SE507189C3 - Framstaellningsfoerfarande foer nya tieno-triazolo-diazepin-foereningar - Google Patents

Description

507 189 2 eller betecknar Y syre och R betecknar en bensylgrupp eller en sulfonylgrupp substituerad med en tienyl-, pyridyl- eller morfolingrupp.

Den tidigare tekniken inom området för denna uppfinning kan illustreras med det amerikanska patentet 4 621 083 (eller E.P. 176 927), vari tieno-triazolo-diazepin med PAF-antago- nistisk aktivitet beskrives.

Dessa nya föreningar har en PAF-antagonistisk aktivitet från tio till tusen gånger större än den hos de beskrivna diaze- pinerna i ovan nämnda patent och är också mer potenta till effektiviteten.

Enligt uppfinningen kan dessa föreningar framställas genom omsättning under kvävecirkulation av tieno-triazolo- diazepinföreningen med formeln A: Cl Y A. med ett något stökiometriskt överskott av det lämpliga R-N=C=Y derivatet, vari R och Y är definierade som ovan, i ett protiskt lösningsmedel under återlopp under en halv till 24 timmar, varefter man under kvävecirkulation i ett aprot- iskt lösningsmedel omsätter den resulterande föreningen med formeln B: “ cl N R-NH-c-N I I I y s N H 3 507 189 med ett lätt stökiometriskt överskott av hydrazinhydrat vid en temperatur mellan 0°C och rumstemperatur under 5 minuter till ca 1 timme och slutligen under kvävecirkulering i ett protiskt lösningsmedel cykliserar den så erhållna föreningen med formeln C: cl n R-NH-C-N | | f, s N H rm åm _ C. med fyra stökiometriska ekvivalenter av trietylortoacetat vid rumstemperatur under 15 minuter till 3 timmar, och sedan un- der återlopp under en halv timme till 5 timmar.

Utgångsföreningen med formeln (A) kan framställas såsom be- skrives i följande steg: I - (2-kloro)-bensoylmetyl-cyanid Cl c-cx-n-cu O I en lämplig reaktor placerad under kvävecirkulation vid -70°C hälldes 7 l vattenfritt THF och 115,9 g (l,36 mol) av nyligen torkad cyanoättiksyra. Sålunda tillsattes droppvis 1715 ml (2,74 mol) 1,6 M lösning av butyllitium i hexan under det att temperaturen fick stiga från -70°C till OOC. Reak- tionsblandningen omrördes sedan under 1 timme.

Därefter kyldes reaktionsblandningen ytterligare en gång vid -70°C, och en lösning av 120 g (0,685 mol) av 2-kloro- -bensoylklorid i l l vattenfri THF tillsattes droppvis. Efter omrörning under 1 timme hela tiden vid -700C, fick tempera- 507 189 turen stiga från -70°C till 0°C under 1 timme. Därefter till- sattes droppvis 3 l IN HCl-lösning, och efter omrörning under nâgra få minuter extraherades den omsatta blandningen med kloroform. Den organiska fasen tvättades med en 10%-ig vat- tenlösning av natriumbikarbonat, sedan med en mättad natrium- kloridlösning, torkades, filtrerades och lösningsmedlet in- dunstades och gav 135 g återstod. Kristallisationen utfördes genom tillsats av diisopropyleter, och produkten filtrerades av och tvättades med hexan och gav 97,2 g av titelföreningen (utbyte 79%).

II - 2-amino-3-(2-klorobensoyl)-6-(etoxikarbonyl)-4,5,6,7- - tetrahvdro-Dvrido[3.4-bltiofen Cl C=:0 cgn-o-c-N | s NW 0 I en 2 l Erlenmeyer-kolv försedd med kylare hälldes 85,5 g (0,50l mol) N-karbetoxi-4-piperidon, 90 g (0,50l mol) av (I), 19,3 g (0,600 mol) svavelblomma och 44,4 g (0,50l mol) morfo- lin i 550 ml metanol. Blandningen återloppskokades under l timme. Efter indunstning av 250 ml lösningsmedel fälldes den önskade föreningen, filtrerades av och tvättades med etanol, sedan med dietyleter och torkades och gav 155,4 g (85%) av titelföreningen.

III - 2-(bromoacetamido)-3-(2-klorobensoyl)-6-(etoxi- karbonvl)-4.5.6.7-tetrahvdro-pyridof3,4-bltiofen Cl qmo-c-N 507 189 5 I en 5 l reaktor försedd med lämpliga organ och med separer- tratt hälldes 2,5 l kloroform och 146 g (0,400 mol) av (II).

Därefter tillsattes droppvis 87,7 g (0,43 mol) av bromo- acetylbromid, som förelåg i separertratten. Reaktionsbland- ningen omrördes under 1 timme vid rumstemperatur, tvättades sedan med 300 ml isvatten, och den organiska fasen torkades med vattenfritt magnesiumsulfat och filtrerades. Kloroformen drevs av, och återstoden behandlades med etanol. Den resul- terande fällningen filtrerades av, tvättades med etanol, se- dan med dietyleter och torkades och gav 184,6 g (95%) av ti- telföreningen.

IV - 2-(aminoacetamido)-3-(2-klorobensoyl)-6-(etoxikarbonyl- -4.5.6.7-tetrahvdro-pvrido[3,4-bïtiofen Cl C::O C,H,0-C- N 3 NH-C-CEQNH, ° | 0 I en 5 l reaktor försedd med en gas-injektor hälldes 174,8 g (0,36 mol) av (III) och 3 1 THF. Suspensionen kyldes till 0°C, och sedan tillsattes gasformig ammoniak, som tidigare torkats över kaliumhydroxid. Tillsatsen fortsattes under 8 timmar (60 g ammoniak absorberades). Blandningen omrördes över natt vid 0°C, sedan drevs 2 l THF av under sänkt tryck, och 750 ml etylacetat tillsattes. Efter dekantering tvättades den organiska fasen en gång med 300 ml av en 10%-ig natrium- kloridlösning, tre gånger med 300 ml vatten och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Efter filtrering indunstades lösningsmedlet partiellt i rullindunstare. Fällningen fick stå över natt i kyl. Efter filtrering tvättades fällningen med dietyleter och torkades och gav 119 g av titelföreningen.

Den resterande organiska fasen koncentrerades och behandlades med en blandning av 1,5 l dietyleter/THF (3/1 vol/vol) och gav 14,6 g av titelföreningen (totalt utbyte 88%). 5o7 189 6 V - 5-(2-klorofenyl)-8-(etoxikarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro- -3H-Dvrido[4'.3':4.5]tieno[3,2-f]l,4-diazepin-2-on c,H,o -c-N I o I en 2 l reaktor försedd med omrörings-, kyl- och uppvärm- ningsanordningar och placerad under cirkulerande kväve häll- des 126,6 g (0,3 mol) (IV) och 800 ml pyridin. Reaktions- blandningen återloppskokades under 18 timmar. Efter det att man kontrollerat att allt utgångsmaterial hade omsatts in- dunstades pyridinen partiellt i rullindunstare under sänkt tryck.

Den erhållna (mörkbruna) oljan löstes i 1 l etanol. Efter kylning i ett isbad erhölls en fällning, som filtrerades av, tvättades med etanol och diisopropyloxid och gav 101,3 g (83,6%) av titelföreningen.

VI - Framställning av 5-(2-klorofenyl)-8-(etoxikarbonyl)- -6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1,4-diazepin-2-tion cgno-c-N ° I I en 3 1 reaktor försedd med lämpliga anordningar hälldes 93 g (0,230 mol) av V och 1,75 l pyridin. Efter solubiliser- ing tillsattes 56,3 g (0,25 mol) fosforpentasvavel, och reak- tionsblandningen omrördes under 3 timmar vid 80-85°C. Där- efter avdrevs pyridinen, och den erhållna återstoden behand- 507 189 7 lades med isvatten. Blandningen extraherades sedan med mety- lenklorid, torkades med vattenfritt magnesiumsulfat, filtrer- ades, indunstades och behandlades med dietyleter. Därefter filtrerades den resulterande produkten av och behandlades med 700 ml acetonitril. Suspensionen värmdes vid 60°C under 30 minuter och fick sedan svalna.

Efter filtrering och tvätt med acetonitril sedan med dietyl- eter torkades återstoden och gav 80,2 g (83%) av titelfören- ingen.

VII - Framställning av 5-(2-klorofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H- rido 4' 3':4 5 tieno 3 2-f 1 4-diaze in-2-tion H-'N N I H S I en 2 1 reaktor försedd med lämpliga organ hälldes 71,4 g (0,l7 mol) av (VI), 116 g (l,30 mol) av (85%) kaliumhydroxid i tablettform och 1 1 av en blandning av etanol/vatten (19/1 vol/vol). Reaktionsblandningen återloppskokades 18 timmar.

Efter det att man kontrollerat att allt utgångsmaterial hade omsattas avdrevs etanolen, och återstoden behandlades med is- vatten. Blandningen extraherades sedan tvâ gånger med kloro- form. Vattenfasen surgjordes till pH = 6,5 med ättiksyra, och pH-värdet justeraded sedan till pH = 7,5 genom tillsats av natriumbikarbonat. Fällningen filtrerades av, torkades två gånger med vatten, två gånger med etanol och en gång med eter och tvättades sedan under återlopp med 500 ml blandning av diklorometan/etanol (3/1 vol/vol) under 30 minuter. Efter filtrering, tvätt med dietyleter och torkning under sänkt tryck erhölls 47,3 g av titelföreningen (utbyte 80%). 507 189 8 Utgångsföreningen, vari Y = s, erhålles genom omsättning av föreningen (V) med ett medel för borttagning av VIII - Framställning av 5-(2-klorofenyl)-6,7,8,9-tetra- h dro ido 4' 3':4 5 tieno 3 2-f 1 4-diaze in-2-on I en reaktor försedd med uppvärmningsorgan och placerad under cirkulerande kväve hälldes 94,5 g (0,234 mol) (V), 152,1 g (2,34 mol) av 90%-ig kaliumhydroxid i tablettform och 900 ml etylenglykolmonoetyleter. Blandningen värmdes under över 1 timme till återloppskokningstemperatur, och återlopp upprätt- hölls under 1 time. Lösningen sattes sedan till 1,2 kg kros- sad is och surgjordes med (d = 1,18) saltsyra vid pH 5,3.

Därefter tillsattes kaliumkarbonat för att justera pH till 8,3. Lösningen extraherades sedan tre gånger med S00 ml me- tylenklorid. Den organiska fasen tvättades med 450 ml 10%-ig natriumkloridlösning, torkades med vattenfritt magnesium- sulfat, filtrerades och indunstades. Den resulterande åter- stoden behandlades med diisopropyleter. Efter tvätt med di- isopropyleter och tork erhölls 55,9 g av titelföreningen (utbyte 72%).

Uppfinningen ska nu beskrivas närmare närmare med hjälp av följande exempel: EXEMPEL l : 6-(2-klorofenyl)-9-[4-(metoxi)-fenyltiokarbamoyl]-7,8,9,10- -tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4- -triazolo[4,3-a]l,4-diazepin Y = S R = 4-(metoxi)-fenyl- 9 so7 189 Första steg A -) B: Framställning av: 5-(2-klorofenyl)-8-[4-(metoxi)-fenyl- tiokarbamoyl]-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]- tieno[3,2-f]1,4-diazepin-2-tion I en 1 l reaktor försedd med omrörnings- och kylorgan och placerad under kvävecirkulation hälldes 40 g (0,115 mol) av 5-(2-klorofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]- tieno[3,2-f]1,4-diazepin-2-tion (93%) och 500 ml metanol.

Därefter tillsattes 18,5 ml (0,l23 mol) para-metoxi-fenyl- isotiocyanat till den oranga suspensionen, som sedan åter- loppskokades under 2 timmar. Efter att ha kontrollerat att allt utgångsmaterial hade omsatts kyldes blandningen. Efter filtrering tvättades återstoden med etanol sedan med di- isopropyloxid och torkades över natt vid 65°C och gav 49 g (83%) av titelföreningen. 2:a steg B -) C: Framställning av 5-(2-klorofenyl)-8-[4-(metoxi)-fenyl- tiokarbamoyl]-2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido- [4',3':4,5]-tieno[3,2-f]1,4-diazepin I en 1 l reaktor försedd med omrörnings- och kylorgan och placerad under kvävecirkulation hälldes 40 g (0,078 mol) av 5-(2-klorofenyl)-8-[4-(metoxi)-fenyltiokarbamoyl]-6,7,8,9- tetrahydro-3H-pyrido-[4',3':4,5]-tieno[3,2-f]1,4-diazepin-2- -tion och 350 ml tetrahydrofuran. Därefter kyldes blandningen till l0°C, och 4,1 ml (0,081 mol) hydrazinhydrat tillsattes.

Tillsatsen fortsattes under 15 minuter. Sålunda erhölls en rödbrun lösning med en något mörk fällning, som sedan fil- trerades av. Därefter avdrevs 9/10 av tetrahydrofuranen, och 400 ml absolut etanol tillsattes till återstoden. Utfällning skedde efter priming. Blandningen omrördes på ett isbad under 1 timme. Fällningen filtrerades sedan av, tvättades med eta- nol, sedan med diisopropyloxid och torkades över natt under sänkt tryck vid 65°C vilket gav 29,7 g av titelföreningen.

Tvättvätskorna koncentrerades och den resulterande återstoden 507 189 10 behandlades med etanol, filtrerades, tvättades med etanol se- dan med dietyleter och gav 4,5 g av titelföreningen (totalt utbyte 86%). 3:e steg C -) Titelförening: Framställning av 6-(2-klorofenyl)-9-[4-(metoxi)-fenyl- tiokarbamoyl]-7,8,9,l0-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido- [4',3':4,5]-tieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin I en l l reaktor försedd med omrörnings- och kylorgan och placerad under kvävecirkulation hälldes 25,5 g (0,005 mol) 5-(2-klorofenyl)-8-[4-(metoxi)-fenyltiokarbamoyl]-2-hydra- zino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]-tieno[3,2-f]- 1,4-diazepin och 500 ml absolut etanol. Därefter tillsattes 37 ml (0,20 mol) trietylortoacetat. Efter 30 minuter blev lösningen röd och återloppskokades sedan under 2 timmar (utfällningen började vid 7o°c) .

Därefter kyldes blandningen till l0°C, och fällningen fil- trerades av, tvättades med etanol, sedan med dietyleter och torkades under sänkt tryck vid 90°C för att ge 24,6 g (92%) av titelföreningen.

Följande exempel har framställts såsom beskrivits i Exemp- el l, vari Y = S, när Y = O utföres omsättningen också i tre steg under samma betingelser som beskrivits i Exempel 1 men utgående ifrån 5-(2-klorofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido- [4',3':4,5]-tieno[3,2-f]1,4-diazepin-2-on (i stället för 5- -(2-klorofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno- [3,2-f]1,4-diazepin-2-tion) och omsättning med lämpliga iso- cyanatderivatet i stället för isotiocyanatderivatet.

EXEMPEL 2: 6-(2-klorofenyl)-9-(4-metoxi)-fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10- -tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4- -triazolo[4,3-a]1,4-diazepin Y = 0 R = (4-metoxo)-fenyl- 507 189 ll EXEMPEL 3: 6-(2-klorofenyl)-9-tf-butylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro- -1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tíeno[3,2-f]l,2,4-triazolo- [4,3-a]l,4-diazepin Y = O R = t.-butyl- EXEMTEL 4: 6-(2-klorofenyl)-9-t.-butyltiokarbamoyl-7,8,9,l0-tetra- hydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4- -triazolo[4,3-a]1,4-diazepin Y = S R t.-butyl- EXEMPEL 5: 5-(2-klorofenyl)-9-hexadecyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetra- hydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-tria- zolo[4,3-a]1,4-diazepin Y = S R = hexadecyl- EXEMPEL 6: 6-(2-klorofenyl)-9-isopropylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro -1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4-triazolo- [4,3-a]1,4-diazepin Y = 0 R = isopropyl- EXEMPEL 7: 6-(2-klorofenyl)-9-isopropyltiokarbamoyl-7,8,9,l0-tetra- hydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-tria- zolo[4,3-a]l,4-diazepin Y = S R = isopropyl- 507 189 12 EXEMPEL 8: 6-(2-klorofenyl)-9-(3,4,5-trimetoxi)-fenylkarbamoyl-7,8,9,10- -tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4- -triazolo[4,3-a]1,4-diazepin Y = O R = (3,4,5-trimetoxi)-fenyl- EXEMPEL 9: 6-(2-klorofenyl)-9-(3,4,5-trimetoxi)-fenyltiokarbamoy1- -7,8,9,10-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno- [3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin Y = S R = (3,4,5-trimetoxi)-fenyl- EXEMPEL 10: 6-(2-klorofenyl)-9-(4-t.-butyl)-fenylkarbamoyl-7,8,9,10- -tetrahydro-1-metyl-4H-pyrído[4', ':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4- -triazolo[4,3-a]1,4-diazepin Y = 0 R = (4-t.-butyl)-feny1- EXEMPEL ll: 6-(2-klorofenyl)-9-(4-t.-butyl)-fenyltiokarbamoyl-7,8,9,l0- -tetrahydrc-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4- -triazolo[4,3-a]1,4-diazepin Y = S R = (4-t.-butyl)-fenyl- EXEMPEL 12: 6-(2-klorofenyl)-9-(2-trifluorometyl)-fenyltiokarbamoyl- -7,8,9,10-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno- [3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin Y = S R = (2-trifluorometyl)-fenyl- 507 189 13 EXEMPEL 13: 6-(2-klorofenyl)-9-(3-trifluorometyl)-fenyltiokarbamoyl- -7,8,9,10-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno- [3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin Y = S R = (3-trifluorometyl)-fenyl- EXEMPEL 14: 6-(2-klorofenyl)-9-(4-trifluorometyl)-fenylkarbamoyl- -7,8,9,10-tetrahydrc-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno- [3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin Y = O R = (4-trifluorometyl)-feny1- EXEMWEL 15: 6-(2-klorofenyl)-9-(4-trifluorometyl)-fenyltiokarbamoyl- -7,8,9,10-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno- [3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin Y = S R = (4-trifluorometyl)-feny1- EXEMPEL 16: 6-(2-klorofenyl)-9-(4-fluoro)-fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10- -tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4- -triazolo[4,3-a]l,4-diazepin Y = S R = (4-fluoro)-feny1- EXEMPEL 17: 6-(2-klorofenyl)-9-(2,3-dikloro)-fenylkarbamoyl-7,8,9,10- -tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4- -triazolo[4,3-a]1,4-diazepin Y = O R = (2,3-dik1oro)-fenyl- 507 189 14 EXEMPEL 18: 6-(2-klorofenyl)-9-(4-fenoxi)-fenylkarbamoyl-7,8,9,10-tetra- hydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4-triazolo- [4,3-a]1,4-diazepin Y = O R (4-fenoxi)-fenyl- EXEMPEL 19: 6-(2-klorofenyl)-9-(a-metyl)-fenetyltiokarbamoyl-7,8,9,10- -tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4- -triazolo[4,3-a]1,4-diazepin Y = S R = (a-mety1)-fenetyl- EXEMPEL 20: 6-(2-klcrofenyl)-9-(ß-metyl)-fenetyltiokarbamoyl-7,8,9,l0- -tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4- -triazolo[4,3-a]1,4-diazepin Y = S R = (ß-metyl)-fenetyl- EXEMPEL 21: 6-(2-klorofenyl)-9-(4-metylsulfonyl)-fenyltiokarbamoyl- -7,8,9,l0-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno- [3,2-f]1,2,4-tríazolo[4,3-a]l,4-diazepin Y = S R = (4-metylsulfonyl)-fenyl- EXEMPEL 22: 6-(2-klorcfenyl)-9-(2,4-dit.-butyl)-fenyltíokarbamoyl- -7,8,9,10-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno- [3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin Y = S R = (2,4-dit.-butyl)-fenyl- 507 189 15 EXEMPEL 23: 6-(2-klorofenyl)-9-bensylkarbamoyl-7,8,9,l0-tetrahydro- -1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo- [4,3-a]l,4-diazepin Y = O R = bensyl- EXEMPEL 24: 6-(2-klorofenyl)-9-(2-furfuryl)-tiokarbamoyl-7,8,9,l0-tetra- hydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo- [4,3-a]l,4-diazepin Y = S R = (2-furfuryl)- EXEMPEL 25: 6-(2-klorofenyl)-9-(3-kinolyl)-tiokarbamoyl-7,8,9,10-tetra- hydro-1-metyl-4H-pyrido[4', ':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo- [4,3-a]1,4-diazepin Y = S R = (3-kinolyl)- EXEMPEL 26: 6-(2-klorofenyl)-9-cykløhexyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetra- hydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-tríazolo- [4,3-a]1,4-diazepin Y = S R = cyklohexyl- EXEMPEL 27: 6-(2-klorofenyl)-9-cyklohexylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- -metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazo1o[4,3a]- 1,4-diazepin Y = O R = cyklohexyl- 507 189 EXEMPEL 28: 16 6-(2-klorofenyl)-9-allyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l- -metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3a]- 1,4-diazepin Y = S R = allyl- EXEMPEL 29: 6-(2-klorofenyl)-9-(2,4-difluoro)-fenylkarbamoyl-7,8,9,10- -tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4- -triazo1o[4,3a]1,4-diazepin Y = 0 R = (2,4-difluoro)-fenyl- EXEMPEL 30: 6-(2-klorofenyl)-9-(fenylsulfonyl)-tíokarbamoyl-7,8,9,10- -tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4- -triazolo[4,3a]1,4-diazepin Y = S R = fenylsulfonyl- EXEMPEL ål: 6-(2-klorofenyl)-9-(2-furylsulfonyl)-tiokarbamoyl-7,8,9,10- -tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4- -triazolo[4,3a]1,4-diazepin Y = S R = (2-(furyl)-sulfonyl- EXEMPEL 32: 6-(2-klorofenyl)-9-(2-tienylsulfonyl)-karbamoyl-7,8,9,10- -tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4- -triazolo[4,3a]1,4-diazepin Y = 0 R = (2-(tienyl)-sulfony1- 507 189 17 EXEMPEL QS: 6-(2-klorofenyl)-9-(2-pyrrolylsulfonyl)-tiokarbamoyl- -7,8,9,l0-tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno- [3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3a]1,4-diazepin Y = S R = (2-(pyrrolyl)-sulfonyl- EXEMPEL 34: 6-(2-klorofenyl)-9-(3-pyridylsulfonyl)-karbamoyl-7,8,9,10- -tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4- -triazolo[4,3a]1,4-diazepin Y = 0 R = 3-(pyridyl)-sulfonyl- EXEMPEL 35: 6-(2-klorofenyl)-9-(4-kinolylsulfonyl)-tiokarbamoyl-7,8,9,10- -tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4- -triazolo[4,3a]l,4-diazepin Y = S R = 4-(kinolyl)-sulfonyl- EXEMPEL 36: 6-(2-klorofenyl)-9-(4-morfolinylsulfonyl)-karbamoyl-7,8,9,l0- -tetrahydro-1-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4- -triazolo[4,3a]1,4-diazepin Y = Q* R = 4-(morfolinyl)-sulfonyl- TOXICITET Föreningarna enligt uppfinningen är inte toxiska på möss per os vid dosen l g/kg. Vid IP-administrering på möss presenter- ade endast föreningarna enligt Exemplen 10, 17, 18 och 33 ett LD50-värde mellan 0,4 och 1 g/kg, och alla de andra förening- arna var inte toxiska vid 1 g/kg. 19 507 189 3) Inverkan på bronkospasm, inducerad av PAF Den intravenös injektionen av PAF på sövda marsvin inducerar en bronkokonstriktion med leukepeni och trombocytopeni med metoden beskriven i S. Desquand, C. Touvay, J. Randon, V.

Lagente, B. Vilain, I. Maridonneau-Parini, A. Etienne, J.

Lefort, P. Braquet och B. Vargaftig. Interference of BN 52021 (Ginkolide B) with the bronchopulmonary effects of PAF-aceth- er in the guinea-pig. Eur. J. Pharmacol. 127: 83-95, 1986.

Hartley-marsvin av hankön (400-450 g) (Charles River) sövda med uretan (2 g/kg IP) trakeotomiseras och utsattes för en forcerad andning med en andningspump: 70-80 slag/mm, 1 ml luft/100 g per slag. En kateter införes i jugularvenen för injektionerna, en annan införes i karotisartären för blod- prover. Ursprungligt motstånd hålles konstant under andningen på 10 cm vatten enligt Konzett och Rössler-metoden, och luft i överskott mätes med en givare för bronkospasm UGO BASILE tillsamans med en registrerande anordning GEMINI. Marsvinen fick en IV injektion av pankuronium (Pavulon) för att inhi- bera deras spontana andning.

Föreningen enligt uppfinningen och referensföreningen WEB 2086 (se ovan citerade Boehringer patent) har framställts som en suspension i gummihaltigt vatten och administrerades oralt 1 timme före stimuleringen med PAF.

Bronkokonstriktionen beredes genom beräkning av procenten bronkokonstriktion A x 100, där A står för inducerad bronko- B konstriktion i mm och B står för maximal bronkokonstriktion i 111m.

Resultaten rapporteras i Tabell II. 507 189 20 PRESENTATION - DOSERING Inom humanterapi administreras föreningarna enligt uppfin- ningen företrädesvis oralt. Föredragna former av administrer- ing inkluderar tabletter, gelatinkapslar och liknande. Den vanliga dosen är från 50 mg till 500 mg per dag beroende på fallet.

Föredragen enhetsdos är 50 mg tillsammans med lämpliga bärare och medel.

TABELL I A 21 507 189 EXEMPEL IKSO BDZ receptore_r 1 3.01 1o'7 2 1o'° z 1.21 m” 1.1 1o'5 3 1.11 10* 4.3 1o'7 4 6.112 1o'° 1.3: 10"' s 2.91 m” 6.3 1o'5 6 z.ss m* 6.6 10* 1 3.211 16"' 1o'° 11 1.1: 1o" 1.5 1o'° 9 3.61 1o'° 4.5 1o'° 111 11.: 1o'° s.zs 1o'° 11 9.44 1o'9 1.2 1o'° 12 1.11 10"' s.s 1o'° 507 189 22 TABELL I B EXEMPEL 12x50 BDz receptorer' 13 1.11 1o'7 6.25 1o'° 14 1.5 1o"7 1.05 1o"5 15 2.2 1o"7 1.25 1o"° 16 6.4 10"* 1. 1o"7 11 5.5 16"* 9.2 10"? 1s 3.: m* 11.6 1o"7 19 4.25 10"” 3.6 10"' 2o 6.11 1o"9 1.2 1o"7 21 2.4 10"* 1.1 1o"° 22 3.66 1o"7 6.3 1o"7 23 6.6: 10"* 1.6 1o"° 24 4.11 10"* 6.5 1o"7 23 TABELI. 1 c EXEMPEL IKSO BDZ receptorerf ._._..._._..:...__. __. 25 1.112 10°7 3.5 10” 26 5.33 10* 4.1 10'° 27 4.52 10'8 2. 10'6 211 9.05 10'9 1.4 10” 29 5.06 104 2.2 10” 30 1.1 10"* 6.3 10” 31 11.15 10'9 6.15 10” 32 6.66 10* 4.33 10'6 33 2.05 10” 9.1 1o'° 34 1.0 1o'7 4. 10'5 35 3.4 10'8 2.2 10'6 36 6.10 10'9 7.25 10'° 507 189 5Û7 189 _14 TABELL II Exempel. Procent bronkokonstriktion Procent verkan 'kontroller _19_ 4. 5_55 - WEB 2086 25.3 + 11.56 '“ - 68.0 1 '13 + 4.39 “' - 83.5 3 211.7 + 9.30 °°° - 63.7 5 30.3 o 8.80 "' - 61.6 7 23.4 + 10.50 °" - 70.4 8 16.2 + 8.38 “' - 79-5 10 26.7 -1- 11.0 °" . - 66-2 14 48.6 o 14.32 ” - 38.5 13 14.1 + 11.25 '°' _ - 81-8 22 25.5 + 13.2 "° - 67-7 24 33.3 + 12.8 °'° - 57-9 30 31.2 + 14.95 °°° - 52-9 33 22.4 + 9.: "° - 'HJ

Claims (1)

10 15 20 25 30 BNSDOCID: 507 189 25 PATENTKRAV Förfarande för framställning av tieno-triazolo-diazepin- derivat med formeln: Cl R-mæ-c-N l s N Y ca:-¿<\\ \\š \u/ vari Y betecknar syre eller svavel och R betecknar - en rak lägre alkenylgrupp med upp till C5 - en rak eller grenad alkylgrupp med upp till C20 - en fenylgrupp substituerad med en.eller flera alkylgrupper eller lägre alkoxigrupper med upp till C5, en fenoxigrupp, en lägre alkylsulfonylgrupp med upp till C5, eller fluor- eller kloroatomer eller trifluorometylgrupper eller en sulfonylgrupp substituerad med fenyl eller betecknar Y svavel och R betecknar en furfuryl- eller en kinclylgrupp eller en sulfonylgrupp substituerad med en furyl-, pyrrolyl-, eller kinolylgrupp eller betecknar Y syre och R betecknar en bensylgrupp eller en sulfonylgrupp substituerad med en tienyl-, pyridyl- eller morfolinylgrupp, 507189C3 I > ljO 15 20 45 30 35 BNSDOCID: 507 189 26 k ä n n e t e c k n a t av att man under kvävecirkulation omsätter tieno-triazolo-diazepinföreningen med formeln A: med ett något stökiometriskt överskott av det lämpliga R- N=C=Y derivatet, vari R och Y är definierade som ovan, i ett Mprotiskt lösningsmedel under återlopp under en halv till 24 utimmar, varefter man under kvävecirkulation i ett aprotiskt lösningsmedel omsätter den resulterande föreningen med for- meln B: R-NH-C-N I Y med ett lätt stökiometriskt överskott av hydrazinhydrat vid en temperatur mellan 0°C och rumstemperatur under 5 minuter till ca 1 timme och slutligen under kvävecírkulering i ett protiskt lösningsmedel cykliserar den så erhållna föreningen med formeln C: 507189433 I > 507 189 27 5 cl N R-NH-c-N | | § s N H rm ' | med fyra stökiometriska ekvivalenter av tríetylortoacetat vid rumstemperatur under 15 minuter tiil 3 timmar, och sedan 15 under återlopp under en halv timme till 5 timmar. BNSDOCID: