AT394560B

AT394560B - Sulfonylderivate der thieno-triazolo-diazepine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltendetherapeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: AT394560B
Application number: AT0056690A
Authority: AT
Inventors: Andre Esanu; Pierre Braquet; Christiane Martin; Jean-Pierre Laurent
Original assignee: Scras
Priority date: 1989-03-31
Filing date: 1990-03-09
Publication date: 1992-05-11
Also published as: FR2645154A1; IE900805L; SE505420C2; KR900014397A; NL9000625A; FR2645023A1; SE9000872L; ZA901764B; MY105589A; IE64563B1; NO901071D0; NZ233013A; IT1240349B; GB2229724B; PT93631A; SG90392G; TNSN90043A1; FR2645023B1; JPH02286684A; MA21791A1

Description

AT 394 560 B

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Sulfonylderivate des Thieno-triazolo-diazepins, die als anti-PAF und anti-ischemische Mittel von Bedeutung sind.

Die Erfindung betrifft im speziellen Thieno-triazolo-diazepinderivate der Formel I:

wobei R für: - eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; - eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch ein Halogenatom, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Alkylthiogruppe oder eine Trifluoromethylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe substituiert sein kann oder - eine Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Chinolyl, Naphtylgruppe steht und therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.

Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, das darin besteht, die Thieno-triazolo-diazepin-Verbindung der Formel II:

mitRSC^Cl in Gegenwart eines milden basischen Reagens in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen vorzugsweise 10° und 30 °C reagieren zu lassen.

Als Stand der Technik auf dem Gebiete der Erfindung kann das US-Patent 4 621083 (oder E. P. 176 927) genannt werden, das Thieno-triazolo-diazepine mit PAF-antagonistischer Wirkung offenbart.

Diese Erfindung betrifft schließlich therapeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.

Diese neuen Verbindungen weisen eine PAF-antagonistische Wirkung auf, die zwischen zehn- und tausendmal größer ist als die der Diazepine, die in dem oben erwähnten Patent geoffenbart sind und besitzen auch eine größere Wirksamkeit.

Die Herstellung des Ausgangsmaterials wird in den folgenden, mit I bis X bezeichneten, Herstellungsbeispielen beschrieben. -2-

AT 394 560 B I - (2-chloro)Benzovlmethvlcvanid oc

^ ^C—CHj—CN

II o

In einen passenden Reaktor, der unter Stickstoffzirkulation bei -70 °C steht, wurden 71 wasserfreien THFs und 115,9 g (1,36 Mol) zuvor getrockneter Cyanessigsäure eingebracht. Dann wurden tropfenweise 1715 ml (2,74 Mol) einer 1,6 M Lösung Buty llithium in Hexan zugefügt, während die Temperatur von -70 °C auf 0 °C ansteigen gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann für 1 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung wieder auf -70 °C gekühlt und eine Lösung von 120 g (0,685 Mol) des chloro-2-Benzoylchlorids in 11 wasserfreiem THF wurde tropfenweise zugefügt.

Nach Umrühren für eine Stunde immer bei -70 °C wurde die Temperatur von -70 °C für eine Stunde auf 0 °C ansteigen gelassen. Dann wurden tropfenweise 31 einer IN HCl Lösung zugegeben und nach Umrühren für einige Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer 10 %-igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, getrocknet, gefiltert und das Lösungsmittel abgedampft und ergab 135 g Rückstand. Die Kristallisation wurde durch Zugabe von Diisopropyläther bewirkt und das Produkt wurde abgefiltert, mit Hexan gewaschen und ergab 97,2 g (Ausbeute 79 %) der obigen Verbindung. II -2-Amino-3-f2-chlorobenzovl')-6-('äthoxvcarbonvll-4.5.6.7-tetrahvdro-r>vridinr3.4-hlthionhen

Ql ci

r— n

In einen 21 Erlenmeier-Kolben, der mit einem Kühler ausgestattet war, wurden 85,5 g (0,501 Mol) N-carbethoxy-4-piperidon, 90 g (0,501 Mol) von (I), 19,3 g (0,600 Mol) Schwefelblüte und 44,4 g (0,501 Mol) Morpholin in 550 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde für eine Stunde am Rückfluß gehalten. Nach Abdampfen von 250 ml des Lösungsmittels fällt die gewünschte Verbindung aus, wurde abgefiltert, mit Äthanol, dann mit Diäthyläther gewaschen und auf 155,4 g (85 %) der obigen Verbindung getrocknet. III-2-(,BromacetamidoV3-f2-chlorobenzovlV6-(äthoxvcarbonvB-4.5.6.7-tetrahvdro-pyridor3.4-b1-thiophen

-3-

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In einen 5 1 Reaktor, der mit passenden Vorrichtungen und einem Trenntrichter ausgerüstet war, wurden 2,5 1 Chloroform und 146 g (0,400 Mol) von (II) eingebracht.

Dann wurden 87,7 g (0,43 Mol) von Bromoacetylbromid, die im Trenntrichter enthalten waren, tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, dann mit 300 ml Eiswasser gewaschen und die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Chloroform wurde abgedampft und der Rückstand mit Äthanol behandelt Der erhaltene Niederschlag wurde abgefiltert, mit Äthanol, dann mit Diäthyläther gewaschen und auf 184,5 g (Ausbeute 95 %) der obigen Verbindung getrocknet. IV - 2-fAminoacetamidoV3f2-chlorohenzovB-6-fäthoxvcarhonvl'>-4.5.6.7-tetrahvdro-nvrido-r3.4-b1-thioDhen

In einen 51 Reaktor, der mit einem Gasinjektor ausgerüstet war, wurden 174,8 g (0,36 Mol) von (III) und 31THF eingebracht. Die Suspension wurde auf 0 °C gekühlt und dann wurde zuvor über Kaliumhydroxid getrocknetes gasförmiges Ammoniak eingebracht. Die Einbringung wurde in 8 h durchgeführt (60 g Ammoniak wurden absorbiert). Die Mischung wurde über Nacht bei 0 °C gerührt, dann wurden 2 1 THF unter reduziertem Druck abgedampft und 750 ml Äthylacetat wurden zugefügt. Nach dem Dekantieren wurde die organische Phase einmal mit 300 ml einer 10 %-igen Natriumchloridlösung und dreimal mit 300 ml Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel mit einem Rotavapor teilweise abgedampft. Der Niederschlag wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen.

Nach dem Filtrieren wurde der Niederschlag mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet und ergab 119 g der obigen Verbindung. Die verbliebene organische Phase wurde konzentriert und mit einer Mischung von 1,5 1 Diäthyläther/THF (3/1 im Volumen) behandelt und ergab 14,6 g der obigen Verbindung (insgesamte Ausbeute 88 %). V - 5-f2-ChlorophenvlT8-ethoxvcarbonvr)-6.7.8.9-tetrahvdro-3H-Dvridor4'-3':4.51thienof3.2-f]-1.4-diazeDin-2-on

In einen 21 Reaktor, der mit Rühr-, Kühl- und Heizvorrichtungen versehen war, wurden unter Stickstoffzirkulation 126,6 g (0,3 Mol) (IV) und 800 ml Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h am Rückfluß gehalten.

Nach dem überprüft worden war, daß alles Ausgangsmaterial reagiert hatte, wurde das Pyridin teilweise in einem Rotavapor unter reduziertem Druck abgedampft.

Das erhaltene (dunkelbraune) Öl wurde in 1 1 Äthanol gelöst. Nach Kühlen auf einem Eisbad wurde ein Niederschlag erhalten, der abgefiltert, mit Äthanol und Diisopropyloxid gewaschen wurde und 101,3 g (83,6 %) der -4-

AT 394 560 B obigen Verbindung ergab. VI-5-f2-Chlorophenvl'>-8-fethoxvcarbonvl')-6.7.8.9-tetrahvdm-3H-nvridor4'.3':4.51-thienor3.2-fl-1.4-diazeDin- 2-thion

In einen 31 Reaktor, der mit passenden Vorrichtungen ausgerüstet war, wurden 93 g (0,230 Mol) von (V) und 1,75 1 Pyridin gegeben. Nach Auflösung wurden 56,3 g (0,25 Mol) Phosphorpentasulfid zugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 3 h bei 80° - 85 °C gerührt. Dann wurde das Pyridin abgedampft und der erhaltene Rückstand mit eisigem Wasser behandelt Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abgefiltert, verdampft und mit Diäthyläther behandelt Das erhaltene Produkt wurde abgefiltert und mit 700 ml Acetonitril behandelt. Die Suspension wurde auf 60 °C für 30 min erwärmt und dann abkühlen gelassen. Nach Filtration und Waschen mit Acetonitril und anschließend mit Diäthyläther wurde der Rückstand getrocknet und man erhielt 80,2 g (83 %) der obigen Verbindung. VII - 5-f2-ChlorophenvlV8-fethoxvcarbonvD-2-hvdrazino-6.7.8.9-tetrahvdro-3H-pvridor4'.3':4.51-thienof3.2fl 1,4-diazepin

/ NH,

In einen 21 Reaktor mit den notwendigen Vorrichtungen und einem Trenntrichter wurden 73,5 g (0,175 Mol) von (VI) und 11 Methanol geleert. Dann wurden 26,4 ml (0,525 Mol) von Hydrazinhydrat aus dem Trenntrichter bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde immer bei Raumtemperatur 2 h gerührt

Dann wurde 1/7 des Methanols bei 30 °C abgedampft und der Rückstand wurde über Nacht in einem Kühlschrank auskristallisieren gelassen. Nach Filtrieren, Waschen mit Diäthyläther und Trocknen wurden 65,1 g der obigen Verbindung (Ausbeute 89 %) erhalten. -5-

AT 394 560 B VIII - 5-(2-ChloroT)henvlV8-fethoxvcarbonvll-2-acetamidoamino-6.7.8.9-tetrahvdro-3H-Dvridor4',3',:4.41-thienor3.2-fl-1.4-diazepin

NH — C — CH3

In einen 21 Reaktor mit Kühlmitteln wurden unter Stickstoffzirkulation 58,5 g (0,140 Mol) von (VII) und 11 Tetrahydrofuran geleert Dann wurden 11g (0,140 Mol) Acetylchlorid und 150 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die Zugabe wurde während 30 min bei 0 °C zugeführt Die Lösung wurde nach Rühren für 45 min rot. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und der erhaltene Rückstand mit Eiswasser behandelt. Dann wurden 17,5 g Natriumbicarbonat zugefügt und die Mischung wurde mit 11 Methylenchlorid extrahiert Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel abgedampft und der erhaltene Rückstand mit Diäthyläther behandelt, filtriert und getrocknet und ergab 54,1 g (84 %) der obigen Verbindung. IX - 6-(2-ChloroDhenvlV9-(ethoxvcarbonvr>-7.8.9.10-tetrahvdro-l-methvl-4H-nvridor4'.3':4.51-thienor3.2-fl- 1.2.4-triazoir4.3-al-l .4-diazenin

In einen 21 Reaktor mit den passenden Vorrichtungen und unter Stickstoffzirkulation wurden 750 ml Essigsäure und 46,9 g (0,102 Mol) (VIII) geleert Die (rote) Lösung wurde langsam über 1 h auf Rückflußtemperaturen erwärmt und der Rückfluß wurde für 15 min aufrecht erhalten. Die (gelbe) Lösung wurde dann in einem Rotavapor bei Badtemperaturen nicht über 35 °C konzentriert und die Essigsäure wurde mit 700 ml Toluol abextrahiert Der Rückstand wurde mit Diäthyläther behandelt filtriert mit Diäthyläther gewaschen und auf 42,8 g (95 %) der obigen Verbindung getrocknet -6-

AT 394 560 B X- 6-f2-ChloroDhenvlV7.8.9.10-tetrahvdro-l-methvl-4H-Pvridor4'.3,:4.51thienor3.2-fll.2.4-triazoir4.3-all.4-diazenin

In einen 11 Reaktor mit den passenden Vorrichtungen wurden 500 ml einer Mischung von Bromwasserstoffsäu-re/Essigsäure (30 % Bromwasserstoffsäure im Volumen) geleert. Dann wurden 35,8 g (0,081 Mol) (IX) schrittweise bei 5 °C zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt (CCM-Analyse zeigte Spuren des Ausgangsmaterials). Dann wurden 250 ml Essigsäure abgedampft und die Verbindung niedergeschlagen. 250 ml Diäthyläther wurden zugegeben, die Mischung wurde für 30 min gerührt. DerNiederschlag wurde abgefiltert, mit Diäthyläther gewaschen und in eine 11 Flasche geleert, der 500 ml Eiswasser zugegeben wurden. Der pH-Wert würde durch Zugabe einer 40 %-igen wässerigen Natriumhydroxidlösung auf 9,5 adjustiert. Die Temperatur der Reaktionsmasse wurde unter 20 °C gehalten. Nach Extrahieren mit Dichloromethan wurde die organische Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und das Dichloromethan wurde teilweise abgedampft. Dann wurden unter Rühren 120 ml Äthylacetat zugegeben. Nach erfolgtem Niederschlag wurden 160 ml Diäthyläther zugefügt und die Mischung wurde über Nacht in einem Kühlschrank auskristallisieren gelassen. Nach Filtration und Waschen mit Diäthyläther wurden 28,1 g der obigen Verbindung (Ausbeute 93,6 %) erhalten.

Die Erfindung wird an Hand der Beschreibung und den folgenden Beispielen näher erläutert. Die Kenndaten der erhaltenen Verbindungen sind nach dem Beispiel 20 angegeben.

Beispiel 1 (6-2-Chlorophenyl)-9-hexadecylsulphonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f|-l,2,4- triazol[4,3-a]-l,4-diazepin r=ch3-(ch2)15- In einen 41 Reaktor wurden 25 g (67,6 mM) des 6-(2-Chlorophenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido-

cysulphonylchlorid und 21 einer 10/1 (Volumen) Aceton/H20 Mischung eingebracht.

Die Reaktionsmischung wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem überprüft wurde, daß das gesamte Ausgangsmaterial reagiert hatte, wurde das Lösungsmittel in einem Rotary-Evaporator bei einer Temperatur nicht über 30 °C abgedampft.

Die erhaltene niedergeschlagene Verbindung wurde filtriert, zweimal mit Wasser gewaschen, unter reduziertem Druck getrocknet und dann in M'Uhylendichlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über MgSO^ wurde die Lösung nochmals gefiltert, meinem Rotary-Evaporator bei Temperaturen nicht über 30 °C zur Trockene geda mpft, dann in 0,51 Pentan aufgenommen und über Nacht gerührt Die Verbindung wurde durch Filtration abgetrennt mit Pentan gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet.

Ausbeute 38 g (85 %) eines or Angen Pulvers, das bei 80 °C (Tottoli) schmilzt, in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich, aber in DMSO löslich ist. Elementaranalyse, Infrarot- und NMR-Analyse zeigen gute Übereinstimmung mit der Formel Cg^gCINjC^S? (Molekulargewicht 658,37) und der obigen Struktur.

Die folgenden Beispiele wurden wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt wobei jedoch jeweils mit dem passenden Chlorosulfonylderivat begonnen wurde.

Beispiel 2 6-(2-Chlorophenyl)-9-phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetra-hydro-l-methyl4H-pyrido[4,,3,:4,5]thieno[3,2-f]l,2,4- triazol[4,3-a]-l,4-diazepin R = Phenyl- -7-

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Beispiel 3 6-(2-Chlorophenyl)-9-(2,4,6-trichloro)phenylsulfonyl-7)8)9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4,,3':4,5]-thieno[3,2-f] l,2,4-triazol[4,3-a]-l ,4-diazepin R = (2,4,6-Trichloro)phenyl-Beispiel 4 6-(2-Chlorophenyl)-9-(trifluromethyl)phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3,:4,5]thieno-[3,2-f] l,2,4-triazol[4,3-a]l ,4-diazepine R = (4-Trifluoromethyl)phenyl-

Beispiel 5 6-(2-Chlrophenyl)-9-(4,5,6-trimethoxy)phenylsulfonyl-7,8)9,10-tetrahydro-l-niethyl-4H-pyrido[4,,3,:4,5]lhieno-[3,2-f] 1,2,4-triazol[4,3-a]-l ,4-diazepin R = (4,5,6-Trimethoxy)phenyl-

Beispiel 6 6-(2-Chlorophenyl)-9-(4-tert.butyl)phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]lhieno [3,2-f] l,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin R = (4-terLbutyl)phenyl-

Beispiel 7 6-(2-Chlorophenyl)-9-(3,4-dimethoxy)phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]lhieno-[3,2-f] 1,2,4-triazol[4,3-a]-l ,4-diazepin R = (3,4-Dimethoxy)phenyl-Beisniel 8 6-(2-Chlorophenyl)-9-(2,4,6-trimethyl)phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3’:4,5]-thieno [3,2-f] 1 ,2,4-triazol[4,3-a]-l ,4-diazepin R = (2,4,6-Trimethyl)phenyl-

Beispiel 9 6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-methoxy)phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4,,3':4,5]thieno-[3,2-f] 1,2,4-triazol[4,3-a]-l ,4-diazepin R = (4-Methoxy)phenyl-

Beisniel 10 6-(2-Chlorophenyl)-9-[4-(4,-nitrophenoxy)]phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4’,3':4,5]-thieno[3,2-f] 1 ^,4-triazol[4,3-a]-l ,4-diazepin R = [4-(4'-Nitrophenoxy)]-

Beispiel 11 6-(2-Chlorophenyl)-9-a-thienylphenylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno-[3,2-f] 1,2,4-triazol[4,3-a] -1,4-diazepin R = a-Thienyl-

Beisoiel 12 6-(2-Chlorophenyl)-9-a-furylphenylsulphonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno-[3^-f] 1,2,4-triazol[4,3-a]-l ,4-diazepin R = a-Furyl-

Beispiel 13 6-(2-Chlorophenyl)-9-(a-pyrrolyl)sulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazol[4,3-a]-l,4-diazepin R = a-Pyrrolyl- -8-

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Beispiel 14 6-(2-Chlorophenyl)-9-(8-Chinolyl)sulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3,:4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazol[4,3-a]-l ,4-diazepin R = (8-Chinolyl)-

Beisniel 15 6-(2-Chlorophenyl)-9-(2-naphtyl)sulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4-H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-^1,2,4-triazol[4,3-a]-l,4-diazepin R = (2-Naphthyl)-

Beispiel 16 6-(2-Chlorophenyl)-9-(4-carboxy)phenylsulphonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4,,3,:4,5]thieno-[3,2-f] 1,2,4-triazol[4,3-a]-l ,4-diazepin R = (4-Carboxy)phenyl-

Beispiel 17 6-(2-Chlorophenyl)-9-[4(4'-(carboxy)phenyloxy)phenyl]sulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido-[4',3':4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazol[4,3-a]-l,4-diazepin R = 4-(4’Carboxy)phenyloxy)phenyl-

Bpigpigl lg 6-(2-Chlorophenyl)-9-[5-methylthio-2,4-dimethoxy]phenylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido-[4',3':4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazol[4,3-a]-l,4-diazepin R = (5-(Methylthio)2,4-(dimethoxy)phenyl-

Beispiel 19 6-(2-Chlorophenyl)-9[5-mesyl-2,4-dimethoxy]phenyl-sulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido-[4',3': 4,5]thieno[3,2-f] 1,2,4-triazol[4,3 -a] -1,4-diazepin R = (5-mesyl-2,4-dimethoxy)phenyl-

Beisniel 20 6-(2-Chlorophenyl)-9-isopropylsulfonyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazol[4,3-a]-l,4-diazepin R = Isopropyl-

Beispiel R Fp°C Farbe des Pulvers Ausbeute (%) 1 hexadecyl 80 orange 85 2 phenyl 137 beige 79 3 2,4,6-(trichloro)phenyl 179 gelb 84 4 4-(trifluoromethyl)phenyl 201 weiß 81 5 4,5,6-(trimethoxy)phenyl 191 weiß 76 6 4-(terbutyl)phenyl 259 weiß 82 7 3,4-(dimethoxy)phenyl 173 weiß 78.5 8 2,4,6-(trimethyl)phenyl 238-242 weiß 80.7 9 4-(methoxy)phenyl 268 blaßbeige 81.5 10 4-[4'-(nitrophenoxy)phenyl] 233-237 weiß 86 11 a-thienyl 158-164 blaßbeige 84.4 12 a-furyl 189-191 weiß 77 13 a-pyitolyl 144-148 weiß 81.6 -9-

AT 394 560 B (Fortsetzung)

Beispiel R Fp°C Farbe des Pulvers Ausbeute 14 8-quinolyl 295-300 blaßbeige 78 15 2-naphtyl 247 cremig-weiß 83 16 4-(carboxy)phenyl 311-315 cremig-weiß 75 17 4-[4'-(carboxy)phenoxy]phenyl 303-305 blaßgelb 82.6 18 [5-methylthio 2,4-dimethoxy]phenyl 200-205 klares gelb 79 19 [5-mesyl 2,4-dimethoxy]phenyl 250-255 gelb 80 20 isopropyl 153-155 cremig-weiß 77

Beispiel 1 ^-NMR (CDCI3/TMS) 6: 0.87 (l 3H), 1,25 (m. 24 H), 1.7-2.1 (m. 4H), 2.89 (s. 3H), 2.91 (q. 2H), 3.1-3.3 (m. 1H), 3.4-3.6 (m. 1H), 3.9-4.3 (m. 1H), 4.5-4.7 (m. 2H), 5.3-5.6 (m. 1H), 7.09-7.40 (m. 4H)

Beispiel 2: ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.6-2.1 (m. 2H), 2.7 (s. 3H), 2.8-3.1 (m. 1H), 3.3-3.6 (m. 1H), 4.154.20 (m. 1H), 5.4-5.6 (m. 1H), 7.3 (s. 5H)

Beispiel 3 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.6-2.1 (m. 2H), 2.67 (s. 3H), 2.7-3.0 (m. 1H), 3.4-3.6 (m. 1H), 4.34.6 (m. 1H), 54-5.6 (m. 1H), 6.95 (s. 2H)

Beispiel 4 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.7-2.1 (m. 2H), 2.67 (s. 3H), 2.7-3.0 (m. 1H), 34-3.6 (m. 1H), 3.94.2 (m. 2H), 4.34.6 (m. 1H), 54-5.6 (m. 1H), 7.35 (s. 4H)

Beispiel 5 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.6-2.0 (m. 2H), 2.69 (s. 3H), 3.92 (s. 3H), 4.04.2 (m. 2H), 4.44.6 (m. 1H), 54-5.6 (m. 1H)

Beispiel 6 !H-NMR (CDCI3/TMS) Ö: 1.33 (s. 9H), 1.8-2.1 (m. 2H), 2.67 (s. 3H), 2.8-3.0 (m. 1H), 34-3.6 (m. 1H), 4.04.2 (m. 2H), 4.44.6 (m. 1H), 54-5.6 (m. 1H), 7.36 (s. 4H), 7.61 (q. 4H)

Beispiel 7 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.6-2.0 (m. 2H), 2.69 (s. 3H), 2.7-2.9 (m. 1H), 34-3.6 (m. 1H), 3.91 (s. 3H), 3.95 (s. 3H), 4.04.2 (m. 2H), 444.6 (m. 1H), 54-5.6 (m. 1H), 6.9-74 (m. 7H) -10-

AT 394 560 B

Beispiel 8 XH-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.6- 2.0 (m. 2H), 2.3 (s. 3H), 2.56 (s. 6H), 2.68 (s. 3H), 3.2-3.4 (m. 2H), 4.15-4.30 (m. 1H), 4.42 (s. 2H), 5.4- 5.6 (m. 1H), 6.95 (s. 2H), 7.3 (s. 4H)

Beispiel 9 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.6- 2.1 (m. 2H), 2.67 (s. 3H), 2.7-3.0 (m. 1H), 3.3-3.6 (m. 1H), 3.87 (s. 3H), 3.94.1 (m. 2H), 4.34.6 (m. 1H), 5.4- 5.6 (m. 1H), 6.98 (d. 2H), 7.35 (s. 4H), 7.70 (d. 2H)

Beispiel 10 ^-NMR (CDC13/TMS) δ: 1.7- 2.1 (m. 2H), 2.66 (s. 3H), 2.7-2.9 (m. 1H), 3.4-3.6 (m. 11¾. 3.94.2 (m. 2H), 4.44.7 (m. 1H), 5.4-5.6 (m. 1H), 7.08- 7.27 (m. 4H), 7.37 (s. 4H), 7.80 (d. 2H), 8.25 (d. 2H)

Beispiel 11 !H-NMR (CDCI3/TMS) & 1.6- 2.1 (m. 2H), 2.68 (s. 3H), 2.8-3.1 (m. 1H), 3.2-3.4 (m. 1H),4.04.2 (m. 2H). 4.44.6 (m. 1H), 5.4-5.6 (m. 1H). 7.10- 7.19 (m. 1H), 7.37 (s. 1H), 7.5-7.7 (m. 2H)

Beispiel 12 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.6- 2.1 (m. 2H), 2.65 (s. 3H), 2.9-3.2 (m. 1H), 3.3-3.6 (m. 1H), 4.44.7 (m. 1H), 5.4-5.7 (m. 1H), 7-7.10 (m. 1H), 7.36 (s. 1H)

Beispiel 13 ^-NMR (CDCI3/TMS) & 1.7- 2.1 (m.2H), 2.66 (s.3H), 2.7-2.9 (m. 1H), 3.3-3.6 (m, 1H), 4.04.2 (m.2H), 4.44.7 (m. 1H), 5.5-5.6 (m. 1H), 7.10- 7.20 (m, 1H)

Beispiel 14 ^-NMR (CF3COOD/TMS) δ: 2.1- 2.5 (m. 2H), 3.23 (s. 3H), 4.10 (s. 2H), 4.59 (d. 1H), 5.20 (d, 2H), 6.01 (d. 1H), 7.7-8.1 (m. 4H), 8.2- 8.4 (m. 2H), 8.7-8.8 (m. 2H), 9.3-9.5 (m. 2H)

Beispiel 15 ^-NMR (CDCI3/TMS) & 1.5-2.2 (m. 2H), 2.65 (s. 3H), 2.8-3.1 (m. 1H), 3.4-3.7 (m. 1H), 4.0 (d. 1H), 4.43 (q. 2H), 5.53 (d. 1H), 7.21-7.28 (m. 4H), 7.5-8.0 (m. 6H), 8.34 (s. 1H)

Beispiel 16 ^-NMR (DMSOyTMS) δ: 1.2-1.4 (m. 1H), 1.9-2.1 (m. 1H), 2.58 (s. 3H), 2.8-3.7 (m. 2H),4.1 (d. 1H),4.5 (q. 2H), 5.2 (d. 1H), 7.4 (s. 4H), 7.8 (d. 2H), 8.08 (d. 2H), 13.54 (m. 1H) -11-

AT 394 560 B

Beispiel 17 1H-NMR(DMSO/TMS)& 1.2-1.6 (m. 1H), 1.9-2.2 (m.lH),2.58 (s.3H),2.8-3.7 (m.2H),4.1-4.3 (m.2H),4.54.7 (m. 1H), 5.3-5.4 (m. 1H), 7.15-7.27 (m. 4H), 7.45 (s. 4H), 7.76 (d. 2H), 8.0 (d. 2H), 12.97 (s. 1H)

Beispiel 18 ^-NMR (CDCl3yTMS) δ: 1.67-1.94 (m. 2H), 2.40 (s. 3H), 2.68 (s. 3H), 3.10-3.70 (m. 2H), 3.85 (s. 3H), 3.98 (s. 3H), 3.9-4.4 (m. 2H), 4.7-4.9 (m. 1H), 5.5-5.6 (m. 1H), 6.44 (s. 1H), 7.17-7.38 (m. 4H), 7.67 (s. 1H)

Beispiel 19 *H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.65-1.94 (m. 2H), 2.67 (s. 3H), 3.17 (s. 3H), 3.15-3.70 (m. 2H), 3.93 (s. 3H), 4.09 (s. 3H), 3.94.4 (m. 2H), 4.754.90 (m. 1H), 5.52-5.65 (m. 1H), 6.54 (s. 1H), 7.25-7.34 (m. 4H), 8.43 (s. 1H)

Beispiel 20 ^H-NMR (CDCI3/TMS) & 1.33 (d. 6H), 1.87-2.10 (m. 2H),2.7 (s. 3H), 3.17 (q. 1H), 3.1-3.6 (m. 2H),4.2 (d. 1H),4.58 (d. 2H), 5.61 (d. 1H), 7.26-7.37 (m. 4H)

Giftigkeit

Keine der erfindungsgemäßen Verbindungen ist per os in Dosierungen von 1 g/kg Maus giftig.

Keine der Verbindungen war IP bei Dosierungen von 1 g/kg Maus giftig, mit der Ausnahme der Beispiele 1, 5 und 10, für die die LD 50-Werte zwischen 0,5 und 1 g/kg liegen.

Wenn man berücksichtigt, daß diese Verbindungen in Dosierungen von etwa 10'^ M wirksam sind, sind diese Giftigkeitswerte ohne jeden Nachteil.

Pharmakologie

Verschiedene pharmakologische Bestimmungen wurden mit diesen Verbindungen durchgeführt; sie werden im folgenden summarisch erläutert: 11 Verhinderung der PAF-induzierten Plättchenaggregation

Diese Versuche wurden gemäß dem Verfahren von R. KINLOUGH. RATHBONE, J. P. CAZENAVE, M. PACKHAM and F. MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98,1980 durchgeführt. Bei diesem Test werden Neuseeland-Kaninchen verwendet (männliche Neuseeland-Kaninchen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 5 kg).

Die Bestimmungen wurden auf einem chrono-log Coultronics Aggregometer bei 57 °C, gekuppelt mit einem graphischen Aufzeichnungsgerät durchgeführt; die Resultate dieser Bestimmungen (in molekularer Konzentration) sind in Tabelle 1, Mittelspalte, angegeben. 21 Verhinderung des Bindens an Benzodiazeninrezentoren

Die Bedeutung der vorstehenden Versuche hängt von den Resultaten dieser Versuche ab. Da eine Verbindung der Erfindung eine benzodiazepinartige Struktur aufweist, ist es wichtig zu überprüfen, ob die spezifische Benzodiazepinaktivität bei den Dosierungen, bei denen die Plättchenaggregation verhindert wurde, auftritt oder nicht.

Aus diesem Grund wurde der Versuch gemäß dem Verfahren von MÖHLER H. und RICHARD J. G. Agonist und antagonist benzodiazepine receptor intereaction in vitro, Nature, vol. 294,763-765,1981 durchgeführt.

Diese Versuche wurden an Rattenhimen durchgeführt, die 1 h 30 bei 4 °C unter Verwendung von H^-RO-15-1788 und H^-RO-54864 (NEN) als Markierungen und RO-154788 und RO-54864 als Referenzantanogisten inkubiert worden sind.

Die Resultate in molekularer Konzentration sind in Tabelle I, rechte Spalte angegeben. -12-

AT 394 560 B 3Ί Globale Tschemia hei Gerhillen Für diesen Test wurden männliche Gerbillen mit Brietal in einer Dosierung von 35 mg/kg EP anästhesiert, dann wurden beide Carotiden für 10 min abgeklemmt, dann wurde die Klemmung beendet Behandelte Tiere erhielten jeweils 10 ml/kg der Verbindung eines der Beispiele.

Eine Woche später wurden die Tiere getötet und beide Hippocampen entnommen, gewogen und bei -80 °C gefroren.

Nach Zerreiben mit 1 ml TRIS-HCl-Puffer pH 7,4 für 30 sek wurden Aliquote von jeweils 50 μΐ dieses Präparates in jeweils 1 ml TRIS-HCl-Puffer, enthaltend %-PK 11195 bei 2 nM (90 Ci/mMol, NENE, Germany) für 1 h bei 25 °C inkubiert Für jedes Präparat wurden drei Bestimmungen durchgeführt Die Dichte der Omega 3-Stellen (markiert mit den spezifischen ^H-PK11195 Markierungen) sind in f-Mols des PK 11195/mg des frischen Gewebes ausgedrückt und in Prozentsatz des Schutzes, verglichen mit der KontroUgruppe, konvertiert.

Experimentergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.

Verabreichung - Dosierung

In der Human-Therapie können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht werden. Bevorzugte Formen schließen Tabletten, Gelatinekapseln u. ähnl. ein. Übliche Dosierung liegt zwischen 50 und 50 mg pro Tag, je nach dem Fall. Einheitsdosen können zwischen 10 und 100 mg enthalten, wobei die bevorzugte Einheitsdose 50 mg beträgt, verbunden mit passenden Trägem und Mitteln. Wenn die Verabreichung durch Injizieren erfolgt, liegen Einheitsdosen zwischen 1 und 20 mg, wobei die bevorzugte Dose 5 mg beträgt.

Tabelle I

Beispiele IC^q BDZ-Rezeptoren 1 9,63 10'8 4,22 IO'6 2 2,25 10-7 1,05 IO-6 3 3,71 10'8 6,33 10‘7 4 9,82 10‘8 4,56 10‘6 5 1,87 10Γ7 2,28 IO*6 6 1,17 10'7 8,72 10'5 7 1,19 IO*7 3,33 10‘6 8 2,51 10*8 7,48 IO’6 9 1,22 IO'7 9,30 10‘6 10 1,41 IO'9 8,75 IO'6 11 1,44 IO"7 4,27 IO’5 12 1,10 10·7 4,44 10‘6 13 2,15 IO’7 1,11 10'6 14 6,5 10'8 8,65 IO’5 15 4,31 10’7 2,15 IO’6 16 2,01 10’8 3,05 10'7 17 4,72 10'7 8,25 10‘6 18 2,22 10‘8 7,63 IO*7 19 3,75 IO*7 5,64 10'5 20 5,17 IO'7 4,28 10'5

Tabelle Π

Beispiele Globaler Schutz 1 52,1 *** 2 38,3 ** 3 33,3 ** 4 38,7* -13-

Claims

AT 394 560 B Tabelle II (Fortsetzung') Beispiele Globaler Schutz 5 28,1* 6 13,8 NS 7 26,6* S 30,5 ** 9 9,4 NS 10 19,3* 11 32,7 ** 12 21,4* 13 29,3 ** 14 17,4 NS 15 34,8 ** 16 23,9* 17 7,8 NS 18 10,0 NS 19 8,4 NS 20 47 ^ *** Erläuterung der Abkürzungen und Symbole: NS nicht signifikantes Resultat * signifikantes " - " ** sehr signifikantes " - ” *** hoch signifikantes " - " PATENTANSPRÜCHE 1. Thienotriazoldiazepinderivate der Formel

worin R für: - eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; - 14- AT 394 560 B - eine Phenylgruppe, die unsubstituiert ist oder durch ein Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carboxygruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Alkylthiogruppe oder eine Trifluoromethylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe substituiert sein kann, oder - eine Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Chinolyl, Naphtylgruppe steht und therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Thienotriazoldiazepinverbindung der Formel

mit RS02C1, in Gegenwart eines milden basischen Reagens, in einem polaren Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen vorzugweise 10° und 30 °C reagieren läßt.
3. Therapeutisch wirksame Zusammensetzung, die als aktiven Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zusammen mit passenden Trägem für die gewählte Verabreichungsform enthält.
4. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 zur oralen Verabreichung, die zwischen 10 und 100 mg der aktiven Substanz pro Verabreichungseinheit enthält.
5. Therapeutische Zusammensetzung nach Ansprach 3 zur Verabreichung durch Injizieren, die zwischen 1 und 20 mg der aktiven Substanz pro Verabreichungseinheit enthält -15-