NO173504B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO173504B NO173504B NO90901812A NO901812A NO173504B NO 173504 B NO173504 B NO 173504B NO 90901812 A NO90901812 A NO 90901812A NO 901812 A NO901812 A NO 901812A NO 173504 B NO173504 B NO 173504B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thieno
- diazepine
- triazolo
- pyrido
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCDMBTCSHSROMD-UHFFFAOYSA-N 7h-thieno[3,2-c]diazepine Chemical compound C1=CN=NC2=CCSC2=C1 CCDMBTCSHSROMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000004911 1,4-diazepines Chemical class 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 diisopropyl acetate Chemical compound 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-2-one Chemical compound O=C1C=NC=CC=N1 AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRKXCGOGPLOIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[14-(2-chlorophenyl)-11-hydrazinyl-8-thia-5,10,13-triazatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-1(9),2(7),10,13-tetraen-5-yl]-2-propan-2-ylsulfanylethanethione Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=NCC(=NC2=C1C1=C(S2)CN(CC1)C(=S)CSC(C)C)NN TWRKXCGOGPLOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FTHCMTYOZSIHJL-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylsulfanylacetic acid Chemical compound CC(C)SCC(O)=O FTHCMTYOZSIHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOWLKWBXJFRCPF-UHFFFAOYSA-N 1-[14-(2-chlorophenyl)-11-hydrazinyl-8-thia-5,10,13-triazatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-1(9),2(7),10,13-tetraen-5-yl]-2-propan-2-ylsulfanylethanone Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=NCC(=NC2=C1C1=C(S2)CN(CC1)C(=O)CSC(C)C)NN FOWLKWBXJFRCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUOFJMCYCKODCY-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)sulfanylethanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1SCC(=O)N1CC(SC=2N3C(C)=NN=C3CN=C(C3=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C3CC1 TUOFJMCYCKODCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQGUODNSDUKJFS-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(2,3-dichlorophenyl)sulfanylethanethione Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=S)CSC1=CC=CC(Cl)=C1Cl YQGUODNSDUKJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCTOBDKLJADQRN-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)sulfanylethanethione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(SCC(=S)N2CC3=C(C4=C(N5C(C)=NN=C5CN=C4C=4C(=CC=CC=4)Cl)S3)CC2)=C1 KCTOBDKLJADQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNBOJZHFWXNQI-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(4-fluorophenyl)sulfanylethanethione Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=S)CSC1=CC=C(F)C=C1 YKNBOJZHFWXNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALGDEUXZKVTQGR-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SCC(=O)N1CC(SC=2N3C(C)=NN=C3CN=C(C3=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C3CC1 ALGDEUXZKVTQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALYMLOHEODFGW-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(4-phenoxyphenyl)sulfanylethanone Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=O)CSC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LALYMLOHEODFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCVZUSQAEYZQJW-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(furan-2-ylsulfanyl)ethanethione Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=S)CSC1=CC=CO1 PCVZUSQAEYZQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCZRLVYTCGWJO-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(furan-2-ylsulfanyl)ethanone Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=O)CSC1=CC=CO1 JWCZRLVYTCGWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDNCEZOCXSNWOT-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanylethanone Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=O)CSC1=CC=CC=C1C(F)(F)F LDNCEZOCXSNWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDJVVOXUPSOPHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanylethanethione Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=S)CSC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YDJVVOXUPSOPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAMBWHYLOFXPX-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanylethanone Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=O)CSC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HBAMBWHYLOFXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIWCBRNHCSBTRP-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanylethanethione Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=S)CSC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XIWCBRNHCSBTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNSDULUPSCVMRM-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-hexadecylsulfanylethanethione Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=NCC=2N(C3=C1C1=C(S3)CN(CC1)C(=S)CSCCCCCCCCCCCCCCCC)C(=NN=2)C XNSDULUPSCVMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSZLTFXQYHHCU-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-hexadecylsulfanylethanone Chemical compound C1N(C(=O)CSCCCCCCCCCCCCCCCC)CCC2=C1SC(N1C(C)=NN=C1CN=1)=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl LKSZLTFXQYHHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABYOAJMROBLKMK-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-phenylsulfanylethanone Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=O)CSC1=CC=CC=C1 ABYOAJMROBLKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHABTHGARXYERS-UHFFFAOYSA-N 14-(2-chlorophenyl)-5-(2-propan-2-ylsulfanylacetyl)-8-thia-5,10,13-triazatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-1(9),2(7),13-trien-11-one Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=NCC(NC2=C1C1=C(S2)CN(CC1)C(=O)CSC(C)C)=O SHABTHGARXYERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPDBRYOIIKAQO-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylsulfanyl-1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]ethanone Chemical compound C1=2C=3CCN(C(=O)CSC(C)(C)C)CC=3SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl NLPDBRYOIIKAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZFJGZJWPKDDA-UHFFFAOYSA-N 6 -(2-chlorophenyl)- 9-(isopropylthiomethylcarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4h-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Chemical compound C1N(C(=O)CSC(C)C)CCC2=C1SC(N1C(C)=NN=C1CN=1)=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl XOZFJGZJWPKDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LMWOSJZNUGFJJB-UHFFFAOYSA-N O-ethyl 3-methylbutanethioate Chemical compound C(C)OC(CC(C)C)=S LMWOSJZNUGFJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av tieno-triazolo-diazepin som er særlig interessante som anti-ischemiske, antiastmatiske og anti-allergiske midler og som gastrointestinalt beskyttende midler. Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse er mer spesielt interessante ved behandling av ischemi.
Oppfinnelsen angår mer spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av tieno-triazolo-diazepin-derivater med den generelle formel A
hvor Y utgjør et oksygen- eller svovelatom og R utgjør en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer; en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 5 karbonatomer, et halogenatom, en trifluormetylgruppe eller en fenoksygruppe; eller en furan- eller tiofenring;
og terapeutiske salter derav.
I henhold til oppfinnelsen kan disse forbindelsene lett fremstilles ved å behandle tieno-triazolo-diazepin-forbindelsen med formel B
med en støkiometrisk mengde av RSCH2C00H-derivatet C, hvor R er som ovenfor definert, i et aprotisk oppløsningsmiddel, i nærvær av et svakt støkiometrisk overskudd av dicykloheksylkarbodiimid ved en temperatur på 0-60°C, hvoretter den resulterende forbindelse med formel: omsettes med tre til fem støkiometriske ekvivalenter hydrazinhydrat, i et protisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra romtemperatur til 50°C, hvorpå den oppnådde forbindelse med formel:
tilslutt cykliseres i et protisk oppløsningsmiddel med én til tre støkiometriske ekvivalenter triortoacetat ved en temperatur fra romtemperatur til reaksjonsblandingens kokepunkt, for å oppnå tieno-triazolo-diazepin-derivatet med den generelle formel A, hvor Y er et oksygenatom, og eventuelt fortsette med et sulfureringstrinn [D —> D'] som består i å omsette tieno-diazepin-derivatet med formel D med tre til fem støkiometriske
ekvivalenter fosforpentasulfid i et aprotisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra 10°C til reaksjonsblandingens kokepunkt, for å oppnå det korresponderende tieno-triazolo-diazepin hvor Y står for et svovelatom. Den tilsvarende reaksjonsfølge er skissert på det vedlagte Reaksjonsskjema 1.
Omsetningene ved fremstilling av tieno-triazolo-dizepin foretas i henhold til oppfinnelsen fortrinnsvis i et tørt og vannfritt medium.
Hva som er kjent på feltet for denne oppfinnelse, fremgår av US-patent 4.621.083 (eller E.P. 176 927) hvor tieno-triazolo-diazepin med PAF-antagonistisk aktivitet er beskrevet.
Disse nye forbindelsene har en PAF-antagonistisk aktivitet som er fra 10 til 1000 ganger større enn aktiviteten av diazepiner omtalt i ovennevnte patent og har også en mer potent effekt.
Fremstilling av utgangsforbindelsen B er beskrevet i det følgende fremstillingseksempel (fra I til VI) som er vist i Reaksjonsskjema 2.
I - ( 2- klor) benzoylmetyl cyanid
I en passende reaktor ble det under nitrogensirkulasjon ved -70°C anbragt 7 liter vannfri THF og 115,9 g (1,36 mol) på forhånd tørket cyanoeddiksyre. Deretter ble det dråpevis tilsatt 1715 ml (2,74 mol) 1,6M oppløsning butyllitium i heksan, hvorunder temperaturen fikk stige fra -70°C til 0°C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt igjen til -70°C og dråpevis tilsatt en oppløsning av 120 g (0,685 mol) 2-klor-benzoylklorid i 1 liter vannfri THF.
Etter omrøring i 1 time, stadig ved -70°C, fikk temperaturen stige fra -70°C til 0°C i løpet av 1 time. Det ble deretter dråpevis tilsatt 3 liter IN HCl, og etter omrøring i noen få minutter, ble reaksjonsblandingen ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble vasket med 10% vandig natriumbikarbonat-oppløsning, deretter med en mettet natriumkloridoppløsning, tørket og filtrert, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 135 g residuum. Krystallisasjon ble foretatt ved tilsetning av diisopropyleter, hvorpå produktet ble frafiltrert og vasket med heksan for å gi 97,2 g av tittelforbindelsen (utbytte 79%).
II - 2- amino- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( etoksykarbonyl)-4, 5, 6, 7- tetrahydro- pyrido[ 3, 4- b] tiofen
I en to liter Erlenmeyerkolbe forsynt med en kjøler, ble det hellet 85,5 g (0,501 mol) N-karbetoksy-4-piperidon, 90 g (0,501 mol) av (I), 19,3 g (0,600 mol) svovelblomme og 44,4 g (0,501 mol) morfolin i 550 ml metanol. Blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 1 time. Etter fordampning av 250 ml opp-løsningsmiddel utfeltes den ønskede forbindelse, som ble frafiltrert, vasket med etanol og deretter med dietyleter og tørket for å gi 155,4 g (85%) av tittelforbindelsen.
III - 2-( bromacetamido)- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( etoksy-karbonyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- pyrido[ 3, 4- b] tiofen
I en fem liter reaktor forsynt med passende anordninger inklusiv skilletrakt, ble det hellet 2,5 liter kloroform og 146 g (0,400 mol) av (II) .
Deretter ble 87,7 g (0,43 mol) bromacetylbromid som befant seg i skilletrakten dråpevis tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, deretter vasket med 300 ml is-vann, hvorpå den organiske fase ble tørket med vannfri magnesiumsulfat og filtrert. Kloroformen ble fordampet og residuet behandlet med etanol. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med etanol og deretter med dietyleter og tørket for å gi 184,6 g (95%) av tittelforbindelsen .
IV - 2-( aminoacetamido)- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( etoksykarbonyl)-4, 5, 6, 7- tetrahydro- pyrido[ 3, 4- b] tiofen
I en fem liter reaktor med gassinnløp ble det hellet 174,8 g (0,36 mol) av (III) og 3 liter THF. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C, hvoretter ammoniakkgass på forhånd tørket over kaliumhydroksyd, ble tilført. Tilsetningen ble utført i løpet av 8 timer. (60 g ammoniakk ble absorbert). Blandingen ble omrørt over natten ved 0°C, hvorpå 2 liter THF ble fordampet under redusert trykk og 750 ml etylacetat tilsatt. Etter dekantering ble den organiske fase vasket én gang med 300 ml av en 10% natriumkloridoppløsning, tre ganger med 300 ml vann og tørket med vannfri magnesiumsulfat. Etter filtrering ble oppløsningsmidlet delvis fordampet på rotasjonsfordamper. Bunnfallet fikk stå over natten i kjøleskap.
Etter filtrering ble bunnfallet vasket med dietyleter og tørket for å gi 119 g av tittelforbindelsen.
Den gjenværende organiske fase ble konsentrert og behandlet med en blanding av 1,5 liter dietyleter/THF (3/1 volumdeler) for å gi 14,6 g av tittelforbindelsen (totalutbytte 88%).
V - 5-( 2- klorfenyl)- 8-( etoksykarbonyl)- 6, 7, 8, 9- tetrahydro-3H- pyrido[ 4', 3' :4, 5] tieno[ 3, 2- f] 1, 4- diazepin- 2- on
I en to liter reaktor forsynt med omrørings-, kjøle- og oppvarmingsinnretninger og anbragt under nitrogensirkulasjon, ble det hellet 126,6 g (0,3 mol) av (IV) og 800 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer.
Etter å ha kontrollert at alt utgangsmateriale var omsatt, ble pyridinet delvis fordampet på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Den oppnådde (mørkebrune) olje ble oppløst i 1 liter etanol.
Etter avkjøling i et is-bad ble det oppnådd et bunnfall som ble frafiltrert, vasket med etanol og diisopropyleter for å gi 101,3 g (83,6%) av tittelforbindeisen.
VI - 5-( 2- klorfenyl)- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 3H- pyrido-[ 4', 3' :4, 5] tieno[ 3, 2- f] 1, 4- diazepin- 2- on
I en reaktor forsynt med oppvarmingsinnretninger og anbragt under nitrogensirkulasjon, ble det hellet 94,5 g (0,234 mol) av V, 152,1 g (2,34 mol) pelletert (90%) kaliumhydroksyd og 900 ml etylenglykol-monoetyleter. Blandingen ble i løpet av 1 time oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og tilbakeløpet opprettholdt i 1 time. Oppløsningen ble deretter tilsatt til 1,2 kg knust is og surgjort med (d = 1,18) saltsyre til pH 5,3. Deretter ble kaliumkarbonat tilsatt for å justere pH til 8,3. Oppløsningen ble deretter ekstrahert tre ganger med 500 ml metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med 450 ml av en 10% vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det resulterende residuum ble behandlet med diisopropyleter. Etter vasking med diisopropyleter og tørking, ble det oppnådd 55,9 g av tittelforbindelsen (utbytte 72%) .
Syntese av andre mellomprodukter (fra I' til II'): Fremstilling av isopropyltio-eddiksyre (R-S-CH2C02H-derivat når R = isopropyl).
1<1> - Etyl- isopropyltioacetat
I en én liter reaktor forsynt med passende anordninger, ble det hellet 300 ml metanol og 25,4 g (0,333 mol) isopropyl-tiol.
Deretter ble 57,3 g (0,333 mol) etyl-bromacetat dråpevis tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Deretter ble 135 ml 2,5N natriumhydroksyd-oppløsning dråpevis tilsatt uten at pH-verdien overskred 7-7,5. Deretter ble blandingen omrørt over natten, hvorpå metanolen fordampet. Residuet ble behandlet med 100 ml vann og den oppnådde blanding ekstrahert med 350 ml dietyleter. Den organiske fase ble vasket én gang med en 5% natriumhydroksyd-oppløsning og deretter tre ganger med vann og tørket med vannfri magnesiumsulfat. Etter filtrering og fordampning på en rotasjonsfordamper, ble det oppnådd 46 g av tittelforbindelsen (utbytte 85%).
II' - Isopropyltio- eddiksyre
C.
I en to liter reaktor forsynt med passende anordninger, ble det hellet 40 g (0,246 mol) etyl-isopropyltioacetat og 380 ml metanol. Deretter ble en oppløsning av 20,7 g (0,369 mol) kaliumhydroksyd i 380 ml vann dråpevis tilsatt. Temperaturen steg og ble holdt ved 35-38°C i 2 timer. Deretter ble metanolen fordampet og det resulterende residuum behandlet med ca. 500 ml is-vann. Oppløsningen ble deretter surgjort til pH 3 ved tilsetning av 10% saltsyre. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann til nøytral reaksjon og tørket. Den således oppnådde forbindelse ble krystallisert med 200 ml av en blanding av diisopropylacetat/diisopropyleter (4/6 volumdeler). Oppløsningen ble filtrert i varm tilstand og satt til krystallisasjon. Etter filtrering og vasking med diisopropyleter ble det oppnådd 26,7 g av tittelforbindelsen (utbytte 80,5%).
Eksempel 1: 6-(2-klorfenyl)-9-(isopropyl-tiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = isopropyl
1. trinn B + C -> D:
Fremstilling av 5-(2-klorfenyl)-8-(isopropyl-tiometyl-karbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4 *,3':4,5]tieno[3,2-f]1,4-diazepin-2-on
I en to liter reaktor forsynt med passende anordninger ble det hellet 49,8 g (0,150 mol) 5-(2-klorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3<1>:4,5]tieno[3,2-f]1,4-diazepin-2-on og 250 ml dikloretan. Suspensjonen ble avkjølt til 5°C. Deretter ble det samtidig tilsatt 34 g (1,65 mol) karbodicykloheksylimid, 400 ml dikloretan, 20,1 g (0,150 mol) isopropyltio-eddiksyre og 400 ml dikloretan mens temperaturen ble holdt ved 10°C. Blandingen fikk stå i 30 minutter i et is-bad og ble deretter bragt til romtemperatur og oppvarmet til 50°C for homogenisering. Deretter ble blandingen omrørt over natten ved romtemperatur, hvorpå dikloretanet ble fordampet.
Det oppnådde residuum ble behandlet med 600 ml N,N-dimetylformamid. Deretter ble 150 ml vann tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer. Oppstått dicykloheksylurea ble frafiltrert og oppløsningen vasket med N,N-dimetylformamid. En del av N,N-dimetylformamidet ble deretter fordampet. Det oppnådde residuum ble behandlet med is-vann, hvorved det inntrådte utfelling. Deretter ble 0,150 mol eddiksyre tilsatt og blandingen omrørt.
Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med en 10% vandig eddiksyreoppløsning, med vann og deretter med en 10% natrium-bikarbonatoppløsning, tørket under redusert trykk og deretter behandlet med 600 ml kokende etylacetat. Oppløsningen ble avkjølt og fikk stå i 3 timer i kjøleskap. Etter filtrering, vask med etylacetat og deretter med dietyleter og tørking, ble det oppnådd 45,7 g av tittelforbindelsen (utbytte 68%).
2. trinn D -> E:
Fremstilling av 5-(2-klorfenyl)-8-(isopropyl-tiometylkarbonyl)-2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,4-diazepin
I en to liter reaktor forsynt med passende anordninger og anbragt under nitrogensirkulasjon, ble det hellet 42,5 g (0,095 mol) 5-(2-klorfenyl)-8-(isopropyl-tiometylkarbonyl)-6.7.8.9- tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,4-diazepin-2-on, 1 liter metanol og 19,06 g (0,376 mol) hydrazinhydrat. Suspensjonen fikk stå i 90 minutter ved romtemperatur (25°C). Nærvær av utgangsmateriale ble påvist ved TLC-analyse. Blandingen ble deretter oppvarmet til 40°C i 30 minutter og holdt ved romtemperatur i 1 time for å fullføre reaksjonen.
Blandingen ble filtrert og etter vask med metanol og dietyleter, ble det oppnådd 36,4 g av tittelforbindelsen (utbytte 83%).
3. trinn E —> A: Tittelforbindelse.
Fremstilling av 6-(2-klorfenyl)-9-(isopropyl-tiometylkarbonyl)-7.8.9.10- tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',31:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
I en 1 liter reaktor forsynt med kjøleanordninger og anbragt under nitrogensirkulasjon, ble det hellet 32,4 g
(0,070 mol) 5-(2-klorfenyl)-8-(isopropyl-tiometyl-tiokarbonyl)-2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4<1>,3<1>:4,5]tieno[3,2-f]l,4-diazepin, 600 ml metanol og 45 g (0,28 mol) trietylortoacetat. Suspensjonen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 90 minutter. Etter tilbakeløpsbehandling i 15 minutter ble det oppnådd en oppløsning og utfelling inntrådte etter 45 minutters tilbakeløpsbehandling. Alt utgangsmaterialet var omsatt. Blandingen ble deretter avkjølt og bunnfallet frafiltrert, vasket med metanol og deretter med dietyleter. Etter tørking ved romtemperatur og deretter ved 110°C over natten under redusert trykk, ble det oppnådd 30,3 g av tittelforbindelsen (utbytte 89%).
Eksempel 2: 6-(2-klorfenyl)-9-(isopropyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4<1>,3<1>:4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]l,4-diazepin
Y = S R = isopropyl
1. trinn A —> B:
Fremstilling av 5-(2-klorfenyl)-8-(isopropyl-tiometyl-karbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4<1>,3':4,5]tieno[3,2-f]1,4-diazepin-2-on
Denne omsetningen er utførlig beskrevet i Eksempel 1 (første trinn).
2. trinn D -> D':
Fremstilling av 5-(2-klorfenyl)-8-(isopropyl-tiometyl-tio-karbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4<*>,3':4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-tion
I en fem liter reaktor forsynt med passende anordninger og anbragt under nitrogensirkulasjon, ble det hellet 40,3 g
(0,090 mol) 5-(2-klorfenyl)-8-(isopropyltiometyl-karbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,4-diazepin-2-on og 1,25 liter 1,2-dimetoksyetan. Suspensjonen ble oppvarmet til 60°C og ble deretter tilsatt 87,1 g (0,392 mol) fosforpentasulfid og 65,4 g (0,785 mol) natriumbikarbonat. Tilsetningen
ble foretatt i løpet av 15 minutter. Temperaturen ble deretter holdt ved 70°C i 90 minutter. Siden TLC-analyse viste spor av mellomprodukter, ble blandingen tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter for å fullføre reaksjonen. Deretter ble blandingen avkjølt til 15°C og tilsatt 2,5 liter is-vann. Blandingen ble deretter hellet over i et 5 liter begerglass og tilsatt en 0,4M natriumbikarbonatoppløsning for å bringe pH til 8. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og bunnfallet frafiltrert, vasket med vann, med etanol og deretter med dietyleter og behandlet med 1 liter diklormetan. Uoppløselig materiale ble frafiltrert. Deretter ble blandingen vasket med 300 ml diklormetan, hvorpå diklormetanet ble fordampet. Det resulterende residuum ble behandlet med acetonitril og fikk deretter stå over natten i en "icebox".
Etter filtrering, vask med acetonitril og deretter med dietyleter og tørking, ble det oppnådd 28,1 g av tittelforbindelsen (utbytte 65%).
3. trinn D' -> E:
Fremstilling av 5-(2-klorfenyl)-8-(isopropyl-tiometyl-tio-karbonyl)-2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]-tieno[3,2-f]1,4-diazepin
I en to liter reaktor forsynt med passende anordninger og anbragt under nitrogensirkulasjon, ble det hellet 19,7 g (0,041 mol) 5-(2-klorfenyl)-8-(isopropyl-tiometyl-tiokarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3<1>:4,5]tieno[3,2-f]1,4-diazepin-2-tion, 500 ml metanol og 8,22 g (0,162 mol) hydrazinhydrat. Suspensjonen fikk stå i 90 minutter ved romtemperatur (25°C). Nærvær av utgangsmateriale ble påvist ved TLC-analyse. Blandingen ble deretter oppvarmet til 40°C i 30 minutter og holdt ved romtemperatur i 1 time for å fullføre reaksjonen. Blandingen ble filtrert og det ble oppnådd 16,4 g av tittelforbindelsen etter vask med metanol og med dietyleter (utbytte 84%).
4. trinn E -> A:
Fremstilling av 6-(2-klorfenyl)-9-(isopropyl-tiometyl-tio-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[41,31:4,5] - tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
I en 1 liter reaktor forsynt med kjøleanordninger og anbragt under nitrogensirkulasjon, ble det hellet 12 g (0,025 mol) 5-(2-klorfenyl)-8-(isopropyl-tiometyl-tiokarbonyl)-2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,4-diazepin, 250 ml metanol og 16,1 g (0,100 mol) trietylortoacetat.
Suspensjonen ble tilbakeløpsbehåndlet i 90 minutter. Etter 15 minutters tilbakeløpsbehandling ble det herunder oppnådd en oppløsning og etter 45 minutters tilbakeløpsbehandling inntrådte utfelling. Alt utgangsmateriale var omsatt. Blandingen ble deretter avkjølt og bunnfallet frafiltrert, vasket med metanol og deretter med dietyleter. Etter tørking ved romtemperatur og deretter ved 110°C over natten under redusert trykk, ble det oppnådd 11,1 g av tittelforbindelsen (utbytte 88%).
De følgende forbindelser ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 1, når Y = 0, og som beskrevet i Eksempel 2 når Y = S, men ved å gå ut fra det passende R-S-CH2C02H-derivat.
Eksempel 3: 6-(2-klorfenyl)-9-(t.butyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = t.butyl
Eksempel 4: 6-(2-klorfenyl)-9-(t.butyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3<1>:4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = t.butyl
Eksempel 5: 6-(2-klorfenyl)-9-(heksadecyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = heksadecyl
Eksempel 6: 6-(2-klorfenyl)-9-(heksadecyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = heksadecyl
Eksempel 7: 6-(2-klorfenyl)-9-(fenyl-tiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = fenyl
Eksempel 8: 6-(2-klorfenyl)-9-(fenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4<1>,3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo-[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = fenyl
Eksempel 9: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-metoksyfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 4-metoksyfenyl
Eksempel 10: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-metoksyfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]l,4-diazepin
Y = S R = 4-metoksyfenyl
Eksempel 11: 6-(2-klorfenyl)-9-(3,4-dimetoksyfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4<*>,3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 3,4-dimetoksyfenyl
Eksempel 12: 6-(2-klorfenyl)-9-(3,4-dimetoksyfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3<1>:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 3,4-dimetoksyfenyl
Eksempel 13: 6-(2-klorfenyl)-9-(3,4,5-trimet6ksyfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]l,4-diazepin
Y = 0 R = 3,4,5-trimetoksyfenyl
Eksempel 14: 6-(2-klorfenyl)-9-(3,4,5-trimetoksyfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 3,4,5-trimetoksyfenyl
Eksempel 15: 6-(2-klorfenyl)-9-(2,3,4-trimetoksyfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 2,3,4-trimetoksyfenyl
Eksempel 16: 6-(2-klorfenyl)-9-(2,3,4-trimetoksyfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3<1>:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 2,3,4-trimetoksyfenyl
Eksempel 17: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-t.butylfenyltiometyl-karbonyl5-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 4-t.butylfenyl
Eksempel 18: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-t.butylfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4<1>,3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 4-t.butylfenyl
Eksempel 19: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-trifluormetylfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 2-trifluormetylfenyl
Eksempel 20: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-trifluormetylfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3<1>:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 2-trifluormetylfenyl
Eksempel 21: 6-(2-klorfenyl)-9-(3-trifluormetylfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 3-trifluormetylfenyl
Eksempel 22: 6-(2-klorfenyl)-9-(3-trifluormetylfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 3-trifluormetylfenyl
Eksempel 23: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-trifluormetylfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a] ,4-diazepin
Y = 0 R = 4-trifluormetylfenyl
Eksempel 24: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-trifluormetylfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 4-trifluormetylfenyl
Eksempel 25: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-fluorfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3 *:4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 4-fluorfenyl
Eksempel 26: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-fluorfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 4-fluorfenyl
Eksempel 27: 6-(2-klorfenyl)-9-(2,3-diklorfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3': 4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 2,3-diklorfenyl
Eksempel 28: 6-(2-klorfenyl)-9-(2,3-diklorfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 2,3-diklorfenyl
Eksempel 29: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-fenoksyfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 4-fenoksyfenyl
Eksempel 30: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-fenoksyfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4<1>,3<1>:4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 4-fenoksyfenyl
Eksempel 31: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-furyl-tiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo-[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 2-furyl
Eksempel 32: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-furyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 2-furyl
Eksempel 33: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-tienyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4-triazolo-[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 2-tienyl
Eksempel 34: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-tienyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4",3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4-triazolo-[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 2-tienyl
Toksisitet
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er ikke giftige for mus ved i.p. eller oral dosering av 1 g/kg.
Farmakologi
Diverse farmakologiske undersøkelser av forbindelsene er foretatt:
1) Hemming av blodplateaggregasjon indusert av PAF.
Dette forsøk ble foretatt etter fremgangsmåten til R. Kinlough. Rathbone, J.P. Cazenave, M. Packham og F. Mustard, Lab. Invest. 48, 98, 1980. I denne undersøkelse ble det benyttet New Zealand-kaniner (New Zealand-hannkaniner med en gjennomsnittsvekt på 5 kg).
Bestemmelsene ble foretatt ved 57°C på et chrono-log Coultronics aggregometer forbundet med en skriver. Resultatene av disse undersøkelsene (i molare konsentrasjoner) er angitt i Tabell I i den midtre kolonne.
2) Hemming av bindingen til benzodiazepinreseptorer
Interessen for det foregående forsøk bygger på resultater oppnådd gjennom følgende: når en forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen har en benzodiazepin-lignende struktur, er det viktig å undersøke hvorvidt den spesifikke benzodiazepin-aktivitet ikke fremkommer ved doser som hindrer blodplate-aggregas jon .
Forsøket er foretatt etter fremgangsmåten til Mohler H. & Richard J.G. "Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interaction in vitro", Nature, vol. 294, 763-765, 1981.
Forsøket er utført på rottehjerner inkubert i 1,5 timer ved 4°C under bruk av sh-ro-15-1788 og <3>H-R0-5-4864 (NEN) som tracere og RO-15-4788 og RO-5-4864 som referanse-antagonister.
Resultatene i molkonsentrasjoner er angitt i høyre kolonne i Tabell I.
3) Global ischemi på gerbiller
Ved denne undersøkelse ble hann-gerbiller anestetisert med brietal i doser på 35 mg/kg i.p., hvorpå begge carotider ble overbundet i 10 minutter og overbindingen deretter fjernet. Behandlede dyr fikk hver 10 mg/kg av forbindelsene fremstillet
i henhold til et av eksemplene.
En uke senere ble dyrene avlivet og hippocampus på hver side tatt ut, veiet og nedfrosset ved -80°C.
Etter utgnidning med 1 ml Tris-HCl-buffer (pH 7,4) i 30 sekunder, ble alikvoter på 50 pl av dette preparat inkubert i 1 ml porsjoner Tris-HCl-buffer inneholdende <3>H-PK 11195 ved 2nM (90Ci/mmol, NENE, Vest-Tyskland) i 1 time ved 25°C.
For hvert preparat ble det foretatt 3 bestemmelser. Tettheten av omega-3-seter (merket med den spesifikke <3>H-PK 11195-markør) er uttrykt i f-mol av PK 11195/mg friskt vev og konvertert til prosent beskyttelse sammenlignet med kontrollene.
Resultatene av dette forsøk er angitt i Tabell II.
Presentasjon - Posolog,i
Ved humanterapeut.... ■ anvendelse administreres de nye forbindelser fortrinnsvis per os. Foretrukne administrasjons-former innbefatter tabletter, gelatinkapsler og lignende. Vanlig dosering er fra 50 mg til 500 mg per dag, avhengig av tilfellet. Den foretrukne enhetsdose er 50 mg i en tilberedning med passende bæremidler og hjelpestoffer. De kan administreres ved injeksjon. Vanlig dosering er fra 5 mg til 100 mg per dag alt etter tilstanden. Enhetsdoser utgjør fra 1 til 20 mg.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive tieno-triazolo-diazepin-derivater med formel Ahvor Y utgjør et oksygen- eller svovelatom og R utgjør en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer; en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 5 karbonatomer, et halogenatom, en trifluormetylgruppe eller en fenoksygruppe; eller en furan- eller tiofenring, karakterisert vedomsetning av tieno-triazolo-diazepin-forbindelsen med formel B med en støkiometrisk mengde av RSCH2COOH-derivatet C, hvor R er som ovenfor definert, i et aprotisk oppløsningsmiddel, i nærvær av et svakt støkiometrisk overskudd av dicykloheksylkarbodiimid ved en temperatur på 0-60°C, hvoretter den resulterende forbindelse med formel:hvor R er som ovenfor definert, omsettes med tre til fem støkiometriske ekvivalenter hydrazinhydrat, i et protisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra romtemperatur til 50°C, hvorpå den oppnådde forbindelse med formel:tilslutt cykliseres i et protisk oppløsningsmiddel med én til tre støkiometriske ekvivalenter triortoacetat ved entemperatur fra romtemperatur til reaksjonsblandingens kokepunkt, for å oppnå tieno-triazolo-diazepin-derivatet med den generelle formel A, hvor Y er et oksygenatom, og eventuelt fortsette med et sulfureringstririn [D - > D'] som består i å omsette tieno-diazepin-derivatet med formel D med tre til fem støkiometriske ekvivalenter fosforpentasulfid, i et aprotisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra 10°C til reaksjonsblandingens kokepunkt, for å oppnå det korresponderende tieno-triazolo-diazepin hvor Y står for et svovelatom.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO901812A NO173504C (no) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO901812A NO173504C (no) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO901812D0 NO901812D0 (no) | 1990-04-24 |
| NO901812L NO901812L (no) | 1991-10-25 |
| NO173504B true NO173504B (no) | 1993-09-13 |
| NO173504C NO173504C (no) | 1993-12-22 |
Family
ID=19893105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO901812A NO173504C (no) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO173504C (no) |
-
1990
- 1990-04-24 NO NO901812A patent/NO173504C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO901812D0 (no) | 1990-04-24 |
| NO173504C (no) | 1993-12-22 |
| NO901812L (no) | 1991-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2229299C2 (ru) | Применение диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного из рецепторов соматостатина | |
| NO173607B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| NO173784B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepinderivater | |
| DK149816B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| CA2013519C (en) | Sulfonyl derivatives of thieno-triazolo-diazepines, a preparation process of the same and therapeutic compositions containing them | |
| NZ540768A (en) | Benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists | |
| NO173504B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| Esses‐Reiter et al. | On triazoles. X. The reaction of 5‐amino‐1, 2, 4‐triazoles with tetrahydrothiophene β‐keto esters | |
| AU620513B2 (en) | Preparation process of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| FI93120C (fi) | Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä | |
| IE901582A1 (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| NZ233573A (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| NO173140B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| CA2016550A1 (en) | Preparation process of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| NL9000627A (nl) | Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines. | |
| IT9020277A1 (it) | Procedimento di preparazione di derivati di tieno-triazolo-diazepine | |
| JPH0686458B2 (ja) | 新規なチェノ‐トリアゾロ‐ジアゼピン誘導体の製造法 |