AT394562B - Verfahren zur herstellung neuer thieno-triazolodiazepine - Google Patents

Description

AT 394 562 B

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren neuer Thienotriazolodiazepinderivate, die als anti-asthmatische und anti-allergische Stoffe und als gastro-intestin-Schutzmittel von Bedeutung sind.

Die Erfindung betrifft im speziellen die Herstellung der Thienotriazolodiazepinderivate der Formel I:

worin Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R für: - eine niedrige unverzweigte Alkenylgruppe bis Cg, - eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe bis C20 oder zyklische Gruppe bis Cg, - eine aryl- oder heteroarylsubstituierte verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe bis Cg, - eine Phenylgruppe, die durch eine oder mehrere Alkylgruppen, oder niedrige Alkoxygruppen bis Cg, eine Phenoxygruppe, eine niedrige Alkylsulfonylgruppe bis Cg, oder Fluor- oder Chloratome oder Trifluoro-methylgruppen substituiert ist oder - einen kondensierten bizyklischen Rest mit einem Heteroatom und - eine Sulfonylgruppe, die durch Phenyl- oder durch Heteroaryl- oder kondensierte bizyklische Gruppe substituiert ist und therapeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen.

Als Stand der Technik auf dem Gebiete der Erfindung kann das US-Patent4 621083 (oder E.P. 176 927) genannt werden, in dem Thienotriazoldiazepine mit PAF-antagonistischer Wirkung geoffenbart sind.

Die neuen Verbindungen zeigen PAF-antigonistische Aktivitäten, die zehn- bis tausendmal größer sind als die der Diazepine, die im obigen Patent geoffenbart sind und weisen auch eine größere Wirksamkeit auf. Erfindungsgemäß läßt man die Thienotriazoldiazepinverbindung der Formel A

unter Stickstoffzirkulation mit einem leichten stöchiometrischen Überschuß des passenden R - N = C = Y Derivats in einem protischen Lösungsmittel unter Rückflußbedingungen für eine 1/2 bis 24 h reagieren, wobei R und Y die oben definierte Bedeutung haben, anschließend bringt man unter Stickstoffzirkulation in einem aprotischen Lösungsmittel die erhaltene Verbindung der Formel B -2-

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mit einem leichten stöchiometrischen Überschuß von Hydrazinhydrat bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur für 5 min bis zu etwa 1 h zur Reaktion, schließlich zyklisiert man unter Stickstoffzirkulation in einem protischen Lösungsmittel die so erhaltene Verbindung der Formel C

mit vier stöchiometrischen Äquivalenten Triäthylortoacetat bei Raumtemperatur für 15 min bis 3 h und dann am Rückfluß für 1/2 bis 5 h.

Die Ausgangsverbindung mit der Formel (A) kann gemäß den folgenden Schritten erhalten werden. I - (2-chlorolBenzovlmethvlcvanid

0

B

In einen passenden Reaktor unter Stickstoffziikulation bei - 70 °C werden 7 1 wasserfreier THF und 115,9 g (1,36 Mol) zuvor getrockneter Cyanessigsäure eingebracht. Dann werden tropfenweise 1715 ml (2,74 Mol) einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan zugefügt, während die Temperatur von -70 °C auf 0 °C ansteigt. Die Reaktionsmischung wird dann für 1 h gerührt

Anschließend wird die Reaktionsmischung wiederum auf -70 °C gekühlt, gerührt und eine Lösung von 120 g (0,684 Mol) von chloro-2-Benzoylchlorid in 1 1 wasserfreier THF wurde tropfenweise zugefügt Nach Umrühren für 1 h immer bei -70 °C wurde die Temperatur von -70 °C auf 0 °C für 1 h ansteigen gelassen. Dann wurden tropfenweise31einerlNHCl-Lösungzugefiigt und nach UmrührenfureinigeMinutenwurdedieReaktionsmischung mit Chloroform extrahiert Die organische Phase wurde mit einer 10 %igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, dann getrocknet gefiltert und das Lösungsmittel wurde abgedampft und ergab 135 g Rückstand. Kristallisierung wurde durch Zugabe von Diisopropyläther ausgeführt und das Produkt wurde abgefiltert und mit Hexan gewaschen und ergab 97,2 g (Ausbeute 79 %) der obigen Verbindung. -3-

AT 394 562 B Π- 2-Amino-3-f2-chlorobenzovlV6-('äthoxvcarbonvD-4.5.6.7-tetrahvdrn-nvridor3.4-blthioDhen P-

In einen 2 1 Erlenmayer-Kolben, ausgerüstet mit einem Kühler, wurden 85,5 (0,01 Mol) N-Carbethoxy-4-piperidon, 90 g (0,501 Mol) von (I), 19,3 g (0,600 Mol) Schwefelblüte und 44,4 g (0,501 Mol) Morpholin in 550 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde für 1 h am Rückfluß gehalten. Nach Abdampfen von 250 ml des Lösungsmittels fiel die erwünschte Verbindung aus, wurde abgefiltert, mit Äthanol, dann mit Diäthyläther gewaschen und auf 155,4 g Ausbeute (85 %) der obigen Verbindung getrocknet. III - 2-fflromacetamido')-3-(,2-chlorobenzovP-6-('äthoxvcarbonv0-4.5.6.7-tetrahvdro-Dvridor3.4-b]thioDhen

In einen 5 1 Reaktor mit passenden Vorrichtungen und Trenntrichter wurden 2,5 1 Chloroform und 146 g (0,400 Mol) von (II) gegeben. Dann wurden 87,7 g (0,43 Mol) Bromoacetylbromid, das im Trenntrichter war, tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 300 ml Eiswasser gewaschen und die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Chloroform wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Äthanol behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde abgefiltert, mit Äthanol, dann mit Diäthyläther gewaschen und auf eine Ausbeute von 184,6 g (95 %) der obigen Verbindung getrocknet IV - 2-( AminoacetamidoV3(chlorohenzovlV6-fäthoxvcarbonvlV4.5.6.7-tetrahvdro-nvridor3.4-blthioDhen

-4-

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In einen 51 Reaktor mit Gasinjektor wurden 174,8 g (0,36Mol) von (ΠΙ) und 31THF eingebracht. Die Suspension wurde auf 0 °C gekühlt und gasförmiger Ammoniak, der zuvor über Natriumhydroxid getrocknet wurde, wurde zugefügt. Die Zugabe wurde 8 h lang fortgesetzt (60 g Ammoniak wurden adsorbiert). Die Mischung wurde über Nacht bei 0 °C gerührt, dann wurden 21 THF unter reduziertem Druck abgedampft; und 750 ml Äthylacetat wurden zugefügt Nach dem Dekantieren wurde die organische Phase einmal mit300ml einer 10 %-igenNatriumchloridlösung, dreimal mit 300 ml Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Nach Filtration wurde das Lösungsmittel teilweise im Rotavapor abgedampft. Der Niederschlag wurde über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Nach dem Filtrieren wurde der Niederschlag mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet und ergab 119 g der obigen Verbindung. Die übrige organische Phase wurde konzentriert und mit einer Mischung von 1,51 Diäthyläther/THF (3/1 im Volumen) behandelt und ergab 14,6 g der obigen Verbindung (gesamte Ausbeute 88 %).

V - 5-i2-chloroDhenvlV8-iethoxvcarbonvl')-6.7.8.9-tetrahvdro-3H-Dvridor4'.3':4.51thienof3.2-fl 1.4-diazepin-2-2Q

In einen 21 Reaktor mit Rühr-, Kühl- und Heizvorrichtungen, der unter Stickstoffzirkulation stand, wurden 126,6 g (0,3 Mol) (IV) und 800 ml Pyridin eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h am Reflux gehalten. Nachdem überprüft wurde, daß alles Ausgangsmaterial reagiert hatte, wurde das Pyridin teilweise in einem Rotavapor unter reduziertem Druck abgedampft

Das erhaltene (dunkelbraune) Öl wurde in 11 Äthanol gelöst. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurde ein Niederschlag erhalten, der abgefiltert, mit Äthanol und Diisopropyloxid gewaschen wurde und 101,3 g (83,6 %) der obigen Verbindung ergab. VI - Herstellung von 5-f2-chloroDhenvf>-8-(ethoxvcarbonv0-6.7.8.9-tetrahvdro-3H-pvridor4,.3':4.51thieno- Γ3.2-Π 1.4-diazemn-2-thion

In einen 3 1 Reaktor, da- mit passenden Vorrichtungen ausgerüstet war, wurden 93 g (0,230 Mol) (V) und 1,75 1 Pyridin eingebracht. Nach Auflösen wurden 56,3 g (0,25 Mol) Phosphorpentasulfat zugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 3 h bei 80 bis 85 °C gerührt. Dann wurde das Pyridin abgedampft und der erhaltene Rückstand mit Eiswasser behandelt. Die Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert, abgedampft und mit Diäthyläther behandelt. Dann wurde das erhaltene Produkt abgefiltert und mit 700 ml Acetonitril behandelt. Die Suspension wurde auf 60 °C für 30 min erwärmt und dann abkühlen gelassen. Nach dem Filtrieren, Waschen mit Acetonitril und anschließend Diäthyläther wurde der Rückstand getrocknet und ergab 80,2 g (83 %) der obigen Verbindung. -5-

AT 394 562 B VII - Herstellung von 5-f2-chloroDhenvr)-6.7.8.9-tetrahvdro-3H-nvridor4l.3':4.51thienoi3.2-fll.4-diazenin-2-thion

In einen 21 Reaktor mit passenden Vorrichtungen wurden 71,4 g (0,17 Mol) (VI), 116 g (1,30 Mol) (85 %) pelletiertes Kaliumhydroxid und 1 1 einer Mischung von Äthanol/Wasser (19/1 im Volumen) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h am Rückfluß gehalten. Nachdem überprüft worden war, daß alles Ausgangsmaterial reagiert hatte, wurde das Äthanol abgedampft und der Rückstand mit Eiswasser behandelt Die Mischung wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6,5 gebracht und der pH-Wert wurde dann durch Zugabe von Natriumbicarbonatauf 7,5 justiert. Der Niederschlag wurde abgefiltert, zweimal mit Wasser, zweimal mit Äthanol und einmal mit Äther gewaschen und dann am Reflux mit 500 ml einer Mischung von Dichloromethan/Äthanol (3/1 im Volumen) für 30 min gewaschen. Nach dem Filtrieren, Waschen mit Diäthyläther und Trocknen unter reduziertem Druck wurden 47,3 g obiger Verbindung (Ausbeute 80 %) erhalten.

Die Ausgangsverbindung, in der Y=S ist, wird durch Reagieren der Verbindung V mit einem Schutzentfemungs-mittel erhalten. VIII - Herstellung des 5-f2-ChloronhenvD-6.7.8.9-tetrahvdronvridor4'.3l:4.51thienof3.2-fll.4-diazenin-2-on

In einen Reaktor mit Heizvorrichtung und unter Stickstoffzirkulation wurden 94,5 g (0,234 Mol) von (V), 152,1 g (2,34 Mol) pelletierten 90 %-igen Kaliumhydroxids und 900 ml Äthylenglycolmonoäthyläther eingebracht. Die Mischung wurde über 1 h auf Refluxtemperatur gebracht und für 1 h am Reflux gehalten. Die Lösung wurde zu 1,2 kg gestoßenen Eises gebracht und (d = 1,18) Salzsäure auf pH = 5,3 angesäuert. Dann wurde Kaliumcarbonat zugefügt, um den pH-Wert auf 8,3 zu bringen. Die Lösung wurde dreimal mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit 450 ml einer 10 %-igen wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropyläther behandelt. Nach Waschen mit Diisopropyläther und Trocknen wurden 55,9 g der obigen Verbindung (Ausbeute = 72 %) erhalten.

Die Erfindung wird von der folgenden Beschreibung der Beispiele näher erläutert. Die Kenndaten sind nach Beispiel 36 in tabellarischer Form angegeben. -6-

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Beispiel 1 6-(2-Chlorophenyl)-9-[4-(methoxy)Phenylthiocarbamoyl]-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyI-4H-pyrido[4',3':4,5] thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = 4-(methoxy)Phenyl- 1. Schritt A—>B:

Herstellung des 5-(2-Chlorophenyl)-8-[4-(methoxy)Phenylthiocarbamoyl]-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido-[4\3M,5]thieno[3,2-f]l,4-diazepin-2-thions

In einen 1 1 Reaktor, der mit Rühr- und Kühlvorrichtungen versehen war und unter Stickstoffzirkulation wurden 40 g (0,115 Mol) 5-(2-Chlorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]l,4-diazepin-2-thion (93 %) und 500 ml Methanol eingebracht.

Dann wurden 18,5 ml (0,123 Mol) des para-Methoxyphenylisothiocyanats der orangen Suspension zugefügt, die für 2 h am Rückfluß gehalten wurde. Nachdem überprüft worden war, daß das gesamte Ausgangsmaterial reagiert hatte,wurde die Mischung abgekühlt. Nach dem Filtrieren wurde derRückstandmitÄthanolund dann Diisopropyloxid gewaschen und über Nacht auf 65 °C getrocknet und ergab 49 g (83 %) obiger Verbindung. 2. Schritt B —> C:

Herstellungdes5-(2-Chlorophenyl)-8-[4-(methoxy)phenylthiocarbamoyl]-2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-Ä 1,4-diazepins

In einen 1 1 Reaktor, der mit Rühr- und Kühlvorrichtungen versehen war und unter Stickstoffzirkulation wurden 40g(0,078Mol)5-(2-Chlorophenyl)-8-[4-(methoxy)Phenylthiocarbamoyl]-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4,,3,:4,5] thieno[3,2-f] l,4-diazepin-2-thion und 350 ml Tetrahydrofuran eingebracht Dann wurde die Mischung auf 10 °C gekühlt und 4,1 ml (0,081 Mol) Hydrazinhydrat wurden zugefügt. Die Zugabe wurde in 15 min ausgefiihrt. So wurde eine Rot-Braune-Lösung mit einem dunklen geringfügigen Niederschlag erhalten, der abgefiltert wurde. Dann wurden 9/10 Tetrahydrofuran abgedampft und 400 ml absolutes Äthanol wurden dem Rückstand zugefügt. Niederschlag trat nach Impfen auf. Die Mischung wurde auf einem Eisbad für 1 h gerührt. Der Niederschlag wurde dann abgefiltert, mit Äthanol anschließend Diisopropyloxid gewaschen und über Nacht unter reduziertem Druck bei 65 °C getrocknet und ergab 29,7 g der obigen Verbindung. Die Waschflüssigkeiten wurden konzentriert, der erhaltene Rückstand mit Äthanol behandelt, gefiltert mit Äthanol und dann Diäthyläther gewaschen und ergab 4.5 g der obigen Verbindung (Gesamtausbeute 86 %). 3. Schritt C —> Titelverbindung:

Herstellung des 6-(2-Chlorophenyl)-9-[4-(methoxy)phenyl-thiocarbamoyl]-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5] thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a] -1,4-diazepins

In einen 11 Reaktor, der mitRühr- und Kühlvorrichtungen ausgerüstet war und unter Stickstoffzirkulation wurden 25.5 g (0,05 Mol) 5-(2-Chlorophenyl)-8-[4-(methoxy)phenyUhiocarbamoyl]-2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]-l,4-diazepin und 500 ml absolutes Äthanol eingebracht Dann wurden 37 ml (0,20 Mol) Triäthylorthoacetat zugefügt Nach 30 min wurde die Lösung rot und wurde für 2 h am Rückfluß gehalten (Niederschlag begann bei 70 °C).

Dann wurde die Mischung auf 10 °C gekühlt und der Niederschlag abgefiltert, mit Äthanol, dann mit Diäthyläther gewaschen und unter reduziertem Druck bei 90 °C getrocknet und ergab 24,6 g (92 %) der Titelverbindung.

Die folgenden Verbindungen wurden wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt wenn Y = S war; wenn Y = O wurde die Reaktion auch in drei Schritten bei denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt, wobei jedoch mit 5-(2-Chlorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4,,3':4,5]thieno[3,2-f]-l,4-diazepin-2-on anstelle von 5-(2-Chlorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]-l,4-diazepin-2-thion gestartet wurde und die Reaktion mit dem jeweiligen Isocyanatderivat statt des Isothiocyanatderivates ausgeführt wurde.

Beispiel 2: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-methoxy)Phenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4'^':4,5]-thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin Y = O R = (4-methoxy)Phenyl-

Beispiel 3: 6-(2-chlorophenyl)-9-TertbutyIcarbamoyI-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4’,3':4,5]thieno[3,2-f[I,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = O R = terL Butyl- -7-

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Beispiel 4: 6-(2-chlorophenyl)-9-Tertbutylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4'3':4,5]thieno-[3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3 -a] -1,4-diazepin Y = S R = tert. Butyl-

Beispiel 5: 6-(2-chlorophenyl)-9-Hexadecylthiocarbamoyl-7>8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyridio[4',3':4,5]thieno-[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin Y = S R = Hexadecyl

Beispiel 6: 6-(2-chlorophenyl)-9-Isopropylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl4H-pyrido[4,)3,:4,5]lhieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[43-a]-l,4-diazepin Y = O R = Isopropyl-

Beispiel 7: 6-(2-chlorophenyl)-9-Isopropylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno-[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y = S R = Isopropyl-

Beisniel 8: 6-(2-chlorophenyl)-9-(3,4,5-trimethoxy)Phenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4,3,:4,5]thieno[3,2-f|l,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = O R = (3,4,5-trimethoxy)Phenyl-

Beispiel 9: 6-(2-chlorophenyl)-9-(3,4,5-trimethoxy)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f] 13,4-triazolo[4,3-a] -1,4-diazepin Y = S R = (3,4,5-triniethoxy)Phenyl-

Beispiel 10: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-tertbutyl)Phenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]13,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = O R = (4-terL butyl)Phenyl-

Beisniel 11: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-tertbutyl)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido-[4',3':4,5]thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin Y = S R = (4-terL butyl)Phenyl-

Beisniel 12: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2-trifluoromethyl)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = S R = (2-trifluoromethyl)Phenyl-

Beispiel 13: 6-(2-chlorophenyl)-9-(3-trifluoromethyl)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H- pyrido[4',3,:4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = S R = (3-trifluormethyl)Phenyl-

Beispiel 14: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-trifluoromethyl)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H- pyrido[4'3,:4,5]thieno[3,2-f]13,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = O R = (4-trifluoromethyl)Phenyl- -8-

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Beispiel 15: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-trifluormethyl)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3,:4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = S R = (4-trifluoromethyl)Phenyl-

Beispiel 16: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-fluoro)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyMH-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]l£,4-triazolo[4,3-a]l,4-diazepin Y = S R = (4-fluoro)Phenyl-

Beispiel 17: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2,3-dichloro)Phenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]l,4-diazepin Y = 0 R = (2,3-dichloro)Phenyl-

Beispiel 18: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-phenoxy)Phenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4\3':4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = O R = (4-phenoxy)Phenyl-

Beispiel 19: 6-(2-chlorophenyl)-9-(a-methyl)Phenäthylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3’:4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]l,4-diazepin Y = S R = (a-methyl)Phenäthyl-

Beispiel 20: 6-(2-chlorophenyl)-9-(ß-methyl)Phenäthylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4' ,3' :4,5] thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y = S R = (ß-methyl)Phenäthyl-

Beispiel21: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-methylsulfonyl)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H- pyrido[4,,3,:4,5]thieno[3,2-f]l^,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = S R = (4-methylsulfonyl)Phenyl-

Beisniel 22: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2,4-diterbutyl)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1 -methyl-4H-pyrido[4,^':4,5]thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin Y = S R = (2,4-diterbutyl)Phenyl-

Beispiel 23: 6-(2-chlorophenyl)-9-Benzylcart>amoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-inethyl-4H-pyrido[4,,3,:4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin Y = 0 R = Benzyl-

Beisniel 24: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2-furfüryl)Thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4,,3,:4,5]thieno-[3,2-f] l,2,4-triazolo[4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = (2-Furfuryl)-

Beisniel 25: 6-(2-chlorophenyl)-9-(3-chinolyl)Thiocarbamoyl-7,8,9)10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno-[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin Y = S R = (3-Chinolyl)- -9-

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Beispiel 26: 6-(2-chlorophenyl)-9-Cyclohexylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4Hpyrido[4',3':4,5]thieno-[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y = S R = Cyclohexyl-

Beisniel 27: 6-(2-chlorophenyl)-9-Cyclohexylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin Y = O R = Cyclohexyl-

Beisniel 28: 6-(2-chlorophenyl)-9-Allylthicxarbanioyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin Y = S R = Allyl-

Beispiel 29: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2,4-difluoro)Phenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H- pyrido[4,)3':4,5]thieno[3,2-f]l^,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = O R = (2,4-difluoro)Phenyl-

Beispiel 30: 6-(2-chlorophenyl)-9-(phenylsulfonyl)Thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',34,5]thieno[3,2-fh,2,4-triazolo[4,3-a]l,4-diazepin Y = S R = Phenylsulfonyl

Beispiel 31: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2-furylsulfonyl)Thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H- pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f)l,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = S R = 2(furyl)Sulfonyl-

Beispiel 32: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2-thienylsulfonyl)Carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H- pyrido[4',5':4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = O R = 2-(thienyl)Sulfonyl-

Beispiel 33: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2-pyrrolylsulfonyl)Thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-inethyl-4H-pyrido[4\3'4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = S R = S (pyrrolyl)Sulfonyl

Beispiel 34: 6-(2-chlorophenyl)-9-(3-p.'ridylsulfonyl)Carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4’3':4,5]thieno[3,2-f] 1 ,2/'-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = O R = 3-(pyridyl)Sul :onyl-

Beispiel 35: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-chinolylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y = S R = 4-(chinolyl)SuIfonyl-

Beispiel 36: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-morpholinylsulfonyl)carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]l,2,~-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = O R = 4-(mOTpholinyl)Sulfonyl- -10-

AT 394 562 B

Beispiel R Y Fp°C Farbe des Pulvers Ausbeute (%) 1 4-(methoxy)phenyl S 197-204 blaßbeige 92 2 4-(methoxy)phenyl O 202 cremig-weiß 90.5 3 terbutyl O 240-245 weiß 87 4 terbutyl s 189 weiß 91 5 hexadecyl s 168-170 amorphes-weiß 86.5 6 isopropyl 0 214 weiß 86 7 isopropyl s 205-206 weiß 89 8 3,4,5-(trimethoxy)phenyl 0 176-179 cremig-weiß 83.7 9 3,4,5-(trimethoxy)phenyl s 184 weiß 83 10 4-(terbutyl)phenyl 0 218-220 cremig-weiß 89 11 4-(terbutyl)phenyl s 225-226 weiß 92 12 2-(trifluoromethyl)phenyl s 179-180 weiß 86 13 3-(trifluoromethyl)phenyl s 169-170 weiß 88 14 4-(trifluoromethyl)phenyl 0 212-217 blaßbeige 86.4 15 4-(trifluoromethyl)phenyl s 178-180 weiß 83 16 4-fluorophenyl s 179-180 cremig-weiß 88 17 2,3-(dichloro)phenyl 0 200-204 weiß 84.5 18 4-(phenoxy)phenyl 0 187-193 weiß 89.3 19 a-(methyl)phenethyl s 210-214 weiß 91 20 ß-(methyl)phenethyl s 200 cremig-weiß 85.4 21 4-(methylsulfonyl)phenyl s 214-215 blaßbeige 87 22 2,4-(diterbutyl)phenyl s 146-148 blaßbeige 89 23 benzyl 0 246-249 cremig-weiß 88.5 24 furfuryl s 174 blaßgelb 84 25 3-quinolyl s 192-193 blaßbeige 86 26 cyclohexyl s 209-214 weiß 89.3 27 cyclohexyl 0 220 cremig-weiß 86.6 28 allyl s 224-226 cremig-weiß 90.4 29 2,4-(difluoro)phenyl O 245-250 weiß 84 30 phenylsulfonyl s 205 weiß 90.7 31 2-(furyl)sulfonyl s 222-226 blaßbeige 83.5 32 2-(thienyl)sulfonyl 0 233 weiß 85 33 2-(pyrrolyl)sulfonyl s 211-213 weiß 85.7 34 3-(pyridyl)sulfonyl 0 184-189 beige 89.5 35 4-(quinolyl)sulfonyl s 240-253 weiß 84 36 4-(morpholinyl)sulfonyl 0 207-211 weiß 85.5

Beispiel 1 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8-2.1 (m. 2H), 2.66 (s. 3H), 3.4-3.7 (m. 1H), 3.80 (s. 3H), 4.04.3 (m. 2H),4.8-5.0 (m. 1H), 5.1-5.3 (m. 1H), 5.5-5.7 (m. 1H), 6.90 (q. 4H), 7.37 (s. 4H) -11-

AT 394 562 B

Beispiel 2 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 6.52 (s. 1H), 7.0 (q. 4H), 7.37 (s. 4H)

Beispiel 3 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.21 (s. 9H), 1.3-1.6 (m. 1H), 1.8-2.1 (m. 1H), 2.62 (s. 3H), 2.8-3.2 (m. 1H), 3.6-3.8 (m. 1H), 4.26 (d. 1H), 4.50 (q. 2H), 5.30 (d. 1H), 5.95 (s. 1H), 7.47 (s. 1H)

Beispiel 4 ^-NMR (CF3C02D/TMS) δ: 7.6-7.9 (m.4H)

Beispiel 5 ^H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 5.4-5.6 (m.2H), 7.36 (s.4H)

Beispiel 6 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.15 (d. 6H), 1.4-1.6 (m. 1H), 2.-2.3 (m. 1H), 2.67 (s. 3H), 3.4-3.6 (m. 2H), 4.1-4.3 (m. 2H), 4.6-4.8 (m. 1H). 5.3-5.6 (m.2H) 7.47 (s.4H)

Beispiel 7 XH-NMR (DMSO/TMS) δ: 1 ,\Jy yjiLJy ^111« liiy j L ^lii· 111 yj «aw ·Jtijf J»““JaU ^111. 1X1Jy 1 •KJ I a / ^111. ‘triyj JaifJaJ \11I» 7.47 (s. 4H)

Beispiel 8 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.64 (s. 3H), 3.4-3.7 (m. 1H), 3.81 (s. 6H), 3.86 (s. 3H), 3.9-4.2 (m. 2H), 4.8-5.2 (m. 2H), 5.4-5.7 (m. 1H), 6.45 (s. 2H), 7.42 (s. 4H), 7.5 (s. 1H)

Beispiel 9 !H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.65 (s. 3H), 3.5-3.7 (m. 1H), 3.80 (s. 6H), 3.83 (s. 3H), 4.0-4.3 (m. 2H). 4.8-4.9 (m. 1H), 5.0-5.2 (m. 1H), 5.4-5.6 (m. 1H), 6.41 (s. 2H), 7.37 (s. 4H), 7.48 (s. 1H)

Beispiel 10 ^H-NMR (CDCI3/IMS) δ: 7.-7.4 (m. 8H), 7.6 (s. 1H) -12-

10 AT 394 562 B

Beispiel 11 ^-NMR (CDCl/TMS) δ: 7.04 (d. 2H), 7.32 (d. 2H), 7.37 (s. 4H), 7.58 (s. 1H)

Beispiel 12 ^-NMR (CDCI3/TMS) &

Beispiel 13 ^-NMR (CDC13/TMS) δ: 15

Beispiel 14 ^-NMR (CDC13/TMS) δ: 20 25 7.82 (s. 1H) Beispiel 15 ^-NMR (CDC13/TMS) δ: 30 7.51 (s. 4H), 9.53 (s. 1H) Beispiel 16 1H-NMR (CDCI3/TMS) & 35

Beispiel 17 *H-NMR (CDC13/TMS) δ: 40 45 7.92 (s. 1H) Beispiel 18 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.7-2.1 (m. 2H), 2.58 (s. 3H), 2.8-3.6 (m. 2H), 3.9-4.2 (m. 2H), 4.5-4.7 (m. 1H), 5.4-5.6 (m. 1H), 7.15-7.27 (m. 9H), 7.38 (s. 4H), 7.8 (s. 1H) 50

Beispiel 19 ^-NMR (CDC13/™S) δ: 1.18 (d. 3H), 1.7-1.9 (m. 1H), 2.0-2.1 (m. 1H), 2.69 (s. 3H), 2.91 (t. 2H), 3.4-3.6 (m. 1H), 3.8-4.2 (m. 2H), 4.6-4.9 (m. 2H), 5.5-5.7 (m. 1H), 7.1-7.4 (m. 9H)

Beispiel 20 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 7.1-7.5 (m. 9H) -13- 55 5

AT 394 562 B 10 15 20 25

Beispiel 21 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ:

Beispiel 22 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.25 (s. 9H), 1.35 (s. 9H), 1.8-2.0 (m. 1H), 2.1-2.3 (m. 1H), 2.63 (s. 3H), 3.6-3.8 (m. 1H), 3.94.2 (m. 2H), 4.74.8 (m. 1H), 5.0-5.2 (m. 1H), 5.4-5.6 (m. 1H), 7.10 (s. 1H), 7.2-7.4 (m. 6H)

Beispiel 23 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 4.8-5.0 (m. 1H), 5.3-5.5 (m. 1H), 7.22 (d. 5H), 7.46 (s. 4H)

Beispiel 24 !H-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.7-1.9 (m. 6.31 (s. 2H), 7.37 (s. 5H), 7.81 (t. 1H)

Beispiel 25 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: .6-2.0 (m.lH), 2.2-2.4 (m. 30 7.5-8.1 (m. 9H), 8.85 (s. 1H), 9.9 (s. 1H)

Beispiel 26 *H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 35 5.3-5.6 (m. 2H), 7.37 (s.4H)

Beispiel 27 40 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 0.8-1.2 (m. 6H), 1.4-1.7 (m. 6H), 1.8-2.1 (m. 1H), 2.61 (s. 3H), 3.5-3.7 (m. 1H), 4.27 (d. 2H), 4.8 (d. 1H), 5.3 (d. 1H), 6.3 (d. 1H), 7.48 (s. 4H) 45

Beispiel 28 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 8.0 (L 1H) 50

Beispiel 29 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.4-1.6 (m. 1H), 2.0-2.2 (m. 1H), 2.62 (m. 3H), 3.3-3.5 (m. 1H), 3.84.1 (m. 1H), 4.25 (d. 1H), 4.70 (q. 2H), 5.35 (d. 1H), 6.9-7.3 (m. 3H), 7.46 (s. 4H), 8.47 (s. 1H) -14- 55

AT 394 562 B

Beispiel 30 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.5-1.8 (m. 1H), 2.0-2.2 (m. 1H), 2.60 (s.3H), 3.3-3.5 (m. 1H), 4.24.4 (m. 2H), 4.74.9 (m. 1H), 5.2-5.4 (m. 2H), 7.3-7.8 (m. 9H)

Beispiel 31 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.7- 2.2 (m. 2H), 2.67 (s. 3H), 3.3-3.6 (m. 1H), 4.1-4.4 (m. 2H), 4.64.8 (m. 1H), 5.2-5.4 (m. 2H), 6.3 (s. 2H), 7.35 (s. 5H), 8.15 (s. 1H)

Beispiel 32 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.8- 2.3 (m. 2H), 2.63 (s. 3H), 2.8-3.1 (m. 1H), 3.2-3.5 (m. 1H), 4.04.2 (m. 2H), 4.44.6 (m. 1H), 5.3-5.5 (m. 1H), 7.10-7.19 (m. 1H), 7.37 (s. 4H), 7.5-7.7 (m. 2H), 7.83 (s, 1H)

Beispiel 33 1H-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.7- 2.2 (m.2H), 2.62 (m. 3H), 2.7-3.0 (m. 1H), 3.3-3.6 (m. 1H), 3.94.1 (m.2H), 4.34.6 (m. 1H), 5.4-5.6 (m. 1H), 6.10 (m. 2H), 6.6 (m. 1H), 7.37 (s. 4H), 7.5 (m. 1H), 7.9 (s. 1H)

Beispiel 34 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.60 (s. 3H), 2.7-3.0 (m. 1H), 3.2-3.5 (m. 1H), 3.94.2 (m. 2H), 4.44.6 (m. 1H), 5.3-5.6 (m. 1H). 7.1-7.2 (m. 2H), 7.47 (s. 4H), 7.9 (s. 1H), 8.4-8.6 (m. 2H)

Beispiel 35 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.6-2.4 (m. 2H),2.66 (s. 3H), 3.5-3.7 (m. 1H),4.14.5 (m.2H),4.9-5.1 (m. 1H), 5.3-5.6 (m.2H), 7.4-7.9 (m. 10H), 8.4 (s. 1H)

Beispiel 36 !H-NMR (DMSO/TMS) δ: 0.9-1.6 (m.8H), 1.9-2.2 (m.2H), 2.66 (s.3H), 3.3-3.5 (m. lH),4.14.3(m.2H), 4.8-5.0 (m. 1H), 5.3-5.7 (m. 2H), 7.37 (s. 4H), 7.8 (s. 1H)

Giftigkeit

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für Mäuse per os bei Dosen bis 1 g/kg nicht giftig. Bei Verabreichung IP für Mäuse sind nur die Verbindungen der Beispiele 10,17,18 und 33 mit einem LD 50-Wert von 0,4 bis 1 g/kg giftig, alle anderen waren bei 1 g/kg nicht giftig.

Pharmakologie

Verschiedene pharmazeutische Bestimmungen wurden für diese Verbindungen durchgeführt; sie werden folgendermaßen zusammengefaßt: 1) Verhinderung der PAF-induzierten Plättchenaggregation

Diese Experimente wurden gemäß dem Verfahren von KINLOUGH. RATHBONE, J. P. CAZENAVE, M. PACKHAM und F. MUSTARD, Lab. Invest. 48,98,1980 durchgeführt. Bei diesem Test wurden Neuseeland- -15-

AT 394 562 B

Kaninchen verwendet (männliche Neuseeland-Kaninchen mit einem Durchschnittsgewicht von 5 kg).

Die Bestimmung wurde bei 57 °C auf einem chrono-log Coultronics Aggregometer, verbunden mit einem graphischen Aufzeichnungsgerät durchgeführt; die Resultate dieser Versuche (in molekularer Konzentration) sind in der mittleren Spalte der Tabelle I angegeben. 2) Verhinderung des Anlagems an Benzodiazepinrezentoren

Die Bedeutung der vorstehenden Experimente hängt von den Resultaten dieser Experimente ab: da erfindungsgemäße Verbindungen benzodiazepinartige Strukturen aufweisen, ist es wichtig, zu überprüfen, ob die spezifische Benzodiazepinaktivität nicht bei Dosierungen auftritt, bei denen Plättchenaggregation verhindert wird.

Aus diesem Grund wurden Experimente gemäß dem Verfahren von MÖHLER H. und RICHARD J. G Agonist und antagonist benzodiazepine receptor intereaction in vitro, Nature, vol. 294,763-765,1981 durchgeführt.

Diese Experimente wurden an Rattenhimen durchgeführt die für 1 h 30 min bei 4 °C unter Verwendung von ^H-RO-15-1788 und ^H-RO-5-4864 (NEN) als Markierungen und RO-15-4788 und RO-5-4864 als Referenzantagonisten inkubiert wurden.

Die Resultate in Molekularkonzentration sind in der rechten Spalte der Tabelle I angegeben. 3) Wirkung bei PAF-induziertem Bronchospasma

Die intravenöse PAF-Injektion an anästhesierten Meerschweinchen bewirkt eine Bronchokonstriktion mit einer Leucopenie und Thrombocytopenie, gemäß dem Verfahren beschrieben in S. DESQUAND, C. TOUVAY, J. RANDON, V. LAGENTE, B. VILAIN, I. MARIDONNEAU-PARINI, A. ETIENNE, J. LEFORT, P. BRAQUET und B. VARGAFTIG: Interference of BN 52021 (Ginkolide B) with the bronchopulmonary effects of PAF-acether in the guinea-pig. Eur. J. Pharmacol. 127: 83-95,1986. Männliche Hartley-Meerschweinchen (400450 g) (Charles River), die mit Urethan (2 g/kg IP) anästhesiert waren, wurden thracheotomisiert und einer Zwangsbeatmung durch eine Atmungspumpe unterzogen: 70-80 Atemzüge/min, 1 ml Luft/100 g pro Zug. Ein Katheter wird in die Jugular-Vene für die Injektionen eingebracht, ein anderer in die Carotis, um Blut zu entnehmen. Der Ursprungswiderstand wird unter einem Druck von 10 cm Wassersäule in Übereinstimmung mit der Konzett und Rössler-Methode konstant gehalten und die überschüssige Luft wird mit einem Transductor für Bronchospasma UGO BASILE gemeinsam mit einem GEMINI-Registrator gemessen. Die Meerschweinchen erhielten eine IV-Injektion von Pancuronium (Pavulon) um ihre spontane Atmung zu verhindern.

Die erfindungsgemäße V erbindung und die Referenzverbindung WEB 2086 (siehe das oben genannte Boehring Patent) wurden als Suspensionen in Gummiwasser hergestellt und oral 1 h vor der PAF-Stimulierung verabreicht.

Die Bronchokonstriktion wird durch die Berechnung des Prozentsatzes der Bronchokonstriktion (A/B) x 100 dargestellt, wobei A für induzierte Bronchokonstriktionen in mm und B für maximale Bronchokonstriktionen mm stehL

Die Resultate sind in Tabelle II angegeben.

Verabreichung - Dosierung

In der Human-Therapie werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise oral verabreicht. Bevorzugte Formen schließen Tabletten, Gelatinekapseln und ähnliches ein. Übliche Dosierungen liegen zwischen 50 und 500 mg pro Tag in Abhängigkeit vom Fall.

Bevorzugte Einheitsdosis ist 50 mg, verbunden mit passenden Trägem und Mitteln.

Zur Tabelle II

Die Symbole bzw. Abkürzungen bedeuten: ** sehr signifikantes Resultat *** hoch signifikantes Resultat

Tabelle I A

Beispiele ICjq BDZ-Rezeptoren 1 3,01 IO'7 2 IO"6 2 1,27 10'7 7,7 10"5 3 1.71 10"8 4,3 IO"7 -16-

AT 394 562 B

Tabelle IA (Fortsetzung)

Beispiele IC 50 BDZ-Rezeptoren 4 8,82 10’9 1,35 io-7 5 2,97 10’7 6,3 IO'5 6 2,35 10'8 6,6 IO'5 7 3,28 IO’8 7 10'6 8 1,15 10'8 1,5 IO'6 9 3,87 10'8 4,5 IO'6 10 8,8 IO*9 5,25 10'6 11 9,44 IO’9 U IO’6 12 1,71 IO'7 3,5 10‘6 13 1,71 IO"7 6,25 IO'6 14 1,5 IO'7 7,05 IO'5 15 2,2 10'7 1,25 10‘6 16 6,4 IO'8 7 10‘7 17 5,5 10'8 9,2 IO'7 18 3,3 IO'8 8,6 IO-7

Tabelle IB

Beispiele IC^g BDZ-Rezeptoren 19 4,25 IO'8 3,6 10‘7 20 6,17 IO'9 7,2 10'7 21 2,4 IO'8 1,1 10‘6 22 3,66 IO’7 6,3 10‘7 23 6,68 IO’8 1,6 IO'6 24 4,8 IO'8 6,5 IO"7 25 1,82 IO'7 3,5 IO'7 26 5,33 IO'8 4,1 IO'6 27 4,52 IO'8 2 10'6 28 9,05 IO’9 1,4 IO’7 29 5,86 IO'8 2,2 10‘7 30 1,1 IO'8 6,3 IO'7 31 8,15 io-9 6,15 IO'7 32 6,66 IO’8 4,33 IO'6 33 2,05 io-7 9,1 10‘6 34 1,0 10'7 4 IO'5 35 3,4 IO'8 2,2 IO'6 36 6,10 10‘9 7,25 10'6 -17-

Claims (1)

1. AT 394 562 B Tabelle Π Beispiele % Bronchokonstriktion % Wirkung Kontrolle 79 + 5,55 WEB 2086 25,3 + 11,56 *** -68,0 1 13 + 439 *** -83,5 3 28,7 + 9,30 *** -63,7 5 30,3 + 8,80 *** -61,6 7 23,4 + 1030 *»* -70,4 8 16,2 + 838 *** -79,5 10 26,7 + 11,0 *** -663 14 48,6 + 1432 ** -38,5 18 14,1 + 1135 *** -81,8 22 25,5 + 133 *** -67,7 24 33,3 + 12,8 *** -57,9 30 37,2 + 14,95 *** -52,9 33 22,4 + 9,8 *** -71,7 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Thienotriazolodiazepinderivaten der Formel:

   worin Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R für - eine niedrige unverzweigte Alkenylgruppe bis Cg, - eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe bis C^g oder zyklische Gruppe bis Cg, - eine aryl- oder heteroarylsubstituierte verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe bis Cg, - eine Phenylgruppe, die durch eine oder mehrere Alkylgruppen, oder niedrige Alkoxygruppen bis Cg, eine Phenoxygruppe, eine niedrige Alkylsulfonylgruppe bis Cg, oder Fluor- oder Chloratome oder Trifluoromethyl-gruppen substituiert ist oder - einen kondensierten bizyklischen Rest mit einem Heteroatom und - eine Sulfonylgruppe, die durch Phenyl- oder durch Heteroaryl- oder kondensierte bizyklische Gruppe substituiert ist, -18- AT 394 562 B dadurch gekennzeichnet, daß man die Thienotriazoldiazepinverbindung der Formel A unter Stickstoffzirkulation mit einem leichten stöchiometrischen Überschuß des passenden R - N = C = Y Derivats in einem protischen Lösungsmittel unter Rückflußbedingungen für eine 1/2 bis 24 h reagieren läßt, wobei R und Y die oben definierte Bedeutung haben, daß man anschließend unter Stickstoffzirkulation in

   einem aprotischen Lösungsmittel die erhaltene Verbindung der Formel (B)

   mit einem leichten stöchiometrischen Überschuß von Hydrazinhydrat bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur für 5 min bis zu etwa 1 h zur Reaktion bringt und schließlich unter Stickstoffzirkulation in einem protischen Lösungsmittel die so erhaltene Verbindung der Formel C

   mit vier stöchiometrischen Äquivalenten Triäthylortoacetat bei Raumtemperatur für 15 min bis 3 h und dann am Rückfluß für 1/2 bis 5 h zyklisiert. -19-