IT9019883A1 - Solfonil-derivati di tieno-triazolo-diazepine, un procedimento per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono - Google Patents
Solfonil-derivati di tieno-triazolo-diazepine, un procedimento per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengonoInfo
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Description
in cui R indica diversi sostituenti, riguarda un procedimento per la preparazione di questi composti che consiste nel fare reagire il composto della dieno-triazolo-diazepina avente la formula
con RSO2CI e riguarda composizioni terapeutiche che li contengono.
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda nuovi solfonil-derivati di tieno-triazolo-diazepine che sono particolarmente interessanti come agenti anti-PAF e an ti- ischemia.
La presente invenzione, più in particolare, riguarda derivati di tieno-triazolo-diazepine aventi la formi
in cui R rappresent
- un gruppo alchile a catena lineare oppure a catena ramificata avente da 1 a 20 atomi di carbonio;
- un gruppo fenile, non sostituito oppure sostituito con un atomo di alogeno, un gruppo alchile a catena lineare o a catena ramificata avente da I a 8 atomi di carbonio, un gruppo alcossile avente da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppo carbossile oppure un gruppo alchil-solfonile oppure un gruppo alchiltio, oppure un gruppo trifluoro-metile oppure un gruppo fenossi eventualmente sostituito, oppure
- un gruppo furile, tienile, pirrolile, chinolile, naftile
e loro sali terapeuticamente accettabili.
La presente invenzione riguarda inoltre un procedimento per la preparazione di detti composti, che consiste nel fare reagire il composto della tieno-triazolo-diazepina avente la formula II
con RS02 CI in presenza di una sostanza debolmente basica, in un solvente polare, ad una temperatura compresa preferibilmente tra idfc e 30C;
Le tecniche precedenti nel settore della presente invenzione possono essere illustrate dal brevetto U.S. 4.621.083 (oppure EP 176.927) nel quale vengono descritti tieno-triazolo-diazepine aventi attività PAF-antagonistica.
La presente invenzione, da ultimo, riguarda composizioni terapeutiche che contengono questi composti.
Questi composti nuovi presentano un’attività PAF-antagonistica da dieci fino a mille volte superiore a quella delle diazepine descritte nel brevetto citato sopra e inoltre hanno un’efficacia più elevata.
La preparazione della sostanza di partenza è descritta nei seguenti esempi di preparazione da I a X.
I - (2-clorol benzoilmetil cianuro
In un opportuno reattore posto sotto circolazione di azoto a -70C si sono versati 7 1 di THF anidro e 115,9 g (1,36 moli) di acido cianoacetico precedentemente anidrificato. Quindi, si sono aggiunti goccia a goccia 1715 mi (2,74 moli) di soluzione 1,6 M di butil-litio in esano, lasciando salire la temperatura da -70C a OC. Si è quindi sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per un’ora. Si è quindi raffreddata ancora la miscela di reazione a O
-70C e si è aggiunta goccia a goccia una soluzione di 120 g (0,685 moli) di cloro-2 benzoil-cloruro in 11 di THF anidro.
Dopo agitazione per un’ora sempre a -7(fc, si è lasciata salire la temperatura da -70C a db per un’ora. Quindi, si sono aggiunti goccia a goccia 3 1 di soluzione di HC1 IN e, dopo agitazione per pochi minuti, si è estratta la miscela di reazione con cloroformio. Si è lavata la fase organica con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 10%, quindi con una soluzione di cloruro di sodio satura, la si è anidrificata, filtrata e si è evaporato il solvente ottenendo così 135 g di residuo. Si è .effettuata la cristallizzazione aggiungendo diisopropil-etere, si è filtrato il prodotto e lo si è lavato con esano ottenendo così 97,2 g del composto del titolo (resa 79%).
II -2-amino-3-(2-clorobenzoiD - 6 -fetossicarbonilM. 5. 6. 7 tetraidro^pirido 13.4-bl tiofene
In un pallone di Erlenmeyer da due litri dotato di un refrigerante, si sono versati 85,5 g (0,501 moli) di N-carbetossi-4-piperidone, 90 g (0,501 moli) di (I), 19,3 g (0,700 moli) di fiori di zolfo e 44,4 g (0,501 moli) di morfolina in 550 mi di metanolo. Si è posta sotto riflusso la miscela per un’ora. Dopo evaporazione di 250 mi di solvente, il composto desiderato è precipitato, lo si è filtrato, lo si è lavato con etanolo quindi con dietiletere e lo si è essiccato ottenendo così 155,4 g (85%) del composto del titolo.
Ili - 2-fbromoacetammidol - 3-f2-clorobenzoin -6- (etossicarboniO -4,5,6 J.-tetraidJtOTPirido Ι3,4τΜ tiofene
In un reattore da cinque litri dotato di mezzi opportuni e di un imbuto separatore, si sono colati 2,5 1 di cloroformio e 146 g (0,400 moli) di (II). Quindi, si sono aggiunti goccia a goccia 87,7 g (0,43 moli) di bromoacetilbromuro contenuto neU’imbuto separatore. Si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per un'ora a temperatura ambiente, quindi la si è lavata con 300 mi di acqua ghiacciata, si è anidrificata la fase organica con solfato di magnesio anidro e la si è filtrata. Si è evaporato il cloroformio e si è trattato il residuo con etanolo. Si è filtrato il precipitato ottenuto, lo si è lavato con etanolo, quindi con dietiletere e lo si è essicato ottenendo così 184,6 g (95%) del composto -del titolo.
IV - 2-(aminoacetamido) - 3(2-clorobenzoil) - 6-fetossicarbonil) -4.5.6.7-tetraidro-pirìdo f3.4-b| tiofene
In un reattore da cinque litri dotato di un iniettore di gas si sono versati 174,8 g (0,36 moli) di (III) e tre litri di THF. Si è raffreddata la sospensione a (ffc e quindi si è aggiunta ammoniaca gassosa preventivamente anidrificata su idrossido di potassio. Si è effettuata raggiunta in 8 ore. (Si sono assorbiti 60 g di ammoniaca). Si è sottoposta ad agitazione la miscela durante la notte a e
OC, quindi si sono evaporati 2 litri di THF a pressione ridotta e si sono aggiunti 750 mi di etil-acetato. Dopo decantazione, si è lavata la fase organica una volta con 300 mi di una soluzione di cloruro di sodio al 10%, tre volte con 300 mi di acqua e si è anidrificato con solfato di magnesio anidro. Dopo filtrazione, si è evaporato parzialmente il solvente usando un evaporatore ruotante. Si è lasciato a sè il precipitato durante la notte in frigorifero.
Dopo filtrazione, si è lavato il precipitato con dietiletere e lo si è essiccato ottenendo così 119 g del composto del titolo. Si è concentrata la fase organica rimanente e la si è trattata con una miscela di 1,5 1 di dietiletere/THF (3/1 in volume) ottenendo così 14,6 g del composto del titolo (resa globale 88%). V 5-i2-clomfemn-8-(etossicarbonil) - 6.7.8.9- tetraidro - 3H - pirido Γ4\ 3’ : 4. SI tieno Γ3.2 - Π 1.4 diazeoin - 2 one
In un reattore da due litri dotato di mezzi di agitazione, di raffreddamento e di riscaldamento è posto sotto circolazione di azoto si sono versati 126,6 g (0,3 moli) di (IV) ed 800 mi di piridina. Si è posta sotto riflusso la miscela di reazione per 18 ore.
Dopo essersi accertati che tutta la sostanza di partenza ha reagito, si è parzialmente evaporata la piridina usando un evaporatore ruotante a pressione ridotta.
Si è sciolto l'olio ottenuto (bruno scuro) con un litro di etanolo. Dopo raffreddamento in un bagno di ghiaccio si è ottenuto un precipitato che è stato filtrato, lavato con etanolo e con diisopropilossido ottenendo cosi 101,3 g (83,6%) del composto del titolo.
VI 5-f2-clorofenil) -8 6.7.8
3*:4.51 tieno Γ3.2 - fi 1.4-diazepine - 2 tione.
In un reattore da tre litri dotato di opportuni mezzi, si sono colati 93 g (0,230 moli) di V e 1,65 1 di piridina. Dopo solubilizzazione, si sono aggiunti 56,3 g (0,25 moli) di pentasolfuro di fosforo e si è quindi sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per tre ore a 80-85C. Quindi, si è evaporata la piridina e si è trattato il residuo ottenuto con acqua ghiacciata. Si è quindi estratta la miscela con cloruro di metilene, si è anidrificato su solfato di magnesio anidro, si è filtrato, evaporato e trattato con dietil-etere. Quindi si è filtrato il prodotto ottenuto e lo si è trattato con 700 mi di acetonitrile. Si è riscaldata la sospensione a 60C per 30 minuti e quindi la si è lasciata raffreddare. Dopo filtrazione e lavaggio con acetonitrile, quindi con dietiletere, si è essiccato il residuo ottenendo 80,2 g (83%) del composto del titolo.
VII 5-(2-clorofenil) - 8 -(etossicarbonil) - 2 - idrazino 6.7.8.9 tetraidrp 3H-nirldQT4\ 3’: 4.5UienoT:L2-f| 1.4-diazepina
J
In un reattore da due litri dotato di opportuni mezzi e di un imbuto separatore, si sono colati 73,5 g (0,175 moli) di VI e un litro di metanolo. Quindi, si sono aggiunti 26,4 mi (0,525 moli) di idrato di idrazina contenuto nell’imbuto separatore, a temperatura ambiente, e si è sottoposta ad agitazione la miscela per due ore sempre a temperatura ambiente.
Quindi, si è evaporato 1/7 del metanolo a 30C e si è lasciato cristallizzare il residuo durante la notte in frigorifero. Dopo filtrazione, lavaggio con dietiletere e essiccamento, si sono ottenuti 65,1 g del composto del titolo (resa 89%).
Vili 5-f2-ciorofenil)-8-(etossicarbonil)-2-acetammidoammino-6.7.8.9-tetraidro-3H-pirido_r4\ 3*3.SlJtfenp 13,2 - fll.4-diazepina.
In un reattore da due litri dotato di mezzi di raffreddamento e posto sotto circolazione di azoto, si sono colati 58,5 g (0,140 moli) di VII e un litro di tetraidrofurano. Quindi, si sono aggiunti 11 g (0,140 moli) di acetil-cloruro e e ISO mi di tetraidrofurano. Si è effettuata raggiunta in 30 minuti a OC. La soluzione è diventata rossa dopo agitazione per 45 minuti. Si è quindi evaporato il tetraidrofurano e trattato il residuo ottenuto con acqua ghiacciata. Quindi, si sono aggiunti 15,5 g di bicarbonato di sodio e si è estratta la miscela con un litro di cloruro di metilene. Si è lavata la fase organica una volta con acqua e la si è anidrificata con solfato di magnesio anidro. Dopo filtrazione, si è evaporato il solvente e si trattato il residuo ottenuto con dietil-etere, si è filtrato e si è essiccato ottenendo così 54,1 g (84%) del composto del titolo.
IX 6-f2-clorofenin-9-(etossicarbonin-7-8.9.IO- tetra idro -l-metil-4H-pirido f4*.3’: 4.51 tieno 13.2-fl 1.2,4-triazolo f4,3-all.4-diazepina
In un reattore da due litri dotato di opportuni mezzi e posto sotto circolazione di azoto, si sono colati 750 mi di acido acetico e 46,9 g (0,102 moli) di Vili. Si è riscaldata lentamente la soluzione (rossa) per un’ora alla temperatura di riflusso e si è mantenuto il riflusso per 15 minuti. Si è quindi concentrata la
y
soluzione (gialla) usando un evaporatore ruotante ad una temperatura del bagno non superiore a 3SC e si è estratto l'acido acetico con 700 mi di toluene. Si è quindi trattato il residuo con dìetiletere, lo si è filtrato, lavato con dietil-etere e essiccato ottenendo così 42,8 g (95%) del composto del titolo.
X 6-(2-clorofenil) - 7.8.9.10-tetraidro-l-metil-4H-pirido_f4\ 3': 4.51 tieno Γ3.2-Π- 1.2.4-triazolo 14,3-al- 1.4-diazepina
In un reattore da un litro dotato di opportuni mezzi, si sono colati 500 mi di miscela di acido brom idrico/aci do acetico (acido bromidrico al 30% in volume). Quindi, si sono aggiunti 35,8 g (0,081 moli) di IX a porzioni a 5C e si è quindi sottoposta ad agitazione la miscela a temperatura ambiente per cinque giorni (Panatisi CCM ha indicato tracce della sostanza di partenza). Quindi, si sono evaporati 2S0 mi di acido acetico e si è fatto precipitare il composto. Si sono quindi aggiunti 250 mi di dietil-etere e si è sottoposta ad agitazione la miscela per 30 minuti. Si è filtrato il precipitato, lo si è lavato con dietil-etere e lo si è introdotto in un matraccio da un litro nel quale si sono aggiunti 500 mi di acqua ghiacciata. Si è regolato il pH a 9,5 aggiungendo una soluzione acquosa di idrossido di sodio al 40%. Si è mantenuta la temperatura della massa di reazione inferiore a 20°C. Dopo estrazione con diclorometano, si è anidrificata la fase organica con solfato di magnesio anidro, la si è filtrata e si è evaporato parzialmente il diclorometano. Quindi, si sono aggiunti 120 mi di etilacetato sotto agitazione. Dopo precipitazione, si sono aggiunti 160 mi di dietiletere e si è lasciata cristallizare la miscela durante la notte in frigorifero. Dopo filtrazione e lavaggio con dietiletere, si sono ottenuti 28,1 g del composto del titolo (resa 93,6%).
La presente invenzione verrà meglio compresa dalla descrizione degli esempi che seguono.
ESEMPIO 1
6-(2-clorofeniI) - 9-esadecilsolfonil -7,8,9,10-tetraidro-l-metiI 4H-pirido [4’, 3’:4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-aJ 1,4-diazepina.
R = CH3 - (CH2)15 -In un reattore da 4 litri si sono colati 25 g (67,6 mmoii) di 6-(2-clorofenil) -7,8,9,10 - tetraidro-l-metil 4H-pirido [4’, 3’: 4,5] tieno i3,2-f] 1,2,4 -triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina, 11,21 g (81 mmoii) di K.2CC>3, 23,36 g (81 mmoii) di esadecisolfonil cloruro e due litri di una miscela acetone/H20 10/1 (in volume).
Si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per tre ore a temperatura ambiente. Dopo avere controllato che tutta la sostanza di partenza sia reagita, si è evaporato il solvente in un evaporatore ruotante ad una temperatura non superiore a 30C.
Il composto così ottenuto è precipitato ed è stato filtrato, lavato due volte con acqua, essicato a pressione ridotta e quindi sciolto in cloruro di metilene e la fase in cloruro di metilene è stata lavata con acqua. Dopo anidrificazione della fase organica su MgSO^, si è filtrata la soluzione ancora una volta, la si è evaporata a secco in un evaporatore ruotante ad una temperatura non superiore a 30C, quindi la si è ripresa in mezzo litro di pentano e la si è sottoposta ad agitazione durante la notte. Si è separato il composto mediante filtrazione, lo si è lavato con pentano e lo si è anidrificato a pressione ridotta. Resa 38 g (85%) di una polvere di colore arancione che fonde a 80C (Tottoli), insolubile in acqua a temperatura ambiente ma solubile in DMSO. L'analisi elementare e l'analisi nell'infrarosso e ranalisi NMR hanno presentato una buona corrispondenza con la formula 34 H48 GIN 5023⁄4 (peso molecolare 658,37} e con la struttura di cui sopra.
Si sono preparati i composti che seguono come descritto neU’esempio 1, ma partendo dall'opportuno cloro-solfonil-derivato.
ESEMPIO 2
6-(2-clorofenil) - 9-fenilsolfonil - 7,8,9, 10-tetra-idro- 1-metil 4H-pirido [4’, 3’: 4,5] tieno [3,2-f]l,2,4-triazolo [4,3-a]l,4-diazepina
R = fenil-ESEMPIO 3
6-(2-clorofenil)-9-(2,4,6-tricloro) fenilsolfonil 7,8,9,10- tetraidro- 1-metil 4H-pirido [4', 3’:4,5]tieno [3,2-f]l,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
R = (2,4,6-tricloro)fenil-ESEMPIO 4
-6-(2-clorofenil)- 9-(trifluorometil)fenilsolfonil- 7,8,9, 10-tetraidro-I-metil 4H-pirido (4’, 3’:4,3⁄4 tieno (3,2-01,2,4-triazolo (3⁄4,3-à) 1,4-diazepina
R = (4-trifiuorometil)fenil-ESEMPIO 5
6-(2-clorofenil) 9-(4,5,6-trimetossi)feniIsolfonil
7, 8, 9, 10-tetraidro-l-metil 4H-pirido [4*, 3':4,3 tieno (3,2-0 1,2,4-triazolo (4,3-3⁄4 1,4-diazepina
R = (4,5,6-trimetossi)fenil-ESEMPIO 6
6-(2-cIorofenil)-9-(4,5,6-trimetossi)fenilsoIfoniI - 7,8,9, 10-tetraidro-l-metil 4H-pirido p’, 3*; 4,3 tieno 13,2-0 1,2,4-triazolo [4,3-3⁄4 1,4-diazepina
R = (4-terLbutil)fenil-ESEMPIO 7
6-(2-clorofenil) -9-(3n4-dimetossi)fenilsolfonil - 7,8,9, 10-tetraidro-l-metil 4H-pirido (3⁄4', 3’:4,3⁄4 tieno (3,2-0 1,2,4-triazolo p,3-a) 1,4 diazepina
R - (3,4-dimetossi)fenil-ESEMPIO 8
6-(2-clorofenil) - 9-(2,4,6-trimetil)feniIsolfonil - 7, 8, 9, 10-tetraidro-l-metil 4H-pirido p\ 3’:4,5) tieno (3,2-0 1,2,4-triazolo [4, 3-3⁄4) 1,4-diazepina
R = (2,4,6-trimetil)fenil-ESEMPIO 9
6-(2-clorofenil) - 9 -(4-metossi)fenilsolfonil - 7,8,9,10 - tetraedro- 1-metil 4H-pirido 0*, 3’:4,3⁄4 tieno (3,2-0 1,2,4-triazolo p,3-a] 1,4-diazepina
R = (4-metossi)fenil-ESEMPIO 10
-(2-clofeniI)-9-|4-(4’-nitrofenossi)fenilsoIfonil- 7,8,9, 10-tetraidro-I-metil 4H-pirido |4’, 3’:4,5] tieno |3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-3⁄4 1,4-diazepina
R =3-(4’-nitrofenossÌ]]-ESEMPIO 11
6-(2-ck)rofenii) - 9- a -tienilfenilsolfonii - 7,8,9,10- tetraidro-I-metil 4H-pirido (4\ 3’:4,3⁄4 tieno B,2-fJ 1,2,4-triazolo [4,3-3⁄4l 1,4-diazepina
R = a -tienil
ESEMPIO 12
6-(2-ciorofenil) - 9- a - furilfenilsolfonil - 7,8,9,10- tetraidro-l-metil 4H-pirido 3’: 4,3⁄4 tieno (3,2-f) 1,2,4-triazolo J3⁄4,3-à| 1,4-diazepina
R ss a -furil-ESEMPIO 13
6-(2-clorofenil)- 9-( a- pirrolil)solfonil - 7,8,9,10- tetraedro- 1-metil--4H-pirido j4’, 3’:4,3⁄4 tieno (3,2-fJ 1,2,4-triazolo [4,3-3⁄4 1,4-diazepina
R = a - pirrolil-ESEMPIO 14
6-(2-clorofenil) - 9 - (8-chinolil)solfonil - 7,8,9,10- tetraidro-l-metil-^H-pirido-p’, 3' : 4,5J tieno β,2-(ϊ 1,2,4-triazolo (4, 3-3⁄4 1,4-diazepina R = (8-chinoIil)-ESEMPIO 15
6-(2-clorofenil) - 9 -(2-naftil)solfonil - 7,8,9,10- tetraidro-l-metil--4H-pirido {4\ 3’:4,5] tieno (3,2-fJ 1,2,4-triazolo (4,3-aJ 1,4-diazepina
R - (2-naftil)-ESEMPIO 16
-(2-clorofenil) - 9 -(4-carbossi)fenilsoIfoniI - 7,8,9, 10-tetraidro-l-metil-4H-pirido (3⁄4\ 3’: 4,5j tieno (3⁄4,2— f} 1,2,4-triazolo (4,3-a] 1 ,4-diazepina
R = (4-carbossi)fenil-ESEMPIO 17
6-(2-cIorofenil) - 9-{3⁄4-(4’-(carbossi)fenilossi) fenij) solfonil 7,8,9, 10-tetraidro-l-metil-4H-pirido J4’, 3':4,5] tieno (3⁄4,2-fJ 1,2,4-triazolo p4,3-a3 1,4-diazepina
R m 4-(4’-carbossi)fenilossi)fenil-ESEMPIO 18
6-(2-clorofenil) - 9-[5-metiltio 2,4-dimetossi]fenil solfonil - 7,8,9, 10-tetraidro-l-metil-4H-pirido (4\ 3’:4,5) tieno J3⁄4,2-ff 1,2,4-triazolo (3⁄4,3-aJ 1,4-diazepina
R = (5-(metiltio) 2,4-(dimetossi)fenil-ESEMPIO 19
6-(2-clorofenil)- 9-(5-mesil 2,4-dimetoss5 fenil-solfonil -7,8,9, 10-tetraidro-l-metil-4H-pirido (4’, 3’: 4,$J tieno J3⁄4,2— 1,2,4-triazolo |4,3-a| 1,4-diazepina
R = (5-mesil 2,4-dimetossi)fenil-ESEMPIO 20
6-(2-clorofenil) - 9- isopropilsolfonil -7,8,9,10-tetraidro-l-metil-4H-pìrido [4’, 3’:4,5) tieno-(3,2-f] 1,2,4- triazolo (3⁄4,3-a] 1,4-diazepina
R = isopropil-TOSSICITA’
Nessuno dei composti della presente invenzione era tossico per via orale ad una dose di 1 g/Kg sul topo.
Nessuno dei composti era tossico per via intraperitoneale alla dose di 1 g/kg sul topo ad eccezione degli esempi 1, 5 e 10 per i quali il valore DL 50 era compreso tra 0,5 g/kg e 1 g/kg.
Tenendo conto del fatto che questi composti sono attivi a dosi di circa 10-7 M, questi valori della tossicità sono privi di qualsiasi inconveniente.
FARMACOLOGIA
Si sono effettuate diverse determinazioni farmacologiche su questi composti; esse sono riassunte qui di seguito.
1) Inibizione dell'aggregazione di piastrine provocata da
PAF
Si è effettuata questa sperimentazione secondo il metodo di R. KINLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M. PACKHAM e F. MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98, 1980. In questa prova, si sono usati conigli della Nuova Zelanda (conigli della Nuova Zelanda maschi aventi un peso medio di 5 kg). Si effettuano le determinazioni su un aggregometro Coultronics chrono-log, a 57C collegato con un registratore grafico; i risultati di queste determinazioni (in concentrazione molecolare) sono riportati nella tabella I nella colonna centrale.
2) Inibizione del legame a recettori di benzodiazepine
L'interesse della precedente sperimentazione dipende dai risultati ottenuti in questa sperimentazione: poiché il composto della presente invenzione ha una struttura simile a quella di benzodiazepine, è importante verificare se la specifica attività delle benzodiazepine si riveli in corrispondenza della dose per la quale l'aggregazione delle piastrine è stata impedita.
Pertanto, si è effettuata questa sperimentazione secondo il metodo di MOHLER H. e RICHARD J.G. Agonist and antagonist benzodiazepine receptor intereaction in vitro. Nature, Voi. 294, 763-765, 1981.
Si è effettuata questa sperimentazione su cervelli di ratto sottoposti ad incubazione per un’ora e 30 minuti a 4C usando H-RO-15-1788 e 3⁄4-RO-5-4864 {NEN) come traccianti e usando RO- 15-4788 e RO-5-4864 come antagonisti di riferimento.
Si riportano i risultati della concentrazione molecolare nella tabella I, sulla colonna di destra.
3) Ischemia globale su gerbilli
Per questa prova, si sono anestetizzati gerbilli maschi con Brietal alle dosi di 35mg/kg IP; quindi, si sono pinzate entrambe le carotidi per 10 minuti, dopo di che si è allentata la pinza. A ciascuno degli animali trattati si sono somministrati IO mg/kg dei composti di uno degli esempi.
Dopo una settimana, si sono uccisi gli animali, si sono prelevati entrambi gli ippocampi, si sono pesati e congelati a -80C.
Dopo triturazione con 1 mi di tampone TRIS-HC1 pH 7,4 per 30 secondi, si sono sottoposti a incubazione porzioni da 50 microlitri di ciascun preparato in ciascun I mi di tampone TRIS-HC1 contenente ^H-PK I I 195 a 2 nM (90 Ci/mmoli, NENE, Germania) per un’ora a 25C. Per ciascun preparato, si sono effettuate 3 determinazioni. Le densità di 3 siti omega (marcati dallo specifico marcatore H PK. 11195) sono espresse in f-moli di PK 11195/mg di tessuti freschi e vengono trasformate in percentuali di protezione in confronto al controllo.
I risultati di questa sperimentazione sono riportati nella tabella II che segue. PRESENTAZIONE - POSOLOGIA
In terapia umana, si possono somministrare i composti della presente invenzione per via orale. Tra le forme di somministrazione preferite sono comprese compresse, capsule -di gelatina e simili. La posologia usuale è compresa tra 50 mg e 500 mg al giorno a seconda dei casi. Una dose unitaria può contenere da IO a 100 mg, ma una dose unitaria preferita è 50 mg, associati con opportune sostanze-veicolo e con opportuni additivi. Quando le dosi unitarie vengono impiegate per una somministrazione mediante iniezione, esse sono comprese tra 1 mg e 20 mg, ma la dose preferita è 5 mg.
TABELLA IA
Esempi Recettori BBZ
CI50
1 9.63 IO"8 4.22 IO'6 2 2.25 IO"7 1.05 IO'6 3 3.71 IO-8 6.33 IO'7 4 9.82 IO'8 4.56 IO"6 5 1.87 IO'7 2.28 IO'6 6 1.17 IO"7 8.72 IO-5 7 I.19 IO'7 3.33 IO"6 g 2.51 IO'8 7.48 IO'6 9 1.22 IO'7 9.30 IO'6 IO 1.41 IO"9 8.75 IO'6 11 1.44 IO"7 4.27 IO'5 12 1.IO IO'7 4.44 IO'6
TABELLA IB
Esempio €150 Recettori BDZ
1
13 2.15 IO"7 1.1 1 io'6
14 . 6.5 IO-8 8.65 IO-5
15 4.31 IO'7 2.15 IO"6
16 2.01 IO-8 3.05 IO"7
17 4.72 IO"7 8.25 IO"6
18 2.22 IO'8 7.63 IO"7
19 3.75 IO-7 5.64 IO"5
20 5.17 I O"7 4.28 IO'5
TABELLA II
Esempi Protezione globale in %
I 52.1 ···
2 1 38.3 ··
3 33.3 ··
4 38.7 ··
5 28.1 ·
6 13.8 NS
7 26.6 *
8 30.5 ··
9 9.4 NS
10 19.3 ·
11 32.7 ··
12 21.4 *
13 29.3 *·
14 17.4 NS
15 34.8 ··
16 23.9 ·
17 7.8 NS
18 10.0 NS
19 8.4 NS
20 47.5 **·
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Derivati di tieno-triazolo-diazepine aventi la formulain cui R rappresenta: - un gruppo alchile a catena lineare oppure a catena ramificata avente da 1 a 20 atomi di carbonio; - un gruppo fenile, non sostituito oppure sostituito con un atomo di alogeno, un gruppo alchilico a catena lineare o a catena ramificata avente da 1 a 8 atomi di carbonio, un gruppo alcossilico avente da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppo carbossilico oppure un gruppo alchil-soifonile oppure un gruppo alchiltiolico, oppure un gruppo trifluorometile oppure un gruppo fenossi eventualmente sostituito, oppure - un gruppo furile, tienile, pirrolile, chinolile, naftile e loro sali terapeuticamente accettabili.
- 2. Procedimento di preparazione di composti della rivendicazione 1 che consiste nel fare reagire il composto della tieno-triazolo-diazepina avente la formulacon RSQ2 Cl, in presenza di una sostanza debolmente alcalina, in un solvente polare, ad una temperatura compresa preferibilmente tra 10C e 30C.
- 3. Composizione terapeutica che contiene come ingrediente attivo una quantità sufficiente di almeno uno dei composti secondo la rivendicazione 1 associato con sostanze- veicolo adatte per la forma di somministrazione scelta.
- 4. Composizione terapeutica secondo la rivendicazione 3, per una somministrazione orale, contenente da 10 a 100 mg di sostanza attiva per dose unitaria.
- 5. Composizione terapeutica secondo la rivendicazione 3, per uso iniettabile, contenente da 1 a 20 mg di ingrediente attivo per dose unitaria,
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