi haihdutettiin pois ja jäännös käsiteltiin etanolilla. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla, sen jälkeen dietyylieetterillä ja kuivat- 95035 6 tiin, jolloin saatiin 184,6 g (95 %) otsikkoyhdistettä.2.5 L of chloroform and 146 g (0.400 moles) of Compound (II) were poured into a 5-liter reactor equipped with suitable equipment and a separatory funnel. 87.7 g (0.43 moles of bromoacetyl bromide in a separatory funnel) were then added dropwise. The reaction mixture was stirred for one hour at room temperature, then washed with 300 ml of ice water, the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, the chloroform was evaporated off and the residue was evaporated. The resulting precipitate was filtered off, washed with ethanol, then diethyl ether and dried to give 184.6 g (95%) of the title compound.

IV - 2-(aminoasetamido)-3(2-kIooribentsoyvlj1-6-(etoksikarbo-nnvvli)-4.5.6,7-tetrahydro-pyridor3,4-bltiofeeni rVf"'IV - 2- (aminoacetamido) -3- (2-chlorobenzoyl] -6- (ethoxycarbonyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrido [3,4-b] thiophene

C,H,0-C— N II IC, H, O-C-N II I

I — CH.NH.I - CH.NH.

0 I0 I

OO

Viiden litran reaktoriin, joka oli varustettu kaasunsyöttö-laitteella, kaadettiin 174,8 g (0,36 moolia) yhdistettä (III) ja 3 litraa tetrahydrofuraania. Suspensio jäähdytettiin 0°C:een ja sen jälkeen lisättiin kaiiumhydroksidilla jo kuivattua kaasumaista ammoniakkia. Lisäys suoritettiin 8 tunnin aikana. (Ammoniakkia absorboitui 60 g). Seosta sekoitettiin yön yli 0°C:ssa, minkä jälkeen alipaineessa haihdutetttiin pois 2 litraa tetrahydrofuraania ja lisättiin 750 ml etyyliasetaattia. Dekantoinnin jälkeen orgaaninen faasi pestiin kerran 300 ml :11a : 10-prosenttisella natriumkloridiliuoksella, kolme kertaa 300 ml :11a ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen osa liuottimesta haihdutettiin pyöröhaihdutti-messa. Sakan annettiin seistä yön yli jääkaapissa. Sakka pestiin suodattamisen jälkeen dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 119 g otsikkoyhdistettä. Jäljelle jäänyt orgaaninen faasi väkevöitiin ja käsiteltiin 1,5 litralla dietyyli-eetterin ja tetrahydrofuraanin (3/1 tilavuudesta laskettuna) seosta, jolloin saatiin 14,6 g otsikkoyhdistettä (kokonaissaanto 88 %) .174.8 g (0.36 moles) of compound (III) and 3 liters of tetrahydrofuran were poured into a 5-liter reactor equipped with a gas feeder. The suspension was cooled to 0 ° C and then gaseous ammonia, already dried over potassium hydroxide, was added. The addition was performed over 8 hours. (60 g of ammonia was absorbed). The mixture was stirred overnight at 0 ° C, then 2 liters of tetrahydrofuran were evaporated off under reduced pressure and 750 ml of ethyl acetate were added. After decantation, the organic phase was washed once with 300 ml of 10% sodium chloride solution, three times with 300 ml and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, part of the solvent was evaporated on a rotary evaporator. The precipitate was allowed to stand overnight in the refrigerator. After filtration, the precipitate was washed with diethyl ether and dried to give 119 g of the title compound. The remaining organic phase was concentrated and treated with 1.5 liters of a mixture of diethyl ether and tetrahydrofuran (3/1 by volume) to give 14.6 g of the title compound (total yield 88%).

Il 7 95035 V - 5-(2-kIoorifenvvli)-8-(etoksikarbonyyli)-6,7,8,9-tetra- hvdro-3H-pyridor 41.3 * :4.5Ί tienof 3.2-f1-1.4-diatsepin-2-onlIl 7 95035 V - 5- (2-Chlorophenyl) -8- (ethoxycarbonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido 41.3 *: 4.5Ί thieno [3,2-f] -1,4-diazepin-2- onl

CjHjO—C—N II y o / H ^ 0CjHjO — C — N II y o / H ^ 0

Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus-, jäähdytys- ja lämmityslaitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 126,6 g (0,3 moolia) yhdistettä (IV) ja 800 ml pyridiiniä. Reaktioseosta refluksoitiin 18 tuntia. Sen jälkeen, kun oli tarkistettu, että kaikki lähtöaine oli reagoinut, osa pyridiinistä haihdutettiin pyöröhaihduttimessa alipaineessa. Saatu (tummanruskea) öljy liuotettiin yhteen litraan etanolia. Jäähauteella jäähdyttämisen jälkeen saatiin sakka, joka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja di-isopropyyliok-sidilla, jolloin saatiin 101,3 g (83,6 %) otsikkoyhdistettä.126.6 g (0.3 mol) of compound (IV) and 800 ml of pyridine were poured into a 2-liter reactor equipped with stirring, cooling and heating equipment and under a nitrogen cycle. The reaction mixture was refluxed for 18 hours. After checking that all the starting material had reacted, part of the pyridine was evaporated on a rotary evaporator under reduced pressure. The resulting (dark brown) oil was dissolved in one liter of ethanol. After cooling in an ice bath, a precipitate was obtained which was separated by filtration, washed with ethanol and diisopropyloxide to give 101.3 g (83.6%) of the title compound.

: VI - 5-(2-K1oorifenvvli)-8-(etoksikarbonyyli)-6,7,8.9-tetra- hydro-3H-pyridof 4'.3':4.51 ti enoΓ 3,2-fl-l,4-diatsepin-2-tienin valmistaminen: VI - 5- (2-Chlorophenyl) -8- (ethoxycarbonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4 ', 3': 4.51 thieno [3,2-f] -1,4-diazepine -2-Preparation of road

CjHjO—C-N ΙΓ Jf yCjHjO — C-N ΙΓ Jf y

H SH S

* 95035 δ* 95035 δ

Kolmen litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla, kaadettiin 93 g (0,203 moolia) yhdistettä V ja 1,75 1 pyridiiniä. Liukenemisen jälkeen lisättiin 56,3 g (0,25 moolia) fosforipentarikkiä ja sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia 80 - 85°C:ssa. Tämän jälkeen pyridiini haihdutettiin pois ja saatu jäännös käsiteltiin jäävedellä. Tämän jälkeen seos uutettiin metyleenikloridilla, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, haihdutettiin ja käsiteltiin dietyylieetterillä. Saatu tuote erotettiin tämän jälkeen suodattamalla ja käsiteltiin 700 ml :11a asetonitrii-liä. Suspensiota kuumennettiin 30 minuuttia 60°C:ssa ja annettiin tämän jälkeen jäähtyä. Suodattamisen jälkeen pestiin asetonitrii1i1lä ja seuraavaksi etyylieetteri1lä ja jäännös kuivattiin, jolloin saatiin 80,2 g (33 %) otsikkoyhdistettä.93 g (0.203 mol) of compound V and 1.75 l of pyridine were poured into a 3-liter reactor equipped with suitable equipment. After dissolution, 56.3 g (0.25 moles) of phosphorus pentaric acid was added, and then the reaction mixture was stirred for 3 hours at 80-85 ° C. The pyridine was then evaporated off and the residue obtained was treated with ice water. The mixture was then extracted with methylene chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, evaporated and treated with diethyl ether. The product obtained was then filtered off and treated with 700 ml of acetonitrile. The suspension was heated at 60 ° C for 30 minutes and then allowed to cool. After filtration, it was washed with acetonitrile followed by ethyl ether, and the residue was dried to give 80.2 g (33%) of the title compound.

VII - 5-(2-Kloorifenyvli1-6,7,8.9-tetrahvdro-3H-pyrido Γ4',3':4.5tienof3.2-f1-1.4-diatsepin-2-tionin valmistaminen -OnC > i xVII - Preparation of 5- (2-Chlorophenyl] -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4 ', 3': 4,5thieno [3,2- [1,4] diazepine-2-thione -OnC> i x

H SH S

Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla lait-: teillä, kaadettiin 71,4 g (0,17 moolia) yhdistettä (VI), 116 g (1,30 moolia) (85 %) kaiiumhydroksidipellettejä ja 1 1 etanolin ja veden (19/1 tilavuudesta) seosta. Reaktioseosta refluksoitiin 18 tuntia. Sen jälkeen, kun oli tarkistettu, että kaikki lähtöaine oli reagoinut, etanoli haihdutettiin pois ja jäännös käsiteltiin jäävedellä. Tämän jälkeen seos uutettiin • · • i 95035 9 kaksi kertaa kloroformilla. Vesifaasi tehtiin etikkahapolla happameksi pH-arvoon 6,5 ja sen jälkeen pH säädettiin arvoon 7,5 lisäämällä natriumbikarbonaattia. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa vedellä, kaksi kertaa etanolilla ja kerran eetterillä ja sen jälkeen pestiin refluksoiden 500 ml :11a dikloorimetaanin ja etanolin (3/1 tilavuudesta) seoksella 30 minuutin ajan. Suodattamisen jälkeen pestiin dietyy-lieetterillä ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 47,3 g otsikkoyhdistettä (saanto 80 %).71.4 g (0.17 mol) of compound (VI), 116 g (1.30 mol) (85%) of potassium hydroxide pellets and 1 l of ethanol and water (19 ml) were poured into a 2-liter reactor equipped with suitable equipment. / 1 volume) mixture. The reaction mixture was refluxed for 18 hours. After checking that all the starting material had reacted, the ethanol was evaporated off and the residue was treated with ice water. The mixture was then extracted twice with chloroform. The aqueous phase was acidified to pH 6.5 with acetic acid and then the pH was adjusted to 7.5 by the addition of sodium bicarbonate. The precipitate was filtered off, washed twice with water, twice with ethanol and once with ether and then washed at reflux with 500 ml of a mixture of dichloromethane and ethanol (3/1 by volume) for 30 minutes. After filtration, it was washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to give 47.3 g of the title compound (yield 80%).

Lähtöyhdiste, jossa Y = S, saadaan saattamalla yhdiste (V) reagoimaan suojauksenpoistoaineen kanssa.The starting compound where Y = S is obtained by reacting compound (V) with a deprotecting agent.

VIII - 5-(2-kloorifenvvli)-6.7.8.9-tetrahvdropvrido-Γ 4' , 3' : 4.51 tienof 3.2-f 1 -1,4-diatsepin-2-onir. valmistaminen s^-<VIII - 5- (2-chlorophenyl) -6.7.8.9-tetrahydropyrido-Γ 4 ', 3': 4.51 thieno [3,2-f] -1,4-diazepin-2-one. Preparation of s ^ - <

H OH O

Reaktoriin, joka oli varustettu lämmityslaitteiila ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 94,5 g (0,234 moolia) yhdistettä (V), 152,1 g (2,34 moolia) 90 % kaiiumhydroksidipel1 ettejä ja .* 900 ml etyleeniglykoiimonoetyylieetteriä. Seosta lämmitettiin tunnin aikana refluksointilämpötilaan ja refluksointia jatkettiin yksi tunti. Tämän jälkeen liuos lisättiin 1,2 kg:aan jäämurskaa ja tehtiin happameksi (d = 1,18) kioorivetyhapolla pH-arvoon 5,3. pH säädettiin arvoon 8,3 lisäämällä kaliumkarbo- » · • , ΙΟ 95035 naattia. Sen jälkeen liuos uutettiin kolme kertaa 500 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestiin 450 ml :11a nat-riumkioridin 10-prosenttista vesiliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin.94.5 g (0.234 mol) of compound (V), 152.1 g (2.34 mol) of 90% potassium hydroxide pellets and 900 ml of ethylene glycol monoethyl ether were poured into a reactor equipped with a heating apparatus and under a nitrogen cycle. The mixture was heated to reflux over 1 hour and reflux was continued for one hour. The solution was then added to 1.2 kg of crushed ice and acidified (d = 1.18) with hydrochloric acid to pH 5.3. The pH was adjusted to 8.3 by the addition of potassium carbonate. The solution was then extracted three times with 500 ml of methylene chloride. The organic phase was washed with 450 ml of 10% aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated.

Saatu jäännös käsiteltiin di-isopropyylieetterillä. Pestiin di-isopropyylieetteri11ä ja kuivattiin, jolloin saatiin 55,9 g otsikkoydistettä (saanto = 72 %).The resulting residue was treated with diisopropyl ether. Washed with diisopropyl ether and dried to give 55.9 g of the title compound (yield = 72%).

Keksintö on helpompi ymmärtää seuraavien esimerkkien kuvauksesta : ESIMERKKI 1 6-(2-Kloorifenyyli)-9-[4-(metoksi)fenyylitiokarbamoyyli]-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 4-(metoksi)fenyyli- 1. vaihe A -) B: 5-(2-kloorifnyyli9-8-8-[(4-metoksi)fenyylitiokarbamoyyli]- 6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,4-diatsepiini-2-ionin valmistaminen.The invention will be more readily understood from the description of the following examples: EXAMPLE 1 6- (2-Chlorophenyl) -9- [4- (methoxy) phenylthiocarbamoyl] -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3 ': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = 4- (methoxy) phenyl- Step 1 A -) B: 5- (2-Chlorophenyl-8-8-8 - [(4-methoxy) phenylthiocarbamoyl] -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno Preparation of [3,2-f] -1,4-diazepine-2-ion.

1 litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus- ja jäähdytyslaitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 40 g (0,115 moolia) 5-(2-kloorifenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,4-diatsepiini-2-tionia (93 %) ja 500 ml metanolia.40 g (0.115 moles) of 5- (2-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4 ', 3 g) were poured into a 1 liter reactor equipped with stirring and cooling equipment and under a nitrogen cycle. ': 4.5] thieno [3,2-f] -1,4-diazepine-2-thione (93%) and 500 ml methanol.

Sen jälkeen oranssinväriseen suspensioon lisättiin 18,5 ml (0,123 moolia) para-metoksi-fenyyli-isotiosyanaattia ja sen jälkeen refluksoitiin 2 tuntia. Sen jälkeen, kun oli tar-kiastettu, että kaikki lähtöaine oli reagoinut, seos jäähdytettiin. Suodattamisen jälkeen jäännös pestiin etanolilla,Then, 18.5 ml (0.123 mol) of para-methoxyphenyl isothiocyanate was added to the orange suspension, followed by refluxing for 2 hours. After checking that all the starting material had reacted, the mixture was cooled. After filtration, the residue was washed with ethanol,

IIII

,, 95035 sen jälkeen di-isopropyylioksidi11 a ja kuivattiin yön aikana 65°C:ssa, jolloin saatiin 49 g (83 %) otsikkoyhdistettä.95035 was then diisopropyloxide 11a and dried overnight at 65 ° C to give 49 g (83%) of the title compound.

2. vaihe B -) C: 5- (2-Kloorifenyyli)-8-[4-(metoksi)fenyylitiokarbamoyyli]-2-hydratsino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,4-diatsepiinin valmistaminen.Step 2 B -) C: 5- (2-Chlorophenyl) -8- [4- (methoxy) phenylthiocarbamoyl] -2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4 ', 3' : Preparation of 4,5] thieno [3,2-f] -1,4-diazepine.

1 litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus- ja jäähdytyslaitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 40 g (0,078 moolia) 5-(2-kloorifenyy1i)-8-[4-(metoksi)fenyy1i-tiokarbamoyyli]-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]-tieno[3,2-f]-l,4-diatsepiini-2-tionia ja 350 ml tetrahydro-furaania. Sen jälkeen seos jäähdytettiin 10°C:een ja lisättiin 4,1 ml (0,081 moolia) hydratsiinihydraattia. Lisäys suoritettiin 15 minuutin aikana. Näin saatiin punaruskea liuos, jossa oli hieman tummaa sakkaa, joka tämän jälkeen erotettiin suodattamalla. Seuraavaksi haihdutettiin tetrahydrofuraanista 9/10 ja jäännökseen lisättiin 400 ml absoluuttista etanolia. Saos-taminen tapahtui ymppäämisen jälkeen. Seosta sekoitettiin yksi tunti jäähauteel1 a. Tämän jälkeen sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja tämän jälkeen di-isopropyylioksi-dilia ja kuivattiin yön yli alipaineessa 65°C:ssa, jolloin saatiin 29,7 g otsikkoyhdistettä. Pesunesteet väkevöitiin ja saatu jäännös käsiteltiin etanolilla, suodatettiin, pestiin etanolilla ja sen jälkeen dietyylieetteriliä, jolloin saatiin 4,5 g otsikkoyhdistettä (kokonaissaanto 86 %).40 g (0.078 moles) of 5- (2-chlorophenyl) -8- [4- (methoxy) phenyl] thiocarbamoyl] -6,7.8 were poured into a 1 liter reactor equipped with stirring and cooling equipment and under a nitrogen cycle. 1,9-tetrahydro-3H-pyrido [4 ', 3': 4,5] -thieno [3,2-f] -1,4-diazepine-2-thione and 350 ml of tetrahydrofuran. The mixture was then cooled to 10 ° C and 4.1 ml (0.081 mol) of hydrazine hydrate was added. The addition was performed over 15 minutes. This gave a reddish brown solution with a slightly dark precipitate which was then separated by filtration. Next, 9/10 of the tetrahydrofuran was evaporated and 400 ml of absolute ethanol were added to the residue. Precipitation occurred after inoculation. The mixture was stirred for one hour in an ice bath. The precipitate was then filtered off, washed with ethanol and then diisopropyloxidyl and dried overnight under reduced pressure at 65 ° C to give 29.7 g of the title compound. The washings were concentrated and the resulting residue was treated with ethanol, filtered, washed with ethanol and then diethyl ether to give 4.5 g of the title compound (total yield 86%).

3. vaihe C -) Otsikkoyhdiste: 6- (2-Kloorifenyyli)-9-[4-(metoksi)fenyylitiokarbamoyyli]- 7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiinin valmistaminen.Step 3 C-) The title compound: 6- (2-Chlorophenyl) -9- [4- (methoxy) phenylthiocarbamoyl] -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3' : Preparation of 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine.

95035 12 1 litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus- ja jäähdytyslaitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 25,5 g (0,05 moolia) 5-(2-kloorifenyyli)-8-[4-(metoksi)-fenyylitiokarbamoyyli]-2-hydratsino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diatsepiinia ja 500 ml absoluuttista etanolia. Sen jälkeen lisättiin 37 ml (0,20 moolia) trietyyliortoasetaattia. 30 minuutin kuluttua liuos värjäytyi punaiseksi ja sen jälkeen refluksoitiin 2 tuntia (saostuminen alkoi 70°C:ssa).25.5 g (0.05 moles) of 5- (2-chlorophenyl) -8- [4- (methoxy) phenylthiocarbamoyl] were poured into a 12 L liter reactor equipped with stirring and cooling equipment and under a nitrogen cycle. 2-Hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,4-diazepine and 500 ml of absolute ethanol. 37 ml (0.20 mol) of triethyl orthoacetate were then added. After 30 minutes, the solution turned red and then refluxed for 2 hours (precipitation began at 70 ° C).

Tämän jälkeen seos jäähdytettiin 10°C:een ja sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja sen jälkeen dietyylieet-terillä. Kuivattiin alipaineessa 90°C:ssa, jolloin saatiin 24,6 g (92 %) otsikkoyhdistettä.The mixture was then cooled to 10 ° C and the precipitate was filtered off, washed with ethanol and then with diethyl ether. Dried under reduced pressure at 90 ° C to give 24.6 g (92%) of the title compound.

Seuraavat yhdisteet on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, kun Y = S; kun Y = O, reaktio suoritetaan myös kolmessa vaiheessa samoissa olosuhteissa kuin edellä on kuvattu esimerkissä 1, mutta lähtemällä 5-(2-kloorifenyyli)-6,7,8,9-tetraahydro-3H-pyrido[4’,3':4,5]tieno[3,2-f]-l,4-diatsepin-2-onista [5-(2-kloorifenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3’:4,5]tieno[3,2-f]-l,4-diatsepiini-2-tionin asemesta] ja saattamalla reagoimaan sopivan isosyanaatti johdoksen kanssa isotiosyanaattijohdoksen asemesta.The following compounds were prepared as described in Example 1 when Y = S; when Y = O, the reaction is also carried out in three steps under the same conditions as described above in Example 1, but starting from 5- (2-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetraahydro-3H-pyrido [4 ', 3': 4 , 5] thieno [3,2-f] -1,4-diazepin-2-one [5- (2-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,4-diazepine-2-thione] and by reacting with a suitable isocyanate derivative instead of an isothiocyanate derivative.

ESIMERKKI 2 6-(2-K1oorifenyyli)-9-(4-metoksi)fenyy1itiokarbamoyyli- 7,8,9,10 -tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4',3’:4,5]tieno[3,2-f]- 1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (4-metoksi)fenyyli- ESIMSRKKI 3 6-(2-Kloorifenyyli)-9-tetrabutyylikarbamoyyli-7,8,9,10- 11 13 95035 tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = tertbutyyli- ESIMERKKI 4 6-(2-kloorifenyyli)-9-tetrabutyylitiokarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = tertbutyyli- ESIMERKKI 5 5- (2-Kloorifenyyli)-9-heksadekyylitiokarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S r = Heksadekyyli ESIMERKKI 6 6- (2-Kloorifenyyli)-9-isopropyylikarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyIi-4H-pyrido[4’,3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = isopropyyli- ESIMERKKI 7 6-(2-KIoorifenyyli)-9-isopropyylitiokarbamoyyl i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = -isopropyyli- ESIMERKKI 8 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(3,4,5-1rimetoksi )fenyylikarbamoyy1i- 95035 14 7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4* ,3':4,5]tieno[3,2-f]- l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (3,4,5-trimetoksi)fenyyli- ESIMERKKI 9 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(3,4,5-trimetoksi)fenyy1itiokarbamoyyy-1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (3,4,5-trimetoksi)fenyyli- ESIMSRKKI 10 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(4-tertbutyyii)fenyylitiokarbamoyyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (4-tertbutyyli)fenyyli- ESIMERKKI 11 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(4-tertbutyyli)fenyylitiokarbamoyyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = (4-tertbutyyii)fenyyii- ESIMERKKI 12 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(2-trifluorimetyyli)fenyylitiokarbamoyyy-1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (2-trifiuorimetyyli)fenyyli- ESIMERKKI 13 • « 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(3-trifluorimetyyli)fenyylitiokarbamoyyy- n 95035 15 1i-7,8,9,IC-tetrahydro-l-metyyi i-4H-pyrido[4’,3':4,5jtieno-[3,2-f]-1,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (3-trifluorimetyyli)fenyyli- ESIMERKKI 14 6-(2-K1oorifenyyli)-9-(4-trifluorimetyyli) fenyylitiokarbamoyyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[ 4' , 3 ' :4,5 ]tieno-[3,2-fj-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (trifluorimetyyli)fenyyli- ESIMERKKI 15 6-(2-Klooritenyyli)-9-(4-trifluorimetyyli)fenyylitiokarbamoyyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4 * ,3 * :4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (4-trifluorimetyyli)fenyyli- ESIMERKKI 16 6-(2-K1oorifenyyli)-9-(4-fluori)fenyylitiokarbamoyyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsalo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (4-fluori)fenyy1i- ESIMERKKI 17 6-(2-Kloorifenyy1i)-9-(2,3-dikloori)fenyyiikarbamoyyy-1 i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (2,3-dikloori)fenyyli- ESIMSRKKI 18 6- (2-Kloorifenyyli)-9-(4-fenoksimetoksi) fenyy1ikarbamoyyy- 15 95035 1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyridof 4’,3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-aj-1,4-diatsepiini Y = O R = (4-fenoksi )fenyyii- ESIMERKKI 19 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(α-metyyii)fenetyylitiokarbamoyyy-li-7i8/9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (a-metyyli)fenetyyli- ESIMERKKI 20 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(B-netyyli)fenetyylitiokarbamoyyy-1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (fl-metyyli)fenetyyli- ESIMERKKI 21 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(4-metyylisulfonyy1i)fenyylitiokar-bamoyyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido-[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = (4-metyylisulfonyyli)fenyyli-ESIMERKKI 22 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(2,4-diterbutyy1i)fenyyliti okarbamoyyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-tiratsoio[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = (2,4-diterbutyy1i) fenyy1i-EXAMPLE 2 6- (2-Chlorophenyl) -9- (4-methoxy) phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3 1,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = (4-methoxy) phenyl- EXAMPLE 3 6- (2-Chlorophenyl) -9-tetrabutylcarbamoyl -7,8,9,10-11,139,3535 tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4 1,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = tert-butyl- EXAMPLE 4 6- (2-Chlorophenyl) -9-tetrabutylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = tert-butyl- EXAMPLE 5 5- (2 -chlorophenyl) -9-heksadekyylitiokarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -l, 2,4 -tyrazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = S r = Hexadecyl EXAMPLE 6 6- (2-Chlorophenyl) -9-isopropylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H -pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = isopropyl- EXAMPLE 7 6- (2-Chlorophenyl) -9-Isopropyl Pylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3- α] -1,4-diazepine Y = SR = -isopropyl- EXAMPLE 8 6- (2-Chlorophenyl) -9- (3,4,5-trimethoxy) phenylcarbamoyl-95035 14 7,8,9,10-tetrahydro- 1-methyl-4H-pyrido [4 *, 3 ': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = (3,4,5-trimethoxy) phenyl- EXAMPLE 9 6- (2-Chlorophenyl) -9- (3,4,5-trimethoxy) phenylthiocarbamoyl-11-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl -4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = ( 3,4,5-Trimethoxy) phenyl EXAMPLE 10 6- (2-Chlorophenyl) -9- (4-tert-butyl) phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = (4-tert-butyl) phenyl- EXAMPLE 11 6- (2-Chlorophenyl) -9- (4-tertbutyl) phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno - [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = (4-tert-butyl) ) phenyl- EXAMPLE 12 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2-trifluoromethyl) phenylthiocarbamoyl-11-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4, 5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = (2-trifluoromethyl) phenyl- EXAMPLE 13 • «6- ( 2-Chlorophenyl) -9- (3-trifluoromethyl) phenylthiocarbamoyl 95035 15 11-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3 , 1,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = (3-trifluoromethyl) phenyl- EXAMPLE 14 6- (2-Chlorophenyl) -9- ( 4-Trifluoromethyl) phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4 -tyrazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = (trifluoromethyl) phenyl- EXAMPLE 15 6- (2-Chlorothienyl) -9- (4-trifluoromethyl) phenylthiocarbamoyl-7,8,9 , 10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 *, 3 *: 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1, 4-diazepine Y = SR = (4-trifluoromethyl) phenyl- EXAMPLE 16 6- (2-Chlorophenyl) -9- (4-fluoro) phenylthiocarbamoyl-7,8,9, 10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -l, 2,4-tiratsalo [4,3-a] -l, 4 -diazepine Y = SR = (4-fluoro) phenyl- EXAMPLE 17 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2,3-dichloro) phenylcarbamoyl-11,7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl -4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = ( 2,3-Dichloro) phenyl- EXAMPLE 18 6- (2-Chlorophenyl) -9- (4-phenoxymethoxy) phenylcarbamoyl-15,95035-1,7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ' , 3 ': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = (4-phenoxy) phenyl- EXAMPLE 19 6- (2-chlorophenyl) -9- (α-methyl) fenetyylitiokarbamoyyy-yl-7i8 / 9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3, 2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = (α-methyl) phenethyl- EXAMPLE 20 6- (2-Chlorophenyl) -9- (B -netyyli) fenetyylitiokarbamoyyy-1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -l, 2,4 -tyrazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = (t1-methyl) phenethyl- EXAMPLE 21 6- (2-Chlorophenyl above) -9- (4-metyylisulfonyy1i) fenyylitiokar-bamoyyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2- f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = (4-methylsulfonyl) phenyl-EXAMPLE 22 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2,4 -diterbutyl) phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2, 4-thiazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = (2,4-diterbutyl) phenyl

It ESIMERKKI 23 95035 17 6 - (2-K1 oorif enyyl i ) -9-bentsyylikarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]ti eno-[3,2 — f]—1,2,4 — tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = bentsyyli- ESIMERKKI 24 6-(2-K1oorifenyyli)-9-(2-furfuryyli)tiokarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = (2-furfuryyli)- ESIMERKKI 25 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(3-kinolyyli)tiokarbamoyyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[ 4,3-a] -1,4-diatsepiini.EXAMPLE 23 95035 17 6 - (2-Chlorophenyl) -9-benzylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thio - [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = benzyl- EXAMPLE 24 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2- furfuryl) thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -l, 2,4-tiratsolo [ 4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = (2-furfuryl) - EXAMPLE 25 6- (2-Chlorophenyl) -9- (3-quinolyl) thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro -1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine.

Y = S R = (3-kinolyyli)- ESIMERKKI 26 6-(2-K1oorifenyyli)-9-sykloheksyylitiokarbamoyy1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4K-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = sykioheksyyli- ESIMERKKI 27 t 6-(2-Kloorifenyyli)-9-sykloheksyylikarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4K-pyrido[41,3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = sykloheksyyli- 18 95035 ESIMERKKI 28 6-(2-Kloorifenyyli)-9-allyylitiokarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = allyyli- ESIMERKKI 29 6-(2-Kloorifenyy11)-9-(2,4-difluori}fenyylikarbamoyy1i- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4',3':4,5Ίtieno-[3,2- f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (2,4-difluori)fenyyli- ESIMERKKI 30 6-(2-Kloori fenyyli)-9-(fenyylisulfonyyli)tiokarbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2- f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = fenyylisulfonyy1i- ESIMERKKI 31 6-(2-Kloorifenyy1i)-9-(2-furyylisulfonyy1i)tiokarbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyii-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2- f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 2-(furyyli)sulfonyyli ESIMERKKI 32 6-(2-Kloorifenyyli)-9-(2-tienyy1isulfonyy1i)karbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyIi-4H-pyrido[4',3’:4,5]tieno-[3,2- f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 2-(tienyyli)sulfonyyli n ESIMERKKI 33 19 95035 6-(2-K1oorifenyyli)-9-(2-pyrrolyylisulfonyyli)tiokarbamoyyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4' , 3 ' : 4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 2-(pyrrolyyli)sulfonyyli ESIMERKKI 34 6-(2-K1oorifenyyli)-9-(3-pyridyylisulfonyyli)karbamoyyy-1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4’,3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = 3-(pyridyyli)sulfonyyli ESIMERKKI 35 6-(2-K1oorifenyyli)-9-(4-kinolyylisulfonyyli)tiokarbamoyyy-li-7/8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2 — f] —1,2,4-tiratsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 4-(kinolyyli(sulfonyyli ESIMERKKI 36 .. 6-(2-Kloori fenyyli)-9-(4-morfoiinyylisulfonyy1i)karbamoyyy- ** 1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido(4’,3':4,5]tieno- [3,2-f]-l,2,4-tiratsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = 4-(morfoiinyyli)sulfonyyliY = SR = (3-quinolyl) - EXAMPLE 26 6- (2-Chlorophenyl) -9-cyclohexylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4K-pyrido [4 ', 3': 4, 5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = cyclohexyl- EXAMPLE 27 t 6- (2-Chlorophenyl) -9 Cyclohexylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4K-pyrido [41,3 ': 4,5] thieno [3,2-f] -l, 2,4-tiratsolo [4, 3-α] -1,4-diazepine Y = OR = cyclohexyl- 18 95035 EXAMPLE 28 6- (2-Chlorophenyl) -9-allylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [ 4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = allyl- EXAMPLE 29 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2,4-difluoro} phenylcarbamoyl-7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5-thieno [3,2-f] -1 , 2,4-thiazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = (2,4-difluoro) phenyl- EXAMPLE 30 6- (2-Chloro-phenyl) -9- (phenylsulfonyl) -thiocarbamoyl- 7.8.9.10-Tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1 , 4-diazepine Y = SR = phenylsulfo EXAMPLE 31 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2-furylsulfonyl) thiocarbamoyl-7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno- [3, 2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = 2- (furyl) sulfonyl EXAMPLE 32 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2- thienylsulfonyl) carbamoyl-7.8.9.10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno- [3,2-f] -1,2,4-tirazolo [4,3- a] -1,4-diazepine Y = SR = 2- (thienyl) sulfonyl EXAMPLE 33 19 95035 6- (2-Chlorophenyl) -9- (2-pyrrolylsulfonyl) thiocarbamoyl-7,8,9,10- Tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = 2- (pyrrolyl) sulfonyl EXAMPLE 34 6- (2-Chlorophenyl) -9- (3-pyridylsulfonyl) carbamoyl-11-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = 3- (pyridyl) sulfonyl EXAMPLE 35 6- (2-Chlorophenyl) -9- (4-quinolylsulfonyl) thiocarbamoyl-7 / 8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno- [3 , 1,2 - f] -1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = SR = 4- (quinolyl (sulfonyl) EXAMPLE 36 6- (2-Chloro phenyl) -9 - (4-morpholinylsulfonyl) carbamoyl-7H-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido (4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] - 1,2,4-triazolo [4,3-a] -1,4-diazepine Y = OR = 4- (morpholinyl) sulfonyl

TOKSISUUSTOXICITY

Keksinnön mukaiset yhdisteet eivät ole toksisia hiirillä per os 1 g/kg annoksella. Annettaessa hiirille IP-tietä vain esimerkkien 10, 17, 18 ja 33 yhdisteillä LD 50-arvo oli välillä 0,4 ja 1 g/kg. Mitkään muut yhdisteet eivät olleet toksisia annoksella 1 g/kg.The compounds of the invention are non-toxic to mice at a dose of 1 g / kg orally. When given to mice by IP route only, the compounds of Examples 10, 17, 18 and 33 had an LD 50 between 0.4 and 1 g / kg. No other compounds were toxic at 1 g / kg.

95035 2095035 20

FARMAKOLOGIAPHARMACOLOGY

Näillä yhdisteillä on suoritettu erilaisia farmakologisia määrityksiä, jotka on esitetty seuraavassa yhteenvetona: 1) PAF:lla indusoidun verhiutaleiden kasautumisen inhibitio Tämä koe suoritettiin menetelmällä: R. KINLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M. PACKHAM ja F. MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98, 1980. Tässä menetelmässä käytettiin New Zeeland-kaniineja (New Zealand-uroskaniineja, joiden keskimääräinen paino oli 5 kg).Various pharmacological assays have been performed on these compounds, which are summarized below: 1) Inhibition of PAF-induced platelet aggregation This experiment was performed by the method of: R. KINLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M. PACKHAM and F. MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98, 1980. New Zeeland rabbits (New Zealand male rabbits with an average weight of 5 kg) were used in this method.

Määritykset suoritetaan 57°C:ssa chrono-log Coultronics agregometer-mittarilla, joka on kytketty grafiikkapiirturiin; näiden määritysten tulokset (moolikonsentraatioina) on ilmoitettu taulukon I keskimmäisessä pystyrivissä.The assays are performed at 57 ° C with a chrono-log Coultronics aggregometer connected to a graphics plotter; the results of these determinations (in molar concentrations) are given in the middle vertical row of Table I.

2) Bentsodiatsepiinireseptoreihin sitoutumista estävä vaikutus2) Inhibitory effect on binding to benzodiazepine receptors

Edellisten kokeiden mielenkiinto perustuu tässä kokeessa saatuihin tuloksiin: koska keksinnön mukaisella yhdisteellä on bentsodiatsepiinimainen rakenne, on tärkeää tarkistaa, esiintyykö spesifistä bentsodiatsepiiniaktiivisuutta annoksessa, jossa verihiutaleiden kasautuminen estyi.The interest of the previous experiments is based on the results obtained in this experiment: since the compound of the invention has a benzodiazepine-like structure, it is important to check for the presence of specific benzodiazepine activity at a dose at which platelet aggregation was inhibited.

Sen vuoksi tämä koe suoritettiin menetelmällä: MOHLER H. ja RICHARD J.G. Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interaction in vitro, Nature, vol. 294. 763-765, 1981.Therefore, this experiment was performed by the method of: MOHLER H. and RICHARD J.G. Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interaction in vitro, Nature, vol 294. 763-765, 1981.

Tämä koe suoritettiin rotan aivoilla, joita oli inkuboitu 1 tunti 30 minuuttia 4°C:ssa. Seuranta-aineina olivat 3H-RO-15-1788 ja 3H-RO-5-4864 (ΝΞΝ), ja vertailuantagonisteina toimivat RO-15-4788 ja RO-5-4864.This experiment was performed on rat brain incubated for 1 hour 30 minutes at 4 ° C. The monitoring agents were 3H-RO-15-1788 and 3H-RO-5-4864 (ΝΞΝ), and the reference antagonists were RO-15-4788 and RO-5-4864.

Tulokset moolikonsentraatioina on ilmoitettu taulukon I oikean- 2i 95035 puoleisessa pystyrivissä.The results in molar concentrations are given in the right-hand column of Table I 2i 95035.

3) Vaikutus PAF:lla indusoituun bronkospasmiin PAF:n intravenöösi injisointi anestetisoituihin marsuihin aiheuttaa bronkokonstriktion, johon liittyy valkosoluniuk-kuutta ja verihiutaleniukkuutta, kts. menetelmä: S. DESQUAND, C. TOUVÄY, J. RANDOM, V. LAGENTE, B. VILAIN, I. MARIDONNEAU-PARINI, A. ETIENNE, J. LEFORT, P. BRAQUET ja B. VARGAFTIG. Interferene of BN 52021 (Gonkolide B) with the bronchopulmonary effects of PAF-acether in the quinea-pig. Eur. J. Pharmacol.3) Effect on PAF-induced bronchospasm Intravenous injection of PAF into anesthetized guinea pigs causes bronchoconstriction associated with leukocyte insufficiency and platelet insufficiency, see Method: S. DESQUAND, C. TOUVÄY, J. RANDOM, V. LAGENTE, B. VILAIN, I. MARIDONNEAU-PARINI, A. ETIENNE, J. LEFORT, P. BRAQUET and B. VARGAFTIG. Interferene of BN 52021 (Gonkolide B) with the bronchopulmonary effects of PAF-acether in the quinea-pig. Eur. J. Pharmacol.

127: 83-95, 1986.127: 83-95, 1986.

Hartley-urosmarsut (400 - 450 g) (Charles River), anestetisoi-daan uretaanilla (2 g/kg IP), minkä jälkeen rintakehät avataan ja pakkohengitytetään hengityspumpulla: 70 - 80 iskua/mm, 1 ml ilmaa/100 g iskua kohti. Katetri viedään ruiskeiden antamista varten kaulalaskimoon ja toinen laskimo viedään verinäytteitä varten päänvaltimoon. Alkuperäinen vastavoima pidetään vakiona 10 cm vesipaineen alla Konzett’in ja Rossler'in menetelmällä ja ylimääräinen ilma mitataan UGO BASILE-bronkospasmimuuntajalla käyttämällä GEMINI-rekisteröintilaitetta. Marsujen spontaani hengitys estettiin antamalla niille pankuroniumia (Pavulon) IV-ruiskeena.Male Hartley guinea pigs (400-450 g) (Charles River) are anesthetized with urethane (2 g / kg IP), then the thorax is opened and ventilated with a breathing pump: 70-80 strokes / mm, 1 ml air / 100 g stroke. The catheter is inserted into the jugular vein for injection and the other vein is inserted into the carotid artery for blood samples. The initial counterforce is kept constant under a water pressure of 10 cm by the method of Konzett and Rossler and the excess air is measured with a UGO BASILE bronchospasm transformer using a GEMINI recorder. Spontaneous respiration of the guinea pigs was prevented by giving them pancuronium (Pavulon) as an IV injection.

••

Keksinnön mukainen yhdiste ja vertai 1uyhdiste WEB 2086 (kts. edellä mainittu Boehringer'in patentti) tehtiin suspensioksi kumiaines-veteen ja annettiin oraalisesti 1 tunti ennen ?AF:lla stimulointia.The compound of the invention and the reference compound WEB 2086 (see the above-mentioned Boehringer patent) were suspended in gum water and administered orally 1 hour before stimulation with? AF.

3ronkokonstriktio saadaan laskemalla bronkokonstriktio-3 Bronchoconstriction is obtained by calculating the bronchoconstriction

prosentti A x 100, jossa A on indusoitu bror.kokonstriktio Bpercent A x 100, where A is the induced broroconstruction B

mm:n- ja B on maksimaalinen bronkokonstriktio mm:nä.mm: n and B is the maximum bronchoconstriction in mm.

Tulokset on raportoitu taulukossa II.The results are reported in Table II.

22 9 5 0 3 522 9 5 0 3 5

ANTAMISMUOTO - ANNOSTUSMETHOD OF ADMINISTRATION - DOSAGE

Ihmisiä hoidettaessa annetaan keksinnön mukaiset yhdisteet mieluummin suun kautta. Hyvänä pidettyihin antamismuotoihin kuuluvat tabletit, gelatiinikapselit ja vastaavat. Tavallinen annostus on tapauksesta riippuen 50 - 500 mg/päivä.In the treatment of humans, the compounds of the invention are preferably administered orally. Preferred forms of administration include tablets, gelatin capsules, and the like. The usual dose is 50 to 500 mg / day, depending on the case.

Suositeltu yksikköannos on 50 mg yhdessä sopivien kantajien ja apuaineiden kanssa.The recommended unit dose is 50 mg in combination with suitable carriers and excipients.

44

IIII

TAULUKKO I ATABLE I A

23 9 5 0 3 5 ESIMERKIT ICjq BDZ-reseptorit 1 3,01 10-7 2 . 10‘6 2 1,27 10"7 7,7 10° 3 1,71 10'8 4,3 10'7 4 8,82 I0'9 1,35 10'7 5 2,97 10"7 6,3 10° 6 2,35 ΙΟ-8 6;6 10'5 7 3,28 10-8 7 10‘6 8 1,15 10"8 1,5 10‘6 9 3,37 10'8 4,5 10'6 10 S.S 10"9 5.25 10'6 11 9,44 10"9 1,2 10'6 12 1.71 10'7 3,5 10‘623 9 5 0 3 5 EXAMPLES ICjq BDZ Receptors 1 3.01 10-7 2. 10'6 2 1.27 10 "7 7.7 10 ° 3 1.71 10'8 4.3 10'7 4 8.82 I0'9 1.35 10'7 5 2.97 10" 7 6, 3 10 ° 6 2.35 ΙΟ-8 6; 6 10'5 7 3.28 10-8 7 10'6 8 1.15 10 "8 1.5 10'6 9 3.37 10'8 4.5 10'6 10 SS 10 "9 5.25 10'6 11 9.44 10" 9 1.2 10'6 12 1.71 10'7 3.5 10'6

TAULUKKO I STABLE I S

24 95035 ESIMERKIT IC5Q BDZ-resptorit, 13 1,71 10'7 6,25 IO"5 14 1,5 IO-' 7.05 10° 15 2.2 10'7 1,25 10'6 16 6.4 IO'8 7. 10'7 17 5,5 IO'8 9,2 10"7 18 3,3 IO'8 8,6 10'7 19 4,25 IO'8 3f6 10'7 4 20 6.17 IO'9 7.2 IO'7 I 1 21 2,4 IO-8 1.1 10'6 : 22 3.66 IO'7 6.3 IO-7 ' i 23 6.63 IO'8 1.6 IO*6 k 24 4.3 IO"8 6.5 10'7 t t 1124 95035 EXAMPLES IC5Q BDZ Respirators, 13 1.71 10'7 6.25 IO "5 14 1.5 IO- '7.05 10 ° 15 2.2 10'7 1.25 10'6 16 6.4 IO'8 7. 10 '7 17 5.5 IO'8 9.2 10 "7 18 3.3 IO'8 8.6 10'7 19 4.25 IO'8 3f6 10'7 4 20 6.17 IO'9 7.2 IO'7 I 1 21 2.4 IO-8 1.1 10'6: 22 3.66 IO'7 6.3 IO-7 'i 23 6.63 IO'8 1.6 IO * 6 k 24 4.3 IO "8 6.5 10'7 tt 11

TAULUKKO I CTABLE I C

25 95035 ESIMERKIT IC50 BDZ-reseptorit 25 1,32 ΙΟ'7 3,5 IO"7 26 5,33 10"8 4,1 10'6 27 4.52 IO-8 2. IO"6 28 9.05 IO"9 1,4 10'7 29 5,86 IO*8 2,2 ίθ'7 30 1,1 10‘8 6.3 10“7 t · 31 8.15 10~9 6.15 IO"7 I f 32 6,66 10'8 4,33 10*6 33 2.05 10'7 9.1 I0'6 i t 34 LO IO"7 4. 10'525 95035 EXAMPLES IC50 BDZ receptors 25 1.32 7'7 3.5 IO "7 26 5.33 10" 8 4.1 10'6 27 4.52 IO-8 2. IO "6 28 9.05 IO" 9 1, 4 10'7 29 5.86 IO * 8 2.2 ίθ'7 30 1.1 10'8 6.3 10 “7 t · 31 8.15 10 ~ 9 6.15 IO" 7 I f 32 6.66 10'8 4, 33 10 * 6 33 2.05 10'7 9.1 I0'6 it 34 LO IO "7 4. 10'5

• · I• · I

35 3.4 IO"8 2.2 10"6 t 36 6,10 IO"9 7,25 IO"6 • * 26 95035 TAULUKKO 11.35 3.4 IO "8 2.2 10" 6 t 36 6.10 IO "9 7.25 IO" 6 • * 26 95035 TABLE 11.

Esimerkit Bronkokonstruktio-% Vaikutus-%Examples Bronchial construction% Impact%

Kontrollit 79‘ + 5’55 WEB 2086 25.3 + 11,56 *** - 68.0 I - _ _ ' ' ' ‘ " 1 13 + 4y39 *** - 33.5 3 28,7 + 9,30 *** - 63,7 5 30.3 + 8,80 - 61.6 7 23,4 + 10,50 **· - 70.4 8 16,2 + 8,38 *·· - 79,5 10 26.7 + 11,0 ··· - 66,2 14 48,6 + 14.32 *· - 38,5 18 14.1 + 11,25 **· - 81.8 22 25,5 + 13,2 *" j - 67,7 24 33.3 + 12,3 ·*· - 57.9 30 37,2 + 14,95 *** - 52,9 33 22.4 + 9,8 ·*· - 71 7 27 95035Controls 79 '+ 5'55 WEB 2086 25.3 + 11.56 *** - 68.0 I - _ _' '' '"1 13 + 4y39 *** - 33.5 3 28.7 + 9.30 *** - 63 , 7 5 30.3 + 8.80 - 61.6 7 23.4 + 10.50 ** · - 70.4 8 16.2 + 8.38 * ·· - 79.5 10 26.7 + 11.0 ··· - 66 2 14 48.6 + 14.32 * · - 38.5 18 14.1 + 11.25 ** · - 81.8 22 25.5 + 13.2 * "j - 67.7 24 33.3 + 12.3 · * · - 57.9 30 37.2 + 14.95 *** - 52.9 33 22.4 + 9.8 · * · - 71 7 27 95035

Yhdisteiden sulamispisteet, jauheen väri ja NMRMelting points, powder color and NMR of the compounds

Sp. °CSp. ° C

Esim. (Tottoli)_jauhe_ 1 197-204 vaalea, beige 2 202 kerma-valkoinen 3 240-245 valkoinen 4 189 valkoinen 5 168-170 amorfinen valkoinen 6 214 valkoinen 7 205-206 valkoinen 8 176-179 kerma-valkoinen 9 184 valkoinen 10 218-220 kerma-valkoinen 11 225-226 valkoinen 12 179-180 valkoinen 13 169-170 valkoinen 14 212-217 vaalea, beige 15 178-180 valkoinen 16 179-180 kerma-valkoinen 17 200-204 valkoinen 18 187-193 valkoinen 19 210-214 valkoinen 20 200 kerma-valkoinen 21 214-215 vaalea, beige 22 146-148 vaalea, beige I 23 246-249 kerma-valkoinen 24 174 vaalea, keltainen 25 192-193 vaalea, beige 26 209-214 valkoinen 27 220 kerma-valkoinen 28 224-226 kerma-valkoinen 29 245-250 valkoinen ' '· 3 0 205 valkoinen 31 222-226 vaalea, beige 32 233 valkoinen 33 211-213 valkoinen 34 184-189 beige 35 240-253 valkoinen 36 207-211 valkoinenEg (Tottoli) _powder_ 1 197-204 light, beige 2 202 cream-white 3 240-245 white 4 189 white 5 168-170 amorphous white 6 214 white 7 205-206 white 8 176-179 cream-white 9 184 white 10 218-220 cream-white 11 225-226 white 12 179-180 white 13 169-170 white 14 212-217 light, beige 15 178-180 white 16 179-180 cream-white 17 200-204 white 18 187-193 white 19 210-214 white 20 200 cream-white 21 214-215 light, beige 22 146-148 light, beige I 23 246-249 cream-white 24 174 light, yellow 25 192-193 light, beige 26 209-214 white 27 220 cream-white 28 224-226 cream-white 29 245-250 white '' · 3 0 205 white 31 222-226 light, beige 32 233 white 33 211-213 white 34 184-189 beige 35 240-253 white 36 207-211 white

Esimerkki 1 28 9 5 0 3 5 NMR Spektrit 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ : 1.8- 2,1 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4.0- 4,3 (m, 2H) , 4,8-5,0 (m, 1H), 5,1-5,3 (m, 1H) , 5.5- 5,7 (m, 1H), 6,90 (q, 4H), 7,37 (s, 4H)Example 1 28 9 5 0 3 5 NMR Spectra 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.1 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.4-3.7 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.0-4.3 (m, 2H), 4.8-5.0 (m, 1H), 5.1-5.3 (m, 1H), 5.5 - 5.7 (m, 1 H), 6.90 (q, 4 H), 7.37 (s, 4 H)

Esimerkki 2 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,68 (2, 3H), 3,2-3,4 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4.1- 4,3 (m, 1H), 4,5-4,8 (m, 2H), 5,4-5,7 (m, 1H), 6,52 (m, 2H), 7,0 (q, 4H), 7,37 (s, 4H)Example 2 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.68 (2.3H), 3.2-3.4 (m, 1H), 3.78 (s , 3H), 4.1-4.3 (m, 1H), 4.5-4.8 (m, 2H), 5.4-5.7 (m, 1H), 6.52 (m, 2H), 7.0 (q, 4 H), 7.37 (s, 4 H)

Esimerkki 3 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1,21 (s, 9H), 1,3-1,6 (m, 1H) , 1,8-2,1 (m, 1H), 2,62 (s, 3H) , 2.8- 3,2 (m, 1H) , 3,6-3,8 (m, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,50 (q, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,47 (s, 1H)Example 3 1 H-NMR (DMSO / TMS) δ: 1.21 (s, 9H), 1.3-1.6 (m, 1H), 1.8-2.1 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.8-3.2 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.50 (q, 2H), 5, 30 (d, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H)

Esimerkki 4 1H-NMR(CF3C02D/TMS)5: 1,66 (s, 9H) , 2,0-2,5 (m, 2H) , 3,24 (s, 3H) , 3,8-4,0 (m, 1H) , 4.2- 4,6 (m, 1H) , 5,0-5,4 (m, 3H), 5,8-6,0 (m, 1H) , 7.6- 7,9 (m, 4H)Example 4 1 H-NMR (CF 3 CO 2 D / TMS) δ: 1.66 (s, 9H), 2.0-2.5 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.8-4.0 (m, 1H), 4.2-4.6 (m, 1H), 5.0-5.4 (m, 3H), 5.8-6.0 (m, 1H), 7.6-7.9 (m , 4H)

Esimerkki 5 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 0,87 (t, 3H) , 1,2-2,2 (m, 30H) , 2,66 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 2H) , 4,0-4,2 (m, 2H) , 4,7-4,9 (m, 1H), 5,2-5,4 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7,36 (s, 4H) • l 29 95035Example 5 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 0.87 (t, 3H), 1.2-2.2 (m, 30H), 2.66 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.7-4.9 (m, 1H), 5.2-5.4 (m, 1H), 5.4-5 .6 (m, 2H), 7.36 (s, 4H) • 19295035

Esimerkki 6 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1,15 (d, 6H) , 1,4-1,6 (m, 1H), 2-2,3 (m, 1H) , 2,67 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 2H) , 4,1-4,3 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 1H) , 5.3- 5,6 (m, 2H), 7,47 (s, 4H)Example 6 1 H-NMR (DMSO / TMS) δ: 1.15 (d, 6H), 1.4-1.6 (m, 1H), 2-2.3 (m, 1H), 2.67 (s , 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 4.1-4.3 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 1H), 5.3-5.6 (m , 2H), 7.47 (s, 4H)

Esimerkki 7 ^H-NMR (DMSO/TMS) δ : 1,09 (d, 6H), 1,3-1,6 (m, 1H), 1,9-2,2 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3.4- 3,6 (m, 1H) , 4,0-4,7 (m, 4H), 5,2-5,5 (m, 2H) , 7.47 (S, 4H)Example 7 1 H-NMR (DMSO / TMS) δ: 1.09 (d, 6H), 1.3-1.6 (m, 1H), 1.9-2.2 (m, 1H), 2, 60 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 1H), 4.0-4.7 (m, 4H), 5.2-5.5 (m, 2H), 7.47 (S, 4H)

Esimerkki 8 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,9-4,2 (m, 2H), 4,8-5,2 (m, 2H), 5.4- 5,7 (m, 1H), 6,45 (s, 2H), 7,42 (s, 4H), 7,5 (s, 1H)Example 8 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.4-3.7 (m, 1H), 3.81 (s , 6H), 3.86 (s, 3H), 3.9-4.2 (m, 2H), 4.8-5.2 (m, 2H), 5.4-5.7 (m, 1H), 6.45 (s, 2 H), 7.42 (s, 4 H), 7.5 (s, 1 H)

Esimerkki 9 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 3,5-3,7 (m, 1H), 3,80 (s, 6H) , : 3,83 (s, 3H) , 4,0-4,3 (m, 2H), 4,8-4,9 (m, 1H) , 5,0-5,2 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 1H), 6,41 (s, 2H) , 7,37 (s, 4H) 7.48 (S, 1H)Example 9 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 1H), 3.80 (s , 6H),: 3.83 (s, 3H), 4.0-4.3 (m, 2H), 4.8-4.9 (m, 1H), 5.0-5.2 (m, 1H), 5.4-5.6 (m, 1 H), 6.41 (s, 2 H), 7.37 (s, 4 H), 7.48 (S, 1 H)

Esimerkki 10 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1,33 (s, 9H) , 1,8-2,1 (m, 2H), 2,66 (s, 3H) , 3,5-3,8 (m, 1H) , 3.9- 4,2 (m, 2H), 4,8-5,1 (m, 1H), 5,3-5,6 (m, 1H), 7-7,4 (m, 8H), 7,6 (s, 1H)Example 10 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.33 (s, 9H), 1.8-2.1 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.5-3.8 (m, 1H), 3.9-4.2 (m, 2H), 4.8-5.1 (m, 1H), 5.3-5.6 (m, 1H), 7-7.4 (m , 8H), 7.6 (s. 1H)

Esimerkki 11 30 9 5 0 3 5 1H-NMR(CDC13/TMS)δ : 1,30 (s, 9H) , 1,9-2,2 (m, 2H) , 2,64 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,9-4,2 (m, 2H) , 4,8-5,1 (m, 2H) , 5,4-5,6 (m, 1H) , 7,04 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,37 (s, 4H), 7,58 (s, 1H)Example 11 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.30 (s, 9H), 1.9-2.2 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), δ , 4-3.6 (m, 1 H), 3.9-4.2 (m, 2 H), 4.8-5.1 (m, 2 H), 5.4-5.6 (m, 1 H) , 7.04 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.37 (s, 4H), 7.58 (s, 1H)

Esimerkki 12 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 4.0- 4,2 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,4-5,7 (m, 2H), 7.3- 7,7 (m, 8H)Example 12 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.8-5.0 (m, 1H), 5.4-5.7 (m, 2H), 7.3-7.7 (m, 8H)

Esimerkki 13 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,63 (s, 3H) , 3,5-3,8 (m, 1H) , 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,8-5,7 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,97 (s, 1H)Example 13 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.5-3.8 (m, 1H), 4.0-4.3 (m, 2H), 4.8-5.7 (m, 3H), 7.3-7.5 (m, 8H), 7.97 (s, 1H)

Esimerkki 14 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 3,5-3,7 (m., 1H) , : 4,0-4,3 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,3-5,7 (m, 2H), 7.3- 7,5 (m, 8H), 7,82 (s, 1H)Example 14 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 1H),: 4.0 -4.3 (m, 2H), 4.8-5.0 (m, 1H), 5.3-5.7 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 8H), 7.82 (s, 1 H)

Esimerkki 15 1H-NMR(CDC13/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,69 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 1H) , 4.1- 4,4 (m, 2H) , 4,8-5,1 (m, 1H) , 5,3-5,6 (m, 2H) , 7,42 (s, 4H), 7,51 (s, 4H), 9,53 (s, 1H) 31 95035Example 15 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.4-3.7 (m, 1H), 4.1-4.4 (m, 2H), 4.8-5.1 (m, 1H), 5.3-5.6 (m, 2H), 7.42 (s, 4H), 7.51 (s, 4H), 9.53 (s, 1 H) 31,95035

Esimerkki 16 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ : 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H), 3,4-3,6 {m, 1H) , 4.0- 4,3 (m, 2H) , 4,7-5,6 (m, 3H), 6,9-7,4 (m, 8H) , 7,62 (s, 1H)Example 16 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 1H), 4.0-4.3 (m, 2H), 4.7-5.6 (m, 3H), 6.9-7.4 (m, 8H), 7.62 (s, 1H)

Esimerkki 17 ^H-NMR {CDCI3/TMS) δ : 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H) , 3.9- 4,2 (m, 2H) , 4,8-5,7 (m, 3H) , 6,9-7,2 (m, 3H) , 7,5 (s, 4H), 7,92 (s, 1H)Example 17 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 1H), 3.9-4, 2 (m, 2H), 4.8-5.7 (m, 3H), 6.9-7.2 (m, 3H), 7.5 (s, 4H), 7.92 (s, 1H)

Esimerkki 18 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1,7-2,1 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2,8-3,6 (m, 2H) , 3.9- 4,2 (m, 2H) , 4,5-4,7 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 1H)', 7,15-7,27 (m, 9H), 7,38 (s, 4H), 7,8 (s, 1H)Example 18 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.7-2.1 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.8-3.6 (m, 2H), 3.9-4 , 2 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 1H), 5.4-5.6 (m, 1H) ', 7.15-7.27 (m, 9H), 7, 38 (s, 4 H), 7.8 (s, 1 H)

Esimerkki 19 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1,18 (d, 3H), 1,7-1,9 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), : 2,91 (t, 2H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,8-4,2 (m, 2H) , 4,6-4,9 (m, 2H) , 5,5-5,7 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 9H)Example 19 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.18 (d, 3H), 1.7-1.9 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.69 (s, 3H): 2.91 (t, 2H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.8-4.2 (m, 2H), 4.6-4.9 ( m, 2H), 5.5-5.7 (m, 1 H), 7.1-7.4 (m, 9 H)

Esimerkki 20 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1 *1,30 (d, 3H), 1,6-1,8 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 3.0- 3,6 (m, 3H), 4,0-4,2 (m, 2H), 5,0-5,6 (m, 3H), 7.1- 7,5 (m, 9H) 32 95035Example 20 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1 * 1.30 (d, 3H), 1.6-1.8 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), δ .68 (s, 3H), 3.0-3.6 (m, 3H), 4.0-4.2 (m, 2H), 5.0-5.6 (m, 3H), 7.1-7.5 (m, 9H) 3295035

Esimerkki 21 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ : 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 3,5-3,7 (m, 1H) , 4,0-4,2 (m, 2H), 4,7-5,3 (m, 2H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7.2- 7,4 (m, 6H), 7,8 (d, 2H), 8,15 (s, 1H)Example 21 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.5-3.7 (m , 1H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.7-5.3 (m, 2H), 5.4-5.6 (m, 2H), 7.2-7.4 (m , 6H), 7.8 (d, 2H), 8.15 (s, 1H)

Esimerkki 22 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1,25 (s, 9H) , 1,35 (s, 9H), 1,8-2,0 (m, 1H) , 2,1-2,3 (m, 1H) , 2,63 (S, 3H), 3,6-3,8 (m, 1H), 3,9-4,2 (m, 2H), 4,7-4,8 (m, 1H), 5,0-5,2 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7.2- 7,4 (m, 6H)Example 22 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.25 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.8-2.0 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 1H), 2.63 (S, 3H), 3.6-3.8 (m, 1H), 3.9-4.2 (m, 2H), 4.7-4.8 (m , 1H), 5.0-5.2 (m, 1H), 5.4-5.6 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 6H)

Esimerkki 23 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1,4-1,6 (m, 1H) , 1,9-2,1 (m, 1H) , 2,61 (s, 3H) , 2.8- 3,1 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4.3- 4,5 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,3-5,5 (m, 1H), 7,22 (d, 5H), 7,46 (s, 4H)Example 23 1 H-NMR (DMSO / TMS) δ: 1.4-1.6 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.8-3 , 1 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.3-4.5 (m, 2H), 4.8-5.0 (m , 1H), 5.3-5.5 (m, 1H), 7.22 (d, 5H), 7.46 (s, 4H)

Esimerkki 24 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1,7-1,9 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3.4- 3,6 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,63 (d, 3H), 5.2- 5,6 (m, 2H), 6,31 (s, 2H), 7,37 (s, 5H), 7,81 (t, 1H)Example 24 1 H-NMR (DMSO / TMS) δ: 1.7-1.9 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.4-3 , Δ (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.63 (d, 3H), 5.2-5.6 (m, 2H), 6.31 (s, 2H), 7.37 (s, 5 H), 7.81 (t, 1 H)

Esimerkki 25 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.6- 2,0 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3.6- 3,8 (m, 1H), 4,2-4,6 (m, 2H), 4,9-5,1 (m, 1H), 5.3- 5,6 (m, 2H), 7,5-8,1 (m, 9H), 8,85 (s, 1H), 9,9 (s, 1H)Example 25 1 H-NMR (DMSO / TMS) δ: 1.6-2.0 (m, 1H), 2.2-2.4 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.2-4.6 (m, 2H), 4.9-5.1 (m, 1H), 5.3-5.6 (m, 2H), 7.5-8.1 (m, 9H), 8.85 (s, 1 H), 9.9 (s, 1 H)

Esimerkki 26 33 9 5 0 3 5 1H-NMR(CDCI3/TMS)6: 1.1- 1,4 (m, 6H) , 1,6-1,8 (m, 5H), 1,9-2,2 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 1H), 4,0-4,3 (m, 2H) , 4,8-5,1 (m, 1H), 5,3-5,6 (m, 2H), 7,37 (s, 4H)Example 26 33 9 5 0 3 5 1 H-NMR (CDCl 3 / TMS) δ: 1.1-1.4 (m, 6H), 1.6-1.8 (m, 5H), 1.9-2.2 ( m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 1H), 4.0-4.3 (m, 2H), 4.8-5.1 (m, 1H), 5.3-5.6 (m, 2 H), 7.37 (s, 4 H);

Esimerkki 27 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 0,8-1,2 (m, 6H) , 1,4-1,7 (m, 6H), 1,8-2,1 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,8 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,3 (d, 1H), 7,48 (s, 4H)Example 27 1 H-NMR (DMSO / TMS) δ: 0.8-1.2 (m, 6H), 1.4-1.7 (m, 6H), 1.8-2.1 (m, 1H) , 2.61 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.8 (d, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.3 (d, 1 H), 7.48 (s, 4 H)

Esimerkki 28 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1,4-1,6 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 3.3- 3,6 (m, 1H) , 4,0-4,4 (m, 4H) , 4,8-5,8 (m, 6H) , 7,47 (s, 4H), 8,0 (t, 1H)Example 28 1 H-NMR (DMSO / TMS) δ: 1.4-1.6 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 3.3-3 .6 (m, 1H), 4.0-4.4 (m, 4H), 4.8-5.8 (m, 6H), 7.47 (s, 4H), 8.0 (t, 1H )

Esimerkki 29 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.4- 1,6 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,62 (m, 3H), ; 3,3-3,5 (m, 1H) , 3,8-4,1 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,70 (q, 2H), 5,35 (d, 1H), 6,9-7,3 (m, 3H), 7,46 (s, 4H), 8,47 (s, 1H)Example 29 1 H-NMR (DMSO / TMS) δ: 1.4-1.6 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.62 (m, 3H),; 3.3-3.5 (m, 1H), 3.8-4.1 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.70 (q, 2H), 5.35 (d, 1H), 6.9-7.3 (m, 3H), 7.46 (s, 4H), 8.47 (s, 1H)

Esimerkki 30 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: : 1,5-1,8 (m, 1H) , 2,0-2,2 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,7-4,9 (m, 1H), 5.2- 5,4 (m, 2H), 7,3-7,8 (m, 9H) 34 95035Example 30 1 H-NMR (DMSO / TMS) δ:: 1.5-1.8 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3, 3-3.5 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.7-4.9 (m, 1H), 5.2-5.4 (m, 2H), 7, 3-7.8 (m, 9H) 3495035

Esimerkki 31 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.7- 2,2 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 1H), 4.1- 4,4 (m, 2H) , 4,6-4,8 (m, 1H) , 5,2-5,4 (m, 2H) , 6,3 (S, 2H), 7,35 (s, 5H), 8,15 (s, 1H)Example 31 1 H-NMR (DMSO / TMS) δ: 1.7-2.2 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.3-3.6 (m, 1H), 4.1-4.4 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 1H), 5.2-5.4 (m, 2H), 6.3 (S, 2H), 7.35 (s, 5H), 8.15 (s, 1 H)

Esimerkki 32 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.8- 2,3 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,8-3,1 (m, 1H), 3.2- 3,5 (m, 1H) , 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H) , 5.3- 5,5 (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 1H), 7,37 (s, 4H), 7.5- 7,7 (m, 2H) 7,83 (s, 1H)Example 32 1 H-NMR (DMSO / TMS) δ: 1.8-2.3 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.8-3.1 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 2H), 4.4-4.6 (m, 1H), 5.3-5.5 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.37 (s, 4H), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.83 (s, 1H)

Esimerkki 33 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.7- 2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,7-3,0 (m, 1H), 3.3- 3,6 (m, 1H), 3,9-4,1 (m, 2H), 4,3-4,6 (m, 1H), 5.4- 5,6 (m, 1H), 6,10 (m, 2H), 6,6 (m, 1H), 7,37 (s, 4H), 7,5 (m, 1H) 7,9 (s, 1H)Example 33 1 H-NMR (DMSO / TMS) δ: 1.7-2.2 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.7-3.0 (m, 1H), 3.3-3.6 (m, 1H), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.3-4.6 (m, 1H), 5.4-5.6 (m, 1H), 6.10 (m, 2H) ), 6.6 (m, 1H), 7.37 (s, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (s, 1H)

Esimerkki 34 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,7-3,0 (m, 1H), 3.2- 3,5 (m, 1H) , 3,9-4,2 (m, 2H) , 4,4-4,6 (m, 1H) , 5.3- 5,6 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,47 (s, 4H), 7,9 (s, 1H), 8.4- 8,6 (m, 2H) ’ Esimerkki 35 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.6- 2,4 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 4,1-4,5 (m, 2H), 4,9-5,1 (m, 1H), 5,3-5,6 (m, 2H), 7.4- 7,9 (m, 10H), 8,4 (s, 1H)Example 34 1 H-NMR (DMSO / TMS) δ: 1.8-2.2 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.7-3.0 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 1H), 3.9-4.2 (m, 2H), 4.4-4.6 (m, 1H), 5.3-5.6 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.47 (s, 4H), 7.9 (s, 1H), 8.4-8.6 (m, 2H). Example 35 1 H-NMR (DMSO / TMS) δ: 1.6-2 , 4 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 1H), 4.1-4.5 (m, 2H), 4.9-5.1 (m, 1H), 5.3-5.6 (m, 2H), 7.4-7.9 (m, 10H), 8.4 (s, 1H)

Esimerkki 36 35 9 5 0 3 5 1H-NMR(DMSO/TMS)δ : 0,9-1,6 (m, 8Η) , 1,9-2,2 (m, 2Η) , 2,66 (s, 3Η) , 3.3- 3,5 (m, 1Η) , 4,1-4,3 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H) , 5.3- 5,7 (m, 2H), 7,37 (s, 4H), 7,8 (s, 1H) «Example 36 35 9 5 0 3 5 1 H-NMR (DMSO / TMS) δ: 0.9-1.6 (m, 8Η), 1.9-2.2 (m, 2Η), 2.66 (s, 3Η), 3.3-3.5 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 2H), 4.8-5.0 (m, 1H), 5.3-5.7 (m, 2H) , 7.37 (s, 4H), 7.8 (s, 1H)

Claims

A process for preparing thieno-triazolo-diazepine derivatives of the formula: wherein Y is oxygen or sulfur and R is - a straight or lower C 2 -C 5 alkenyl group , - a straight or branched C 1 -C 20 alkyl group or a cyclic C 1 -C 6 group, - a straight or branched C 1 -C 8 alkyl group substituted by phenyl or furyl, - a phenyl group substituted by one or more C 1 -C 5 alkyl groups, or lower alkoxy group, phenoxy group, lower C 1 -C 8 alkylsulfonyl group or fluorine or chlorine atom or trifluoromethyl group or - quinolyl group - and sulfonyl group substituted by phenyl, furyl, thienyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolyl, pyridyl, quinyl, quinyl Thieno-triazolo-diazepine compound according to A: «i 95035 cc £ h H γ A. to react with a suitable stoichiometric with an excess of the formula wherein R and Y have the same meaning as above, in a protic solvent at reflux for 1/2 to 24 hours, after which a compound of formula B obtained under a nitrogen cycle is obtained: R-NH-CN II II) 5 - (H 2 Y B). react in a solvent with hydrazine hydrate in a small stoichi-metriser. with an excess between 0 ° C and room temperature: at a temperature for 5 minutes to about an hour and finally cyclizing under a nitrogen cycle in a protic solvent the compound of formula C thus obtained: 95035 C1 J = r S R-NH-CN II II y / H NH I nh2 c. with four stoichiometric equivalents of triethyl orthoacetate at room temperature for 15 minutes to 3 hours and then refluxed for 1/2 to 5 hours. • It is 95035 j9 For the preparation of a thieno-triazolo-diazepinder with the formula 0-cl R — NH — CN 11 / “Λ, / for Y is a sugar or a hydrogen and R is an - or a C2-C5 alkenyl group - a phenyl or a C20 alkyl group or a cyclic q-C8 group, - a phenyl or a furyl substituent having a C1-C5 alkyl group, - a phenyl group which is substituted with a C1-C5 alkyl group a alkoxy group, a phenoxy group, a fluoro-C 1 -C 6 alkylsulfonyl group or a fluorine or chlorine atom or a trifluoromethyl group or a quinolyl group, and an sulfonyl group, which are substituted by phenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl, quinolyl or morpholinyl, the quaternary circulation of thieno-triazolo-diazepines with the formula A: n-Onc y H ^, • y A «40 9 5 0 3 5 with a flat stoichiometric equilibrium and a warm R - N = C = Y-derivative, i flash form R och Y avser det samma som ovan, i ett protiskt solution under reflux i 1/2 - 24 timmar, varefter under kvävecirculation en förening med formuleln B: R-NH-CN II II / H ^ Y B. omsätts i ett lösningsmedel med et litet överskott av Hydra-zin-hydrrat vid mellan 0 ° C and rum temperature for less than 5 minutes - about 1 hour and cyclical cycling under quaternary circulation and that of the reaction medium in the form of formulas C: R-NH-CN II II /> \ As / \ N_y H NH I NHj C. fyra stoichiometric equivalent triethylorthoacetate at room temperature for less than 15 minutes - 3 hours and after reflux 1/2 to 5 times.