JPH0714943B2

JPH0714943B2 - ピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH0714943B2
Application number: JP62254712A
Authority: JP
Inventors: 昭和植木; 弘川久保; 勝也岡崎; 忠長谷
Original assignee: 旭化成工業株式会社
Priority date: 1987-10-12
Filing date: 1987-10-12
Publication date: 1995-02-22
Anticipated expiration: 2010-02-22
Also published as: JPH01100172A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、哺乳動物の中枢神経に影響し、抗不安効果、
学習改善効果を有する向精神薬として有用な下記の一般
式（Ｉ）で示されるピリジン化合物およびその塩に関す
るものである。

（式中、Ａはイオウ原子または酸素原子、R₁はアミノ
基、ヒドラジノ基またはアミノ；ジ低級アルキルアミ
ノ；低級アルキルアミノ；カルボキシもしくは低級アル
コキシカルボニル基で置換されていてもよい炭素数１〜
６個のアルキル−アミノ基、R₂およびR₃ハロゲン原子、
低級アルキル基またはフェニル基を表し、ｍは０〜２の
整数、ｎは０〜４の整数であり、ｍおよびｎが２以上の
場合、R₂およびR₃はそれぞれ同一でも異なってもよ
い。）（従来の技術）下記の一般式で示されるβ−カルボリン−３−カルボン酸誘導体が
抗攻撃作用を有する精神病医薬として有用であることは
知られている（特開昭56−43283）。

また、下記の一般式で示される1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕〔2,3−
ｃ〕ピリジン誘導体が中枢神経系抑制剤、精神安定剤と
して有用であることは知られている（特公昭50−251
9）。

さらに、下記一般式（ただし、Ｒはアルコキシ、OH、ハロゲン）で示される
ピリジン誘導体が向精神作用を有することも知られてい
る（特開昭61−236779）。

また、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3
−ｃ〕ピリジンまたはその誘導体の合成方法、生化学作
用については、ゲルハルト・ウオルフ，フエリツクス・
チモールコブスキー，アーチブ・デア・フアーマジイ
（Gerhard Wolf and Felix Zymalkowski,Arch.Pharm.）
279,309（1976）、およびクリネシユミツト・ブラツド
レイ・ブイ，レイス・デユアーネ・アール，ペチボーン
・ドウグラス・ジエー，ロビンソン・ジヤネツト・エ
ル，ジヤーナル・オブ・フアマコロジー・アンド・エク
スペリメンタル・ゼラペウテイクス（Brandley V Cline
schmidt,Duane R.Reiss,Douglas J.Pettibone and Jane
t L.Robinson,J.Pharmacol.Exp.Ther.）,696−708,235
（３）（1985）などにも記載されている。しかし、一般
式（Ｉ）で示されるピリジン誘導体については知られて
おらず、その薬効についても知られていない。

（発明が解決しようとする問題点）本発明者らは、一般式（Ｉ）のピリジン誘導体の製法お
よびその有用性を鋭意研究し、抗不安作用および学習改
善作用を有する医薬として有用な新規なピリジン誘導体
を提供することを目的としている。

（問題点を解決するための手段）本発明は、一般式（Ｉ）で示されるピリジン誘導体およびその塩を提供するもの
である。

上記一般式（Ｉ）において、Ａはイオウ原子または酸素
原子である。R₁はアミノ基、ヒドラジノ基または置換さ
れたアミノ基である。この置換されたアミノ基は、例え
ば、アミノ；ジ低級アルキルアミノ；低級アルキルアミ
ノ；カルボキシもしくは低級アルコキシカルボニル基で
置換されてもよい炭素数１〜６個のアルキル−アミノ基
である。具体的なR₁として、R₁の一例を挙げれば、２−
アミノエチルアミノ基、３−アミノプロピルアミノ基、
アミノ基、ヒドラジノ基、２−ジメチルアミノエチルア
ミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピ
ルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、酪酸基、酪酸エチ
ルエステル基等である。

R₂およびR₃はハロゲン原子、アルキル基、アリール基で
ある。これらの基の炭素数としては１〜20個程度であ
り、炭素原子に結合している水素は、他の基で置換され
ていてもよい。R₂およびR₃の一例を示せば、塩素原子、
メチル基、フエニル基等である。

ｍは０〜２の整数であり、ｎは０〜４の整数である。ｍ
およびｎが２以上の場合、R₂およびR₃はそれぞれ同一で
あつても異なつていてもよい。

本発明のピリジン誘導体の一例を以下に示す。

（１）Ｎ−（２−アミノエチル）−ベンゾ〔ｂ〕チエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド（２）Ｎ−（２−アミノプロピル）−ベンゾ〔ｂ〕チエ
ノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド（３）Ｎ−（２−アミノエチル）−４−メチルベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド（４）Ｎ−（２−アミノエチル）−６−クロロベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド（５）Ｎ−（２−アミノエチル）−ベンゾ〔ｂ〕フラノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド（６）Ｎ−（２−アミノエチル）−（１−フエニルベン
ゾ〔ｂ〕チエノ〔2.3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミ
ド（７）ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−
カルボアミド（８）ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−
カルボヒドラジド（９）Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド（10）Ｎ−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピ
リジン−５−カルボアミド（11）Ｎ−エチル−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピ
リジン−３−カルボアミド（12）Ｎ−プロピル−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕
ピリジン−３−カルボアミド（13）Ｎ−ヘキシル−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕
ピリジン−３−カルボアミド（14）４−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボアミノ）酪酸エチルエステル（15）４−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボアミノ）酪酸本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記の
合成法により得ることができる。

１）方法１式中、A,R₁,R₂,R₃,m,nは前記と同じ意味であり、R₄およ
びR₄′は水素またはR₂であり、X₁はハロゲン原子、メタ
ンスルホン基、4,6−ジメチルピリミジニルメルカプト
基などのように、水素原子と結合して酸になるものか、
あるいは脱離基として優れたものを表わす。

化合物（II）から化合物（III）を得る方法は、エツチ
・アール・シナイダー，ドナルド・エス・マターソン，
ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミストリー・ソサイ
アテイ（H.R.Snyder and Donald S.Matteson,J.Am.Che
m.Soc.），79,2217（1957）を参考にした。

化合物（II）から化合物（III）を合成する方法におい
て用いられる溶媒は、酢酸、ジメチルホルムアミド等の
極性溶媒と、ベンゼン、トルエン等の無極性溶媒の混合
溶媒であり、好ましくは化合物（II）を酢酸に溶解した
溶液に、アルキルデンイソプロピルアミンのベンゼン溶
液を滴下するのがよい。アルキルデンイソプロピルアミ
ンは一般に１〜３当量用いられ、好ましくは1.1〜1.5当
量である。また、アルキルデンイソプロピルアミンに換
えてアルキルデンターシヤリーブチルアミン等を用いて
もよい。反応触媒として塩酸、硫酸等を加えてもよい。
反応温度は−20〜50℃で行われ、好ましくは０〜10℃で
ある。一般には10〜70時間で終了する。

化合物（III）から化合物（IV）および（Ｖ）を得る方
法は、デイー・エー・リトル，デイー・アイ・ウエイス
ブレート，ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミストリ
ー・ソサイアテイ（D.A.Little and D.I.Wesblat,J.Am.
Chem.Soc.），69,2118（1947）を参考にした。

化合物（III）から化合物（IV）を合成する方法におい
て用いられる溶媒は、キシレン、トルエン等であり、好
ましくはキシレンである。この反応温度は50〜150℃で
行われ、好ましくは90〜100℃である。一般には１〜12
時間で終了する。アルキルニトロアセテートは１〜３当
量用いる。

化合物（IV）から化合物（Ｖ）を合成する方法において
用いられる溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコー
ル等の極性溶媒と水の混合溶媒がよい。この反応温度は
10〜120℃で行われ、好ましくは60〜80℃である。一般
には10〜120分間で終了する。鉄粉は１〜10当量用い、
塩化水素は１〜20当量用いる。また、鉄粉の代りに亜鉛
等の金属を用いてもよく、あるいはラネーニツケル、パ
ラジウム−活性炭等の触媒存在下での水素による還元を
行つてもよい。

化合物（Ｖ）から化合物（VI）、（VII）を合成する方
法は、ゲルハルト・ウオルフ，フエリツクス・チモール
コブスキー，アーチブ・ベア・フアーマジイ（Gerhard
Wolf and Felix Zymalkowski,Arch.Pharm.）,279,309
（1976）を参考にした。

化合物（Ｖ）から化合物（VI）を合成する方法において
用いられる溶媒は、エタノール、ベンゼン等の有機溶媒
である。この反応温度は50〜150℃で行われ、一般には
１〜12時間で終了する。

化合物（VI）から化合物（VII）を合成する方法におい
て用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水等で
あり、好ましくは水である。この反応温度は50〜120℃
で行われ、一般には10分間〜２時間で終了する。又反応
触媒として、10〜100当量の塩酸、硫酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等の酸を用いる。

化合物（VII）から化合物（Ｉ）を得る方法は、ミハエ
ル・カインら、ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミ
ストリー（Michael Cain et al,J.Med.Chem.）,1081,25
（1982）を参考にした。

化合物（VII）から化合物（Ｉ）を合成する方法におい
て用いられる溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒である。
元素状イオウは一般には１〜30当量用いられ、好ましく
は15〜25当量である。この反応温度は50〜150℃で行わ
れ、好ましくは100〜120℃である。一般には１〜７日で
終了する。

また、他の方法としてジクロロジシアノベンゾキノン、
クロロアニソール、四酢酸鉛、パラジウム−黒、パラジ
ウム−活性炭を用いてもよい。

前記（III）式の物質を出発物質とし、以下の方法２で
も行うことができる。

２）方法２式中、A,R₁,R₂,R₃,R₄,R₄′は前記と同じ意味である。R
₁₁およびR₁₂はそれぞれ水素原子、無置換または置換さ
れたアルキル基、アミノ基である。Ｒ′はメチル基、エ
チル基などの炭素数１から６個までのアルキル基であ
り、Bocはターシヤリー−ブトキシカルボニル基であ
り、X₁,X₂およびX₃はハロゲン原子、メタンスルホン
基、4,6−ジメチルピリミジニルメルカプト基などのよ
うに、水素原子と結合して酸になるものか、あるいは脱
離基として優れたものを表す。

化合物（III）から化合物（VIII）および（IX）を得る
方法は、デイー・エー・リトル，デイー・アイ・ウエイ
スブレート，ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミスト
リー・ソサイアテイ（D.A.Little and D.I.Wesblat,J.A
m.Chem.Soc.,69,2118（1947）を参考にした。

化合物（III）から化合物（VIII）を合成する方法にお
いて用いられる溶媒は、キシレン、トルエン等であり、
好ましくはキシレンである。この反応温度は50〜150℃
で行われ、好ましくは90〜100℃である。一般には１〜1
2時間で終了する。アルキルニトロアセテートは１〜３
当量用いる。

化合物（VIII）から化合物（IX）を合成する方法におい
て用いられる溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコ
ール等の極性溶媒と水の混合溶媒がよい。この反応温度
は10〜120℃で行われ、好ましくは60〜80℃である。一
般には10〜120分間で終了する。鉄粉は１〜10当量用
い、塩化水素は１〜20当量用いる。また、鉄粉の代りに
亜鉛等の金属を用いてもよく、あるいはラネーニツケ
ル、パラジウム−活性炭等の触媒存在下での水素による
還元を行つてもよい。

化合物（IX）から化合物（Ｘ）（XI）を合成する方法
は、ゲルハルト・ウオルフ，フエリツクス・チモールコ
ブスキー，アーチブ・ベア・フアーマジイ（Gerhard Wo
lf and Felix Zymalkowski,Arch.Pharm.）,279,309（19
76）を参考にした。

化合物（IX）から化合物（Ｘ）を合成する方法において
用いられる溶媒は、エタノール、ベンゼン等の有機溶媒
である。この反応温度は50〜150℃で行われ、一般には
１〜12時間で終了する。

化合物（Ｘ）から化合物（XI）を合成する方法において
用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水等であ
り、好ましくは水である。この反応温度は50〜120℃で
行われ、一般には10分間〜２時間で終了する。また、反
応触媒として10〜100当量の塩酸、硫酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等の酸を用いる。

化合物（XI）から化合物（XII）を得る方法は、テイー
・ナカガワ，ケー・クロイワ，ケー・ナリタ，ワイ・イ
ソワ，ブルテン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアテイー
・オブ・ジヤパン（T.Nakagawa,K.Kuroiwa,K.Narita,Y.
Isowa,Bull.Chem.Soc.Japan.）,1269,46（1973）を参考
にした。化合物（XI）から化合物（XII）を合成する方
法において用いられる溶媒は、クロロホルム、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の
有機溶媒である。

この反応温度は０〜100℃で行われ、一般には１〜48時
間で終了する。化合物（XI）のHX₁を中和するために、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミ
ンが用いられる。また、ターシヤリーブトキシカルボニ
ル基（Boc基）を導入する方法として、Boc−アジド等の
Boc化剤を用いてもよい。あるいはBoc基の代りにベンジ
ルオキシカルボニル等の他のアミノ基の保護基を用いて
もよい。

化合物（XII）から化合物（XIII）を得る方法は、イー
・ブランド，ビー・エフ・エルランガー，エツチ・サツ
クス，ジエー・ポラトニツク，ジヤーナル・オブ・アメ
リカン・ケミストリー・ソサイアテイ（E.Brand,B.F.Er
langer,H.Sacks,J.Polathick,J.Am.Chem.Soc.），73,35
10（1951）を参考にした。化合物（XII）から化合物（X
III）を合成する方法において用いられる溶媒は、メタ
ノール、エタノール等のアルコールか水である。この反
応温度は０〜80℃で行われ、一般には１〜48時間で終了
する。水酸化ナトリウムは１〜３当量用いられる。ま
た、水酸化ナトリウムの代りに水酸化カリウム等を用い
てもよい。アルカリを中和する酸としては、クエン酸、
酢酸が用いられる。

化合物（XIII）から化合物（XIV）を得る方法は、ジー
・ダブリユー・アンダーソン，ジエー・イー・ツイマー
マン，エフ・カラハン，ジヤーナル・オブ・アメリカン
・ケミストリー・ソサイアテイ（G.W.Anderson,J.E.Zim
mer−mann,F.Callahan,J.Am.Chem.Soc.），85,3039（19
63）を参考にした。化合物（XIII）から化合物（XIV）
を合成する方法において用いられる溶媒は、クロロホル
ム、塩化メチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド等の有機溶媒である。この反応温
度は−20〜100℃で行われ、一般には10分〜48時間で終
了する。アミド結合形成反応の方法として、Ｎ−ヒドロ
キシスクシイミドによる活性エステル法により行つた。
通常はＮ−ヒドロキシスクシイミド１〜３当量が用いら
れる。水酸化ナトリウムは１〜３当量用いられる。ま
た、他の方法として、酸クロリド法、ジシクロヘキシル
カルボジイミド法、混合酸無水物法等を用いてもよい。

化合物（XIV）から化合物（XV）を得る方法は、ジー・
ダブリユー・アンダーソン，エー・シー・マクレガー，
ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミストリー・ソサイ
アテイ（G.W.Anderson,A.C.Mcgregor,J.Am.Chem.So
c.），79,6180（1957）を参考にした。化合物（XIV）か
ら化合物（XV）を合成する方法において用いられる溶媒
は、酢酸エチル、ジオキサンである。この反応温度は−
20〜100℃で行われ、一般には10分〜５時間で終了す
る。用いられる塩酸は１〜20当量である。また、塩酸の
代りにトリフロロ酢酸、臭化水素、フツ化水素、メタン
スルホン酸等を用いてもよい。

化合物（XV）から化合物（Ｉ）を得る方法は、ミハエル
・カインら，ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミス
トリー（Michael Cain et al,J.Med.Chem.,1081,25（19
82）を参考にした。

化合物（XV）から化合物（Ｉ）を合成する方法において
用いられる溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒である。元
素状イオウは一般には１〜30当量用いられ、好ましくは
15〜25当量である。この反応温度は50〜150℃で行わ
れ、好ましくは100〜120℃である。一般には１〜７日で
終了する。

化合物（Ｉ）を得る方法として、前記（IX）式の化合物
から以下の方法３に示すルートにより合成を行つてもよ
い。

３）方法３また、他のアミド化の方法として、以下の方法４にした
がい、エステルより直接アミドにしてもよい。

４）方法４この場合は、フエニルリチウム等の触媒を用いてもよ
い。

また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、薬理上許
容される酸または塩基付加塩の形にすることができる。
薬理上許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、または酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、マレイン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げるこ
とができる。また、塩基付加塩としては、例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カルシウム等の無機塩基、または
アンモニア、トリエチルアミン等の有機塩基との塩基付
加塩を挙げることができる。

本発明化合物をヒトに投与する際、中枢神経系疾患の場
合、経口剤または静脈内注射により投与される。その投
与量は、成人１日あたり10ないし300mgを、１ないし３
回にわけて投与する。投与期間は数日ないし６ケ月の連
日投与であるか、患者の状態により、１日投与量、投与
期間ともに増減はある。

また、本発明化合物は、患者の状態に応じて他剤と併用
してもよい。例えば、中枢神経系疾患では抗不安薬、抗
うつ薬、脳代謝賦活薬、脳循環改善薬等と併用される。

（実施例）以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明は、これに限定されるものではない。

参考例ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕イリジン−３−カルボ
ン酸は、下記の方法によつて得た。乾燥ジオキサン700m
lに金属ナトリウムの小片を加え、室温下、アセトアミ
ノマロン酸ジエチルエステル50gを加え、一昼夜還流す
る。反応液に３−クロルメチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン
32.3gを加え、さらに1.5日還流する。反応終了後、室温
下、メタノールを20ml加え30分間撹拌した。不溶物を
過し、液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（クロロホルム）により精製し、エチルα
−アセトアミノ−α−カルベトロキシ−β−（３−ベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオネート30.5g（収率47
％）を得た。

IR（νmax,cm^-1）3275,1740,1640,1510 NMR（δ,CDCl₃）1.30（t,J＝6Hz,6H）、1.95（s,3H）、
3.67（s,2H）,4.17（q,J＝6Hz,4H）、6.50〜8.00（m,5
H）エチルα−アセトアミノ−α−カルベトロキシ−β−
（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオネート30.5
gをメタノール250mlに加え、水酸化ナトリウム13.45gを
水500mlに溶解した液をメタノール溶液に加え、２時間
還流した。反応終了後、メタノールを減圧留去し、水溶
液を濃塩酸によりpH1,0にした後、クロロホルム300mlで
２回抽出した。クロロホルム層は硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去しα−アセトアミノ−α−カ
ルボキシ−β−（３−ベンゾ〔ｂ〕−チオフエン）−プ
ロピオン酸16.75gを得た。（収率65％） IR（νmax,cm^-1）1730,1635,1540 NMR（δ,CDCl₃）1.87（s,3H）、3.45（m,2H）、7.17〜
8.00（m,5H）,9.33（s,2H） α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸30gを水200mlに加
え、３時間還流した。反応温度を室温に戻し、水酸化ナ
トリウム15.6gを少しずつ加え、2.5日還流した。反応終
了後室温に戻し、クロロホルム100mlで洗浄した。水層
を濃塩酸によりpH4.0にし、一夜冷蔵庫で放置後、析出
するα−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プ
ロピオン酸を取し、減圧乾燥した。収量16.0g（収率7
4％） IR（νmax,cm^-1）1590,1425,1020 NMR〔δ,D₂O,（CH₃）₃Si（CH₂）₃SO₃Na〕 3.00〜4.00（m,3H）、7.20〜8.00（m,5H）乾燥メタノール640mlを０℃に冷却し、塩化チオニル20.
8mlを徐々に加える。30分間０℃で撹拌し、α−アミノ
−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオン酸16.0
gを０℃で加え、30分間撹拌した。室温下２日間撹拌
し、メタノールを減圧留去した後、５％炭酸水素ナトリ
ウム水150mlを加え、塩化メチレン300mlで抽出した。塩
化メチレン層は、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去
し、α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プ
ロピオン酸メチルエステル15.8gを得た。（収率93％） IR（νmax,cm^-1）2975,1730,1180 NMR（δ,CDCl₃）3.0〜3.37（m,3H）、4.07（s,3H）、7.
17〜8.00（m,5H） α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピ
オン酸メチルエステル15.8gを400mlの酢酸エチルに溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物12.76gの酢酸エ
チル溶液を０℃で撹拌しながら徐々に加える。析出する
結晶を取し、ジエチルエーテルで結晶を洗浄する。α
−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピオ
ン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩24.90g
を得た。（収率91％） IR（νmax,cm^-1）3050,2940,1738,1590,1500 α−アミノ−（３−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン）−プロピ
オン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩4.08
gを水25mlとメタノール25mlの混合溶媒に加え、さらに3
5％ホルマリン溶液1.3mlを加え、14時間還流した。反応
液を約半分に濃縮し、一夜室温で放置した。析出した結
晶を取し、減圧乾燥して、1,2,3,4−テトラヒドロ−
ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩3.94g
を得た（収率93％）。さらにクロロホルム30ml、水30ml
を加え、炭酸水素ナトリウムで水層のpHを９〜10に調整
し、クロロホルム層に抽出した。クロロホルム層は芒硝
で乾燥し、減圧留去後、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸メ
チルエステル2.32gを得た。

IR（νmax,cm^-1）3300,1730,1460,1435 NMR（δ,CDCl₃）2.18（bs,1H）、3.02（m,2H）、3.85
（m,4H）、4.23（bs,2H）、7.66（m,4H） Mass（m/e）247（M⁺）,187,160,128,115,94 1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕
ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル14,64gをキシ
レン900mlとジオキサン100mlの混合溶媒に溶解し、イオ
ウ粉末41gを入れ、５日間還流する。反応終了後、溶媒
を減圧留去し、残査をガラスフイルター上で、メタノー
ルにより数回洗浄する。メタノールを減圧留去し、残査
をクロロホルムに溶解し、５％クエン酸水溶液、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄する。クロ
ロホルム層を芒硝で乾燥し、クロロホルムを減圧留去す
る。クロロホルム−エーテルにより再結晶し、ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸メ
チルエステル12,4g（収率86％）を得た。

IR（νmax,cm^-1）2950,1720,1600,1520 NMR（δ,CDCl₃）4.15（s,3H）、7.50〜8.50（m,4H）、
8.91（s,1H）、9.33（s,1H） Mass（m/e）243（M⁺）212,184 ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸メチルエステル12.16gをメタノール200mlに溶解
し、1N水酸化ナトリウム−メタノール溶液55mlを加え、
30分還流する。室温に戻した後、一夜冷蔵庫で放置し、
析出した結晶を取する。結晶を水に懸濁し、1Nの塩酸
によりpHを２〜３に調整した後、室温下で一昼夜撹拌す
る。沈澱物を取し、ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕
ピリジン−３−カルボン酸10.2g（収率88％）を得た。

IR（νmax,cm^-1）1700,1600,1570,1530 NMR（δ,2−DMSO）7.60〜7.90（m,2H）、8.10〜8.40
（m,1H）、8.60〜8.80（m,1H）、9.07（s,1H）、9.51
（s,1H） Mass（m/e）229（M⁺）185,158,140 実施例１Ｎ−（２−アミノエチル）−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3
−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩は、以下の方
法で合成した。

参考例１で合成したベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピ
リジン−３−カルボン酸487mgとベンジルオキシカルボ
ニルエチレンジアミン塩酸塩（Ｚ−NHC₂H₄NH₂・HCl）50
8mgをジメチルホルムアミド（DMF）10mlに懸濁し、トリ
エチルアミンを307μ加え、０℃に冷却した。続いて
ジフエニルホスホリルアジド（DPPA）660mg、トリエチ
ルアミン336μを加え、氷冷下１時間、室温一夜撹拌
した合反応液を酢酸エチル200mlで希釈し、５％クエン
酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液飽和食塩水で
洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを
減圧留去し、残査を酢酸10mlに溶解し、25％臭化水素−
酢酸溶液を5ml加え、50℃で２時間撹拌した。反応液を
水200mlで希釈した後、エーテルで２回洗浄した。水酸
化ナトリウムでpH11に調整した後、クロロホルムで３回
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを減
圧留去し、残査を酢酸エチル100mlで希釈し、１規定塩
酸／酢酸エチルを2ml滴下し、析出する結晶を取し、
Ｎ−（２−アミノエチル）−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3
−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩230mg（収率3
7％）を得た。

IR（νmax,cm^-1）3320,2950,2900,1650,1520,1240,760,
740 NMR（δ,d₆−DMSO）2.90〜3.40（m,2H）、3.50〜3.90
（m,2H）、7.50〜7.90（m,4H）、8.10〜8.30（m,1H）、
8.30〜8.70（m,2H）、9.30（s,1H）、9.50（s,1H） Mass（m/e）271（M⁺）,252,242,229,185,140 また、ベンジルオキシカルボニルエチレンジアミンの代
りにベンジルオキシカルボニルトリメチレンジアミンを
用い、上記と同様な操作を行うことにより、Ｎ−（３−
アミノプロピル）−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピ
リジン−３−カルボアミド塩酸塩を得た。

また、メチリデンイソプロピルアミンの代りにエチリデ
ンイソプロピルアミンを用い、上記と同様な操作を行う
ことにより、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−メチルベ
ンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボア
ミド塩酸塩を得た。

また、ベンゾ〔ｂ〕チオフエンの代りに５−クロロベン
ゾ〔ｂ〕チオフエンを用い、上記と同様な方法により、
Ｎ−（２−アミノエチル）−６−クロロベンゾ〔ｂ〕チ
エノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩を
得た。

また、ベンゾ〔ｂ〕チオフエンの代りにベンゾ〔ｂ〕フ
ランを用い、上記と同様な方法により、Ｎ−（２−アミ
ノエチル）−ベンゾ〔ｂ〕フラノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボアミド塩酸塩を得た。

また、環化反応のときにホルマリンの代わりにベンズア
ルデヒドを用い、pHを塩酸により２に調整し、上記と同
様な方法により、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−フエ
ニルベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カ
ルボアミド塩酸塩を得た。

以下に、最終工程の収量、収率を表１−１に、機器分析
の結果を表１−２に示す。

実施例２ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
アミドは、以下の方法により得た。

ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル487mgをエタノール30mlに溶解し、
氷冷下アンモニアガスを15分ゆつくりと吹き込んだ。３
日間室温で静置した後、析出した結晶を取し、ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド4
10mg（収率89％）を得た。

IR（νmax,cm^-1）3400,3280,3160,1685,1600,1530,142
0,1360,720 NMR（δ,d₆−DMSO）7.50〜7.90（m,2H）、8.00〜8.30
（m,1H）、8.50〜8.80（m,1H）、8.95（s,1H）、9.30
（s,1H） Mass（m/e）227（M⁺）,185,158,140 実施例３ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ヒドラジドは、以下の方法により得た。

ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル515mgを乾燥メタノール20mlに溶解
し、ヒドラジン二塩酸塩252mgとトリエチルアミン700μ
を加えた。２日間撹拌し、２時間還流した後、室温に
戻し、析出した結晶を取し、ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,
3−ｃ〕ピリジン−３−カルボヒドラジド169mg（収率30
％）を得た。

IR（νmax,cm^-1）3400,1690,1570,1320,740 NMR（δ,d₆−DMSO）（塩酸塩）5.80〜7.20（br,3H）、
7.50〜7.90（m,2H）、8.10〜8.40（m,1H）、8.60〜8.80
（m,1H）、9.10（s,1H）、9.50（s,1H） mass（m/e）243,212,184,140 実施例４Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンゾ〔ｂ〕チエ
ノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩は、
以下の方法により得た。

ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸487mgとN,N−ジメチルエチレンジアミン212mgをジ
メチルホルムアミド10mlに溶解し、続いてDPPA660mg、
トリエチルアミン335μを加え、室温下一夜撹拌し
た。反応液を酢酸エチル100mlで希釈し、１規定水酸化
ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。酢酸エチルを減圧留去した後、残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（酢酸エチル：エタノール：
アンモニア水＝10:3:1）により精製した。さらに、酢酸
エチル50mlで希釈し、１規定塩酸−酢酸エチル2mlを加
え、析出する結晶を取し、Ｎ−（２−ジメチルアミノ
エチル）−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボアミド塩酸塩570mg（収率85％）を得た。

IR（νmax,cm^-1）3300,2950,1660,1600,1420,1320,101
0,760,730 NMR（δ,d₆−DMSO）2.90（s,6H）、3.00〜3.40（m,2
H）、3.50〜3.80（m,2H）、7.60〜7.90（m,2H）、8.20
〜8.40（m,1H）、8.60〜8.80（m,1H）、9.10（s,1H）、
9.50（s,1H） Mass（m/e）299（M⁺）,229,212,184,140 実施例５Ｎ−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボアミドは、以下の方法により得た。

ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボ
ン酸459mgとメチルアミン塩酸塩162mgをジメチルホルム
アミド5mlに懸濁し、トリエチルアミンを307μ加え
る。氷冷下、DPPA660mg、続いてトリエチルアミン335μ
をゆつくり滴下し、３時間撹拌した。反応液を酢酸エ
チル50mlで希釈し、常法にしたがい分液操作を行つた
後、シリカゲル薄層クロマトグラフイー（クロロホルム
−メタノール＝30:1）により精製し、さらに、酢酸エチ
ル−ヘキサンにより再結晶を行い、Ｎ−メチル−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミド4
34mg（収率89％）を得た。

IR（νmax,cm^-1）3400,3300,3050,2950,1660,1520,132
0,1230,770,730 NMR（δ,CDCl₃）3.05（d,J＝5Hz,3H）、7.50〜7.80（m,
2H）、7.80〜8.00（m,1H）、8.00〜8.20（m,2H）、8.80
（s,1H）、8.90（s,1H） Mass（m/e）242（M⁺）,213,185,140 また、メチルアミン塩酸塩の代りにエチルアミン−ｐ−
トルエンスルホン酸塩、プロピルアミン塩酸塩、ｎ−ヘ
キシルアミン塩酸塩、あるいは４−アミノ酪酸エチルエ
ステル塩酸塩を用いることにより、Ｎ−エチル−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミ
ド、Ｎ−プロピル−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2.3−ｃ〕ピ
リジン−３−カルボアミド、Ｎ−ヘキシル−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボアミ
ド、４−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボアミノ）−酪酸エチルエステルを得た。表２
−１に反応条件、収量、収率を、表２−２に機器分析の
データを示す。

実施例６４−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−
カルボアミノ）−酪酸は、以下の方法により得られた。

４−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−
カルボアミノ）−酪酸エチルエステル3.42gをエタノー
ル50mlに溶解し、6N NaOH水を2ml加え、30分還流した。
エタノールを減圧留去し、残査に水を加え、クエン酸に
よりpHを３に調整し、クロロホルムで２回抽出した。ク
ロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮
し、得られた結晶をクロロホルム−エーテルで再結晶
し、４−（ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン−
３−カルボアミノ）−酪酸2.55g（収率81％）を得た。

IR（νmax,cm^-1）3350,3050,2900,2850,1700,1640,102
0,790,740 NMR（δ,d₆−DMSO）1.70〜2.10（m,2H）、2.10〜2.50
（m,2H）、3.30〜3.60（m,2H）、7.50〜7.90（m,2H）、
8.00〜8.20（m,1H）、8.30〜8.80（m,2H）、9.00（s,1
H）、9.30（s,1H） Mass（m/e）314（M⁺）,255,241,212,185,140 （発明の効果）本発明による化合物は、以下の特異的な抗不安作用、学
習改善作用を示す。

ウイスター雄性ラツト（６週冷）を用い、フオーゲル・
ジエー・アール，ベア・ビー，クローデイー・デイー・
イー，サイコフアルマコロジア（Vogel J.R.,Beer B.,a
nd Clody D.E.,Psychopharmacologia）,1−7,21（197
1）を参考にしたウオーター・リツク・コンフリクト・
テスト（Water lick conflict test）を用い、本化合物
の抗不安作用、学習改善作用を調べた。

本テストは絶水したラツトを用い、ラツトが水を飲む毎
に電気シヨツクがかかるようにして、ラツトを葛藤（不
安）状態にして、それに対する薬物の作用を調べるもの
である。

（１）抗不安作用テスト前24時間絶水させたラツトに飲水させる。４〜５
時間後に薬物を投与し、処置時間をおいて試験を開始し
た。被シヨツク数とは、ラツトが水が飲み始めて５分間
に受けた電気シヨツクの数であり、飲水すると電気シヨ
ツクを被るという葛藤（不安）を抑えるか否かを示すも
のである。すなわち、被シヨツク数が増加するというこ
とは、抗不安作用が増強されたことを意味する。

表３に薬物無投与ラツトを100とした時の値を示した。
（ｎ＝５）（２）学習改善作用この試験系は（１）の抗不安作用の測定と同時に行つた
もので、絶水したラツトが最初に水を飲み始めるまでの
潜時時間を測定するものである。

潜時時間が長いほど学習改善作用が増強されたと判断さ
れる。表４に薬物無投与ラツトの平均値を100とした時
の値を示した。（ｎ＝５）本化合物は、有意に潜時時間を延長し、学習改善作用を
有することが示された。このことは、本化合物が抗不安
薬、抗痴呆薬になり得る得ることを示唆した。

（３）本発明の有用性抗不安効果に関して、従来技術との比較を行つた。特開
昭56−43283の代表化合物であるβ−カルボリン−３−
エチルエステル（β−CCEと略す）、特公昭50−2510の
代表化合物である６−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−ベンゾチエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン（Ｃ−１と略
す）、特開昭61−236779の代表化合物であるベゾチエノ
〔2,3−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（Ａ−１と略す）と本発明の代表化合物であるＮ−（２
−アミノエチル）−ベンゾチエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボアミド塩酸塩（Ａ−２と略す）の抗不安作
用の比較試験を行つた。試験法は（１）抗不安作用の方
法と全く同様にして行つた。試験結果を表５に示した。

表−５抗不安作用の試験結果より、本発明のＮ−（２
−アミノエチル）−ベンゾチエノ〔2,3−ｃ〕ピリジン
−３−カルボアミド塩酸塩は従来技術と比較して有意に
差があり、有用性は充分にあると思われる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭63−96189（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）（式中、Ａはイオウ原子または酸素原子、R₁はアミノ
基、ヒドラジノ基またはアミノ；ジ低級アルキルアミ
ノ；低級アルキルアミノ；カルボキシもしくは低級アル
コキシカルボニル基で置換されていてもよい炭素数１〜
６個のアルキル−アミノ基、R₂およびR₃はハロゲン原
子、低級アルキル基またはフェニル基を表し、ｍは０〜
２の整数、ｎは０〜４の整数であり、ｍおよびｎが２以
上の場合、R₂およびR₃はそれぞれ同一でも異なってもよ
い。）で示されるピリジン誘導体およびその塩。