IT9019885A1

IT9019885A1 - PREPARATION PROCEDURE FOR NEW TIENO-TRIAZOLE-DIAZEPINE

Info

Publication number: IT9019885A1
Application number: IT019885A
Authority: IT
Inventors: Pierre Braquet; Andre Esanu; Jean-Pierre Laurent; Alain Rolland
Original assignee: Soc D Conseils De Rech S Et D Applicatio
Priority date: 1990-03-30
Filing date: 1990-03-30
Publication date: 1991-09-30
Also published as: IT1240351B; IT9019885A0

Description

consiste nel fare reagire il composto della tieno-triazolo-diazepina avente la formula A: consists in making the thieno-triazole-diazepine compound having the formula A react:

sull’opportuno derivato R-N=Y, quindi fare reagire il composto ottenuto su idrato di idrazina e, alla fine, fare ciclizzare il composto così ottenuto con trietilortoacetato. on the appropriate derivative R-N = Y, then make the compound obtained react on hydrazine hydrate and, finally, cyclize the compound thus obtained with triethyl orthoacetate.

TESTO DELLA DESCRIZIONE TEXT OF THE DESCRIPTION

La presente invenzione riguarda un procedimento di preparazione di nuovi derivati della tieno-triazolo-diazepina che sono interessanti in particolare come sostanze attive antiasmatiche, antiallergiche e come protettori g astro- intestinali. The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of thieno-triazole-diazepine which are particularly interesting as anti-asthmatic and anti-allergic active substances and as gastrointestinal protectors.

La presente invenzione, più in particolare, riguarda 1 preparazione di derivati della tieno-triazolo-diazepina aventi la formula: The present invention, more particularly, relates to the preparation of thieno-triazole-diazepine derivatives having the formula:

in cui Y indica ossigeno oppure zolfo ed R indica: where Y indicates oxygen or sulfur and R indicates:

- un gruppo alchenile lineare inferiore avente fino a 5 atomi di carbonio, - un gruppo alchile lineare oppure ramificato avente fino a 20 atomi di carbonio oppure ciclico avente fino 6 atomi <ii carbonio, - a lower linear alkenyl group having up to 5 carbon atoms, - a linear or branched alkyl group having up to 20 carbon atoms or cyclical having up to 6 carbon atoms,

- un gruppo alchile avente fino a 5 atomi di carbonio, lineare oppure ramificato, sostituito con un gruppo arile oppure con gruppo etero -arile, - un gruppo fenile sostituito con uno o parecchi gruppi alchilici oppure gruppi alcossilici inferiori aventi fino a 5 atomi di carbonio, un gruppo fenossile, un gruppo alchilsolfonile inferiore avente fino a S atomi di carbonio, oppure atomi di fluoro o atomi di cloro, oppure gruppi trifluorometilici, oppure, - an alkyl group having up to 5 carbon atoms, linear or branched, substituted with an aryl group or with a hetero-aryl group, - a phenyl group substituted with one or several alkyl groups or lower alkoxy groups having up to 5 carbon atoms , a phenoxy group, a lower alkylsulfonyl group having up to S carbon atoms, or fluorine atoms or chlorine atoms, or trifluoromethyl groups, or,

- un radicale biciclico condensato contenente un etero-atomo, - a condensed bicyclic radical containing a hetero-atom,

- ed un gruppo solfonile sostituito con fenile oppure con etero-arile oppure con un gruppo biciclico condensato, - and a sulfonyl group substituted with phenyl or with hetero-aryl or with a condensed bicyclic group,

e loro sali terapeuticamente accettabili. and therapeutically acceptable salts.

Le tecniche precedenti nel settore della presente invenzione possono essere illustrate dal brevetto US No. 4.621.083 (oppure E.P. No. 176.927) in cui viene descritta la tieno-triazolo-diazepina avente attività PAF-antagonistica. Questo nuovo composto presenta un’attività PAF-antagonistica da dieci fino a mille volte superioire a quella di una delle diazepine descritte nel brevetto indicato sopra, e presenta inoltre un'efficacia più elevata. The prior techniques in the field of the present invention can be illustrated by US Patent No. 4,621,083 (or E.P. No. 176,927) in which thieno-triazole-diazepine having PAF-antagonistic activity is described. This new compound has a PAF-antagonistic activity that is ten to a thousand times higher than that of one of the diazepines described in the above patent, and also has a higher efficacy.

Secondo la presente invenzione, si possono preparare facilmente questi composti facendo reagire, sotto circolazione di azoto, il composto della tieno-triazolo-diazepina avente la formula A: According to the present invention, these compounds can be easily prepared by reacting, under nitrogen circulation, the thieno-triazole-diazepine compound having the formula A:

con un lieve eccesso stecchiometrico dell’opportuno derivato R-N=C=Y, in cui R ed Y sono come definiti sopra, in un solvente pratico, sotto riflusso per mezz'ora fino a 24 ore, quindi facendo reagire, sotto circolazione di azoto in un solvente aprotico, il composto ottenuto avente la formula B: with a slight stoichiometric excess of the appropriate derivative R-N = C = Y, in which R and Y are as defined above, in a practical solvent, under reflux for half an hour up to 24 hours, then reacting, under nitrogen circulation in an aprotic solvent, the compound obtained having the formula B:

con un lieve eccesso stecchiometrico di idrazina-idrato ad una temperatura compresa tra ofc e temperatura ambiente, per 5 minuti fino a circa un’ora e, alla fine, ciclizzando, sotto circolazione di azoto in un solvente pratico, il composto così ottenuto avente la formula C: with a slight stoichiometric excess of hydrazine-hydrate at a temperature between ofc and room temperature, for 5 minutes up to about an hour and, at the end, cycling, under nitrogen circulation in a practical solvent, the compound thus obtained having the formula C:

con quattro equivalenti stecchimetrici di trietilortoacetato a temperatura ambiente per 15 minuti fino a 3 ore e, quindi, sotto riflusso per mezz’ora fino a 5 ore. with four toothpick equivalents of triethyl orthoacetate at room temperature for 15 minutes up to 3 hours and, then, under reflux for half an hour up to 5 hours.

Si può preparare il composto di partenza di formula (A) come descritto nei seguenti stadi : The starting compound of formula (A) can be prepared as described in the following steps:

I- (2-clorolbenzoilmetil-cianuro I- (2-chlorolbenzoylmethyl-cyanide

In un opportuno reattore posto sotto circolazione di azoto a -70fc si sono versati 7 litri di THF anidro e 115,9 grammi (1,36 moli) di acido cianacetìco preventivamente anidrificato. Quindi, si sono aggiunti gocce goccia 1715 mi (2,74 moli) di soluzione 1,6 M di butil— litio in esano, lasciando salire la temperatura da -70fc a θ£\ Si è quindi sottoposto ad agitazione la miscela di reazione per un’ora. 7 liters of anhydrous THF and 115.9 grams (1.36 moles) of previously anhydrified cyanacetic acid were poured into a suitable reactor placed under nitrogen circulation at -70fc. Then, 1715 ml (2.74 moles) of 1.6 M solution of butyl-lithium in hexane were added dropwise, allowing the temperature to rise from -70fc to θ. The reaction mixture was then stirred to one hour.

Quindi, si è raffreddata ancora la miscela di reazione a -703⁄4 e si e aggiunta goccia a goccia una soluzione di 120 grammi (0,685 moli) di cloro-2 benzoil-cloruro in 1 litro di THF anidro. Dopo agitazione per un’ora sempre a -701, si è lasciata salire la temperatura da -70 fc a Ofc per un’ora. Quindi, si sono aggiunti goccia a goccia 3 litri di soluzione di HC1 IN e, dopo agitazione per pochi minuti, si è estratta la miscela reagita con cloroformio. Si è lavata la fase organica con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 10%, quindi con una soluzione di cloruro di sodio saturo, la si è anidrificata, filtrata e si è evaporato il solvente ottenendo così 135 grammi di residuo. Si è effettuata la cristallizzazione aggiungendo diisopripil-etere, si è filtrato il prodotto e lo si è lavato con esano ottenendo così 97,2 grammi del composto del titolo (resa 79%). Then, the reaction mixture was cooled again to -703⁄4 and a solution of 120 grams (0.685 moles) of chlorine-2 benzoyl chloride in 1 liter of anhydrous THF was added dropwise. After stirring for an hour always at -701, the temperature was allowed to rise from -70 fc to Ofc for an hour. Then, 3 liters of 1N HCl solution were added drop by drop and, after stirring for a few minutes, the mixture reacted with chloroform was extracted. The organic phase was washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate at 10%, then with a solution of saturated sodium chloride, it was dried, filtered and the solvent evaporated thus obtaining 135 grams of residue. Crystallization was carried out by adding diisopripyl ether, the product was filtered and washed with hexane thus obtaining 97.2 grams of the title compound (yield 79%).

II- 2-ammino-3(2-clrobenzoil) - 6-fetossicarbonil)- 4.5.6J7-tetraidro-pirido f3.4-b1 tiofene II- 2-amino-3 (2-chlrobenzoyl) - 6-fetoxycarbonyl) - 4.5.6J7-tetrahydro-pyrido f3.4-b1 thiophene

In un matraccio di Erlenmeyer da 2 litri dotato di un refrigerante, si sono introdotti 85,5 grammi (0,501 moli) di N-carbetossi-4-piperidone, 90 grammi (0,501 moli) di (I), 19,3 grammi (0,600 moli) di fiori di zolfo e 44,4 grammi (0,501 moli) di morfolina, in 550 mi di metanolo. Si è posta sotto riflusso la miscela per 1 ora. Dopo evaporazione di 250 mi di solvente, il composto desiderato è precipitato, lo si è filtrato, lo si è lavato con etanolo quindi con dietil-etere e lo si è essiccato ottenendo così 155,4 grammi (85%) del composto del titolo. Into a 2 liter Erlenmeyer flask equipped with a refrigerant, 85.5 grams (0.501 moles) of N-carbethoxy-4-piperidone, 90 grams (0.501 moles) of (I), 19.3 grams (0.600 moles) of sulfur flowers and 44.4 grams (0.501 moles) of morpholine, in 550 ml of methanol. The mixture was refluxed for 1 hour. After evaporation of 250 ml of solvent, the desired compound is precipitated, filtered, washed with ethanol then with diethyl ether and dried to obtain 155.4 grams (85%) of the title compound.

Ili - 24bromoacetammido) - 3-(2-clrobenzoil)-6-(etossicarbonill _ z 4.5.6.7-tetraidro-pirido Z3.4-b7 tiofene III - 24bromoacetamido) - 3- (2-chlrobenzoyl) -6- (ethoxycarbonyl _ z 4.5.6.7-tetrahydro-pyrid Z3.4-b7 thiophene

In un reattore da 5 litri dotato di opportuni dispositivi e di un imbuto separatore, si sono versati 2,5 litri di cloroformio e 146 grammi <0,400 moli) di (II). Quindi, si sono aggiunti goccia a goccia 87,7 grammi (0,43 moli) di bromoacetiibromuro contenuto nell'imbuto separatore. Si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per 1 ora a temperatura ambiente, quindi la 2.5 liters of chloroform and 146 grams <0.400 mol) of (II) were poured into a 5 liter reactor equipped with suitable devices and a separating funnel. Then, 87.7 grams (0.43 moles) of bromoacetiobromide contained in the separatory funnel were added dropwise. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature, then the

si è lavata con 300 m! di acqua ghiacciata, si è anidrificata la fase organica con solfato di magnesio e la si è filtrata. Si è evaporato il cloroformio e si è trattato il residuo con etanolo. Si è filtrato il precipitato ottenuto. Io si è lavato con etanolo, quindi con dietiletere e lo si è essiccato ottenendo così 184,6 grammi (95%) del composto del titolo. she washed with 300 m! of ice water, the organic phase was dried with magnesium sulphate and filtered. The chloroform was evaporated and the residue treated with ethanol. The precipitate obtained was filtered. I was washed with ethanol, then with diethyl ether and dried to obtain 184.6 grams (95%) of the title compound.

IV - 2-i amminoacetanmmido)- 3 -f 2-c lorobenzoil 1-6 --(etossicarbonin-4.3.6.7.-tetraidro-oiridof3.4-bltiofene IV - 2-i aminoacetanmmido) - 3 -f 2-c thiobenzoyl 1-6 - (ethoxycarbonin-4.3.6.7.-tetrahydro-oiridof3.4-blthiophene

In un reattore da 5 litri dotato di un iniettore di gas si sono versati 174,8 grammi (0,86 moli) di (III) e 3 litri di THF. Si è raffreddata la sospensione a 0°C e, quindi, si è aggiunta ammoniaca gassosa preventivamente anidrificata su idrossido di potassio. Si è effettuata raggiunta in 8 ore. (sono stati assorbiti 60 grammi di ammoniaca). Si è sottoposta ad agitazione la miscela durante la notte a Ofc, quindi si sono evaporati 2 litri di THF a pressione ridotta e si sono aggiunti 750ml di etil-acetato. Dopo decantazione, si è lavata la fase oraganica una volta con 300 mi di una soluzione di cloruro di sodio al 10%, tre volte con 300 mi di acqua e la si è anidrificata con solfato di magnesio anidro. Dopo filtrazione, si è parzialmente evaporato il solvente usando un 174.8 grams (0.86 moles) of (III) and 3 liters of THF were poured into a 5 liter reactor equipped with a gas injector. The suspension was cooled to 0 ° C and, then, gaseous ammonia previously dried on potassium hydroxide was added. It was achieved in 8 hours. (60 grams of ammonia were absorbed). The mixture was stirred overnight at Ofc, then 2 liters of THF were evaporated under reduced pressure and 750ml of ethyl acetate was added. After decanting, the oraganic phase was washed once with 300 ml of a 10% sodium chloride solution, three times with 300 ml of water and dried with anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was partially evaporated using a

evaporatore ruotante. Si è lasciato a se il precipitato durante la notte in frigorifero. Dopo filtrazione, si è lavato il precipitato con dietiletere e lo si è essiccato ottendendo così 119 grammi del composto del titolo. Si è concentrata la fase organica rimanente e la si è trattata con una miscela di 1,5 litri di dietiletere/THF (3/1 in volume) ottenedo così 14,6 grammi del composto del titolo (resa totale 88%). rotating evaporator. The precipitate was left alone in the refrigerator overnight. After filtration, the precipitate was washed with diethyl ether and dried to obtain 119 grams of the title compound. The remaining organic phase was concentrated and treated with a mixture of 1.5 liters of diethyl ether / THF (3/1 by volume) thus obtaining 14.6 grams of the title compound (total yield 88%).

V - S-(2-clorofeni0-8-(etossicarboni0-6.7.8.9--tetraidro-3H-pirido 14*. 3': 4. Sì tiene 13.2-fl 1.4-diazepin-2-one V - S- (2-chlorophenes0-8- (ethoxycarbons0-6.7.8.9 - tetrahydro-3H-pyrido 14 *. 3 ': 4. It holds 13.2-fl 1.4-diazepin-2-one

In un reattore da 2 litri dotato di agitatore, mezzo di raffreddamento e mezzo di riscaldamento e posto sotto circolazione di azoto si sono versati 126,6 g (0,3 moli} di (IV) e 800 mi di piridina. Si è posta sotto riflusso la miscela di reazione per 18 ore. Dopo avere verificato che tutta la sostanza di partenza ha reagito, si è parzialmente evaporata la piridina usando un evaporatore ruotante a pressione ridotta. 126.6 g (0.3 mol} of (IV) and 800 ml of pyridine were poured into a 2 liter reactor equipped with stirrer, cooling medium and heating medium and placed under nitrogen circulation. reflux the reaction mixture for 18 hours After verifying that all the starting substance reacted, the pyridine was partially evaporated using a rotary evaporator at reduced pressure.

Si è sciolto l'olio ottenuto (bruno scuro) con un litro di etanolo. Dopo raffreddamento in un bagno di ghiaccio, si è ottenuto un precipitato che è stato filtrato, lavato con etanolo e con diisopropilossido ottenedo cosi 101,3 grammi (83,6%) del composto del titolo. The oil obtained (dark brown) was dissolved with a liter of ethanol. After cooling in an ice bath, a precipitate was obtained which was filtered, washed with ethanol and diisopropyloxide thus obtaining 101.3 grams (83.6%) of the title compound.

VI - Preparazione di 5-(2-clorofenil)-8-(etossicarbonil)-6.7.8.9-tetraidro-3H -oirido f4*.3,i 4.51 tieno f 3.2-fl 1.4-diazepin-2-tione. VI - Preparation of 5- (2-chlorophenyl) -8- (ethoxycarbonyl) -6.7.8.9-tetrahydro-3H -oirido f4 * .3, i 4.51 thieno f 3.2-fl 1.4-diazepin-2-thione.

In un reattore da 3 litri dotato di mezzi opportuni, si sono versati 93 grammi (0,230 moli) di V e 1,75 litri di piridina. Dopo solubilizzazione, si sono aggiunti 56,3 grammi (0,25 moli) di pentasolfuro di fosforo e si è quindi sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per 3 ore a 80-85C. Quindi, si è evaporata la piridina e si è trattato il residuo ottenuto con acqua ghiacciata. SÌ è quindi estratta la miscela con cloruro di metilene, la si è anidri ficaia con solfato di magnesio anidro, la si è filtrata, evaporata e trattata con dietil-etere. Quindi, si è filtrato il prodotto ottenuto e lo si è trattato con 700 mi di acetonitrite. Si è riscaldata la sospensione a 60fc per 30 minuti e, quindi, la si è lasciata raffreddare. Dopo filtrazione e lavaggio con acetonitrile, quindi con dietil-etere, si è essiccato il residuo ottenendo così 80,2 grammi (834%) del composto del titolo. In a 3 liter reactor equipped with suitable means, 93 grams (0.230 moles) of V and 1.75 liters of pyridine were poured. After solubilization, 56.3 grams (0.25 moles) of phosphorus pentasulfide were added and the reaction mixture was then stirred for 3 hours at 80-85C. Then, the pyridine was evaporated and the resulting residue was treated with ice water. YES the mixture is then extracted with methylene chloride, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered, evaporated and treated with diethyl ether. Then, the obtained product was filtered and treated with 700 ml of acetonitrite. The suspension was heated to 60 ° F for 30 minutes and then allowed to cool. After filtration and washing with acetonitrile, then with diethyl ether, the residue was dried thus obtaining 80.2 grams (834%) of the title compound.

VII - Preparazione di 5-(2-clorofemI)-6.7.8.9-tetraidro-3H-piridof4,.3*: 4.5Ί teno Γ3.2-Π 1.4-diazepin-2-tione VII - Preparation of 5- (2-chlorofemI) -6.7.8.9-tetrahydro-3H-pyridof4, .3 *: 4.5Ί theno Γ3.2-Π 1.4-diazepin-2-thione

H H.

In un reattore da 2 litri dotato di mezzi opportuni si sono versati 71,4 grammi (0,17 moli) di (VI), 116 grammi (1,30 moli) di idrossido di potassio sotto forma di pastiglie (aH’85%) e un litro di una miscela di etanolo/acqua (19/1 in volume). Si è posta sotto riflusso la miscela di reazione per 18 ore. Dopo avere verificato che tutta la sostanza di partenza ha reagito, si è evaporato l’etanolo e si è trattato il residuo con acqua ghiacciata. Si è quindi estratta la miscela 2 volte con cloroformio. Si è acidificata la fase acquosa a pH « 6,5 con acido acetico e si è quindi regolato il pH a 7,5 aggiungendo bicarbonato di sodio. Si è filtrato il precipitato, lo si è lavato due volte con acqua, due volte con etanolo e una volta con etere e quindi lo si è lavato sotto riflusso con 500 mi di una miscela di diclorometano/etanolo (3/1 in volume) per 30 minuti. Dopo filtrazione, lavaggio con dietil-etere ed essiccamento a pressione ridotta, si sono ottenuti 47,3 grammi del composto del titolo (resa 80%). 71.4 grams (0.17 moles) of (VI), 116 grams (1.30 moles) of potassium hydroxide in the form of tablets (aH'85%) were poured into a 2-liter reactor equipped with suitable means and one liter of an ethanol / water mixture (19/1 by volume). The reaction mixture was refluxed for 18 hours. After verifying that all the starting substance has reacted, the ethanol is evaporated and the residue is treated with ice water. The mixture was then extracted twice with chloroform. The aqueous phase was acidified to pH 6.5 with acetic acid and the pH was then adjusted to 7.5 by adding sodium bicarbonate. The precipitate was filtered, washed twice with water, twice with ethanol and once with ether and then washed under reflux with 500 ml of a dichloromethane / ethanol mixture (3/1 by volume) to 30 minutes. After filtration, washing with diethyl ether and drying under reduced pressure, 47.3 grams of the title compound were obtained (yield 80%).

Si ottiene il composto di partenza in cui Y=S facendo reagire il composto (V) con un agente di deprotezione. The starting compound is obtained in which Y = S by reacting the compound (V) with a deprotection agent.

Vili - Preparazione di 5-(2-clorofenil)-6.7.8.9-tetraidropiridQ _ [4,,3,;4.gi tieno (3.2-fl 1 -4-diazepin-2-one. VIII - Preparation of 5- (2-chlorophenyl) -6.7.8.9-tetrahydropyridQ_ [4,, 3,; 4.gi thiene (3.2-fl 1 -4-diazepin-2-one.

In un reattore dotato di mezzi di riscaldamento e posto sotto circolazione di azoto, si sono versati 94,5 grammi (0,234 moli) di (V), 152,1 g (2,34 moli) di idrossido di potassio sotto forma di pastiglie al 90% e 900 mi di etilenglicol-mono etiletere. Si è riscaldata la miscela nel corso di 1 ora alla temperatura di riflusso e si è mantenuto il riflusso per un’ora. Si è quindi aggiunta la soluzione a 1,2 kg di ghiaccio tritato e la si -è acidificata con acido cloridrico (d = 1,18) a pH 5,3. Quindi, si è aggiunto carbonato di potassio per regolare il pH a 8,3. Si è quindi estratta la soluzione tre volte con 500 mi di cloruro di metilene. Si è lavata la fase organica con 450 mi di soluzione acquosa di cloruro di sodio al 10%, la si è anidrificata con solfato di magnesio anidro, la si è filtrata e la si è evaporata. Si è trattato il residuo ottenuto con diisopropil-etere. Dopo lavaggio con diisopropiletere e essiccamento, si sono ottenuti 55,9 grammi del composto del titolo (resa= 72%). In a reactor equipped with heating means and placed under nitrogen circulation, 94.5 grams (0.234 moles) of (V), 152.1 g (2.34 moles) of potassium hydroxide were poured in the form of aluminum tablets. 90% and 900 ml of ethylene glycol-mono ethyl ether. The mixture was heated over the course of 1 hour to the reflux temperature and the reflux was maintained for one hour. The solution was then added to 1.2 kg of crushed ice and acidified with hydrochloric acid (d = 1.18) to pH 5.3. Then, potassium carbonate was added to adjust the pH to 8.3. The solution was then extracted three times with 500 ml of methylene chloride. The organic phase was washed with 450 ml of 10% sodium chloride aqueous solution, dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated. The residue obtained was treated with diisopropyl ether. After washing with diisopropylether and drying, 55.9 grams of the title compound were obtained (yield = 72%).

La presente invenzione verrà compresa meglio esaminando la descrizione degli esempi che seguono. The present invention will be better understood by examining the description of the following examples.

ESEMPIO 1 EXAMPLE 1

6-(2-clorofenil)-9[4-{inetossi)feniltiocarbammoil]-7,8,9, 10-tetraidro-l-metil-4H-pirido {4’, 3’ : 4,5] tieno £3,2-f/ 1,2,4 -triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina Y= S R= 4-(metossi)fenilprimo stadio A-)B: 6- (2-chlorophenyl) -9 [4- {inethoxy) phenylthiocarbammoyl] -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrid {4 ', 3': 4.5] thiene £ 3, 2-f / 1,2,4 -triazole / 4,3-a / 1,4-diazepine Y = S R = 4- (methoxy) phenyl first stage A-) B:

Preparazione di 5-{2-clorofenil)-8-/(4-(metossi)fenil tiocarbammoil/ -6,7,8, 9-tetraidro-3H-pirido /4\ 3’: 4,5/ tieno /3,3-f / l,4-diazepin-2-tione. Preparation of 5- {2-chlorophenyl) -8 - / (4- (methoxy) phenyl thiocarbammoyl / -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido / 4 \ 3 ': 4,5 / thieno / 3, 3-f / l, 4-diazepin-2-thione.

In un reattore da 1 litro dotato di mezzi di agitazione e di raffreddamento e posto sotto circolazione di azoto, si sono versati 40 grammi (0,115 moli) di 5-(2-clorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirido ^4’, 3': 4,5/ tieno /3,2-f/ l,4-diazepin-2-tione (al 93%) e 500 mi di metanolo. In a 1 liter reactor equipped with stirring and cooling media and placed under nitrogen circulation, 40 grams (0.115 moles) of 5- (2-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H were poured -pyrido ^ 4 ', 3': 4.5 / thieno / 3.2-f / l, 4-diazepin-2-thione (93%) and 500 ml of methanol.

Quindi, si sono aggiunti 18,5 mi (0,123 moli) di para-metossi-fenil isotiocianato alla sospensione di colore arancione che è stata quindi posta sotto riflusso per due ore. Dopo avere verificato che tutta la sostanza di partenza è reagita, si è raffreddata la miscela. Dopo filtrazione, si è lavato il residuo con etanolo, quindi con diisopropilossido e lo si è essiccato durante la notte a 65?T ottenendo 49 grammi (83%) del composto del titolo. Then, 18.5 ml (0.123 mol) of para-methoxy-phenyl isothiocyanate was added to the orange suspension which was then refluxed for two hours. After verifying that all the starting substance reacted, the mixture was cooled. After filtration, the residue was washed with ethanol, then with diisopropyloxide and dried overnight at 65? T yielding 49 grams (83%) of the title compound.

2 stadio B -) C: 2 stage B -) C:

Preparazione di: Preparation of:

5-(2-clorofenil)-8-/3⁄4-(metossi)feniltiocarbammoi]/-2-idrazino-6,7,8,9 tetraidro-3H-pirido /4’,3’:4,57 tieno /3,2-f 'J 1,4-diazepina. 5- (2-chlorophenyl) -8- / 3⁄4- (methoxy) phenylthiocarbammoi] / - 2-hydrazino-6,7,8,9 tetrahydro-3H-pyrido / 4 ', 3': 4,57 thieno / 3,2-f 'J 1,4-diazepine.

In un reattore da 1 litro dotato di mezzi di agitazione e di raffreddamento e posto sotto circolazione di azoto, si sono versati 40 grammi (0,078 moli) di 5-(2-clorofenil)-8-/4-(metossi)feniltiocarbammoil/-6,7,8,9-tetraidro-3H-piri do £4\3*: 4,5/ tieno /3.2-1 ’J 1,4-diazepina- 2- tione e 350 mi di tetraidrof urano. Quindi, si è raffreddata la miscela a 103⁄4 e si sono aggiunti 4,1 mi (0,081 moli) di idrato di idrazina. Si è effettuata raggiunta in 15 minuti. Si è così ottenuta una soluzione di colore bruno-rosso contenente un lieve precipitato scuro che è stato quindi filtrato. Si sono quindi evaporati 9/10 di tetraidrof urano e al residuo si sono aggiunti 400 mi di etanolo assoluto. Si è avuta precipitazione dopo avere effettuato l’innesco. Si è sottoposta ad agitazione la miscela su un bagno di ghiaccio per 1 ora. Si è quindi filtrato il precipitato, lo si è lavato con etanolo quindi con diisopropilossido e lo si è essiccato durante la notte a pressione ridotta a 65& ottenendo così 20,7 grammi del composto del titolo. Si sono concentrati i liquidi di lavaggio e si è trattato il residuo ottenuto con etanolo, lo si è filtrato, lavato con etanolo, quindi con dietil-etere e si sono ottenuti così 4,5 grammi del composto del titolo (resa totale 86%). In a 1 liter reactor equipped with stirring and cooling media and placed under nitrogen circulation, 40 grams (0.078 moles) of 5- (2-chlorophenyl) -8- / 4- (methoxy) phenylthiocarbammoyl / - were poured. 6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyridium 4 \ 3 *: 4,5 / thieno / 3.2-1 'J 1,4-diazepine-2-thione and 350 ml of tetrahydrof urane. Then, the mixture was cooled to 103⁄4 and 4.1 ml (0.081 mol) of hydrazine hydrate was added. It was achieved in 15 minutes. A brown-red solution was thus obtained containing a slight dark precipitate which was then filtered. 9/10 of tetrahydrophurane were then evaporated and 400 ml of absolute ethanol were added to the residue. There was precipitation after carrying out the primer. The mixture was stirred on an ice bath for 1 hour. The precipitate was then filtered, washed with ethanol, then with diisopropyloxide and dried overnight under reduced pressure at 65% thus obtaining 20.7 grams of the title compound. The washing liquids were concentrated and the residue obtained was treated with ethanol, filtered, washed with ethanol, then with diethyl-ether and thus 4.5 grams of the title compound were obtained (total yield 86%) .

3 stadio C-) composto del titolo: 3 stage C-) composed of the title:

Preparazione di 6-(2-clorofenil)-9-/4-(metossi)feniltiocarbammoil/ -7,8,9,10-tetraidro-l-metil-4H-pirido /4’,3’: 4,5 / tieno 23.2-f? 1,%2,4-tiazolo /3⁄4,3-à? 1 ,4-diazepina. Preparation of 6- (2-chlorophenyl) -9- / 4- (methoxy) phenylthiocarbammoyl / -7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4,5 / thieno 23.2-f? 1,% 2,4-thiazole / 3⁄4,3-à? 1, 4-diazepine.

In un reattore da 1 litro dotato di mezzi di agitazione e di raffreddamento posto sotto circolazione di azoto si sono versati 25,5 grammi (0,05 moli) di 5-(2-clorofenil)-8-^4-(metossi)feniltiocarbammoiJ/-2-idrazino-6,7,8,9-tetrai dro-3H-pirido /4’,3\: 4,5/ tieno /3,2-f/ l,4 diazepina e 500 mi di etanolo soluto. Si sono quindi aggiunti 37 mi (0,20 moli) di trietilortoacetato. Dopo 30 minuti, la soluzione è diventata rossa e, quindi, la si è posto sotto riflusso per 2 ore (la precipitazione è iniziata a 7(fc). In a 1 liter reactor equipped with stirring and cooling media placed under nitrogen circulation, 25.5 grams (0.05 moles) of 5- (2-chlorophenyl) -8- ^ 4- (methoxy) phenylthiocarbam were poured. / -2-hydrazino-6,7,8,9-tetra dro-3H-pyrido / 4 ', 3: 4,5 / thieno / 3,2-f / l, 4 diazepine and 500 ml of solute ethanol. 37 ml (0.20 moles) of triethyl orthoacetate were then added. After 30 minutes, the solution turned red and then refluxed for 2 hours (precipitation started at 7 (fc).

Quindi, si è raffreddata la miscela a 103⁄4T, si è filtrato il precipitato, lo si è lavato con etanolo quindi con dietil-etere e lo si è essiccato a pressione ridotta a 9dfc ottenendo cosi 24,6 grammi (92%) del composto del titolo. Then, the mixture was cooled to 103⁄4T, the precipitate was filtered, washed with ethanol then with diethyl ether and dried under reduced pressure at 9dfc thus obtaining 24.6 grams (92%) of the composed of the title.

Si sono preparati i composti che seguono come descritto nell’esempio 1 quando Y = S; quando Y*=0, si effettua la reazione in 3 stadi nelle medesime condizioni descritte nell'esempio 1, ma partendo da 5-(2-clorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirido /4’, 3’: 4,5/ tieno /3,2-f/ l,4-diazepina-2-one invece che da 5-(2-clorofenil)-6,7,8,9 tetraidro-3H-pirido /4’,3’: 4,5/ tieno /3, 2-f/ 1,4-diazepina - 2 tione e facendo reagire l'opportuno derivato isocianato invece I del derivato isotioacianato. The following compounds were prepared as described in example 1 when Y = S; when Y * = 0, the reaction is carried out in 3 stages under the same conditions described in example 1, but starting from 5- (2-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido / 4 ', 3 ': 4,5 / thieno / 3,2-f / l, 4-diazepine-2-one instead of 5- (2-chlorophenyl) -6,7,8,9 tetrahydro-3H-pyrido / 4' , 3 ': 4,5 / thieno / 3,2-f / 1,4-diazepine - 2 thione and by reacting the appropriate isocyanate derivative instead of I of the isothioacyanate derivative.

ESEMPIO 2 EXAMPLE 2

6-(2-clorofeniI) - 9-(4-metossi)feniltiocarbammoil-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil 4H-pirido /4’,3’: 4,5/ tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina Y=0 R= (4-metossi)fenil-ESEMPIO 3 6- (2-chlorophenes) - 9- (4-methoxy) phenylthiocarbammoyl-7,8,9, 10-tetrahydro- 1 -methyl 4H-pyrido / 4 ', 3': 4,5 / thieno / 3,2- f / 1,2,4-triazole / 4,3-a / 1,4-diazepine Y = 0 R = (4-methoxy) phenyl-EXAMPLE 3

6-(2-clorofenil-9-terbutilcarbammoiI-7,8,9, 10 tetraidro-1 -metil 4H-pirido ^3⁄4’,3’: 4,57 tieno /3, 2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina 6- (2-chlorophenyl-9-terbutylcarbamiumI-7,8,9,10 tetrahydro-1 -methyl 4H-pyrido ^ 3⁄4 ', 3': 4,57 thieno / 3,2-f / 1,2, 4-triazole / 4,3-a / 1,4-diazepine

Y=0 R= ter.butile-ESEMPJQ-l Y = 0 R = ter.butyl-EXEMPJQ-1

6-(2-clorofenil-9-ter.butiltiocarbammoil-7, 8, 9, 10-tetraidro- 1 -metil 4H -pirido ^3⁄4’,3’: 4,5/ tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a? 1,4-diazepina 6- (2-chlorophenyl-9-tert.Butylthiocarbammoyl-7, 8, 9, 10-tetrahydro- 1 -methyl 4H -pyrido ^ 3⁄4 ', 3': 4,5 / thieno / 3,2-f / 1,2,4-triazole / 4,3-a? 1,4-diazepine

Y= S R= ter.butil-ESEMPIO 5 Y = S R = ter.butyl-EXAMPLE 5

6-(2-clorofenil) -9-esadeciltiocarbammoil-7, 8, 9, 10-tetraidro- 1 -metil 4H-pirido /3*,3* : 4,5/ (tieno /3,2-f/- 1,2,4-triazolo /4,3-a/)- 1,4-diazepina Y= S R = esadecile 6- (2-chlorophenyl) -9-hexadecylthiocarbammoyl-7, 8, 9, 10-tetrahydro- 1 -methyl 4H-pyrido / 3 *, 3 *: 4,5 / (thieno / 3,2-f / - 1 , 2,4-triazole / 4,3-a /) - 1,4-diazepine Y = S R = hexadecyl

ESEMPIO 6 EXAMPLE 6

6-(2-clorofenil) -9-isopropilcarbammoil-7,8,9,l0-tetraidro-l-metil 4H~pirido /4’,3’:4,5/ tieno ^3,2-f/ 1 ,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina Y-S R= isopropil-ESEMPIO 7 6- (2-chlorophenyl) -9-isopropylcarbammoyl-7,8,9, 10-tetrahydro-1-methyl 4H ~ pyrido / 4 ', 3': 4,5 / thieno ^ 3,2-f / 1,2 , 4-triazole / 4,3-a / 1,4-diazepine Y-S R = isopropyl-EXAMPLE 7

6-(2-clrofenil)-9-isopropiItiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil 6- (2-clrophenyl) -9-isopropy Itiocarbammoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl

4H-pirido^4<,>,3': 4,5/ tieno /3,2-f/ 1 ,2,4-triazolo ^,3-a/ 1,4-diazepina Y= s R= -isopropil 4H-pyrido ^ 4 <,>, 3 ': 4,5 / thieno / 3,2-f / 1, 2,4-triazole ^, 3-a / 1,4-diazepine Y = s R = -isopropyl

ESEMPIO 8 EXAMPLE 8

6-(2-clorofenil)-9-(3,4,5-trimetossi)fenilcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-]-me til 4H-pirido /4’,3’:4,57 tieno /3,2-f/-l,2,4-triazoIo J4, 3-a/ 1,4-diazepina Y= O R-> (3,4,5-trimetossi)fenil-ESEMPIO 9 6- (2-chlorophenyl) -9- (3,4,5-trimethoxy) phenylcarbammoyl-7,8,9,10-tetrahydro -] - methyl 4H-pyrido / 4 ', 3': 4,57 thieno / 3,2-f / -l, 2,4-triazoI J4, 3-a / 1,4-diazepine Y = O R-> (3,4,5-trimethoxy) phenyl-EXAMPLE 9

6-(2-clorofeniI)-9-(3,4,5-trimetossi)feniltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraÌdro-lmetil 4H-pirido /3⁄4’,3’:4,57 tieno ^3,2-f/ 1 ,2,4-triazolo /3⁄4,3-a/ 1,4-diazepina Y= S R= (3,4,5-trimetossi)fenil-ESEMPIO 10 6- (2-chlorophenes) -9- (3,4,5-trimethoxy) phenylthiocarbammoyl-7,8,9,10-tetrayl hydro-1methyl 4H-pyrido / 3⁄4 ', 3': 4,57 thieno ^ 3 , 2-f / 1, 2,4-triazole / 3⁄4,3-a / 1,4-diazepine Y = S R = (3,4,5-trimethoxy) phenyl-EXAMPLE 10

6-(2-clrofenil)-9-(4-ter.butil)fenilcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil 4H-pirido /4\3’: 4,5/ tieno /3,2-fJ 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina Y= O R= (4-ter.butil-fenil)-ESEMPIO 11 6- (2-clrophenyl) -9- (4-ter.butyl) phenylcarbammoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido / 4 \ 3 ': 4,5 / thieno / 3,2 -fJ 1,2,4-triazole / 4,3-a / 1,4-diazepine Y = O R = (4-tert.butyl-phenyl) -EXAMPLE 11

6-(2-clorofenil)-9-(4-ter.butil)feniltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil 4H-pirido /4’,3’: 4,5/ tieno 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-ter.butyl) phenylthiocarbammoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido / 4 ', 3': 4,5 / thieno

Y= S R= (4-ter.butil)fenil-ESEMPIO 12 Y = S R = (4-ter.butyl) phenyl-EXAMPLE 12

6-(2-clorofenil)-9-(2-trifluorometil)feniltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-lmetil 4H-pirido /4\3’:4,5/ tieno /3,2-fy 1,2,4-triazoio /4,3-a/ 1,4-diazepina Y= S r= (2-trifluorometiI)-fenil 6- (2-chlorophenyl) -9- (2-trifluoromethyl) phenylthiocarbammoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1methyl 4H-pyrido / 4 \ 3 ': 4,5 / thieno / 3,2-fy 1, 2,4-triazoium / 4,3-a / 1,4-diazepine Y = S r = (2-trifluorometiI) -phenyl

ESEMPIO 13 EXAMPLE 13

6-(2-cIorofenil) -9-(3-trifiurometiI)feniltiocarbammoil-7,8,9,I0-tetraidro-lmetil 4H-pirido /4’,3’:4,57 tieno /3»2 -f7 1,2,4-triazolo ,/4,3-a/ 1,4-diazepina Y= S R«= (3-trifluorometil)fenil-ESEMPIO 14 6- (2-cyorophenyl) -9- (3-trifiurometiI) phenylthiocarbammoyl-7,8,9, 10-tetrahydro-1methyl 4H-pyrido / 4 ', 3': 4,57 thieno / 3 »2 -f7 1, 2,4-triazole, / 4,3-a / 1,4-diazepine Y = S R '= (3-trifluoromethyl) phenyl-EXAMPLE 14

6-(2-clorofeniI)-9-{4-trifluoro)fenilcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil 4H-pirido [4\3’:4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina ESEMPIO 15 6- (2-chlorophenesI) -9- {4-trifluoro) phenylcarbammoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4 \ 3 ': 4,5] thieno [3,2-f ] 1,2,4-triazole [4,3-a] 1,4-diazepine EXAMPLE 15

6-(2-clorofenil)-9-(4-trifluorometil)feniltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-lmetil 4H-pirido /4*;3’:4,57 tieno /3,2-f / 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina Y= S R» (4-trifluorometil)fenil-ESEMPIO 16 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-trifluoromethyl) phenylthiocarbammoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1methyl 4H-pyrido / 4 *; 3 ': 4,57 thieno / 3,2-f / 1 , 2,4-triazole / 4,3-a / 1,4-diazepine Y = S R "(4-trifluoromethyl) phenyl-EXAMPLE 16

6-(2-clorofenil)-9-(4-fluoro)feniltiocarbammoil-7,8,9,lO-tetraidro-l-metil 4H-pirido /4',3*:4,57 tieno /3,3-f 7 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina Y= S R= (4-fluoro)fenil-ESEMPIO 17 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-fluoro) phenylthiocarbammoyl-7,8,9, 10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido / 4 ', 3 *: 4,57 thieno / 3,3-f 7 1,2,4-triazole / 4,3-a / 1,4-diazepine Y = S R = (4-fluoro) phenyl-EXAMPLE 17

6-(2-clorofenil)-9-(2,3-dicloro)fenilcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil 4H-pirido /4\3’:4,57 tieno /3,2-f7 1,2,4-triazolo /4,3-3⁄47 1,4-diazepina Y= O R « (2,3-dicloro)feniI-ESEMPIO 18 6- (2-chlorophenyl) -9- (2,3-dichloro) phenylcarbammoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido / 4 \ 3 ': 4,57 thieno / 3,2- f7 1,2,4-triazole / 4,3-3⁄47 1,4-diazepine Y = O R '(2,3-dichloro) phenyl-EXAMPLE 18

6-(2-clorofenil)-9-(4-fenossi)fenilcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil 4H-pirido /4’,3':4,S7 tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a/^ 1,4-diazepina Y= O R e (4-fenossi)fenil 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-phenoxy) phenylcarbammoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido / 4 ', 3': 4, S7 thieno / 3,2-f / 1,2,4-triazole / 4,3-a / ^ 1,4-diazepine Y = O R e (4-phenoxy) phenyl

ESEMPIO 19 EXAMPLE 19

6-(2~clorofenil)-9-( A.-metil)fenetilcarbammoil-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil 4H-pirido /4\3’:4,5/ tieno /3,2-f/ 1 ,2,4-triazolo /4,3-a7 1,4-diazepina Y= S R = (dLmetil)fenil-ESEMPIO 20 6- (2 ~ chlorophenyl) -9- (A.-methyl) phenethylcarbammoyl-7,8,9, 10-tetrahydro- 1 -methyl 4H-pyrido / 4 \ 3 ': 4,5 / thieno / 3,2- f / 1,4-triazole / 4,3-a7 1,4-diazepine Y = S R = (dLmethyl) phenyl-EXAMPLE 20

6-(2-cIorofeniI)-9-(P-meti!)fenetiltiocarbammoil-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil 4H-pirido ,/4\3’:4,57 tieno £3,2-f/ 1,2,4-triazolo Z4,3-§7 1,4-diazepina Y= S R= (? metil)fenil-ESEMPIO 21 6- (2-cyorophenes) -9- (P-methi!) Phenethylthiocarbammoyl-7,8,9, 10-tetrahydro- 1-methyl 4H-pyrido, / 4 \ 3 ': 4.57 tiene £ 3.2- f / 1,2,4-triazole Z4,3-§7 1,4-diazepine Y = S R = (? methyl) phenyl-EXAMPLE 21

6-(2-clorofenil)-9-(4-metilsolfonil)feniltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-imetil 4H-pirido £T,3’: 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-methylsulfonyl) phenylthiocarbammoyl-7,8,9,10-tetrahydro-imethyl 4H-pyrido £ T, 3 ':

4,5 / tieno i5,2-£7 1,2,4-triazoIo /4,3-aT” 1,4-diazepina 4.5 / thieno i5,2- £ 7 1,2,4-triazoI / 4,3-aT "1,4-diazepine

Yo S R= (4-metilsolfonil)fenil-ESEMPIO 22 Yo S R = (4-methylsulfonyl) phenyl-EXAMPLE 22

6-(2-clorofenil)-9-(2,4-diter.butil)feniltiocarbammoìl-7,8,9,10-tetraidro-l -metil 4H-pirido /4’,3’:4,$7 tieno 1.2.4-triazolo /4,3-a7 l,4diazepina 6- (2-chlorophenyl) -9- (2,4-diter.butyl) phenylthiocarbammoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1 -methyl 4H-pyrido / 4 ', 3': 4, 7 thieno 1.2. 4-triazole / 4,3-a7 l, 4diazepine

Y= S R= (2,4-diter.butil)fenil-ESEMPIO 23 Y = S R = (2,4-diter.butyl) phenyl-EXAMPLE 23

6-(2-clorof enil-9-benzilcarbammoil-7,8 ,9,10--tetraidro-l-metil-4H-pirido /4\3’:4,5/ tieno ^3,2-f/ 1,2,4-triazolo ^4,3-aZ 1.4-diazepina 6- (2-chlorophenyl-9-benzylcarbammoyl-7,8,9,10 - tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 \ 3 ': 4,5 / thieno ^ 3,2-f / 1, 2,4-triazole ^ 4,3-aZ 1,4-diazepine

Y- O R= benzil-ESEMPIO 24 Y- O R = benzyl-EXAMPLE 24

6-(2-clorofenil)-9-(2-furfuriI)tiocarbammoil-7,8, 6- (2-chlorophenyl) -9- (2-furfuriI) thiocarbammoyl-7,8,

9,10-tetraidro-l-metil-4H-pirido /4’,3’:4,57 tiene /3,2-fy 1,2,4-triazoIo /4,3-a7 1,4 diazepina 9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4.57 ten / 3,2-fy 1,2,4-triazoI / 4,3-a7 1,4 diazepine

Y- S R= (2-furfuril)-ESEMPIO 25 Y- S R = (2-furfuril) -EXAMPLE 25

6-(2-clorofenil)-9-(3-chinolil)tiocarbammoil-7,8,-9,10-tetraidro-l-metil-4H-pirido 4,5? tieno ^3,2-f/ 1,2,4-triazolo ^4,3-3⁄47 1,4-diazepina 6- (2-chlorophenyl) -9- (3-quinolyl) thiocarbammoyl-7,8, -9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido 4,5? thieno ^ 3,2-f / 1,2,4-triazole ^ 4,3-3⁄47 1,4-diazepine

Y= S R= (3-chinolil)-ESEMPIO 26 Y = S R = (3-quinolyl) - EXAMPLE 26

6-(2-cIorofenil)-9-cicloesiItiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil-4H-piri do 43⁄4**3,:4,47 tieno /3,2-f J 1,2,4-triazolo Z4,3-g7, 1,4-diazepina 6- (2-cyorophenyl) -9-cyclohexiaItiocarbammoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyride 43⁄4 ** 3,: 4,47 thieno / 3,2-f J 1 , 2,4-triazole Z4,3-g7, 1,4-diazepine

Y= S R= cicloesìl-ESEMPIO 27 Y = S R = cyclohexyl-EXAMPLE 27

6-(2-clorofenil)-9-cicloesiIcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-I-metil-4H-pirido £3⁄4’,3’:4,57 tieno ^5,2-f7 1,2,4-triazolo Z3⁄4,3-3⁄47 1,4-diazepina 6- (2-chlorophenyl) -9-cycloesisIcarbammoyl-7,8,9,10-tetrahydro-I-methyl-4H-pyrido £ 3⁄4 ', 3': 4,57 thieno ^ 5,2-f7 1, 2,4-triazole Z3⁄4,3-3⁄47 1,4-diazepine

Y= O R = cicloesil-ESEMPTO-Z? Y = O R = cyclohexyl-EXAMPLE-Z?

6-(2-c!orofenil)-9-alliltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil-4H-pirido Z3\3’:4,57 tieno /3,2 -£7 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina 6- (2-c! Orophenyl) -9-allylthiocarbammoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido Z3 \ 3 ': 4.57 thieno / 3.2 - 7 1.2 , 4-triazole [4,3-a] 1,4-diazepine

Y = S R = allil-ESEMPIO 29 Y = S R = allyl-EXAMPLE 29

6-(2-cIorofenil)-9-(2,4-difluoro)fenilcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil-4H-pirido ^3⁄4',3’:4,57 tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a7 1,4-diazepina Y» O R = (2,4-difluoro)fenil-ESEMPIO 30 6- (2-cyorophenyl) -9- (2,4-difluoro) phenylcarbammoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido ^ 3⁄4 ', 3': 4,57 thieno / 3,2-f / 1,2,4-triazole / 4,3-a7 1,4-diazepine Y »O R = (2,4-difluoro) phenyl-EXAMPLE 30

6-(2-clorof enil)-9-(fenilsolfonil)tiocarbammoil-7, 8, 9, 10-tetraidro- l-metiI-4 H-pirido Z4\3’:4,S7 tieno£3,2 -t] 1,2,4-triazolo ^4,3-3⁄47 1,4-diazepina Y = S R » fenilsolfonil-ESEMPIO 31 6- (2-chlorophenyl) -9- (phenylsulfonyl) thiocarbammoyl-7, 8, 9, 10-tetrahydro- 1-methyl-4 H-pyrid Z4 \ 3 ': 4, S7 thieno £ 3,2 -t] 1,2,4-triazole ^ 4,3-3⁄47 1,4-diazepine Y = S R »phenylsulfonyl-EXAMPLE 31

6-(2-clrofenil)-9-(2-furil solfonil)tiocarbammoil-7,8,9, 10-tetraidro-l-metil-4H-pirido £A,yA%5J tieno 1,2,4-triazolo Z4,3-a 7 1, 4-diazepina 6- (2-clrophenyl) -9- (2-furyl sulfonyl) thiocarbammoyl-7,8,9, 10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido £ A, yA% 5J thieno 1,2,4-triazole Z4 , 3-a 7 1, 4-diazepine

Y= S R= 2-(furil)soifonil-ESEMPIO 32 Y = S R = 2- (furyl) soifonyl-EXAMPLE 32

6-(2-clorofenil)-9-(2-tienil solfonii) 6- (2-chlorophenyl) -9- (2-thienyl sulfonii)

carbammoil-7, 8, 9, 10-tetraidro- l-metil-4H-pirido Z3⁄4\3’:4,57 tieno carbammoyl-7, 8, 9, 10-tetrahydro- 1-methyl-4H-pyrido Z3⁄4 \ 3 ': 4.57 thieno

1,2,4-triazolo Z3⁄4,3-3⁄47 1,4-diazeipna 1,2,4-triazole Z3⁄4,3-3⁄47 1,4-diazeipna

Y= O R » 2-(tienil)soIfonil-ESEMPIO 33 Y = O R »2- (thienyl) soIphonyl-EXAMPLE 33

6-(2-clorofenil)-9-(2-pirroliI 6- (2-chlorophenyl) -9- (2-pyrroleI

solfonil}tiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil-4H-pirido ÌÀ',yA,5j tieno /3.2-f 7 1,2,4-triazolo ^4,3-a7 1,4-diazepina sulfonyl} thiocarbammoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido YA ', yA, 5j thieno /3.2-f 7 1,2,4-triazole ^ 4,3-a7 1,4- diazepine

Y= O R= 2-(pirroil)solfonil-ESEMPIO 34 Y = O R = 2- (pyrroyl) sulfonyl-EXAMPLE 34

6-(2-clorofenil)-9-(3-piridil 6- (2-chlorophenyl) -9- (3-pyridyl

solfonil)carbammoil-7 ,8,9, 10-tetraidro- 1 -metiI-4H-pirido /4\3’:4,5/ tieno i3,2-f7 1,2,4-triazolo ^4,3-a/ 1,4-diazepina sulfonyl) carbammoyl-7, 8,9, 10-tetrahydro- 1 -metheI-4H-pyrido / 4 \ 3 ': 4,5 / thieno i3,2-f7 1,2,4-triazole ^ 4,3-a / 1,4-diazepine

Y «> O R= 3-(piridil)solfonil-ESEMPIO 35 Y '> O R = 3- (pyridyl) sulfonyl-EXAMPLE 35

6-{2-clorofenil)-9-(4-chinolil 6- {2-chlorophenyl) -9- (4-quinolyl

solfonil)tiocarbaromoil-7,8,9,H)-tetraidro-l -metil-4H-pirido /4’,3':4,57 tieno /3,2-(7 1,2,4-triazolo /4,3-a7 1,4-diazepina sulfonyl) thiocarbaromoyl-7,8,9, H) -tetrahydro-1 -methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4,57 thieno / 3,2- (7 1,2,4-triazole / 4, 3-a7 1,4-diazepine

Y= S R= 4-(chinolil)solfonil-ESEMPIQ 36 Y = S R = 4- (quinolyl) sulfonyl-EXAMPLES 36

6-(2-clorofenil)-9-(4-morfolinil 6- (2-chlorophenyl) -9- (4-morpholinyl

solfonil)carbamraoil-7,8,9, 10-tetraidro-l -metil-4H-pirido /4',3':4,5 J tieno /3,2 -fj 1,2,4-triazolo ^4,3-3⁄47 1,4-diazepina sulfonyl) carbamraoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1 -methyl-4H-pyrido / 4 ', 3': 4,5 J thieno / 3,2 -fj 1,2,4-triazole ^ 4,3 -3⁄47 1,4-diazepine

Y = O R* 4-(morfolinil)solfonil Y = O R * 4- (morpholinyl) sulfonyl

TOSSICITÀ’ TOXICITY'

I composti della presente invenzione non sono tossici sul topo per via orale alla dose di 1 g/kg. Per via intraperitoneale sul topo, soltanto i composti degli esempi 10, 17, 18 e 33 hanno presentato un valore di DL SO compreso tra 0,4 e 1 g/kg e tutti gli altri composti non erano tossici ad una dose di 1 g/kg. FARMACOLOGIA The compounds of the present invention are not toxic to mice orally at the dose of 1 g / kg. Intraperitoneally on mice, only the compounds of Examples 10, 17, 18 and 33 showed a DL SO value between 0.4 and 1 g / kg and all the other compounds were non-toxic at a dose of 1 g / kg. kg. PHARMACOLOGY

Si sono effettuate diverse determinazioni farmacologiche su questi composti; esse sono riassunte nel modo indicato qui di seguito : Various pharmacological determinations have been carried out on these compounds; they are summarized as follows:

I) Inibizione dell’aggregazione di piastrine provocata da PAF I) Inhibition of platelet aggregation caused by PAF

Si è effettuata questa sperimentazione secondo il metodo di R. Kinlough. Rethbone, J.P. Cazenave, M. Packham e F. Mustard, Lab. Investi. 48, 98, 1980. In questa prova, si sono usati conigli della Nuova Zelanda (conigli maschi della Nuova Zelanda aventi un peso medio di S kg). This experimentation was carried out according to the method of R. Kinlough. Rethbone, J.P. Cazenave, M. Packham and F. Mustard, Lab. Invest. 48, 98, 1980. In this test, New Zealand rabbits (male New Zealand rabbits having an average weight of S kg) were used.

Si sono effettuate le determinazioni su un aggregometro Coultronics chrono-log, a 57?? collegato con un registratore grafico; i risultati di queste determinazioni (in concentrazione molare) sono riportati nella tabella I nella colonna centrale. The determinations were made on a Coultronics chrono-log aggregometer, at 57 ?? connected with a graphic recorder; the results of these determinations (in molar concentration) are reported in Table I in the central column.

2) Inibizione del legame verso ricettori di benzotiazepine 2) Inhibition of binding to benzothiazepine receptors

L’interesse -della sperimentazione precedente dipende dai risultati ottenuti in questa sperimentazione: poiché un composto della presente invenzione ha una struttura simile a quella delle benzotiazepine, è importante verificare se l’attività specifica di benzotiazepine non si presenti in corrispondenza della dose alla quale l’aggregazione delle piastrine è stata impedita. The interest of the previous experiment depends on the results obtained in this experiment: since a compound of the present invention has a structure similar to that of benzothiazepines, it is important to verify whether the specific activity of benzothiazepines does not occur at the dose at which the platelet aggregation was prevented.

Pertanto, si è effettuata questa sperimentazione secondo il metodo di Mohler H. e Richard J.G. Agonist and antagonis benzodiazepine recptor interaction in vitro, Nature, Voi. 294, 763-765, 1981. Therefore, this experimentation was carried out according to the method of Mohler H. and Richard J.G. Agonist and antagonis benzodiazepine recptor interaction in vitro, Nature, Vol. 294, 763-765, 1981.

Si è effettuata questa sperimentazione su cervelli di ratto sottoposti ad incubazione per 1 ora e 30 minuti a 4C usando H-RO- 15-1788 e ■^H-R 0-5-4864 (NEN) come tracciati e usando RO- 15-4788 e RO-5-4864 come antagonisti di riferimento. This experiment was performed on rat brains subjected to incubation for 1 hour and 30 minutes at 4C using H-RO- 15-1788 and ■ ^ H-R 0-5-4864 (NEN) as plots and using RO- 15-4788 and RO-5-4864 as reference antagonists.

I risultati in concentrazione molecolare sono riportati nella tabella I, sulla colonna di destra. The results in molecular concentration are shown in Table I, on the right column.

31 Azione sul broncospasmo provocato da PAF 31 Action on PAF-induced bronchospasm

Un’iniezione endovenosa di PAF effettuata in porcellini d'india anestetizzati provoca una broncocostrizione con leucopenia e con trombocitopenia, secondo il metodo descritto in S. Desquand, C. Touvay, J. Randon, V. Lagente, B. Vilain, I. Maridonneau-Parini, A. Etienne, J. Lefort, P. Braquet e B. Vargaftig. Interference of BN 52021 (Ginkolide B) with thè bronchpulmonary effects of PAF-acether in thè guinea-pig. Eur. J. Pharmacol. 127 : 83-95, 1986. An intravenous injection of PAF carried out in anesthetized guinea pigs causes bronchoconstriction with leukopenia and thrombocytopenia, according to the method described in S. Desquand, C. Touvay, J. Randon, V. Lagente, B. Vilain, I. Maridonneau -Parini, A. Etienne, J. Lefort, P. Braquet and B. Vargaftig. Interference of BN 52021 (Ginkolide B) with the bronchpulmonary effects of PAF-acether in the guinea-pig. Eur. J. Pharmacol. 127: 83-95, 1986.

Porcellini d’ìndia maschi di Hartley (400+450 g) (Charles River) anestetizzati con uretano (2 g/kg IP), quindi tracheotomizzati e sottoposti a respirazione forzata con una pompa di respirazione : 70-80 corse/mm, 1 mi di aria/ 100 per ogni corsa. Si introduce un catetere nella rena iugulare per effettuare le iniezioni e si introduce un altro catetere nell'arteria carotide per prelievi di sangue. La resistenza iniziale viene mantenuta costante sotto una pressione di 10 cm di acqua secondo il metodo di Konzett e RÒssler e l'aria in eccesso viene misurata con un trasduttore per broncospasmo UGO BASILE insieme con un registratore GEMINI. Ai porcellini d’india si è praticata un'iniezione IV di pancuronium (Pavulon) per inibire la loro respirazione spontanea. Male Hartley Guinea pigs (400 + 450 g) (Charles River) anesthetized with urethane (2 g / kg IP), then tracheostomized and forced breathing with a breathing pump: 70-80 strokes / mm, 1 mi of air / 100 for each stroke. A catheter is introduced into the jugular kidney for injections and another catheter is introduced into the carotid artery for blood sampling. The initial resistance is kept constant under a pressure of 10 cm of water according to the method of Konzett and RÒssler and the excess air is measured with a UGO BASILE bronchospasm transducer together with a GEMINI recorder. The guinea pigs were given an IV injection of pancuronium (Pavulon) to inhibit their spontaneous breathing.

Si sono preparati il composto secondo la presente invenzione e il composto di riferimento WEB 2086 (vedi il brevetto Boehringer citato sopra) sotto forma di una sospensione in acqua gommosa che è stata somministrata per via orale 2 ora prima della stimolazione con il PAF. The compound according to the present invention and the reference compound WEB 2086 (see Boehringer patent cited above) were prepared in the form of a rubbery suspension in water which was administered orally 2 hours before stimulation with the PAF.

La broncocostrizione viene predisposta mediante il calcolo della percentuale di broncocostrizione Δ. x 100 Bronchoconstriction is set up by calculating the percentage of bronchoconstriction Δ. x 100

in cui A indica una broncocostrizione provocata espressa in mm e B indica una broncocostrizione massima in mm. where A indicates a provoked bronchoconstriction expressed in mm and B indicates a maximum bronchoconstriction in mm.

11 risultati sono riportati nella tabella II. The results are reported in Table II.

Presentazione-Posologia Presentation-Posology

In terapia umana, preferibilmente si somministrano i composti della presente invenzione per via orale. Tra le forme di somministrazione preferite sono comprese compresse, capsule di gelatina e simili. La posologia usuale è compresa tra SO mg e 500 mg al giono a seconda del caso. In human therapy, the compounds of the present invention are preferably administered orally. Preferred forms of administration include tablets, gelatin capsules and the like. The usual dosage is between SO mg and 500 mg per day depending on the case.

Un dose unitaria preferita è SO mg, associata con opportune sostanze- veicolo e opportuni additivi. A preferred unit dose is SO mg, associated with suitable vehicle substances and suitable additives.

Tabella I A Table I A

Esempi Recettori BDZ CI50 Examples BDZ CI50 receptors

» 1 3.28 IO-8 7 IO"6 »1 3.28 IO-8 7 IO" 6

2 2.35 IO"8 6.6 IO'5 2 2.35 IO "8 6.6 IO'5

3 1.71 IO"8 4.3 IO'7 3 1.71 10 "8 4.3 10 7

4 8.82 IO"9 1.35 IO'7 4 8.82 IO "9 1.35 IO'7

5 2.97 IO"7 6.3 IO"5 5 2.97 IO "7 6.3 IO" 5

6 1.27 IO-7 7.7 IO"5 6 1.27 IO-7 7.7 IO "5

7 3.01 IO"7 2 IO'6 7 3.01 10 "7 2 10 6

8 1.15 IO"8 1.5 IO'6 8 1.15 IO "8 1.5 IO'6

9 3.87 IO"8 4.5 IO"6 9 3.87 IO "8 4.5 IO" 6

-Q -Q

10 8.8 10 * 5.25 IO'6 10 8.8 10 * 5.25 I'6

11 9.44 IO"9 1.2 IO"6 11 9.44 IO "9 1.2 IO" 6

12 1.71 IO'7 3.5 IO'6 Tabella I B 12 1.71 10'7 3.5 10'6 Table I B

Esempi Recettori BDZ Examples BDZ receptors

13 1.71 IO"7 6.25 IO"6 13 1.71 IO "7 6.25 IO" 6

00 00

1 1

O OR

14 1.5 IO"7 7.05 IO"5 14 1.5 I "7 7.05 I" 5

15 2.2oo IO"7 1.25 IO"6 15 2.2oo IO "7 1.25 IO" 6

16 6.4 IO"8 7. IO'7 16 6.4 IO "8 7. IO'7

17 5.5 IO’8 9.2 IO"7 17 5.5 IO'8 9.2 IO "7

18 3.3 IO"8 8.6 IO"7 18 3.3 IO "8 8.6 IO" 7

19 4.25 IO"8 3.6 IO"7 19 4.25 IO "8 3.6 IO" 7

20 6.17 IO"9 7.2 IO"7 20 6.17 IO "9 7.2 IO" 7

21 2.4 IO"8 1.1 IO-6 21 2.4 IO "8 1.1 IO-6

22 3.66 IO'7 6.3 IO"7 22 3.66 IO'7 6.3 IO "7

23 6.68 IO"8 1.6 IO"6 23 6.68 IO "8 1.6 IO" 6

24 6.5 IO"7 Tabella I C 24 6.5 IO "7 Table I C

Esempi Recettori BDZ Examples BDZ receptors

CI5Q CI5Q

25 1.82 IO"7 3.5 IO"7 25 1.82 IO "7 3.5 IO" 7

26 5.33 IO'8 4.1 IO"6 26 5.33 IO'8 4.1 IO "6

27 4.52 IO"8 2. IO'6 27 4.52 10 "8 2. 10 6

28 9.05 IO'9 1.4 IO"7 28 9.05 IO'9 1.4 IO "7

29 5.86 IO'8 2.2 IO"7 29 5.86 IO'8 2.2 IO "7

30 1.1 IO'8 6.3 IO"7 30 1.1 IO'8 6.3 IO "7

31 8.15 IO'9 6.15 H)"7 31 8.15 IO'9 6.15 H) "7

32 6.66 IO"8 4.33 IO"6 32 6.66 IO "8 4.33 IO" 6

33 2.05 IO"7 9.1 IO'6 33 2.05 10 "7 9.1 10 6

34 1.0 io'7 4. IO"5 34 1.0 i'7 4. i "5

35 3.4 IO"8 2.2 IO"6 35 3.4 IO "8 2.2 IO" 6

36 6.10 IO-9 7.25 IO"6 Tabella II 36 6.10 IO-9 7.25 IO "6 Table II

Esempi Percentuale di broncocostrizione^Percentuale di azione Controlli 79. 5.55 -WEB 2086 25.3 11.56 *** - 68.0 Examples Percentage of bronchoconstriction ^ Percentage of action Controls 79. 5.55 -WEB 2086 25.3 11.56 *** - 68.0

1 23.4 10.50 ··· - 70.4 1 23.4 10.50 ··· - 70.4

3 28.7 9,30 *·* - 63.7 3 28.7 9.30 * * - 63.7

5 30.3 8.80 ··· - 61.6 5 30.3 8.80 ··· - 61.6

7 13 i 4.39 ··· - 83.5 8 16.2 8.38 ··· - 79.5 10 26.7 11.0 ··· - 66.2 14 48.6 14.32 ·· - 38.5 18 14.1 11.25 ··· - 81.8 22 25.5 13.2 ··· - 67.7 24 33.3 12.8 *** - 57.9 30 37.2 14.95 *♦· - 52.9 33 22.4 9.8 ··· - 71.7 7 13 i 4.39 ··· - 83.5 8 16.2 8.38 ··· - 79.5 10 26.7 11.0 ··· - 66.2 14 48.6 14.32 ·· - 38.5 18 14.1 11.25 ··· - 81.8 22 25.5 13.2 ··· - 67.7 24 33.3 12.8 *** - 57.9 30 37.2 14.95 * ♦ - 52.9 33 22.4 9.8 ··· - 71.7

Claims

CLAIMS 1) Preparation process of thieno-triazole-diazepine derivatives having the formula:

where Y indicates oxygen or sulfur and R indicates: - a lower linear alkenyl group having up to S carbon atoms, - a linear or branched alkyl group having up to 20 carbon atoms or a cyclical group having up to 6 carbon atoms, - a linear alkyl group substituted with aryl or with hetero-aryl, having up to S carbon atoms, said aryl being optionally substituted methyl, - a phenyl group substituted with one or several alkyl groups or lower alkoxy groups having up to 5 carbon atoms, a phenoxy group, a lower alkylsulfonyl group having up to S carbon atoms, or fluorine atoms or chlorine atoms, or trifluoromethyls or; - a condensed bicyclic radical containing a hetero-atom, - and a sulfonyl group substituted with phenyl or hetero-aryl or with a condensed bicyclic group, which consists in making the thieno-triazole-diazepine compound having the formula A react under nitrogen circulation:

with a slight stoichiometric excess of the appropriate derivative R-N = C = Y, in which R and Y are as defined above, in protic solvent, under reflux for half an hour up to 24 hours, then make to react, under nitrogen circulation in a aprotic solvent, the compound obtained of formula B:

with a slight stoichiometric excess of hydrazine-hydrate at a temperature between OC and room temperature, for 5 minutes up to about an hour and, at the end, cyclize, under nitrogen circulation in a protic solvent, the compound thus obtained having the formula C:

with four stoichiometric equivalents of triethyl orthoacetate at room temperature for 1S minutes up to 3 hours and then under reflux for half an hour up to 5 hours.