CH680589A5 - - Google Patents

Description

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CH 680 589 A5

Description

La présente invention concerne les nouveaux dérivés sulfonyles de la thiéno-triazolo-diazépine qui sont plus particulièrement intéressants comme agents anti-PAF et anti-ischèmiques.

L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de thiéno-triazolo-diazépine de formule géné-

dans laquelle R représente:

- un groupement alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 20 atomes de carbone; - un groupement phényle, non substitué ou substitué par un atome halogène, par un groupement alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone, par un groupement alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, par un groupement carboxy ou par un groupement sulfonyle alcoylé ou par un groupement thioalcoy-le, ou par un groupement trifluorométhyle ou par un groupement phénoxy éventuellement substitué ou

- un groupement furyle, thiényle, pyrrolyle, quinolyle ou naphtyle, ainsi que de leurs sels thérapeutique-ment acceptables.

L'invention concerne également un procédé de préparation 5 desdits composés consistant à faire réagir le composé de thiéno-triazolo-diazépine de formule générale D:

sur du RSO2CI en présence d'un agent basique doux, dans un solvant polaire, à une température comprise, de préférence, entre 10 et 30°C.

La technique antérieure dans le domaine de la présente invention est illustrée dans le brevet américain 4 621 083 (ou B.E. 176 927) qui décrit des composés du type thiéno-triazolo-diazépine ayant une activité antagoniste du PAF. Toutefois, les nouveaux composés selon l'invention présentent une activité antagoniste du PAF, dix à cent fois supérieure à celle des diazépines décrites dans le brevet mentionné ci-dessus, et également une efficacité plus grande.

L'invention concerne, enfin, des compositions thérapeutiques contenant ces composés.

Le produit de départ D est obtenu par la séquence d'opérations suivantes (exemples préparatifs de I à X).

raie i :

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I - fchloro-2)phénvl cvanométhvle cétone

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C—CH2—CN

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Dans un réacteur approprié placé sous circulation d'azote à -70°C, on verse 7 I de THF anhydre et 115,9 g (1,36 mol) d'acide cynoacétique préalablement séché. On ajoute, goutte à goutte, 1715 ml (2,74 mol) d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane tout en laissant remonter la température de -70°C à 0°C.

Le mélange réactionnel est ensuite placé sous agitation pendant une heure puis refroidi de nouveau à -70°G, on y ajoute alors, progressivement, une solution de 120 g (0,685 mol) de chlorure de chloro-2 benzoyle dans 1 I de THF anhydre. Après avoir laissé le mélange sous agitation pendant une heure à -70°C, on laisse remonter la température de -70°C à 0°C en une heure. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 3 I d'une solution de HCl 1N et, après une agitation de quelques minutes, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. La phase organique est lavée, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% puis avec une solution de chlorure de sodium saturée, et filtrée. Après évapora-tion du solvant, on recueille 135 g d'un résidu, qui est ensuite cristallisé dans l'éther diisopropylique, filtré puis lavé à l'hexane. On obtient 97,2g (79%) du composé recherché.

Il - Amino-2-fchloro-2 benzovleV3-(éthoxvcarbonvli-6 tétrahvdro-4.5.6.7-Pvrido 13.4-bl thiophène

Dans un récipient de 2 I équipé d'un système de refroidissement, on verse 85,5 g (0,501 mol) de N-car-béthoxy-4-pipéridone, 90 g (0,501 mol) du produit obtenu à l'étape précédente (I), 19,3 g (0,600 mol) de fleur de soufre et 44,4 g (0,501 mol) de morpholine en solution dans 550 ml de méthanol. Le mélange est porté au reflux pendant une heure. Après évaporation de 250 ml du solvant, le composé désiré précipite. Le précipité est alors séparé, lavé à l'éthanol puis à l'éther éthylique et séché. Cette opération donne 155,4 g (85%) du composé recherché.

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- (bromoacétamidoV2-fchloro-2 benzovleì-3-féthoxvcarbonvD-6-tétrahvdro-4.5.6.7-pvrido

III

r3.4-bl thiophène

CjHJO—C—N

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OnC

NH—C—CH2—Br

O

I

O

Dans un réacteur de 5 litres équipé de moyens appropriés et d'une ampoule à décanter, on verse 2,5 I de chloroforme et 146 g (0,400 mol) de (II). On ajoute ensuite progressivement 87,7 g (0,43 mol) de bromure de bromoacétyle contenu dans l'ampoule à décanter. Le mélange réactionnel est placé sous agitation pendant une heure, à température ambiante, puis lavé avec 300 ml d'eau glacée; la phase organique est sechée sur du sulfate de magnésium anhydre et filtrée. Le chloroforme est ensuite évaporé et 10 le résidu obtenu repris avec de l'éthanol: le produit désiré précipite. Il est alors filtré, lavé à Péthanol, puis à l'éther éthylique et séché. On obtient 184,6 g (95%) du composé recherché.

IV - faminoacétamidoi-2-fchloro-2 benzovleV3-féthoxvcarbonvn-6-tétrahvdro-4.5.6.7-pvrido f3.4-b1 thiophène

Dans un réacteur de 5 litres équipé d'un injecteur à gaz, on verse 174,8 g (0,36 mol) de (III) et 3 litres de THF. On refroidit la suspension à 0°C, puis on ajoute de l'ammoniaque gazeux, préalablement séché sur de la potasse. L'addition est conduite en 8 heures. (60 g d'ammoniaque sont absorbés). Le mélange est alors placé sous agitation toute la nuit à 0°C. Ensuite on évapore 2 I de THF, sous vide poussé, et on ajoute 750 ml d'acétate d'éthyle.

Après décantation, la phase organique est lavée, d'abord avec 300 ml d'une solution de chlorure de sodium à 10%, puis trois fois avec 300 ml d'eau, et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, le solvant est partiellement éliminé par évaporation au rotavapeur. Le précipité est conserve toute la nuit au réfrigérateur. Après filtration, le précipité est lavé à l'éther éthylique et séché. Cette opération donne 119 g du composé recherché. Les eaux-mères sont concentrées et reprises avec un mélange de 1,5 I d'éther éthylique/THF (3/1 par volume). On obtient 14,6 g du composé recherché (rendement 88%).

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V - fchloro-2 phénvleì-5-féthoxvcarbonvfl-8-tétrahvdro-6.7.8.9-3H-pvrido 14'. 3': 4.51 thiéno 13.2-fl diazépine-1.4 one-2

Dans un réacteur de 2 I équipé de moyens d'agitation, de refroidissement et de chauffage et placé sous circulation d'azote, on verse 126,6 g (0,3 moi) de (IV) et 800 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 18 heures. Après avoir vérifié que tout le produit de départ avait réagi, la pyridine est partiellement évaporée sous pression réduite et l'huile (brun foncé) ainsi obtenue, est dissoute dans 1 litre d'éthanol. Le mélange est alors refroidi dans un bain de glace: on obtient ainsi un précipité qui est filtré, lavé à l'éthanol et au diisopropyle-éther. Rendement 101,3 g (83,6%) du composé recherché.

VI - fchloro-2 phénvfl-5-téthoxvcarbonvn-8-tétrahvdro-6.7.8.9-3H-pvrido Ï4'. 3': 4.51 thiéno T3.2-fl diazéoine-1.4 thione-2

Dans un réacteur de trois litres équipé de moyens appropriés, on verse 93 g (0,230 mol) de (V) et 1,75 ml de pyridine. Après solubilisation, on ajoute 56,3 g (0,25 mol) de pentasulfure de phosphore et le mélange réactionnel est agité pendant trois heures à 80-85°C. Ensuite, la pyridine est evaporée et le résidu obtenu repris par de l'eau glacée. Le mélange est ensuite extrait au chlorure de méthylène, séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré évaporé et repris à l'éther éthylique. Le produit obtenu est filtré et mis en suspension dans 700 ml d'acétonitrile. Le mélange est chauffé à 60°C pendant 30 minutes puis refroidi. Après filtration et lavage à l'acétonitrile, puis à l'éther éthylique, le résidu est séché pour donner 80,2 g (83%) du composé recherché.

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VII - fchloro-2 phénvh-5-(éthoxvcarbonvD-8-hvdraziono-2 tétrahvdro-6.7.8.9-3H-pvrido T4'. 3': 4.51 thiéno T3.2-fl diazépine-1.4

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NH2

Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens appropriés et d'une ampoule à décanter, on verse 73,5 g (0,175 mol) de (VI) et 1 l de méthanol. Ensuite, on ajoute à température ambiante, 26,4 ml (0,525 mol) d'hydrate d'hydrazine contenus dans l'ampoule à décanter. Le mélange est agité pendant deux heures toujours à température ambiante. Ensuite, environ 1/7 du méthanol est évaporé au rotavapeur à 30°C et on laisse le résidu cristalliser toute la nuit au réfrigérateur. Après filtration, le produit est lavé à l'éther éthylique et séché. On obtient 65,1 g du composé recherché (rendement 89%).

VIII — (chloro-2 phénvO-5-(éthoxvcarbonvD-8-acétamidoamino-2-tétrahvdro-6.7.8.9 T4'. 3': 4.51 thiéno F3.2-f1 diazépine-1.4

Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens de refroidissement et placé sous circulation d'azote, on verse 58,5 g (0,140 mol) de (VII) et 1 l de tétrahydrofurane. Puis on ajoute, en 30 minutes à 0°C, 11 g (0,140 mol) de chlorure d'acétyle et 150 ml de tétrahydrofurane. La solution devient rouge après 45 minutes d'agitation. On évapore alors le tétrahydrofurane et le résidu obtenu est repris à l'eau glacée. On ajoute ensuite 17,5 g de bicarbonate de sodium et le mélange est extrait avec 1 I de chlorure de méthylène.

La phase organique est d'abord lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, le solvant est évaporé et le résidu obtenu est repris à l'éther éthylique, filtré et séché. On obtient 54,1 g (84%) du composé recherché.

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IX - (chloro-2 Dhénvh-6-(éthoxvcarbonvD-9-tétrahvdro-7.8.9.10-méthvle-1 4H-pvrido W. 3': 4.51 thiéno T3.2-f1 triazolo-1.2.4 14.3-al diazépine-1.4

Dans un réacteur de deux litres équipé de moyens appropriés et placé sous circulation d'azote, on verse 750 ml d'acide acétique et 46,9 g (0,102 mol) de Vili. La solution rouge est chauffée lentement jusqu'au reflux en une heure et le reflux est maintenu pendant 15 minutes. La solution (jaune) est alors concentrée au rotavapeur, à une température n'excédant pas 35°C et l'acide acétique est extrait avec 700 ml de toluène. Le résidu est ensuite repris avec de l'éther éthylique, filtré, lavé à l'éther éthylique et séché. On obtient 42,8 g (95%) du composé recherché.

X- (chloro-2 phénvn-6-tétrahvdro-7.8.9.10-méthvl-1 4H-pvrido l"4.3': 4.51 thiéno r3.2-fl triazolo-1.2.4 14.3-al diazépine-1.4

Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens appropriés, on verse 500 ml d'un mélange acide bromhy-drique/acide acétique (30% d'acide bromhydrique en volume). On ajoute ensuite, par portions, 35,8 g (0,081 mol) de IX à 5°C et le mélange est alors placé sous agitation à température ambiante pendant cinq jours (les analyses CCM ont révélé des traces du matériau de départ). Après évaporation de 250 ml d'acide acétique, le composé précipite. On ajoute alors 250 ml d'éther éthylique et le mélange est agité pendant 30 minutes. Le précipité est filtré, lave à l'éther éthylique et versé dans un erlen d'un litre dans lequel on ajoute 500 ml d'eau glacée. On ajuste le pH à 9,5 en ajoutant une solution aqueuse de soude à 40%. La température de la masse réactionnelle est maintenue au-dessous de 20°C. Après extraction avec du dichlorométhane, la phase organique est sechée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et le dichlorométhane est partiellement évaporé. On ajoute ensuite 120 ml d'acétate d'éthyle en maintenant l'agitation. Après précipitation, on ajoute 160 ml d'éther éthylique et on laisse le mélange cristalliser toute la nuit au réfrigérateur. Après filtration et lavage à l'éther éthylique, on obtient 28,1 g du composé recherché.

L'invention sera mieux comprise par la description des exemples suivants, obtenus à partir du composé X ci-dessus.

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EXEMPLE 1:

(chloro-2 phényl)-6-hexadécyl-9 suIfonyl-tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 pyrido-4H [4',3': 4,5]

thiéno [3,2-fJ triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = CHs—(CH2)i5-

Dans un réacteur de 4 litres, on verse 25 g (67,6 mM) de (chloro-2 phényl)-6 tétrahydro-7,8,9,10 mé-thyl-l 4H-pyrido [4,3': 4,5] thiéno [3,2-fJ triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4, 11,21 g (81 mM) de K2C03, 23,36 g (81 mM) de chlorure d'hexadécyl sulfonyl et 2 litres d'un mélange acétone/eau (10/1 en volume).

Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures, à température ambiante. Après avoir vérifié que tout le produit de départ avait réagi, le solvant est évaporé dans un évaporateur rotatif à une température n'excédant pas 30°C.

Le composé obtenu précipite, est filtré, lavé deux fois à l'eau, séché sous pression réduite, puis dissout dans du chlorure de méthylène et lavé à l'eau. Après séchage de la phase organique sur MgSCU, la solution est filtrée de nouveau, évaporée à sec dans un évaporateur rotatif, à une température n'excédant pas 30°C, et le résidu est repris par 0,5 litre de pentane et placé sous agitation toute la nuit. Le composé est séparé par filtration, lavé au pentane et séché sous pression réduite.

Rendement: 38 g (85%) d'une poudre orange fondant à 80°C (Tottoli), insoluble dans l'eau, à température ambiante, mais soluble dans le DMSO. Les analyses élémentaires et les analyses infra-rouge et RMN ont montré une bonne correspondance avec la formule C34H48CIN5O2S2 (masse moléculaire 658,37) et avec la structure ci-dessus.

Les composés suivants ont été préparés tel que cela a été décrit dans l'exemple 1 mais à partir du dérivé de chlorosulfonyl approprié.

EXEMPLE 2:

(chloro-2 phényl)-6-phényl-9 sulfonyl-tétrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f| triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = phényl-

P.f.: 137°C (Tottoli); poudre beige.

EXEMPLE 3:

(chloro-2 phényl)-6-(trichloro-2,4,6)phényl-9 sulfonyl-tétrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4', 3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (trichloro-2,4,6,)phényl-P.f.: 179°C (Tottoli); Poudre jaune pâle.

EXEMPLE 4:

(chloro-2 phényl)-6-(trifluorométhyl-4)phényl-9 sulfonyI-tétrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-1] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (trifluorométhyl-4)phényl-P.f.: 201°C (Tottoli); Poudre blanche.

EXEMPLE 5:

(chloro-2 phényl)-6-(triméthoxy-4,5,6)phényl-9 sulfonyltétrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f| triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (triméthoxy-4,5,6)phényl-P.f.: 191°C (Tottoli); Poudre blanche.

EXEMPLE 6:

(chloro-2 phényl)-6-(terbutyl-4)phényl-9 sulfonyl-tétrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (terbutyl-4)phényl-P.f.: 259°C (Tottoli); Poudre blanche.

EXEMPLE 7:

(chloro-2 phényl)-6 - (diméthoxy-3,4)phényl-9 sulfonyl-tétrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (diméthoxy-3,4)phényl-P.f.: 173°C (Tottoli) ; Poudre blanche.

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EXEMPLE 8:

(chloro-2 phényI)-6-(triméthyl-2,4,6)phényl-9 sulfonyl-tetrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4', 3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (triméthyl-2,4,6)phényl-P.f.: 238-242°C (Tottoli); Poudre blanche.

EXEMPLE 9:

(chloro-2 phényl)-6-(méthoxy-4)phényl-9 sulfonyl-tétrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (méthoxy-4)phényl-P.f.: 268°C (Tottoli); Poudre beige pâle.

EXEMPLE 10:

(chloro-2 phényl)-6-[(nitrophénoxy-4')-4]phényl-9 sulfonyl-tétrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = [(nitrophénoxy-4')-4]phényl-

EXEMPLE '11 :

(chloro-2 phényl)-6-a-thiény! phényl-9 sulfonyl-tétrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = a-thiényl-

P.f.: 158-164°C (Tottoli); Poudre beige pâle.

EXEMPLE 12:

(chloro-2 phényl)-6-<x-furyl phényl-9 sulfonyl-tétrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = a-furyl-

P.f.: 189-191 °C (Tottoli); Poudre blanche.

EXEMPLE 13:

(chloro-2 phényl)-6-(a-pyrrolyl)sulfonyl-9-tétrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5]

thiéno [3,2-f]-triazolo-1,2,4, [4,3-a] diazépine-1,4 R = a-pyrrolyl-

P.f.: 144-148°C (Tottoli); Poudre blanche.

EXEMPLE 14:

(chloro-2 phényl)-6-(quinolyl-8)sulfonyl-9-tétrahydro-7,8,9,10-méthyi-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (quinolyl-8)-

P.f.: 295-300°C (Tottoli); Poudre beige pâle.

EXEMPLE 15:

(chloro-2 phényl)-6-(naphtyl-2)sulfonyl-9-tétrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5]

thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (naphtyl-2)-

P.f.: 247°C (Tottoli); Poudre blanc crème.

EXEMPLE 16:

(chloro-2 phényl)-6-(carboxy-4)phényl-9 sulfonyl-tétrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-fJ triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (carboxy-4)phényl-

P.f.: 311-315°C (Tottoli); Poudre blanc crème.

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EXEMPLE 17:

(chloro-2 phényl)-6-[(carboxy-4') phényloxy-4] phényl-9 sulfonyl-tétrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = [(carboxy-4')phényloxy-4]phényl-P.f.: 303—305°C (Tottoli); Poudre jaune pâle.

EXEMPLE 18:

(chloro-2 phényl)-6-(méthylthio-5 diméthoxy-2,4)phényl-9 sulfonyl-tétrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (méthylthio-5 diméthoxy-2,4)phényl-P.f.: 200-205°C (Tottoli); Poudre jaune clair.

EXEMPLE 19:

(chloro-2 phényl)-6-(mésyl-5 diméthoxy-2,4)phényi-9 sulfonyl-tétrahydro-7,8,9,10-méthyl-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = (mésyl-5 diméthoxy-2,4)phényl-P.f.: 250—255°C (Tottoli) ; Poudre jaune.

EXEMPLE 20:

(chloro-2 phényl)-6-isopropyl-9 sulfonyl-tétrahydro-7,8,9,10-méthyI-1 4H-pyrido [4',3': 4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 R = isopropyl-

P.f.: 153-155°C (Tottoli); Poudre blanc crème.

TOXICOLOGIE

Aucun des composés selon l'invention n'était toxique par voie orale à la dose de 1 g/kg chez la souris. Aucun des composés n'était toxique par voie IP à la dose de 1 g/kg chez la souris, à l'exception des exemples 1, 5 et 10 pour lesquels la DL50 était comprise entre 0,5 et 1 g/kg.

En tenant compte du fait que ces composés sont actifs à des doses de l'ordre de 10-7 M environ, ces valeurs de toxicité sont dépourvues de tout inconvénient.

PHARMACOLOGIE

L'intérêt pharmacologique des composés selon l'invention a été établi par les expérimentations résumées ci-après:

1) Inhibition de l'agrégation des plaquettes induite par le PAF

L'expérience a été conduite sur des lapins néo-zélandais (lapins mâles d'un poids moyen de 5 kg) selon la méthode de R. KINLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M. PACKHAM et F. MUSTARD, Lab. In-vest. 48, 98,1980.

La détermination est réalisée à 57°C sur un agrégomètre Cronolog Coultronics couplé à un enregistreur graphique; les résultats de ces déterminations (en concentration moléculaire) sont reportés dans la colonne centrale du tableau I.

2) Inhibition du binding sur des récepteurs benzodiazépine

L'intérêt de l'expérience précédente dépend des résultats obtenus dans cette expérience: étant donné qu'un composé selon l'invention a une structure benzodiazépine, il est important de vérifier si l'activité spécifique de la benzodiazépine n'apparaît pas a la dose où l'agrégation plaquettaire est inhibée.

Cette expérience a donc été menée selon la méthode de MÖHLER H. et RICHARD J.G. «Agonist and antagonist receptor intereaction in vitro, Nature, vol. 294, 763-765,1981.

Cette expérience a été conduite sur des cerveaux de rats incubés pendant 1H30 à 4°C utilisant 3H-RO-15-4788 et 3H-R-5-4864 (NEN) comme traceurs et RO-15-4788 et RO-5-4864 comme antagoniste de référence.

Les résultats, en concentration moléculaire, sont reportés dans la colonne de droite du tableau l.

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 589 A5

3) Ischémie globale sur des gerbilles

Pour ce test, des gerbilles mâles ont été anesthésiées avec du brietal à la dose de 35 mg/kg IP; les deux carotides ont été ensuite clampées pendant 10 min puis libérées. Les animaux traités ont reçu chacun 10 mg/kg des composés d'un des exemples.

Une semaine après, les animaux sont sacrifiés et les 2 hippocampes sont prélevés, pesés et congelés à -80°C.

Après les avoir broyés et additionnés d'un ml de tampon de TRIS-HCI pH 7,4 pendant 30 secondes, des aliquotes de 50 jxl de cette préparation sont chacune incubées dans 1 ml de tampon TRIS-HCI contenant 3H-PK11195 à 2 nM (90 Ci/mmole, NENE, Germany) pendant une heure à 25°C. Pour chaque préparation, 3 déterminations ont été faites. La densité des sites oméga 3 (marqués par le marqueur spécifique 3H PK 11195) sont exprimés en f-moles de tissus frais PK 11195/mg et convertis en pourcentage de protection comparé au témoin.

Les résultats de cette expérimentation sont reportés dans le tableau II.

PRESENTATION - POSOLOGIE

En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont administrés par voie orale. Les formes d'administration sont, de préférence, des comprimés ou des gélules. La posologie usuelle est de 50 mg à 500 mg par jour selon le cas. L'unité de dosage contient de 10 à 100 mg mais, de préférence, 50 mg associée aux excipients et agents appropriés. En injection, l'unité de dosage est de 1 à 20 mg mais, de préférence, 5 mg.

Tableau I

Exemples

CI50

Récepteurs BDZ

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

9,63 2,25

3.71 9,82 1,87 1,17 1,19 2,51 1,22 1,41 1,44 1,10 2,15 6,5 4,31 2,01

4.72 2,22 3,75 5,17

4,22 10"6

1,05 10"6

6,33 10~7

4,56 10"6

2,28 10"6

8,72 10~5

3,33 10-6

7,48 10"6

9,30 10"®

8,75 10"6

4.27 10"5 4,44 10"6 1,11 10"6 8,65 10-5 2,15 10"6 3,05 10-7 8,25 10-6

7.63 10~7

5.64 10-5

4.2 8 1er®

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 589 A5

Tableau II

Exemples

Protection globale en %

1

52,1***

2

38,3**

3

33,3**

4

38,7**

5

28,1*

6

13,8 NS

7

26,6*

8

30,5**

9

9,4 NS

10

19,3*

11

32,7**

12

21,4*

13

29,3**

14

17,4 NS

15

34,8**

16

23,9*

17

7,8 NS

18

10,0 NS

19

8,4 NS

20

47,5***

Claims (6)

Revendications

1. Dérivés de la thiéno-triazolo-diazépine de formule générale:

dans laquelle R représente:

- un groupement alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 20 atomes de carbone;

- un groupement phényle, non substitué ou substitué par un atome halogène, par un groupement alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone, par un groupement alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, par un groupement carboxy ou par un groupement sulfonyle alcoylé ou par un groupement thioalcoyle, ou par un groupement trifluorométhyle ou par un groupement, phénoxy éventuellement substitué ou

- un groupement furyle, thiényle, pyrrolyle, quinolyle ou naphtyle, ainsi que de leurs sels thérapeutique-ment acceptables.

2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 consistant à faire réagir le composé de thiéno-triazolo-diazépine de formule:

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 589 A5

sur du RSCfeCI, en présence d'un agent basique doux et dans un solvant polaire.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée à une température comprise entre 10 et 30°C.

4. Composition thérapeutique comprenant comme ingrédient actif une quantité suffisante d'au moins un des composés selon la revendication 1 associée aux excipients et agents appropriés à la forme d'administration choisie.

5. Composition thérapeutique selon la revendication 4, pour une administration par voie orale, contenant de 10 à 100 mg d'ingrédient actif par unité de dosage.

6. Composition thérapeutique selon la revendication 4, pour une administration par voie injectable, contenant de 1 à 20 mg d'ingrédient actif par unité de dosage.

13