DE3752373T2

DE3752373T2 - Pyridin-derivate

Info

Publication number: DE3752373T2
Application number: DE3752373T
Authority: DE
Inventors: Showa Ueki; Hiroshi Nobeoka-shi KAWAKUBO; Katsuya Nobeoka-shi OKAZAKI; Tadashi Nobeoka-shi NAGATANI
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd; Asahi Kasei Kogyo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp; Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1986-10-13
Filing date: 1987-10-13
Publication date: 2004-03-25
Anticipated expiration: 2007-10-14
Also published as: EP0285671A4; DE3752373D1; WO1988002751A1; US5126448A; EP0285671B1; EP0285671A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Pyridin-Derivate oder 1,2,3,4-Tetrahydropyridin-Derivate, dargestellt durch die allgemeinen Formeln (I) und (II) oder deren Salze, die auf das zentrale Nervensystem wirken und als psychotrope Arzneimittel mit angstlösenden Wirkungen und lernverbessernden Wirkungen nützlich sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es ist bekannt, daß β-Carbolin-3-carbonsäure-Derivate, die durch die folgende allgemeine Formel
gezeigt sind, als psychotische Medikamente mit einer sedierenden Wirkung nützlich sind (US-Patent 4 371 536). Ebenso ist bekannt, daß 1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3c)pyridin-Derivate, die durch die folgende allgemeine Formel
gezeigt sind, als ein sedierendes und blutdrucksenkendes Arzneimittel nützlich sind (US-Patent 3 651 068). Darüber hinaus sind Verfahren zur Synthese von 1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin und dessen Derivate, ebenso wie die biochemischen Aktivitäten dieser Verbindungen beschrieben in Arch. der Pharm., 309, 279 (1976) und Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 235(3), 696-708 (1985). Zusätzlich wird auf die Patentschriften EP-A-0 030 254, GB-A-1 210 106, EP-A-O 094 271, EP-A-O 003 920 und JP-A-61.236779 Bezug genommen, die andere Benzoheterocyclopyridin-Derivate beschreiben. Es bestand jedoch nach wie vor eine Notwendigkeit für weitere Benzoheterocyclopyridin-Derivate, die weitere Möglichkeiten für eine Anwendung im medizinischen und therapeutischen Bereich eröffnen. Jedoch waren Pyridin-Derivate oder 1,2,3,4-Tetrahydropyridin-Derivate der folgenden Erfindung, dargestellt durch die allgemeinen Formeln (I) und (II), bis jetzt nicht bekannt und ebenso waren deren medizinische Wirkungen nicht bekannt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegenden Erfinder haben ausgiebig die Pyridin-Derivate und 1,2,3,4-Tetrahydropyridin-Derivate mit den allgemeinen Formeln (I) bzw. (II) erforscht. Dementsprechend ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Pyridin-Derivate und 1,2,3,4-Tetrahydropyridin-Derivate zur Verfügung zu stellen, die als Medikamente mit einer angstlösenden Wirkung und einer lernverbessernden Wirkung nützlich sind, und durch die folgenden allgemeinen Formeln (I) und (II) oder deren Salze dargestellt werden:
wobei A ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom ist,
R₁ eine
Methoxy-, eine Ethoxy-, eine Propyloxy-, eine Hexyloxyoder eine Benzyloxygruppe ist;
eine Aminogruppe ist, und ein Wasserstoffatom, das an das Stickstoffatom dieser Gruppe gebunden ist, substituiert sein kann, wobei der Substituent eine C_1-6-Alkylgruppe ist, und ein Wasserstoffatom, das an ein Kohlenstoffatom hiervon gebunden ist, mit einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe oder einer Estergruppe substituiert sein kann;
eine Hydrazinogruppe;
oder
eine 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Stickstoffatom, das mit einer C_1-6-Alkylgruppe, einer Phenylgruppe oder einer 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Gruppe mit einem Stickstoffatom substituiert sein kann;
mit der Maßgabe, daß in Formel (I) R₁ keine Alkoxygruppe ist;
R₂ und R₃ ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Arylcarbonylgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome besitzen, und mit einem Halogenatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Phenylgruppe substituiert sein können; und m und n ganze Zahlen von 0 bis 4 sind, mit der Maßgabe, daß, falls m gleich 2 oder größer ist, die besagten Reste R₂ identisch oder verschieden sein können, und daß, falls n gleich 2 oder größer ist, die besagten Reste R₃ identisch oder verschieden sein können.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Pyridin-Derivate und 1,2,3,4-Tetrahydropyridin-Derivate, die durch die allgemeinen Formeln (I) und (II) dargestellt sind, oder deren Salze:
sIn den Formeln (I) und (II) ist A ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom.
R₁ ist eine Methoxy-, eine Ethoxy-, eine Propyloxy-, eine Hexyloxy- oder eine Benzyloxygruppe;
eine Aminogruppe, und ein Wasserstoffatom, das an das Stickstoffatom dieser Gruppe gebunden ist, kann substituiert sein, wobei der Substituent eine C_1-6-Alkylgruppe ist, und ein Wasserstoffatom, das an das Kohlenstoffatom hiervon gebunden ist, kann durch eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Estergruppe substituiert sein;
eine Hydrazingruppe; oder
eine 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Stickstoffatom, das durch eine C₁_₆-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoffatom substituiert sein kann;
mit der Maßgabe, daß in Formel (I) R₁ keine Alkoxygruppe ist;
R₂ und R₃ sind ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Arylcarbonylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, und können mit einem Halogenatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Phenylgruppe substituiert sein; und m und n sind ganze Zahlen von 0 bis 4, mit der Maßgabe, daß, falls m gleich 2 oder größer ist, die besagten Reste R₂ identisch oder verschieden sein können, und daß, falls n gleich 2 oder größer ist, die besagten Reste R₃ identisch oder verschieden sein können.
Beispiele für R₁ sind eine 2-Aminoethylaminogruppe, eine 3-Aminopropylaminogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe, eine Propylaminogruppe, eine Hexylaminogruppe, eine 4-Aminobuttersäuregruppe, eine 4-Aminobuttersäureethylestergruppe, eine Piperazinylgruppe, eine 2,6-Dimethylpiperidinylgruppe, eine Piperazingruppe, eine 3-Methylpiperazingruppe, eine 4-Methylpiperazingruppe, eine Hexahydro-1H-1,4-diazepingruppe, eine Hexahydro-lH-4-methyldiazepingruppe und eine Morpholinylgruppe.
R₂ und R₃ sind ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Arylcarbonylgruppe, von denen jede der besagten Gruppen gegebenenfalls substituiert ist. Die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome dieser Gruppen beträgt 1 bis 20, und ein Wasserstoffatom, das an ein Kohlenstoffatom in einer dieser Gruppen gebunden ist, kann durch eine andere Gruppe substituiert sein, falls erwünscht. Beispiele für R₂ und R₃ sind ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Allylgruppe, eine 2-Chlorbenzoylgruppe, eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine Benzylgruppe, eine 4-Nitrobenzylgruppe, eine Acetylgruppe und dergleichen.
Beispiele für Pyridin-Derivate und 1,2,3,4-Tetrahydropyridin-Derivate dieser Erfindung sind nachfolgend gegeben:

(1) 1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester
(2) 1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-methylester
(3) 1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-propylester
(4) 1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-hexylester
(5) 1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]furano[2,3-c]-furano-3-carbonsäure-ethylester
(6) 1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]furano[2,3-c)-furano-3-carbonsäure-propylester
(7) 2-(2-Chlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester
(8) 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure-ethylester
(9) 2-(4-Methoxybenzoyl)- 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester
(10) 2-(4-Aminobutyroyl)- 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c)-pyridin-3-carbonsäure-ethylester
(11) 2-(4-Methoxybenzyl)- 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester
(12) 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure-ethylester
(13) 2-Allyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure-ethylester
(14) 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure-ethylester
(15) 2-(4-Nitrobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester
(16) 1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-benzylester
(17) 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure-ethylester
(18) 4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b)thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure-ethylester
(19) 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b)thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure-ethylester
(20) Hexahydro-1-(1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c)pyridin-3-carbonyl)-1H-1,4-diazepin
(21) N-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbamid
(22) Hexahydro-1-(4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonyl)-1H-1,4-diazepin
(23) Hexahydro-1-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonyl)-1H-1,4-diazepin
(24) Hexahydro-l-(6-chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonyl)-1H-1,4-diazepin
(25) N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid
(26) N-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid
(27) 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonyl)-morpholin
(28) N-(4-Morpholino)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbamid
(29) 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonyl)-4-pyrimidinyl-piperazin
(30) 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carboamin)buttersäure-ethylester
(31) 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carboamino)buttersäure
(32) 4-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-morpholin
(33) 1-(Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-piperidin
(34) 1-(Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-2,6-dimethylpiperidin
(35) 4-(Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-morpholin
(36) Hexahydro-l-(benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-1H-1,4-diazepin
(37) 1-(Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-piperazin
(38) 1-(Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-3-methylpiperazin
(39) 1-(Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-4-methylpiperazin
(40) Hexahydro-1-(benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-1H-4-methyldiazepin
(41) N-(2-Aminoethyl)-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin--carbamid
(42) N-(3-Aminopropyl)-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid
(43) N-(2-Aminoethyl)-4-methylbenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid
(44) N-(2-Aminoethyl)-6-chlorbenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid
(45) N-(2-Aminoethyl)-benzo[b]furano[2,3-c]pyridin-3-carbamid
(46) N-(2-Aminoethyl)-1-phenyl-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid
(47) Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid
(48) Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbohydrazid
(49) N-(2-Dimethylaminoethyl)-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid
(50) N-Methyl-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid
(51) N-Ethyl-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid
(52) N-Propyl-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid
(53) N-Hexyl-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid
(54) 4-Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carboamino)buttersäure-ethylester
(55) 4-Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carboamino)buttersäure.

Die vorstehend beschriebenen Pyridinderivate dieser Erfindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I) können durch die folgenden Syntheseverfahren erhalten werden.
1) Verfahren 1:
In den obigen Formeln (III) bis (VIII) besitzen A, R₁, R₂, R₃, m und n dieselbe Bedeutung wie vorstehend für die Formeln (I) und (II) beschrieben; R₄ und R'₄ stellen jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, dargestellt durch den besagten Rest R₂, dar; und X₁ ist eine Gruppe, die zu einer Säure wird durch Vereinigung mit einem Wasserstoffatom, beispielsweise ein Halogenatom, eine Methansulfonylgruppe, eine 4,6-Dimethylpyridinylmercaptogruppe, und dergleichen), oder eine Gruppe, die als Abgangsgruppe sehr gut geeignet ist.
Ein Verfahren zur Gewinnung der Verbindung (IV) aus der Verbindung (III) ist beschrieben von H. R. Snyder und Donal S. Matterson in Journal of American Chemical Society, 79, 2217 (1957).
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (IV) aus der Verbindung (III) eingesetzt wird, ist ein gemischtes Lösungsmittel aus einem polaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel Essigsäure, Dimethylformamid, und dergleichen, und einem nicht-polaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol, Toluol und dergleichen. In diesem Fall ist es vorzuziehen, daß eine Benzollösung eines Alkylidenisopropylamins tropfenweise zu einer Lösung der Verbindung (III), die in Essigsäure gelöst ist, hinzugegeben wird. Das Alkylidenisopropylamin wird in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten eingesetzt, und vorzugsweise von 1,1 bis 1,5 Äquivalenten. Ebenso anstelle des Alkylidenisopropylamins kann ein Alkyliden-tert.-Butylamin oder dergleichen eingesetzt werden. Als ein Katalysator für die Reaktion kann Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen zugegeben werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –20°C bis 50°C ausgeführt, und vorzugsweise von 0°C bis 10°C. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 10 bis 70 Stunden vollständig abgelaufen.
Ein Verfahren zur Gewinnung der Verbindung (V) und der Verbindung (VI) aus der Verbindung (IV) ist beschrieben von D. A. Little und D. I. Wesblat in Journal of American Chemical Society, 69, 2118 (1947).
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (V) aus der Verbindung (IV) eingesetzt wird, ist Xylol, Toluol, und dergleichen, und ist vorzugs weise Xylol. Die Reaktionstemperatur beträgt 50°C bis 150°C, und vorzugsweise 90°C bis 100°C. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 1 bis 12 Stunden vollständig abgelaufen. Ein Alkyl-nitroacetat wird in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten eingesetzt.
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (VI) aus Verbindung (V) eingesetzt wird, ist vorzugsweise ein gemischtes Lösungsmittel aus einem polaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, und dergleichen, und Wasser. Die Reaktionstemperatur beträgt 10°C bis 120°C, und vorzugsweise 60°C bis 80°C. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 10–120 Minuten voll-ständig abgelaufen. Eisenpulver wird in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten eingesetzt, und Chlorwasserstoff wird in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten eingesetzt. Ebenso kann anstelle von Eisenpulver ein Metall, wie zum Beispiel Zink oder dergleichen, eingesetzt werden, oder die Reduktion durch Wasserstoff kann in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel Raney-Nickel, Palladium-Aktivkohle, und dergleichen, ausgeführt werden.
Ein Verfahren zur Synthese der Verbindungen (VII) und (VIII) aus Verbindung (VI) ist beschrieben von Gerhard Wolf und Felix Zymalkowski in Arch. Pharm., 309, 279 (1976).
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (VII) aus Verbindung (VI) eingesetzt wird, ist ein organisches Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, Benzol und dergleichen. Die Reaktionstemperatur beträgt 50°C bis 150°C, und die Reaktion ist im allgemeinen nach 1 bis 12 Stunden vollständig abgelaufen.
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (VIII) aus Verbindung (VII) eingesetzt wird, ist Methanol, Ethanol, Wasser und dergleichen, und ist vorzugsweise Wasser. Die Reaktionstemperatur beträgt 50°C bis 120°C, und die Reaktion ist im allgemeinen nach 10 Minuten bis 2 Stunden vollständig abgelaufen. Als Reaktionskatalysator wird eine Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen in einer Menge von 10 bis 100 Äquivalenten eingesetzt.
Ein geeignetes Verfahren zur Gewinnung der Verbindung (I) aus Verbindung (VIII), (ohne jedoch die vorliegenden neuen Verbindungen zu offenbaren), ist von Michael Cainet et al in Journal of Medical Chemistry, 25, 1081 (1982) beschrieben.
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (I) aus Verbindung (VIII) eingesetzt wird, ist ein organisches Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol, Touol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen. Elementarer Schwefel wird in einer Menge von 1 bis 30 Äquivalenten eingesetzt, vorzugsweise von 15 bis 25 Äquivalenten. Die Reaktionstemperatur beträgt 50°C bis 150°C, und vorzugsweise 100°C bis 120°C. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 1 bis 7 Tagen vollständig abgelaufen.
Ebenso kann in anderen ähnlichen Syntheseverfahren, Dichlordicyanobenzochinon, Chloranisol, Tetraessigsäuresalze, Palladiumschwarz, oder Palladium-Aktivkohle eingesetzt werden.
2) Verfahren 2:
Das folgende Verfahren kann unter Verwendung des Materials der vorstehend genannten Formel (IV) als ein Ausgangsmaterial verwendet werden.
In den vorstehenden Formeln (IX) bis (XVI) besitzen A, R₁ R₂, R₃, R₄ und R'₄ dieselbe Bedeutung wie vorstehend in den Formeln (I) bis (VIII) beschrieben. Darüber hinaus ist R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe und dergleichen. R¹¹ und R¹² sind jeweils ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe, oder eine unsubstituierte oder substituierte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe, die ein Stickstoffatom enthält, oder R¹¹ und R¹² können zusammen eine 6- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem benachbarten Stickstoffatom bilden. Boc ist eine tertiäre Butyloxycarbonylgruppe und X₁, X₂ und X₃ stellen jeweils eine Gruppe dar, die zu einer Säure wird in Verbindung mit einem Wasserstoffatom (wie zum Beispiel ein Halogenatom, eine Methansulfonatgruppe, eine 4,6-Dimethylpyrimidinylmercaptogruppe, und dergleichen), oder eine Gruppe, die als Abgangsgruppe sehr gut geeignet ist.
Ein Verfahren zur Gewinnung der Verbindungen (IX) und (X) aus der Verbindung (IV) wird beschrieben von D. A. Little und D. I. Wesblat in Journal of Americal Chemical Society, 69, 2118 (1997).
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (IX) aus der Verbindung (IV) eingesetzt wird, ist Xylol, Touol und dergleichen, und vorzugs weise Xylol. Die Reaktionstemperatur beträgt 50°C bis 150°C, und vorzugsweise 90°C bis 100°C. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 1 bis 12 Stunden vollständig abgelaufen. Ein Alkyl-nitroacetat wird in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten eingesetzt.
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (X) aus der Verbindung (IX) eingesetzt wird, ist vorzugsweise ein gemischtes Lösungsmittel aus einem polaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol und dergleichen, und Wasser. Die Reaktionstemperatur beträgt 10°C bis 120°C, und vorzugsweise 60°C bis 80°C. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 10 bis 120 Minuten vollständig abgelaufen. Eisenpulver wird in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten eingesetzt, und Chlorwasserstoff wird in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten eingesetzt. Ebenso kann anstelle von Eisenpulver ein Metall, wie zum Beispiel Zink und dergleichen, eingesetzt werden, und die Reduktion durch Wasserstoff kann in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel Raney-Nickel, Palladium-Aktivkohle und dergleichen, ausgeführt werden.
Ein Verfahren zur Synthese der Verbindung (XI) und (XII) aus Verbindung (X) wird beschrieben von Gerhard Wolf und Felix Zymalkowski in Arch. Pharm., 309, 279 (1976).
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (XI) aus der Verbindung (X) eingesetzt wird, ist ein organisches Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, Benzol und dergleichen. Die Reaktionstemperatur beträgt 50°C bis 150°C, und die Reaktion ist im allgemeinen nach 1 bis 12 Stunden vollständig abgelaufen.
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (XII) aus der Verbindung (XI) eingesetzt wird, ist Methanol, Ethanol, Wasser und dergleichen, und ist vorzugsweise Wasser. Die Reaktionstemperatur beträgt 50°C bis 120°C. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 10 Minuten bis 2 Stunden vollständig abgelaufen. Ebenso wird als Reaktionskatalysator Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen in einer Menge von 10 bis 100 Äquivalenten eingesetzt.
Ein Verfahren zur Gewinnung der Verbindung (XI) aus Verbindung (XII) wird beschrieben von T. Nakagawa, L. Kuroiwa, K. Narita und Y. Isowa in Bulletin of the Chemical Society of Japan, 46, 1269 (1973).
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (XIII) aus Verbindung (XII) eingesetzt wird, ist ein organisches Lösungsmittel, wie zum Beispiel Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dergleichen. Die Reaktionstemperatur beträgt 0°C bis 100°C, und die Reaktion ist im allgemeinen nach 1 bis 48 Stunden vollständig abgelaufen. Zur Neutralisation von HX₁ der Verbindung (XII) wird ein tertiäres Amin, wie zum Beispiel Triethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen verwendet. Ebenso kann als ein Verfahren zur Einführung einer tertiär-Butoxycarbonylgruppe (Boc-Gruppe) ein tertiärbutoxycarbonylierendes Mittel, wie zum Beispiel Boc-Azid und dergleichen, verwendet werden. In alternativer Weise können anstelle einer Boc-Gruppe andere Amino-Schutzgruppen, wie zum Beispiel Benzyloxycarbonyl und dergleichen, verwendet werden.
Ein Verfahren zur Gewinnung der Verbindung (XIV) aus der Verbindung (XIII) ist beschrieben von E. Brand, B. F. Erlan ger, H. Sacks und J. Polathick in Journal of American Chemical Society, 73, 3510 (1951).
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (XIV) aus Verbindung (XIII) eingesetzt wird, ist ein Alkohol, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol und dergleichen, oder Wasser. Die Reaktionstemperatur beträgt 0°C bis 80°C und die Reaktion ist im allgemeinen nach 1 bis 48 Stunden vollständig abgelaufen. Natriumhydroxid wird in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten eingesetzt, und Kaliumhydroxid kann statt dessen verwendet werden. Als Säure zur Neutralisation des Alkali wird Zitronensäure oder Essigsäure verwendet.
Ein Verfahren zur Gewinnung der Verbindung (XV) aus Verbindung (XIV) ist beschrieben von G. W. Anderson, E. Zimmermann und F. Callahan in Journal of American Chemical Society, 85 3039 (1963).
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (XV) aus Verbindung (XIV) eingesetzt wird, ist ein organisches Lösungsmittel, wie zum Beispiel Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dergleichen. Die Reaktionstemperatur beträgt –20 ° bis 100°C. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 10 Minuten bis 48 Stunden vollständig abgelaufen. Als ein Verfahren für die Bildungsreaktion einer Amidbindung wird ein Aktivester-Verfahren mittels N-Hydroxysuccinimid verwendet. N-Hydroxysuccinimid wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten eingesetzt. Natriumhydroxid wird in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten eingesetzt. Ebenso umfassen andere geeignete Verfahren ein Säurechlorid-Verfahren, ein Dicyclohexylcarbodiimid-Verfahren, ein Verfahren mit einem gemischten Säureanhydrid, und dergleichen.
Ein Verfahren zur Gewinnung der Verbindung (XVI) aus (XV) wird beschrieben von G. W. Anderson und A. C. McGregor in Journal of American Chemical Society, 79, 6180 (1957).
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (XVI) aus Verbindung (XV) eingesetzt wird, ist Ethylacetat oder Dioxan. Die Reaktionstemperatur beträgt –20°C bis 100°C. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 10 Minuten bis 5 Stunden vollständig abgelaufen.
Chlorwasserstoffsäure wird in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten eingesetzt. Ebenso kann anstelle von Chlorwasserstoffsäure Trifluoressigsäure, Bromwasserstoff, Fluorwasserstoff, Methansulfonsäure und dergleichen verwendet werden.
Ein Verfahren zur Gewinnung der Verbindung (I) aus Verbindung (XVI), (ohne jedoch die neuen Verbindungen der Formel (I) zu offenbaren), nimmt Bezug auf Michael Cain et al in Journal of Medical Chemistry, 25, 1081 (1982).
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (I) aus Verbindung (XVI) eingesetzt wird, ist ein organisches Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol, Touol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen. Elementarer Schwefel wird in einer Menge von 1 bis 30 Äquivalenten, und vorzugsweise von 15 bis 25 Äquivalenten eingesetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt 50 bis 150°C, vorzugsweise 100 bis 120°C. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 1 bis 7 Tagen vollständig abgelaufen.
Ebenso können in anderen geeigneten Verfahren Dichlordicyanobenzochinon, Chloranisol, Bleitetraacetat, Palladiumschwarz oder Palladium-Aktivkohle verwendet werden.
Als Verfahren zur Gewinnung der Verbindung (I) kann die Synthese anhand der folgenden Route ausgeführt werden, ausgehend von der Verbindung der vorstehend erwähnten Formel (X):
3) Verfahren 3:
Ebenso wird in einem anderen geeigneten Amidierungsverfahren das Amid direkt aus dem Ester gebildet.
4) Verfahren 4:
In diesem Fall kann ein Katalysator, wie zum Beispiel Phenyllithium und dergleichen verwendet werden.
Die vorstehend beschriebenen 1,2,3,4-Tetrahydropyridin-Derivate, dargestellt durch die Formel (II), können mittels der folgenden Syntheseverfahren aus den Verbindungen, dargestellt durch die vorstehend erwähnte Formel (VIII) erhalten werden.
5) Verahren 5:
wobei A, R₁, R₂, R₃, R₄, R'₄, X, und X, dieselbe Bedeutung haben wie in den obigen verschiedenen Formeln beschrieben, und R"₄ dieselbe Bedeutung wie R'₄ hat.
Ein geeignetes Verfahren zur Gewinnung der Verbindung (II) aus Verbindung (VIII), (ohne jedoch die neuen Verbindungen der Formel (II) zu offenbaren), wird beschrieben von B. Bortnick et al in Journal of American Chemical Society, 78, 4039 (1956).
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (II) aus Verbindung (VIII) eingesetzt wird, ist ein organisches Lösungsmittel, wie zum Beispiel Chloroform, Ethanol und dergleichen, und ist vorzugsweise Chloroform. Die Reaktionstemperatur beträgt 0°C bis 100°C, vorzugsweise 30 bis 60°C. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 1 bis 12 Stunden vollständig abgelaufen. Zur Neutralisation von HX₁ der Verbindung (XIII) wird ein tertiäres Amin, wie zum Beispiel Triethylamin, N-Methylmorpholin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen, und dergleichen, verwendet.
Ebenso kann die Synthese mittels des folgenden Verfahrens ausgeführt werden unter Verwendung der Verbindung der vorstehend erwähnten Formel (XVI) als Ausgangsmaterial.
6) verfahren 6:
Ein geeignetes Lösungsmittel, das in dem Verfahren zur Synthese der Verbindung (II) aus Verbindung (XVI) eingesetzt wird, ist ein organisches Lösungsmittel, wie zum Beispiel Chloroform, Dioxan, Ethanol, und dergleichen, und ist vorzugsweise Chloroform. Die Reaktionstemperatur beträgt 0°C bis 150°C, vorzugsweise 30°C bis 60°C. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 1 bis 24 Stunden vollständig abgelaufen. Die allgemeine Formel R"₄X₄ stellt Methylbromid, Acetylchlorid und dergleichen dar, und wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten eingesetzt. Zur Neutralisation von HX₃ und dem als Nebenprodukt entstehenden HX₄ wird ein tertiäres Amin, wie zum Beispiel Triethylamin, N-Methylmorpholin, 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-7-undecen verwendet.
Als ein Verfahren zur Gewinnung der Verbindung (II) kann die Synthese anhand der folgenden Route durchgeführt werden, ausgehend von der Verbindung der vorstehend erwähnten Formel (X):
7) Verfahren 7:
8) Verfahren 8:
Ebenso kann in einem ähnlichen Amidierungsverfahren das Amid direkt aus dem Ester gebildet werden. In diesem Fall kann ein Katalysator, wie zum Beispiel Phenyllithium und dergleichen verwendet werden:
Ebenso können die vorstehend beschriebenen Verbindungen, dargestellt durch die allgemeinen Formeln (I) und (II) in ihre pharmazeutisch verträglichen Säure- oder Base-Additionssalze überführt werden. Geeignete, pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalze umfassen beispielsweise das Säure-Additionssalz mit einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel einer Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure und dergleichen. Ebenso umfassen geeignete Basen-Additionssalze die Basenadditionssalze mit einer anorganischen Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen, oder einer organischen Base, wie zum Beispiel Ammoniak, Triethylamin und dergleichen.
Die folgende Erfindung wird nachfolgend in Einzelheiten anhand der folgenden konkreten Beispiele weiter erklärt, jedoch ist die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester wurde nach dem folgenden Verfahren erhalten.
In 150 ml Eisessig wurden 33,6 g Benzo[b]thiophen aufgelöst, und 50 ml einer Benzol-Lösung von 19,6 g Methyliden isopropylamin wurden tropfenweise zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt die Mischung 2 Tage lang, die Reaktionsmischung wurde in 500 ml Wasser gegossen, und zweimal mit 100 ml Ether gewaschen. Die so erhaltene wäßrige Schicht wurde auf pH 10,0 mit einer wäßrigen, 5 N Natriumhydroxid-Lösung eingestellt, und vier mal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schichten wurden gesammelt, mit einer wäßrigen, gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, dann unter vermindertem Druck getrocknet, und das Produkt wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterzogen, um 30,8 g (Ausbeute: 60%) an Benzo(b]thiophen-3-ylmethyl)isopropylamin zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1): 3300, 2960, 2870, 1550, 1440 760, 740.

NMR (δ, CDCl₃): 1,10(d, J = 6 Hz, 6H) , 2,50–2,90 (m, 1H), 3,80 (s, 2H) , 7,20-7,50, (m, 3H) , 7,60–7,90 (m, 2H).

In 50 ml trockenem Xylol wurden 10,97 g vom Benzo(b]thiophen-3-ylmethyl)isopropylamin und 13,3 g Nitroessigsäure-ethylester gelöst, und die Temperatur der Lösung wurde unter Rühren auf 100°C gesteigert unter einem Strom von Stickstoffgas. Nach 5 Stunden wurden unlösliche Bestandteile abfiltriert, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck von dem Filtrat abdestilliert, und der Rückstand wurde in 500 ml Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde dreimal mit 100 ml einer wäßrigen, 5%-igen Zitronensäure-Lösung, dreimal mit 100 ml einer wäßrigen, 5%igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, und anschließend zweimal mit 100 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumchlorid-Lösung und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat, wurde das Ethylacetat unter vermindertem Druck von der Lösung abdestilliert. Nach Entfernen überschüssigen Nitroessigsäure-ethylesters mittels einer Vakuumpumpe wurde der Rückstand einer Säulenchromatographie an Silicagel unterzogen, um 11,17 g (Ausbeute: 80 a) von 3-(Benzo[b]thiophen-3-yl)-2-nitropropionsäure-ethylester zu ergeben.

IR (v_max, cm^–1):	2960, 2870, 1730, 1550, 1370, 1250, 760, 740.
NMR (δ, CDCl₃):	1, 10 (t, J = 6 Hz, 3H), 3, 15 (dd, 2H), 3,50–3,80 (m, 1H), 4,00 (q, 2H), 7,10–7,50 (m, 3H), 7,50-7,90 (m, 2H).

Zu einer gemischten Lösung von 7,5 ml Wasser, 7,5 ml Ethanol und 10 ml einer 12 N Salzsäure wurden 3,5 g Eisenpulver und 2,79 g 3-(Benzo[b]thiophen-3-yl)-2-nitropropionsäureethylester gegeben, und anschließend wurde die Reaktion für eine Stunde bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach Abfiltrieren überschüssigen Eisenpulvers wurde 200 ml Wasser zu dem Filtrat gegeben und nach Einstellen von deren pH-Wert auf 9 bis 10 mit Natriumhydrogencarbonat, wurde die Mischung dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, und anschließend zweimal mit 100 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, und nach Trocknen mit Magnesiumsulfat, wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat, 10 ml einer Lösung, bestehend aus 1 N Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat, aufgenommen, und die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 1,14 g (Ausbeute: 40%) von 2-Amino-3-benzo[b]thiophen-3-yl)-2-propionsäureethylester zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1) :	3420, 3050, 2970, 1740,1570 1480, 1240, 760, 740.
NMR (δ, CDCl₃):	(freie Verbindung): 1, 10 (t, J = 6 Hz,3H), 1, 50 (s, 2H) ,3,15 (dd, 2H), 3,50–3,80 (m,1H), 4,00(q, 2H), 7,10–7,50(m, 3H), 7,50–7,90 (m, 2H).

In einer gemischten Lösung von 200 ml Ethanol und 200 ml Wasser wurden 23,24 g 2-Amino-3-(benzo[b]thiophen-3-yl)propionsäureethylester·Hydrochlorid und 10,2 ml Formalin gelöst, und die Lösung wurde unter Rühren 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens konzentriert, und nachdem deren pH-Wert mit Natriumhydrogencarbonat auf 9 bis 10 eingestellt wurde, wurde die Mischung zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde dreimal mit 100 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Chloroform und Ether umkristallisiert, um 14,84 g (Ausbeute: 69 %) von 1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1): 2970, 2900, 1720, 1430, 1195, 760, 740.

NMR (δ, CDCl₃): 1, 35(t, J = 5 Hz, 3H), 2, 25 (s, 2H), 3,10 (dd, 2H), 3,70–4,00 m, 1H), 4,30 (q, 2H), 7,30-8,00 (m, 4H).
Beispiel 2
1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-methylester wurden nach dem folgenden Verfahren synthetisiert.
Eine Mischung von 2,85 g 2-Amino-3-(benzo[b]thiophen-3-yl)propionsäure-ethylester·Hydrochlorid, wie in Beispiel 1 hergestellt, und 400 ml Natriumhydroxid wurden in 20 ml 12 Stunden lang unter Rückflußkochen gerührt. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,0 eingestellt. Nachdem man die Mischung über Nacht in einem Kühlschrank stehenließ, wurde 2-Amino-3-(benzo[b]thiophen-3-yl)-propionsäure durch Filtrieren gesammelt, und unter vermindertem Druck getrocknet. 2,01 g (Ausbeute: 91%) wurden erhalten.

IR (v_max, cm^–1): 1590, 1420, 1020.

NMR (δ, D₂0, (CH₃Si) (CH₂)-S0₃Na): 3,00–4,00 (m, 3H), 7,20–8,00 (m, 5H).
Unter Bezugnahme auf die Beispiele 3.2, die auf Seite 66 von Peptide Gosei (Synthesis) von Gosei Kagaku (Synthesis Chemistry) Series von Nobuo Isumiya, Tetsuo Kato, Motonori Oono, und Toohiko Aoyagi, veröffentlicht von Maruzen K. K., beschrieben sind, wurde die folgende Reaktion ausgeführt.
Nach Kühlung von 640 ml getrocknetem Methanol auf 0 °C wurden 20,8 ml Thionylchlorid nach und nach hierzu zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0 °C geführt.
Anschließend wurden 16,0 g 2-Amino-3-(benzo[b]thiophen-3-yl)-propionsäure zu der Mischung bei 0 °C gegeben, die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, und nach weiterem Rühren für 2 Tage bei Raumtemperatur wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert.
Zum Rückstand wurden 300 ml Methylenchlorid und 150 ml einer wäßrigen, 5%-igen Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, gefolgt von der Extraktion. Die Methylenchloridschicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um 15,8 g (Ausbeute: 93 %) 2-Amino-3-(benzo[b]-thiophen-3-yl)-propionsäure-methylester zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1): 2975, 1730, 1180.

NMR (δ, CDCl₃): 3,0–3,37 (m, 3H) 4,07 (s, 3H), 7,17–8,00 (m, 5H).
Zu 50 ml Ethylacetat wurden 15,8 g 2-Amino-3-(benzo[b]thiophen-3-yl)-propionsäure-methylester gegeben und nach weiterer Zugabe von 11,56 g p-Toluolsulfonsäure ließ man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 24,90 g (Ausbeute: 91%) 2-Amino-3-(benzo[b]-thiophen-3-yl)-propionsäure-methylester p-Toluolsulfonat zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1): 3050, 2940, 1738, 1590, 1500.
Zu einer Mischung von 25 ml Wasser und 25 ml Methanol wurden 4,074 g 2-Amino-3-(benzo[b]-thiophen-3-yl)-propionsäure-methylester gegeben, und nach weiterer Zugabe von 1,3 ml einer 35%-igen Formalinlösung hierzu wurde die Mischung unter Rühren 14 Stunden lang unter Rückfluß gekocht.
Die Reaktionsmischung wurde auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens konzentriert, und anschließend ließ man sie über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 3,934 g (Ausbeute: 93%) 1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-methylester zu ergeben. Darüber hinaus wurden 30 ml Chloroform und 30 ml Wasser zu dem Produkt gegeben, und nach Einstellen des pH-Wertes der wäßrigen Schicht auf 9,5 mit Natriumhydrogencarbonat wurde das darin befindliche Produkt extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, um 2,32 g 1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-methylester zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1): 3300, 1730, 1460, 1435

NMR (δ, CDCl₃): 2, 18(bs,1H), 3,02 (m, 2H), 3, 85(m,4H), 4,23 (bs, 2H), 7,66 (m,4H).

Mass (m/z): 247(M⁺), 187, 160, 128, 115, 94
Beispiel 3
1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-propylester und 1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-hexylester wurden unter Verwendung von 2-Amino-3-(benzo[b]thiophen-3-yl)propionsäure synthetisiert, indem derselben Vorschrift wie in Beispiel 2 gefolgt wurde, mit der Ausnahme, daß 1000 ml getrocknetes Propanol oder 1000 ml getrocknetes Hexanol anstelle von 640 ml getrocknetem Methanol eingesetzt wurden.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1–1 und die analytischen Ergebnisse sind in Tabelle 1-2 gezeigt.
Tabelle 1-2
Beispiel 4
1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]furano[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester und 1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]furano[2;3-c]-pyridin-3-carbonsäure-propylester konnten synthetisiert werden, indem denselben Vorschriften wie in Beispiel 1 bzw. Beispiel 2 gefolgt wurde, mit der Ausnahme, daß 29,5 g Benzo[b]furan anstelle von 33,6 g Benzo[b]thiophen in den Ausgangsmaterialien eingesetzt wurde.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2-1 und die analytischen Ergebnisse in Tabelle 2-2 gezeigt.
Tabelle 2-2
Beispiel 5
2-(2-Chlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester wurde nach dem folgenden Verfahren erhalten.

Zu 30 ml Chloroform wurden 0,60 g 1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester, der in Beispiel synthetisiert wurde, 0,64 ml Triethylamin, und 523 mg 2-Chlorbenzoylchlorid gegeben, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Wasser gewaschen, und anschließend mit 30 ml einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung, die einen pH von 9,0 besitzt, und ebenso mit 30 ml Wasser. Die Chloroformschicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um 614 mg (Ausbeute: 67%) 2-(2-Chlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1):	1712,1638, 1420, 1200, 1024
NMR (δ, CDCl₃):	1, 17(t,J = 6 Hz, 3H), 3, 52 (m, 2H), 4,11 (m, 3H), 4,50 (bs, 2H), 7,46(m, 8H).
Mass (m/z):	401, 399, 260, 196, 141, 139, 115, 111

Beispiel 6
2-Acetyl-1,2-3-4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester und 2-(4-Methoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäureethylester wurden synthetisiert unter Verwendung von 1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester als Ausgangsmaterial, indem derselben Vorschrift wie in Beispiel 5 gefolgt wurde, mit der Ausnahme, daß 324 mg Essigsäureanhydrid bzw. 510 mg 4-Methoxybenzoylchlorid anstelle von 614 mg 2-Chlorbenzoylchlorid in Beispiel 5 eingesetzt wurden.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3-1 und die analytischen Ergebnisse sind in Tabelle 3-2 gezeigt.
Tabelle 3-2
Beispiel 7
2-(4-Aminobutyroyl)-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester wurden nach dem folgenden Verfahren erhalten.

Zu 5 ml Dimethylformamid wurden 392 mg 1,2,3,9-Tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester und 441 mg p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-buttersäure gegeben, und nach weiterer Zugabe von 269 mg Diethylcyanophosphat und 251 μl Triethylamin hierzu wurde die Mischung 2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 100 ml Ethylacetat zu der Reaktionsmischung gegeben und die Mischung wurde dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Ethylacetat-Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert und einer Säulenchromatographie an Silicagel (Entwicklungs-Lösungsmittel: Chloroform und Methanol 50 : 1) unterzogen, um 2-[4-(p-Methoxybenzoyl)oxycarbonyl-aminobutyroyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester zu ergeben. Anschließend wurden 5 ml einer Mischung von 1 N Chlorwasserstoffsäure und Ethylace tat zu dem Produkt gegeben, und die Mischung wurde für eine Stunde bei 50 °C gerührt, und anschließend gekühlt, um 315 mg (Ausbeute: 54%) 2-(4-Aminobutyroyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester·Hydrochlorid zu ergeben.

IR (νma_x, cm^–1):	1735, 1620, 1435, 1200, 1025
NMR (δ, CDCl₃):	1, 07(t, J = 6 Hz, 3H), 1,09 (m, 2H), 2,83(m, 4H), 3,37 (m, 1H), 4,03(m, 4H), 5,20 (m, 6H), 7,53(m, 6H)
Mass (m/z):	346, 329, 260, 188, 186, 160

Beispiel 8
2-(4-Methoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester, 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester, 2-Allyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester, 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester und 2-(4-Nitrobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester wurden synthetisiert unter Verwendung von 1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester als Ausgangsmaterial, indem derselben Vorschrift wie in Beispiel 5 gefolgt wurde, mit der Ausnahme, daß 468 mg 4-Methoxybenzylchlorid, 498 mg Methyliodid, 361 mg Allylbromid, 511 mg Benzylbromid und 646 mg 4-Nitrobenzylbromid jeweils anstelle von 614 2-Chlorbenzoylchlorid in Beispiel 5 eingesetzt wurden.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4-1 gezeigt und die analytischen Ergebnisse sind in Tabelle 4-2 gezeigt.
Tabelle 4-2
Beispiel 9
1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-benzylester konnte synthetisiert werden, indem derselben Vorschrift wie für die Synthese von 1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester in Beispiel 1 gefolgt wurde, mit der Ausnahme, daß 19,5 g Nitroessigsäure-benzylester anstelle von 13,3 g Nitroessigsäure-ethylester eingesetzt wurden.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5-1 gezeigt und die analytischen Ergebnisse sind in Tabelle 5-2 gezeigt.
Tabelle 5-2
Beispiel 10
1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester wurde synthetisiert, indem derselben Vorschrift wie für die Synthese von 1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester in Beispiel 1 gefolgt wurde, mit der Ausnahme, daß 19,5 g Acetaldehyd anstelle von 10,2 ml Formalin in Beispiel 1 eingesetzt wurden.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 6-1 gezeigt und die analytischen Ergebnisse sind in Tabelle 6-2 gezeigt.
Beispiel 11
4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester wurde synthetisiert, indem derselben Vorschrift wie für die Synthese von 1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester in Beispiel 1 gefolgt wurde, mit der Ausnahme, daß 23,7 g Ethylidenisopropylamin anstelle von 19,6 g Methylidenisopropylamin eingesetzt wurden.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 7-1 gezeigt, und die analytischen Ergebnisse sind in Tabelle 7-2 gezeigt.
Tabelle 7-2
Beispiel 12
6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester wurde synthetisiert, indem derselben Vorschrift wie für die Synthese von 1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester in Beispiel 1 gefolgt wurde, mit der Ausnahme, daß 42,3 g 5-Chlorbenzothiophen anstelle von 33,6 g Benzothiophen in Beispiel 1 eingesetzt wurden.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 8-1 gezeigt, und die analytischen Ergebnisse sind in Tabelle 8-2 gezeigt.
Tabelle 8-2
Beispiel 13
Hexahydro-l-(1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-carbonyl)-1H-1,4-diazepin-Hydrochlorid wurde nach dem folgenden Verfahren erhalten.

In 20 ml getrocknetem Chloroform wurden 6 g 1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-carbonsäure-ethylester, der in Beispiel 1 synthetisiert wurde, und 6,63 g 2-(tert.-Butyloxycarbonylthio)-4,6-dimethylpyrimidin gelöst, und die Lösung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 300 ml Ethylacetat aufgenommen, und die Lösung wurde dreimal mit 50 ml einer wäßrigen, 5%-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung, zweimal mit einer wäßrigen, 5%-igen Zitronensäure-Lösung, und dann zweimal mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde aus einer Mischung von Chloroform und Petrolether umkristallisiert, um 6,18 g (Ausbeute: 76 %) 2-tert.-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure-ethylester zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1):	2970,1720, 1695, 1400,760, 740
NMR (δ, CDCl₃):	1, 10(t, J = 6Hz, 3H) , 1,50 (s, 9H), 3,40 (m, 2H) , 4, 05(q, J = 6Hz, 2H), 4,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,10–5,50 (m, 1H), 7,10-7,70(m, 4H)

In einem gemischten Lösungsmittel von 30 ml Methanol und 20 ml Chloroform wurden 6 g 2-tert.-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäureethylester gelöst, und 4 ml einer wäßrigen Lösung von 5 N Natriumhydroxid wurden hierzu gegeben, und dann wurde die Lösung 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, und 300 ml einer 5%-igen Zitronensäure-Lösung und 300 ml Chloroform wurden zu dem Rückstand hinzugegeben. Die Chloroformschicht wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertem Druck wurde der gebildete Rückstand aus einer Mischung von Chloroform und Hexan umkristallisiert, um 4,15 g (Ausbeute: 75%) 2-tert.-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsäure zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1): 2970, 2860, 1700, 1695, 1400, 760, 740

NMR (δ, CDCl₃): 1,50 (s, 9H), 3,40 (s, 2H), 4,60 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,10–5,50 (m, 1H), 7,10–7,70 (m, 4H).
In 5 ml Dimethylformamid wurden 0,32 g 2-tert.-Butyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b]thieno[2,3-c]-pyridin-3- carbonsäure und 0,2 g Hexahydro-lH-1,4-diazepin gelöst, und nach Zugabe von 3 ml einer Dimethylformamid-Lösung von 0,33 g Diphenylphosphorylazid hierzu wurde die Mischung über Nacht gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden 50 g Ethylacetat gegeben, und die Mischung wurde zweimal mit einer wäßrigen, 5%-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, und dann zweimal mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung, und anschließend mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats wurden 5 ml einer Mischung von 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zu dem Filtrat gegeben, und die Mischung wurde auf 50°C für eine Stunde erhitzt. Nach Abdestillieren des Ethylacetats unter vermindertem Druck wurde der gebildete Rückstand in 30 ml Wasser aufgenommen, und die Lösung wurde dreimal mit 10 ml Ethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit einer wäßrigen Lösung von 5 N Natriumhydroxid auf pH 12 eingestellt, und nach Zugabe von 1 g Natriumchlorid hierzu wurde die Mischung dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann der gebildete Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie an Silicagel gereinigt (Lösungsmittel: Ethylacetat und Methanol 10 : 1). Dann wurden 2 ml einer Mischung 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zu dem Produkt gegeben und die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 0,24 g (Ausbeute: 62%) Hexahydro-l-(1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-1H-1,4-diazepin Dihydrochlorid zu ergeben (siehe Tabelle 9-1, Tabelle 10-1).
Indem man derselben Vorschrift wie vorstehend folgt, wurden unter Verwendung von 0,32 g 2-tert.-Butylbutoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure und Ethylendiamin als Ausgangsmaterialien 0,19 g (Ausbeute: 54 %) N-(2-Aminoethyl)- 1,2,3,4-tetrahydro benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid Dihydrochlorid erhalten (siehe Tabelle 9-1, Tabelle 10-1).
Ebenso wurden, indem man derselben Vorschrift wie oben folgt, unter Verwendung von Ethylidenisopropylamin anstelle von Methylidenisopropylamin, 0,26 g (Ausbeute: 65%) Hexahydro-1-(4-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-1H-1,4-diazepin Dihydrochlorid erhalten (siehe Tabelle 9-1, Tabelle 10-1).
Ebenso wurden, indem man derselben Vorschrift wie oben folgt, unter Verwendung von Benzaldehyd und 50 Äquivalenten Chlorwasserstoff anstelle von Formalin, 0,33 g (Ausbeute: 71%) Hexahydro-1-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-1H-1,4-diazepin Dihydrochlorid erhalten (siehe Tabelle 9-1, Tabelle 10-1).
Ebenso wurden, indem man derselben Vorschrift wie oben folgt, unter Verwendung von 5-Chlorbenzo[b]thiophen anstelle von Benzo[b]thiophen, 0,22 g (Ausbeute: 53%) Hexahydro-1-(6-chlor-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-1H-1,4-diazepin Dihydrochlorid erhalten (siehe Tabelle 9-1, Tabelle 10-1).
Tabelle 10-1
Beispiel 14
N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid·Hydrochlorid wurde nach dem folgenden Verfahren erhalten.
In 5 ml Dimethylformamid wurden 0,32 g 2-tert.-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure, 0,08 g Methylenamin·Hydrochlorid, und 0,17 ml Triethylamin gelöst, und nach tropfenweise Zugabe von 5 ml einer Dimethylformamidlösung von 0,33 g Diphenylphosphorylazid hierzu unter Eiskühlung sowie unter weiterer tropfenweise Zugabe von 2 ml einer Dimethylformamid-Lösung von 0,17 ml von Triethylamin hierzu wurde die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden 50 ml Ethylacetat gegeben, und die Mischung wurde dreimal mit 10 ml einer wäßrigen, 5%-igen Zitronensäure-Lösung gewaschen, dreimal mit einer wäßrigen, 5%igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann zweimal mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung, und anschließend mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Natriumsulfats wurden 5 ml einer Mischung von 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zu dem Filtrat gegeben, und die Mischung wurde für eine Stunde auf 50 °C erhitzt. Anschließend ließ man die Reaktionsmischung über Nacht in einem Kühlschrank stehen, und die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 0,23 g (Ausbeute: 65%) N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c)pyridin-3-carbamid zu ergeben. (Siehe Tabelle 11, Tabelle 12) .
Indem man derselben Vorschrift wie oben folgt, wurden unter Verwendung von 2-tert.-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure als Ausgangsma terial die folgenden Verbindungen erhalten: N-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid·Hydrochlorid, 4-(1, 2, 3, 4-Tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)morpholin·Hydrochlorid, N-(4-Morpholin)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin--carbamid·Hydrochlorid, 1-(1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-4-pyrimidinylpiperazin·Hydrochlorid und 4-(1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[b]thieno(2,3-c]pyridin-3-carbamin)buttersäure-ethylester·Hydrochlorid (Siehe Tabelle 11, Tabelle 12).
Tabelle 12
Tabelle 12 (Fortsetzung)
Beispiel 15
4-(1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid)buttersäure wurde nach dem folgenden Verfahren erhalten.

In 2 ml Ethanol wurden 400 mg 4-(1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamin)buttersäure-ethylester gelöst, nach Zugabe von 1,5 ml einer wäßrigen, 1 N Natriumhydroxid-Lösung hierzu wurde die Mischung 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, 100 ml Wasser wurden zum Rückstand gegeben, und nach Einstellen des pH hiervon auf 5 mittels 1 N Chlorwasserstoffsäure wurde die Mischung über Nacht gerührt. Die so abgeschiedenen Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt, um 305 mg (Ausbeute: 82 %) 4-(1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamin)buttersäure zu erhalten.

IR (ν_max, cm^–1):	3430, 3250, 3100, 2920, 1660, 1570, 1430
NMR (δ, CDCl₃):	1,50–2,00 (br, 3H), 2,00–2,60 (br, 2H), 4,00(s, 2H), 5,80-6, 50(br, 2H), 7,20–7,50 (m, 2H), 7,50–8,00 (m, 2H).

Beispiel 16
4-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)morpholin·Hydrochlorid wurde anhand des folgenden Verfahrens synthetisiert.

In 5 ml Chloroform wurden 0,34 g 4-(1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)morpholin·Hydrochlorid, 0,31 ml Triethylamin und 0,11 g Methylbromid gelöst, und die Lösung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, 20 ml einer wäßrigen, 5%-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 50 ml Ethylacetat wurden zu dem Rückstand gegeben, und die Ethylacetat-Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, und mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch eine Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel gereinigt. Anschließend wurde 1 ml einer Mischung von 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat zu dem Rückstand gegeben, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 0,29 g (Ausbeute: 82%) 4-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)morpholin·Hydrochlorid zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1):	3400, 2970, 2900, 1655, 1420, 1100,760, 740
NMR (δ, CDCl₃, freie Verbindung):	2, 80 (d, J = 7 Hz, 2H) ,2, 90 (s, 8H) ,3, 60 (s, 8H),3,60 (s, 8H),3,70–3,90 (m,1H) ,4, 05 (s, 1H) , 7,10-7,70(m,4H).

Beispiel 17
1-(Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-piperidin wurde nach dem folgenden Verfahren synthetisiert. In einem gemischten Lösungsmittel von 900 ml Xylol und 100 ml Dioxan wurden 14,64 g 1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure-methylester, der in Beispiel 2 synthetisiert wurde, gelöst, und nach Zugabe von 41 g Schwefelpulver hierzu wurde die Mischung 5 Tage lang unter Rückfluß gekocht. Nachdem die Reaktion beendet war, wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mehrere Male mit Methanol auf einem Glasfilter gewaschen. Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und die Lösung wurde mit einer wäßrigen, 5%-igen Zitronensäure-Lösung gewaschen, einer wäßrigen, 5 %-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung. Die Chloroformschicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet, und Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde aus einer Mischung von Chloroform und Ether umkristallisiert, um 12,4 g (Ausbeute: 86%) Benzothieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure-methylester zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1): 2950, 1720, 1600, 1520

NMR (δ, CDCl₃): 4,51 (s, 3H), 7,50–8,50 (m, 4H), 8,91 (s, 1H), 9,33 (s, 1H).

Masse (m/z): 243 (M⁺), 212, 184.
In 200 ml Methanol wurden 12,16 g Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure-methylester gelöst, und nach Zugabe von 55 ml einer Methanol-Lösung von 1 N Natriumhydroxid hierzu wurde die Mischung 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur abkühlen, und man ließ die Mischung über Nacht in einem Kühlschrank stehen, und die so abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden in Wasser suspendiert und nach Einstellen von dessen pH auf 2 bis 3 mit 1 N Chlorwasserstoffsäure wurde die Suspension für einen ganzen Tag und eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Dabei gebildete Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt, um 10,2 g (Ausbeute: 88 a) Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1): 1700, 1600, 1570, 1530

NMR (δ, d-DMSO): 7,60–7,90 (m, 2H), 8,10–8,40 (m, 1H),8,60–8,80 (m, 1H), 9,07 (s,1H) 9,51 (s, 1H)

Masse (m/z): 229 (M⁺),185, 158, 140.
In 5 ml Dimethylformamid wurden 458 mg Benzo(b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure und 170 mg Piperidin gelöst, und 660 mg DPPA (Diphenylphosphorylazid) wurden tropfenweise zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben. Anschließend wurden 335 μl Triethylamin zu der Mischung gegeben und die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung wurde mit einer wäßrigen, 5%-igen Zitronensäure-Lösung, einer wäßrigen, 5%-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung, und dann mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend mit Natriumsulfat getrocknet. Die Ethylacetat-Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mittels Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel (Lösungsmittel: Chloroform) gereinigt, und anschließend aus einer Mischung aus Chloroform und Ether umkristallisiert, um 230 ml (Ausbeute: 85%) 1-Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)piperidin zu ergeben.

IR (νma_x, cm^–1):	2950, 2830, 1630, 1600, 1480, 1440
NMR (δ, CDCl₃):	1,30–2,00 (br, 6H), 3,40–4,15 (br, 4H), 7,50–7,80(m, 2H), 7,90–8,10 (m, 1H), 8,15–8,40 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,14 (s, 1H).
Masse (m/z):	296 (M+), 212, 185, 113, 84.

Indem man derselben Vorschrift wie oben folgt, wurden unter Verwendung von Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure als Ausgangsmaterial die folgenden Verbindungen erhalten: 1-(Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-2,6-dimethylpiperidin und 4-(Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)morpholin. (Siehe Tabelle 13-1, Tabelle 13-2, Tabelle 13-3).
Tabelle 13-2
Tabelle 13-3
Beispiel 18

Hexahydro-l-(benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-1H-1,4-diazepin wurde nach dem folgenden Verfahren erhalten. In 5 ml Dimethylformamid wurden 458 mg Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure und 200 ml Hexahydro-lH-1,4-diazepin gelöst, und nach tropfenweiser Zugabe von 660 mg Diphe nylphosphorylazid (DPPA) zu dieser Lösung unter Eiskühlung und anschließender Zugabe von 200 mg Hexahydro-lH-1,4-diazepin wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurden Wasser und Natriumhydrogencarbonat zu der Reaktionsmischung gegeben und nach Einstellen von deren pH-Wert auf 10 wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Ethylacetat wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel (Entwicklungslösung: Chloroform: Methanol: wäßriges Ammoniak 90:10:2) gereinigt. Darüber hinaus wird das Produkt in 20 ml Ethylacetat gelöst und nach Zugabe von 1,5 ml einer Mischung von 1,3 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat hierzu wurden die dabei abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, um 520 mg (Ausbeute: 74%) des gewünschten Produktes zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1):	3300, 2900, 2730, 1620, 1580, 1420
NMR (δ, d-DMSO):	1,90–2,20 (br, 2H), 3,10–3,40 (br, 8H), 7,60–7,90 (m,2H), 8,10–8,40 (m, 1H), 8,50–8,80 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,50 (s, 1H).

Indem man denselben Vorschriften wie oben folgt, wurden unter Verwendung von Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure als Ausgangsmaterial die folgenden Verbindungen erhalten: 1-(Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-piperazin, 1-(Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-3-methylpiperazin, 1-Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonyl)-4-methylpiperazin und Hexahydro-l-(benzo[b]thieno[2,3- c]pyridin-3-carbonyl)-1H-4-methyldiazepin. (Siehe Tabelle 14-1, Tabelle 14-2, Tabelle 14-3).
Tabelle 14-2
Tabelle 14-3
Beispiel 19
N-(2-Aminoethyl)-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid·Hydrochlorid wurde nach den folgenden Verfahren synthetisiert.

In 10 ml Dimethylformamid (DMF) wurden 487 mg Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure, die in Beispiel 17 synthetisiert wurde, und 508 mg Benzyloxycarbonylethylendiamin·Hydrochlorid (Z-NHC₂H₄NH₂·HCl) suspendiert, und nach Zugabe von 307 μl Triethylamin hierzu wurde die Mischung auf 0°C gekühlt. Dann werden 660 mg Diphenylphosphorylazid (DPPA) und 336 μl Triethylamin hierzu zugegeben, und die Mischung wurde eine Stunde lang unter Eiskühlung gerührt, und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt, mit einer wäßrigen, 5 %-igen Zitronensäure-Lösung, einer wäßrigen, 5 %-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, und anschließend mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wird Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 10 ml Essigsäure aufgenommen, und nach Zugabe von 5 ml einer Essigsäurelösung von 25%-igem Bromwasserstoff hierzu wurde die Mischung 2 Stunden lang bei 50 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Wasser ver dünnt und dreimal mit Ether gewaschen. Nach Einstellung von deren pH auf 11 mit Natriumhydroxid wurde die Reaktionsmischung zweimal mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt. Dann wurden 2 ml einer Mischung von 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat tropfenweise zum Rückstand gegeben, und die dabei abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 230 mg (Ausbeute: 37%) N-(2-Aminoethyl)-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid·Hydrochlorid zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1):	3320, 2950, 2900, 1650, 1520, 1240, 760, 740
NMR (δ, d₆-DMSO):	2,90–3,40 (m, 2H), 3,50–3,90 (m, 2H), 7,50-7,90 (m, 4H), 8,10–8,30 (m, 1H), 8,30–8,70 (m, 2H), 9,30 (s,1H), 9,50 (s, 1H)
Masse (m/z):	271 (M+), 252, 242, 229, 185, 140

Ebenso wurde, indem man derselben Vorschrift wie oben folgt, unter Verwendung von Benzyloxycarbonyltrimethylendiamin anstelle von Benzyloxycarbonylethylendiamin N-(3-Aminopropyl)-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid erhalten.
Ebenso wurde, indem man derselben Vorschrift wie oben folgt, unter Verwendung von Ethylidenisopropylamin anstelle von Methylidenisopropylamin N-(2-Aminoethyl)-4-methylbenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid erhalten.
Ebenso wurde, indem man derselben Vorschrift wie oben folgt, unter Verwendung von 5-Chlorbenzo[b]thiophen anstelle von Benzo[b]thiophen N-(2-Aminoethyl)-6-chlorbenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid erhalten.
Ebenso wurde, indem man derselben Vorschrift wie oben folgt, unter Verwendung von Benzo[b]furan anstelle von Benzo[b]thiophen N-(2-Aminoethyl)benzo[b]furano[2,3-c]pyridin-3-carbamid erhalten.
Ebenso wurde, indem man derselben Vorschrift wie oben folgt, unter Verwendung von Benzaldehyd anstelle von Formalin in der Cyclisierungsreaktion und Einstellen des pH auf 2 mit Chlorwasserstoffsäure N-(2-Aminoethyl)-1-phenylbenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid erhalten.
Die Mengen der Endprodukte und deren Ausbeuten in den Endschritten sind in den Tabellen 15-1 gezeigt und die analytischen Ergebnisse sind in den Tabellen 15-2 gezeigt:
Tabelle 15-2
Beispiel 20
Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid wurde nach dem folgenden Verfahren erhalten.

In 30 ml Ethanol wurden 487 mg Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure-ethylester gelöst, und Ammoniakgas wurden langsam in die Lösung 15 Minuten lang unter Eiskühlung eingeleitet. Man ließ die Lösung 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen, die dabei abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 410 mg (Ausbeute: 89%) Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1):	3400, 3280, 3160, 1685, 1600, 1530, 1420, 1360, 720
NMR (δ, d₆-DMSO):	7,50–7,90 (m, 2H), 8,00–8,30 (m, 1H) , 8,50–8,80 (m,1H) , 8,95 (s, 1H), 9,30 (s,1H),
Masse (m/z):	227 (M⁺), 185, 158, 140

Beispiel 21
Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbohydrazid wurde nach dem folgenden Verfahren erhalten.

In 20 ml getrocknetem Methanol wurden 515 mg Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure-ethylester gelöst und nach Zugabe von 252 mg Hydrazin Dihydrochlorid hierzu und 700 μl Triethylamin wurde die Mischung 2 Tage lang gerührt. Nach Rückflußkochen der Mischung für 2 Stunden ließ man dann die Temperatur auf Raumtemperatur abkühlen, und die dabei abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 190 mg (Ausbeute: 30%) Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbohydrazid zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1):	3400, 1690, 1570, 1320, 740
NMR (δ, d₆-DMSO):	(Hydrochlorid) 5,80–7,20 (br, 3H), 7,50–7,90 (m, 2H), 8,10–8,40 (m, 1H), 8,60–8,80 (m, 1H), 9,10 (s,1H), 9,50 (s, 1H)
Masse (m/z):	243, 212, 184, 140

Beispiel 22
N-(2-Dimethylaminoethyl)-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid·Hydrochlorid wurde nach dem folgenden Verfahren erhalten.

In 10 ml Dimethylformamid wurden 487 mg Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure und 212 mg N,N-Dimethylethylendiamin gelöst, und nach Zugabe von 660 mg DPPA und 335 μl Triethylamin hierzu wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, zweimal mit einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxid-Lösung gewaschen, und mittels Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Ethylacetats unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silicagel (Ethylacetat: Ethanol: wäßriges Ammoniak 10:3:1) gereinigt. Darüber hinaus wurde das Produkt mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, und nach Zugabe von 2 ml einer Mischung von 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat wurden die dabei abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, um 570 mg (Ausbeute: 85%) N-(2-Dimethylaminoethyl)-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid·Hydrochlorid zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1):	3300, 2950, 1660, 1600, 1420, 1320, 1010, 760, 730
NMR (δ, d₆-DMSO):	2,90 (s, 6H), 3,00–3,40(m, 2H), 3,50–3,80 (m, 2H),7,60-7,90 (m, 2H), 8,20–8,40 (m, 1H), 8,60–8,80 (m, 1H), 9,10 (s,6H), 9,50 (s, 6H).
Masse (m/z):	299(M⁺), 229, 212, 184, 140

Beispiel 23
N-Methyl-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid wurde nach dem folgenden Verfahren synthetisiert.

In 5 ml Dimethylformamid wurden 459 mg Methylbenzo[b]thieno(2,3-c]pyridin-3-carbonsäure und 162 mg Methylamin suspendiert, und dann wurden 307 μl Triethylamin zu der Lösung zugegeben. Nachdem 660 mg DPPA und dann 335 μl Triethylamin tropfenweise langsam unter Eiskühlung zugegeben wurden, wurde die Mischung 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und nach Abtrennung der Ethylacetat-Schicht durch ein gewöhnliches Verfahren wurde das Produkt mittels Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel (Chloroform : Methanol 30 : 1) gereinigt und weiterhin aus einer Mischung von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, um 434 mg (Ausbeute: 89%) N-Methyl-benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–l):	3400, 3300, 3050, 2950, 1660, 1520, 1320, 1230, 770, 730
NMR (δ, CDCl₃):	3,05 (d, J = 5 Hz, 3H), 7,50–7,80 (m, 2H), 7,80–8,00 (m,1H),8,00–8,20 (m, 2H) , 8,80 (s,1H), 8, 90(s,1H)
Masse (m/z):	242 (M⁺),213,185, 140

Ebenso wurden, indem man der folgenden Vorschrift folgt, unter Verwendung von Ethylamin·p-Toluolsulfonat, Propylamin·Hydrochlorid oder 4-Aminobuttersäureethylester·Hydrochlorid anstelle von Methylamin·Hydrochlorid die folgenden Verbindungen erhalten: N-Ethylbenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid, N-Propylbenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid, N-Hexylbenzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid oder 4-(benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamin)buttersäure-ethylester. Die Reaktionsbedingungen, die Mengen der Produkte und deren Ausbeuten sind in Tabelle 16-1 gezeigt, und die analytischen Daten sind in Tabelle 16-2 gezeigt.
Tabelle 16-2
Beispiel 24
4-(Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid)buttersäure wurde nach dem folgenden Verfahren erhalten.

In 50 ml Ethanol wurden 3,42 g 4-Benzo[b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamin)buttersäureester gelöst und nach Zugabe von 2 ml einer wäßrigen 6 N Natriumhydroxid-Lösung hierzu wurde die Mischung 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und Wasser wurde zum Rückstand gegeben, und nachdem der pH mit Zitronensäure auf 3 eingestellt wurde, wurde das gebildete Produkt zweimal mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen der Chloroformschicht mit Natriumsulfat wurde die Chloroformschicht unter vermindertem Druck konzentriert und die dabei gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einer Mischung von Chloroform und Ether umkristallisiert, um 2,55 g (Ausbeute: 81%) 4-Benzo(b]thieno[2,3-c]pyridin-3-carbamin)buttersäure zu ergeben.

IR (ν_max, cm^–1):	3350, 3050, 2900, 2850, 1700, 1640, 1020, 790, 740
NMR (δ, d₆-DMSO):	1,70–2,10 (m,2H), 2,10–2,50 (m, 2H), 3,30–3,60 (m, 2H) , 7,50–7,90 (m,2H), 8,00–8,20 (m, 1H), 8,30–8,80 (m, 2H), 9,00 (s,1H), 9,30(s, 1H)
Masse (m/z):	314 (M⁺), 255, 241, 212, 185, 140

Die neuen Verbindungen dieser Erfindung sind als Medikamente nützlich, und im Falle von Krankheiten des zentralen Nervensystems können die Verbindungen oral oder durch intravenöse Injektion verabreicht werden. Im allgemeinen können 10 bis 300 mg der Verbindung in einer Einzeldosis oder durch Aufteilen in zwei oder drei Dosen pro Tag für einen Erwachsenen verabreicht werden. Die Verabreichungsperiode besteht aus einer kontinuierlichen Verabreichung von einigen Tagen bis zu 6 Monaten, und die Dosen und die Verabreichungsperiode werden entsprechend dem Zustand des Patienten verändert.
Ebenso können die neuen Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit anderen Medikamenten entsprechend dem Zustand des Patienten eingesetzt werden. Im Falle von Krankheiten des Zentralnervensystems beispielsweise mit einem angstlösenden Arzneimittel, einem antidepressiven Arzneimittel, einem Gehirnstoffwechsel-Aktivator, einem Arzneimittel zur Verbesserung der Gehirndurchblutung und dergleichen.
Die Verbindungen dieser Erfindung zeigen die folgende spezifische angstlösende Wirkung und lernverbessernde Wirkung.
Die angstlösende Wirkung und die lernverbessernde Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung wurden unter Verwendung männlicher Wistar-Ratten (6 Wochen alt) bestimmt, und ebenso unter Verwendung eines Wasserlecken-Konflikttestes unter Bezugnahme auf J. R. Vogel, B. Beer und D. E. Clody, Psychopharmacologia, 21, 1–7 (1971).
In dem Test wurden Ratten verwendet, denen das Wasser vorenthalten wurde, und ein elektrischer Schlag wurde auf die Ratten jedesmal dann ausgebracht, wenn die Ratten Wasser tranken, um die Ratten in einen ängstlichen Zustand zu bringen. Somit wurde die Wirkung der Medikamente auf Ratten bestimmt.
(1) Angstlösende Wirkung:
Ratten, denen das Wasser 24 Stunden lang vor dem Test vorenthalten wurde, wurde der Zugang zu Wasser erlaubt. Nach 4 bis 5 Stunden wurde ein Medikament verabreicht. Nach 15 Minuten Behandlungszeit wurde der Test gestartet. Die Schockzahl ist die Anzahl der elektrischen Schläge, die eine Ratte innerhalb von 5 Minuten empfing, nachdem ihr anfänglich der Zugang zum Wasser gestattet wurde, und zeigt, ob die Angst vor dem Empfang eines elektrischen Schlages beim Trinken des Wassers unterdrückt ist. Das heißt, ein Ansteigen der Schockzahl bedeutet, daß die angstlösende Wirkung erhöht ist. Die Werte hiervon sind in Tabelle 17 gezeigt, wobei die Schockzahl einer Ratte, der kein Medikament verabreicht wurde, als 100 definiert wurde. (n = 5) Tabelle 17
(2) Lernverbessernde Wirkung:
Dieser Test wurde gleichzeitig mit der Messung der angstlösenden Wirkung (1) durchgeführt und stellt die Latenzzeit dar, die gemessen wurde, als den Ratten das Wasser zum ersten Mal vorenthalten wurde, bis zu der Zeit, als die Ratten Wasser tranken.
Eine längere Latenzzeit bedeutet, daß die lernverbessernde Wirkung um so höher ist. Die Werte der Latenzzeit sind in Tabelle 18 gezeigt (n = 15), wobei der Durchschnittswert von Ratten, denen kein Medikament verabreicht wurde, als 100 definiert wurde.
Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen dieser Erfindung in wirksamer Weise die Latenzzeit verlängern, und somit eine lernverbessernde Wirkung besitzen. Somit können die Verbindungen dieser Erfindung als ein angstlösendes Arzneimittel und als ein Arzneimittel gegen Demenz eingesetzt werden.
Tabelle 18
(3) Verwendung der Erfindung:
Vergleichstests für die angstlösende Wirkung wurden mit β-Carbolin-3-ethylester (β-CCE) ausgeführt, das eine typische Verbindung der US-Patentschrift 4,371,536 ist, 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-benzothieno[2,3-c]pyridin (-1), das eine typische Verbindung aus der US-Patentschrift 3,651,068 ist, wobei beide Vergleichsverbindungen in herkömmlichen Technologien sind. N-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid·Hydrochlorid (A-1) und N-(2-Aminoethyl)-benzothieno[2,3-c]pyridin-3-carboamid (A-2) wurden verwendet, wobei beide typische Verbindungen dieser Erfindung sind. Darüber hinaus wurde die angstlösende Wirkung von Benzothieno[2,3-c]pyridin-3-carbonsäure-ethylester (A-3) als Referenzbeispiel ebenso gemessen. Das Testverfahren war dasselbe wie im vorstehend beschriebenen Verfahren zur Messung der angstlösenden Wirkung. Die Testergebnisse sind in Tabelle 19 gezeigt.
Tabelle 19 Angstlösende Wirkung
Die Testergebnisse bezüglich der angstlösenden Wirkung, die in Tabelle 19 gezeigt sind, haben ergeben, daß N-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzothieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid·Hydrochlorid (A-1) und N-(2-Aminoethyl)-benzothieno[2,3-c]pyridin-3-carbamid (A-2) dieser Erfindung ausgezeichnet in der angstlösenden Wirkung sind, verglichen mit bekannten Verbindungen, und klarerweise eine ausreichende angstlösende Wirkung und eine lernverbessernde Wirkung für die praktische Anwendung besitzen.

Claims

Pyridin-Derivate und 1,2,3,4-Tetrahydropyridin-Derivate, dargestellt durch die allgemeinen Formeln (I) beziehungsweise (II), oder deren Salze:
wobei A ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom ist; R1 eine Methoxy-, eine Ethoxy-, eine Propyloxy-, eine Hexyloxy- oder eine Benzyloxygruppe ist; eine Aminogruppe ist, und ein Wasserstoffatom, das an das Stickstoffatom dieser Gruppe gebunden ist, substituiert sein kann, wobei der Substituent eine C_1-6-Alkylgruppe ist, und ein Wasserstoffatom, das an ein Kohlenstoffatom dieser Gruppe gebunden ist, mit einer Aminogruppe, einer Carboxylgruppe oder einer Estergruppe substituiert sein kann; eine Hydrazingruppe; oder eine 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Stickstoffatom, das mit einer C_1-6-Alkylgruppe, einer Phenylgruppe oder einer 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Gruppe mit einem Stickstoffatom substituiert sein kann; mit der Maßgabe, daß in der Formel (I) R₁ keine Alkoxygruppe ist; R₂ und R₃ ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Arylcarbonylgruppe sind, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome besitzen und mit einem Halogenatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Phenylgruppe substituiert sein können; und m und n ganze Zahlen von 0 bis 4 sind, mit der Maßgabe, daß, falls m gleich 2 oder größer ist, die besagten Reste R₂ identisch oder verschieden sein können, und daß, falls n gleich 2 oder größer ist, die besagten Reste R₃ identisch oder verschieden sein können.
Pyridinderivate und 1,2,3,4-Tetrahydropyridin-Derivate und deren Salze, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei A ein Schwefelatom ist.
Pyridinderivate und 1,2,3,4-Tetrahydropyridin-Derivate und deren Salze, wie in Anspruch 2 beansprucht, wobei R₁ eine Aminogruppe ist, und ein Wasserstoffatom, das an das Stickstoffatom dieser Gruppe gebunden ist, substituiert sein kann, wobei der Substituent eine C_1-6-Alkylgruppe ist, und ein Wasserstoffatom, das an ein Kohlenstoffatom dieser Gruppe gebunden ist, durch eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Estergruppe substituiert sein kann.
Pyridinderivate und 1,2,3,4-Tetrahydropyridin-Derivate und deren Salze, wie in Anspruch 2 beansprucht, wobei R₁ eine 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit mindestens einem Stickstoffatom ist, das durch eine C_1-6-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-Atom substituiert sein kann.
Pyridinderivate und 1,2,3,4-Tetrahydropyridin-Derivate und deren Salze, wie in Anspruch 3 beansprucht, wobei m und n gleich 0 sind.