NO173607B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO173607B NO173607B NO90901813A NO901813A NO173607B NO 173607 B NO173607 B NO 173607B NO 90901813 A NO90901813 A NO 90901813A NO 901813 A NO901813 A NO 901813A NO 173607 B NO173607 B NO 173607B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- triazolo
- thieno
- diazepine
- pyrido
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 2,3,4-trimethoxyphenyl Chemical group 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 150000004911 1,4-diazepines Chemical class 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- YQGUODNSDUKJFS-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(2,3-dichlorophenyl)sulfanylethanethione Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=S)CSC1=CC=CC(Cl)=C1Cl YQGUODNSDUKJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEKQWFPRXBSNMF-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(2,3-dichlorophenyl)sulfanylethanone Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=O)CSC1=CC=CC(Cl)=C1Cl GEKQWFPRXBSNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCTOBDKLJADQRN-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)sulfanylethanethione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(SCC(=S)N2CC3=C(C4=C(N5C(C)=NN=C5CN=C4C=4C(=CC=CC=4)Cl)S3)CC2)=C1 KCTOBDKLJADQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXQFVGCPQRXSRU-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)sulfanylethanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(SCC(=O)N2CC3=C(C4=C(N5C(C)=NN=C5CN=C4C=4C(=CC=CC=4)Cl)S3)CC2)=C1 IXQFVGCPQRXSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNBOJZHFWXNQI-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(4-fluorophenyl)sulfanylethanethione Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=S)CSC1=CC=C(F)C=C1 YKNBOJZHFWXNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFFUUVDCAMSYTH-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylethanethione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SCC(=S)N1CC(SC=2N3C(C)=NN=C3CN=C(C3=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C3CC1 XFFUUVDCAMSYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALGDEUXZKVTQGR-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SCC(=O)N1CC(SC=2N3C(C)=NN=C3CN=C(C3=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C3CC1 ALGDEUXZKVTQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMESHRGJAXMHOK-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(4-phenoxyphenyl)sulfanylethanethione Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=S)CSC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SMESHRGJAXMHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALYMLOHEODFGW-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(4-phenoxyphenyl)sulfanylethanone Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=O)CSC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LALYMLOHEODFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCVZUSQAEYZQJW-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(furan-2-ylsulfanyl)ethanethione Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=S)CSC1=CC=CO1 PCVZUSQAEYZQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCZRLVYTCGWJO-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-(furan-2-ylsulfanyl)ethanone Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=O)CSC1=CC=CO1 JWCZRLVYTCGWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDJVVOXUPSOPHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanylethanethione Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=S)CSC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YDJVVOXUPSOPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIWCBRNHCSBTRP-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanylethanethione Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=S)CSC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XIWCBRNHCSBTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNSDULUPSCVMRM-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-hexadecylsulfanylethanethione Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=NCC=2N(C3=C1C1=C(S3)CN(CC1)C(=S)CSCCCCCCCCCCCCCCCC)C(=NN=2)C XNSDULUPSCVMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGAOAMLNBNGPL-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-phenylsulfanylethanethione Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=S)CSC1=CC=CC=C1 IDGAOAMLNBNGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABYOAJMROBLKMK-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-phenylsulfanylethanone Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=O)CSC1=CC=CC=C1 ABYOAJMROBLKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRWYDVXLYARYMT-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-thiophen-2-ylsulfanylethanethione Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=S)CSC1=CC=CS1 HRWYDVXLYARYMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VECFIMOZTOZVLN-UHFFFAOYSA-N 1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]-2-thiophen-2-ylsulfanylethanone Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=O)CSC1=CC=CS1 VECFIMOZTOZVLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTHCMTYOZSIHJL-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylsulfanylacetic acid Chemical compound CC(C)SCC(O)=O FTHCMTYOZSIHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLZLNRXMOGXDH-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylsulfanyl-1-[9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaen-14-yl]ethanethione Chemical compound C1=2C=3CCN(C(=S)CSC(C)(C)C)CC=3SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl BPLZLNRXMOGXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound N1=CC=CN2CN=NC2=C1 FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJNARVSETMLZKD-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-7, 8, 9, 10 -tetrahydro-1-methyl-4h-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Chemical compound C1=2C=3CCNCC=3SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl SJNARVSETMLZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRVWRDZEYURFSW-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-9-(2-((3,4-dimethoxyphenyl)thio)-1-thioxoethyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4h-pyrido(4',3':4,5)thieno(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1SCC(=S)N1CC(SC=2N3C(C)=NN=C3CN=C(C3=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C3CC1 MRVWRDZEYURFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av tieno-triazolo-diazepin som er særlig interessante som anti-ischemiske, antiastmatiske og anti-allergiske midler og som gastrointestinalt beskyttende midler. Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse er mer spesielt interessante ved behandling av ischemi.
Oppfinnelsen angår mer spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av tieno-triazolo-diazepin-derivater med den generelle formel A
hvor Y utgjør et oksygen- eller svovelatom og R utgjør en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer; en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer; en alkoksygruppe med 1 til 5 karbonatomer, et halogenatom, en trifluormetylgruppe eller en fenoksygruppe; eller en furan- eller tiofenring;
og terapeutisk akseptable salter derav.
I henhold til oppfinnelsen kan disse forbindelsene lett fremstilles ved å behandle tieno-triazolo-diazepin-forbindelsen med formel B med en forbindelse med formel RSCH2COOH, hvor R er som ovenfor definert, under nitrogensirkulasjon i nærvær av et svakt støkiometrisk overskudd av hydroksybenzotriazol og dicykloheksylkarbodiimid ved ca. 0°C, og eventuelt behandle det resulterende tieno-triazolo-diazepin-derivat med den generelle formel A, hvori Y utgjør et oksygenatom, med Lawesson's reagens eller fosforpentasulfid (P2S5) i et aprotisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra romtemperatur til reaksjonsblandingens kokepunkt, for å oppnå tieno-triazolo-diazepin-derivåtet med den generelle formel A, hvor Y utgjør et svovelatom.
Hva som er kjent på feltet for denne oppfinnelse, fremgår av US-patent 4.621.083 (eller E.P. 176 927) hvor tieno-triazolo-diazepin med PAF-antagonistisk aktivitet er beskrevet.
Disse nye forbindelsene har en PAF-antagonistisk aktivitet som er fra 10 til 1000 ganger større enn aktiviteten av diazepiner omtalt i ovennevnte patent, og har også en mer potent effekt.
Fremstilling av utgangsforbindelsen B er beskrevet i de følgende fremstillingseksempler fra I til X.
I - ( 2- klor) benzoylmetyl cyanid
I en passende reaktor ble det under nitrogensirkulasjon ved -70°C anbragt 7 liter vannfri THF og 115,9 g (1,36 mol) på forhånd tørket cyanoeddiksyre. Deretter ble det dråpevis tilsatt 1715 ml (2,74 mol) 1,6M oppløsning butyllitium i heksan, hvorunder temperaturen fikk stige fra -70°C til 0°C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt igjen til -70°C og dråpevis tilsatt en oppløsning av 120 g (0,685 mol) 2-klor-benzoylklorid i 1 liter vannfri THF.
Etter omrøring i 1 time, stadig ved -70°C, fikk temperaturen stige fra -70°C til 0°C i løpet av 1 time. Det ble deretter dråpevis tilsatt 3 liter IN HCl, og etter omrøring i noen få minutter, ble reaksjonsblandingen ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble vasket med 10% vandig natriumbikarbonat-oppløsning, deretter med mettet natriumkloridoppløsning, tørket og filtrert, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 135 g residuum. Krystallisasjon ble foretatt ved tilsetning av diisopropyleter, hvorpå produktet ble frafiltrert og vasket med heksan for å gi 97,2 g av tittelforbindelsen (utbytte 79%).
II - 2- amino- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( etoksykarbonyl)-4, 5, 6, 7- tetrahydro- pyrido[ 3, 4- b] tiofen
I en to liter Erlenmeyerkolbe forsynt med en kjøler, ble det hellet 85,5 g (0,501 mol) N-karbetoksy-4-piperidon, 90 g (0,501 mol) av (I), 19,3 g (0,600 mol) svovelblomme og 44,4 g (0,501 mol) morfolin i 550 ml metanol. Blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 1 time. Etter fordampning av 250 ml opp-løsningsmiddel utfeltes den ønskede forbindelse, som ble frafiltrert, vasket med etanol og deretter med dietyleter og tørket for å gi 155,4 g (85%) av tittelforbindelsen.
III - 2-( bromacetamido)- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( etoksy-karbonyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- pyrido[ 3, 4- b] tiofen
I en fem liter reaktor forsynt med passende anordninger inklusiv skilletrakt, ble det hellet 2,5 liter kloroform og 146 g (0,400 mol) av (II).
Deretter ble 87,7 g (0,43 mol) bromacetylbromid som befant seg i skilletrakten dråpevis tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, deretter vasket med 300 ml is-vann, hvorpå den organiske fase ble tørket med vannfri magnesiumsulfat og filtrert. Kloroformen ble fordampet og residuet behandlet med etanol. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med etanol og deretter med dietyleter og tørket for å gi 184,6 g (95%) av tittelforbindelsen.
IV - 2-( aminoacetamido)- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( etoksykarbonyl)-4, 5, 6, 7- tetrahydro- pyrido[ 3, 4- b] tiofen
I en fem liter reaktor med gassinnløp ble det hellet 174,8 g (0,36 mol) av (III) og 3 liter THF. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C, hvoretter ammoniakkgass på forhånd tørket over kaliumhydroksyd, ble tilført. Tilsetningen ble utført i løpet av 8 timer. (60 g ammoniakk ble absorbert). Blandingen ble omrørt over natten ved 0°C, hvorpå 2 liter THF ble fordampet under redusert trykk og 750 ml etylacetat tilsatt. Etter dekantering ble den organiske fase vasket én gang med 300 ml av en 10% natriumkloridoppløsning, tre ganger med 300 ml vann og tørket med vannfri magnesiumsulfat. Etter filtrering ble oppløsningsmidlet delvis fordampet på rotasjonsfordamper. Bunnfallet fikk stå over natten i kjøleskap.
Etter filtrering ble bunnfallet vasket med dietyleter og tørket for å gi 119 g av tittelforbindelsen.
Den gjenværende organiske fase ble konsentrert og behandlet med en blanding av 1,5 liter dietyleter/THF (3/1 volumdeler) for å gi 14,6 g av tittelforbindelsen (totalutbytte 88%).
V - 5-( 2- klorfenyl)- 8-( etoksykarbonyl)- 6, 7, 8, 9- tetrahydro-3H- pyrido[ 4', 3' :4, 5] tieno[ 3,2-f] 1, 4- diazepin- 2- on
I en to liter reaktor forsynt med omrørings-, kjøle- og oppvarmingsinnretninger og anbragt under nitrogensirkulasjon, ble det hellet 126,6 g (0,3 mol) av (IV) og 800 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer.
Etter å ha kontrollert at alt utgangsmateriale var omsatt, ble pyridinet delvis fordampet på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Den oppnådde (mørkebrune) olje ble oppløst i 1 liter etanol.
Etter avkjøling i et is-bad ble det oppnådd et bunnfall som ble frafiltrert, vasket med etanol og diisopropyleter for å gi 101,3 g (83,6%) av tittelforbindelsen.
VI - 5-( 2- klorfenyl)- 8-( etoksykarbonyl)- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 3H-pyrido[ 4', 3' :4, 5] tieno[ 3, 2- f] 1, 4- diazepin- 2- tion
I en tre liter reaktor forsynt med passende anordninger ble det hellet 93 g (0,230 mol) av V og 1,75 liter pyridin.
Etter oppløsning ble det tilsatt 56,3 g (0,25 mol) fosforpentasulfid, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 80-85°c. Deretter ble pyridinet fordampet og det oppnådde residuum behandlet med is-vann. Blandingen ble deretter ekstrahert med metylenklorid, tørket med vannfri magnesiumsulfat, filtrert, inndampet og behandlet med dietyleter. Deretter ble det resulterende produkt frafiltrert og behandlet med 700 ml acetonitril. Suspensjonen ble oppvarmet til 60°C i 30 minutter og fikk deretter avkjøles. Etter filtrering og vasking med acetonitril og deretter med dietyleter, ble residuet tørket for å gi 80,2 g (83%) av tittelforbindelsen.
VII - 5-( 2- klorfenyl)- 8-( etoksykarbonyl)- 2- hydrazino-6, 7, 8, 9- tetrahydro- 3H- pyrido[ 4', 3' :4, 5] tieno-[ 3, 2- f] 1, 4- diazepin
I en to liter reaktor forsynt med passende anordninger inklusiv skilletrakt, ble det hellet 73,5 g (0,175 mol) av VI og 1 liter metanol. Deretter ble 26,4 ml (0,525 mol) av hydrazin-hydratet i skilletrakten tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 2 timer, hele tiden ved romtemperatur.
Deretter ble 1/7 av metanolen fordampet ved 30°C og residuet fikk krystallisere over natten i kjøleskap. Etter filtrering, vasking med dietyleter og tørking, ble det oppnådd 65,1 g av tittelforbindelsen (utbytte 89%).
VIII - 5-( 2- klorfenyl)- 8-( etoksykarbonyl)- 2- acetamidoamino-6, 7, 8, 9- tetrahydro- 3H- pyrido[ 4', 3' :4, 5] tieno[ 3, 2- f]-1, 4- diazepin
I en to liter reaktor forsynt med kjøleanordninger og anbragt under nitrogensirkulajson, ble det hellet 58,5 g (0,140 mol) av VII og 1 liter tetrahydrofuran. Deretter ble 11 g (0,140 mol) acetylklorid og 150.ml tetrahydrofuran tilsatt. Tilsetningen ble foretatt i løpet av 30 minutter ved 0°C. Oppløsningen ble rød etter omrøring i 45 minutter. Tetrahydrofuranet ble deretter fordampet og det resulterende residuuirt behandlet med is-vann. Deretter ble 17,5 g natriumbi-karbonat tilsatt og blandingen ekstrahert med 1 liter metylenklorid. Den organiske fase ble vasket én gang med vann og tørket med vannfri magnesiumsulfat. Etter filtrering ble oppløsningsmidlet fordampet og det resulterende residuum behandlet med dietyleter, filtrert og tørket for å gi 54,1 g (84%) av tittelforbindelsen.
IX - 6-( 2- klorfenyl)- 9-( etoksykarbonyl)- 7, 8, 9, 10- tetrahydro-l- metyl- 4H- pyrido[ 4', 3' :4, 5 jtieno[ 3, 2- f] 1, 2, 4- triazolo-[ 4, 3- a] 1, 4- diazepin
I en to liter reaktor forsynt med passende anordninger og anbragt under nitrogensirkulasjon, ble det hellet 750 ml eddiksyre og 46,9 g (0,102 mol) av VIII. Den røde oppløsningen ble langsomt oppvarmet til kokepunktet i løpet av 1 time og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i 15 minutter. Den gule oppløsningen ble deretter konsentrert på en rotasjonsfordamper ved en bad-temperatur som ikke oversteg 35°C, hvorpå eddiksyren ble ekstrahert med 700 ml toluen. Residuet ble deretter behandlet med dietyleter, filtrert, vasket med dietyleter og tørket for å gi 42,8 g (95%) av tittelforbindelsen.
X 6-( 2- klorfenyl)- 7, 8, 9, 10- tetrahydro- l- metyl- 4H- pyrido-[ 41, 3' :4, 5] tieno[ 3, 2- f] 1, 2, 4- triazolo[ 4, 3- a] 1, 4-diazepin
I en én liter reaktor forsynt med passende anordninger ble det hellet 500 ml av en blanding av hydrogenbromidsyre/eddiksyre (30 volumprosent hydrogenbromidsyre). Deretter ble 35,8 g (0,081 mol) av IX porsjonsvis tilsatt ved 5°C og blandingen deretter omrørt ved romtemperatur i'5 dager (TLC-analyse viste spor av utgangsmateriale). Deretter ble 250 ml eddiksyre dampet av, hvorved forbindelsen utfeltes. Deretter ble 250 ml dietyleter tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter.
Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og
hellet over i en 1 liters kolbe som ble tilsatt 500 ml is-vann. pH ble justert til pH 9,5 ved tilsetning av 40% vandig natrium-hydroksydoppløsning. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt lavere enn 20°C. Etter ekstraksjon med diklormetan ble den organiske fase tørket med vannfri magnesiumsulfat, filtrert og diklormetanet delvis fordampet. Deretter ble 120 ml etylacetat tilsatt under omrøring. Etter utfelling ble 160 ml dietyleter tilsatt, hvorpå blandingen fikk krystallisere over natten i kjøleskap. Etter filtrering og vasking med dietyleter ble det oppnådd 28,1 g av tittelforbindelsen (utbytte 93,6%).
Eksempel 1: 6-(2-klorfenyl)-9-(isopropyltiometylkarbonyl)- 7, 8, 9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[ 4' , 3 1 :4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo-[4,3-a]l,4 diazepin
Y = 0 R = isopropyl
I en 1 liter reaktor forsynt med røre-, kjøle- og varme-innretninger og anbragt under nitrogensirkulasjon, ble det hellet 30 ml dimetylformamid, 20,3 g (0,055 mol) 6-(2-klorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]l,4-diazepin og 8,9 g (0,058 mol) isopropyl-tio-eddiksyre. Etter avkjøling av blandingen til 0°C, ble det langsomt under omrøring tilsatt 12,36 g (0,058 mol) dicykloheksylkarbodiimid. Omrøringen ble fortsatt i 4 timer ved 0°C og deretter i 1 time etter at reaksjonsblandingen hadde nådd romtemperatur. Deretter ble 2 g dicykloheksylkarbodiimid tilsatt og blandingen omrørt over natten.
Dimetylformamidet ble fordampet under svak oppvarming (<60°C) under redusert trykk. Residuet ble behandlet med 500 ml diklormetan, vasket én gang med vann, to ganger med 10% vandig natriumbikarbonatoppløsning og to ganger med en 10% vandig oppløsning av sitronsyre, tørket over vannfri magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble deretter oppløst i 200 ml etanol og krystallisert. Utbytte 22,2 g (83%).
Eksempel 2: 6-(2-klorfenyl)-9-(isopropyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3<*>:4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]l,4-diazepin
Y = S R = isopropyl
I den samme reaktor som i Eksempel 1, ble det under nitrogensirkulasjon hellet 300 ml toluen, 12,2 g (0,025 mol) av produktet fra Eksempel 1 og 4,75 g (0,0117 mol) Lawesson's reagens. Reaksjonsblandingen ble i løpet av 2 timer langsomt oppvarmet til kokepunktet og tilbakeløpsbehandlingen fortsatte i 2 timer. Etter inndampning til tørrhet og behandling med diklormetan, ble oppløsningen sendt gjennom en silikagelkolonne eluert med diklormetan:metanol 95:5 volumdeler. Etter inndampning til tørrhet av den resulterende oppløsning ble residuet krystallisert fra metanol. Utbytte 10,2 g (82%).
De følgende forbindelser er fremstillet som beskrevet i Eksempel 1 og 2, ved å gå ut fra det'passende RSCH2COOH-derivat.
Eksempel 3: 6-(2-klorfenyl)-9-(t.butyltiometyl-karbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = t-butyl
Eksempel 4: 6-(2-klorfenyl)-9-(t.butyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = t-butyl
Eksempel 5: 6-(2-klorfenyl)-9-(heksadecyltiometyl-karbonyl5-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = heksadecyl
Eksempel 6: 6-(2-klorfenyl)-9-(heksadecyltiometyi-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = heksadecyl
Eksempel 7: 6-(2-klorfenyl)-9-(fenyl-tiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = fenyl
Eksempel 8: 6-(2-klorfenyl)-9-(fenyl-tiometyl-tiokarbonyl)-7,8, 9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = fenyl
Eksempel 9: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-metoksyfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 4-metoksyfenyl
Eksempel 10: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-metoksyfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 4-metoksyfenyl
Eksempel 11;
6-(2-klorfenyl)-9-(3,4-dimetoksyfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4<1>,3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 3,4-dimetoksyfenyl
Eksempel 12: 6-(2-klorfenyl)-9-(3,4-dimetoksyfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 3,4-dimetoksyfenyl
Eksempel 13: 6-(2-klorfenyl)-9-(3,4,5-trimetoksyfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 3,4,5-trimetoksyfenyl
Eksempel 14: 6-(2-klorfenyl)-9-(3,4,5-trimetoksyfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 3,4,5-trimetoksyfenyl
Eksempel 15: 6-(2-klorfenyl)-9-(2,3,4-trimetoksyfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4*,3 *:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 2,3,4-trimetoksyfenyl
Eksempel 16: 6-(2-klorfenyl)-9-(2,3,4-trimetoksyfenyltiometyltio-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3<1>:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 2,3,4-trimetoksyfenyl
Eksempel 17: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-t.butylfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]l,4-diazepin
Y = 0 R = 4-t-butylfenyl
Eksempel 18: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-t.butylfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]l,4-diazepin
Y = S R = 4-t-butylfenyl
Eksempel 19: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-trifluormetylfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4 *,3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 2-trifluormetylfenyl
Eksempel 20: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-trifluormetylfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3<1>:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 2-trifluormetylfenyl
Eksempel 21: 6-(2-klorfenyl)-9-(3-trifluormetylfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3<1>:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 3-trifluormetylfenyl
Eksempel 22: 6-(2-klorfenyl)-9-(3-trifluormetylfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 3-trifluormetylfenyl
Eksempel 23: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-trifluormetylfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3 *:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 4-trifluormetylfenyl
Eksempel 24: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-trifluormetylfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 4-trifluormetylfenyl
Eksempel 25: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-fluorfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3<1>:4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 4-fluorfenyl
Eksempel 26: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-fluorfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 4-fluorfenyl
Eksempel 27: 6-(2-klorfenyl)-9-(2,3-diklorfenyltiometyl-karbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 2,3-diklorfenyl
Eksempel 28: 6-(2-klorfenyl)-9-(2,3-diklorfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 2,3-diklorfenyl
Eksempel 29: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-fenoksyfenyltiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 4-fenoksyfenyl
Eksempel 30: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-fenoksyfenyltiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 4-fenoksyfenyl
Eksempel 31: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-furyl-tiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo-[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 2-furyl
Eksempel 32: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-furyl-tiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo-[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 2-furyl
Eksempel 33: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-tienyl-tiometyl-karbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = 0 R = 2-tienyl
Eksempel 34: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-tienyl-tiometyl-tiokarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]1,4-diazepin
Y = S R = 2-tienyl
Toksisitet
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er ikke giftige for mus ved i.p. eller oral dosering av 1 g/kg.
Farmakologi
Diverse farmakologiske undersøkelser av forbindelsene er foretatt:
1) Hemming av blodplateaggregasjon indusert av PAF.
Dette forsøk ble foretatt etter fremgangsmåten til R. Kinlough. Rathbone, J.P. Cazenave, M. Packham og F. Mustard, Lab. Invest. 48, 98, 1980. I denne undersøkelse ble det benyttet New Zealand-kaniner (New Zealand-hannkaniner med en gjennomsnittsvekt på 5 kg).
Bestemmelsene ble foretatt ved 57°C på et chrono-log Coultronics aggregometer forbundet med en skriver. Resultatene av disse undersøkelsene (i molare konsentrasjoner) er angitt i Tabell I i den midtre kolonne.
2) ■ Hemming av bindingen til benzodjazepinreseptorer
Interessen for det foregående forsøk bygger på resultater oppnådd gjennom følgende: når en forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen har en benzodiazepin-lignende struktur, er det viktig å undersøke hvorvidt den spesifikke benzodiazepin-aktivitet ikke fremkommer ved doser som hindrer blodplateaggregasjon.
Forsøket er foretatt etter fremgangsmåten til Mohler H. & Richard J.G. "Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interaction in vitro", Nature, vol. 294, 763-765, 1981.
Forsøket er utført på rottehjerner inkubert i 1,5 timer ved 4°C under bruk av <3>H-RO-15-1788 og <3>H-R0-5-4864 (NEN) som tracere og RO-15-4788 og RO-5-4864 som referanse-antagonister.
Resultatene i molkonsentrasjoner er angitt i høyre kolonne i Tabell I.
3) Global ischemi på gerbiller
Ved denne undersøkelse ble hann-gerbiller anestetisert med brietal i doser på 35 mg/kg i.p., hvorpå begge carotider ble overbundet i 10 minutter og overbindingen deretter fjernet. Behandlede dyr fikk hver 10 mg/kg av forbindelsene fremstillet
i henhold til et av eksemplene.
En uke senere ble dyrene avlivet og hippocampus på hver side tatt ut, veiet og nedfrosset ved -80°C.
Etter utgnidning med 1 ml Tris-HCl-buffer (pH 7,4) i 30 sekunder, ble alikvoter på 50 pl av dette preparat inkubert i 1 ml porsjoner Tris-HCl-buffer inneholdende <3>H-PK 11195 ved 2nM (90Ci/mmol, NENE, Vest-Tyskland) i 1 time ved 25°C.
For hvert preparat ble det foretatt 3 bestemmelser. Tettheten av omega-3-seter (merket med den spesifikke <3>H-PK 11195-markør) er uttrykt i f-mol av PK 11195/mg friskt vev og konvertert til prosent beskyttelse sammenlignet med kontrollene.
Resultatene av dette forsøk er angitt i Tabell II.
Presentasjon - Posologi
Ved humanterapeutisk anvendelse administreres de nye forbindelser fortrinnsvis per os. Foretrukne administrasjons-former innbefatter tabletter, gelatinkapsler og lignende. Vanlig dosering er fra 50 mg til 500 mg per dag, avhengig av tilfellet. Den foretrukne enhetsdose er 50 mg i en tilberedning med passende bæremidler og hjelpestoffer. De kan administreres ved injeksjon. Vanlig dosering er fra 5 mg til 100 mg per dag alt etter tilstanden. Enhetsdoser utgjør fra 1 til 20 mg.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater med den generelle formel Ahvor Y utgjør et oksygen- eller svovelatom og R utgjør en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer; en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 5 karbonatomer, et halogenatom, en trifluormetylgruppe eller en fenoksygruppe; eller en furan- eller tiofenring; karakterisert vedbehandling av en tieno-triazolo-diazepin-forbindelse med formel Bmed en forbindelse med formel RSCH2COOH hvor R er som definert ovenfor, under nitrogensirkulasjon i nærvær av et svakt støkiometrisk overskudd av hydroksybenzotriazol og dicykloheksylkarbodiimid ved ca. 0°C, og eventuell behandling av det resulterende tieno-triazolo-diazepin-derivat med den generelle formel A hvor Y utgjør et oksygenatom, med Lawesson's reagens eller med fosforpentasulfid (P2S5) i et aprotisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra romtemperatur til reaksjonsblandingens kokepunktet, for å oppnå tieno-triazolo-diazepin-derivatet med den generelle formel A hvor Y utgjør et svovelatom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898911030A GB8911030D0 (en) | 1989-05-13 | 1989-05-13 | Hetrazepine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO901813D0 NO901813D0 (no) | 1990-04-24 |
| NO901813L NO901813L (no) | 1990-11-14 |
| NO173607B true NO173607B (no) | 1993-09-27 |
| NO173607C NO173607C (no) | 1994-01-05 |
Family
ID=10656702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO901813A NO173607C (no) | 1989-05-13 | 1990-04-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive tienotriazolo-diazepin-derivater |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5049559A (no) |
| JP (1) | JPH06104668B2 (no) |
| KR (1) | KR900018113A (no) |
| AR (1) | AR245725A1 (no) |
| AT (1) | AT399153B (no) |
| AU (1) | AU628171B2 (no) |
| BE (1) | BE1004122A3 (no) |
| CA (1) | CA2016551C (no) |
| CH (1) | CH681009A5 (no) |
| DE (1) | DE4015137C2 (no) |
| DK (1) | DK102990A (no) |
| DZ (1) | DZ1414A1 (no) |
| ES (1) | ES2019840A6 (no) |
| FI (1) | FI93119C (no) |
| FR (2) | FR2646774B1 (no) |
| GB (2) | GB8911030D0 (no) |
| GR (1) | GR1000295B (no) |
| HK (1) | HK94992A (no) |
| IE (1) | IE65246B1 (no) |
| IN (1) | IN174000B (no) |
| IT (1) | IT1240935B (no) |
| LU (1) | LU87733A1 (no) |
| MA (1) | MA21842A1 (no) |
| NL (1) | NL9001089A (no) |
| NO (1) | NO173607C (no) |
| NZ (1) | NZ233574A (no) |
| OA (1) | OA09209A (no) |
| PT (1) | PT94008B (no) |
| SE (1) | SE505407C2 (no) |
| SG (1) | SG91992G (no) |
| TN (1) | TNSN90061A1 (no) |
| ZA (1) | ZA903305B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5221671A (en) * | 1988-10-31 | 1993-06-22 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| US5304553A (en) * | 1988-10-31 | 1994-04-19 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
| US5468740A (en) * | 1988-10-31 | 1995-11-21 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
| US5382579A (en) * | 1988-10-31 | 1995-01-17 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| FI95708C (fi) * | 1988-10-31 | 1996-03-11 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi |
| AT394563B (de) * | 1990-05-09 | 1992-05-11 | Scras | Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten |
| GB9207645D0 (en) * | 1992-04-08 | 1992-05-27 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
| US6262044B1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-07-17 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES) |
| US6987105B2 (en) * | 2000-04-28 | 2006-01-17 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Synthesis and use of thienotriazolodiazepines |
| AP2501A (en) | 2003-05-30 | 2012-10-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives |
| EP1948599A1 (en) | 2005-11-08 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3435973A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| DE3724031A1 (de) * | 1986-07-22 | 1988-01-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung |
| WO1988009792A1 (en) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and their medicinal use |
-
1989
- 1989-05-13 GB GB898911030A patent/GB8911030D0/en active Pending
-
1990
- 1990-04-24 NO NO901813A patent/NO173607C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-04-25 AT AT0095690A patent/AT399153B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-26 DK DK102990A patent/DK102990A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-04-27 GR GR900100319A patent/GR1000295B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-04-30 ZA ZA903305A patent/ZA903305B/xx unknown
- 1990-05-01 IE IE158390A patent/IE65246B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-03 IN IN419DE1990 patent/IN174000B/en unknown
- 1990-05-04 CH CH1522/90A patent/CH681009A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 NL NL9001089A patent/NL9001089A/nl active Search and Examination
- 1990-05-07 BE BE9000479A patent/BE1004122A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 NZ NZ233574A patent/NZ233574A/en unknown
- 1990-05-09 SE SE9001670A patent/SE505407C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-05-09 AR AR90316812A patent/AR245725A1/es active
- 1990-05-09 GB GB9010403A patent/GB2231330B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-10 LU LU87733A patent/LU87733A1/fr unknown
- 1990-05-11 ES ES9001320A patent/ES2019840A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-11 TN TNTNSN90061A patent/TNSN90061A1/fr unknown
- 1990-05-11 CA CA002016551A patent/CA2016551C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-11 US US07/522,235 patent/US5049559A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-11 IT IT20276A patent/IT1240935B/it active IP Right Grant
- 1990-05-11 DE DE4015137A patent/DE4015137C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-11 PT PT94008A patent/PT94008B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-11 FI FI902355A patent/FI93119C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-05-11 FR FR909005880A patent/FR2646774B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-11 OA OA59788A patent/OA09209A/xx unknown
- 1990-05-11 MA MA22108A patent/MA21842A1/fr unknown
- 1990-05-11 JP JP2120188A patent/JPH06104668B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-11 AU AU54931/90A patent/AU628171B2/en not_active Ceased
- 1990-05-11 FR FR909005881A patent/FR2646851B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-12 KR KR1019900006793A patent/KR900018113A/ko active IP Right Grant
- 1990-05-12 DZ DZ900081A patent/DZ1414A1/fr active
-
1992
- 1992-09-11 SG SG919/92A patent/SG91992G/en unknown
- 1992-11-26 HK HK949/92A patent/HK94992A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2229299C2 (ru) | Применение диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного из рецепторов соматостатина | |
| NO173607B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| NO173784B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepinderivater | |
| CA2013519C (en) | Sulfonyl derivatives of thieno-triazolo-diazepines, a preparation process of the same and therapeutic compositions containing them | |
| NZ540768A (en) | Benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists | |
| NO173504B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| FI93120C (fi) | Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä | |
| AU620513B2 (en) | Preparation process of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| NZ233573A (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| IE901582A1 (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| NO173140B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| IT9020277A1 (it) | Procedimento di preparazione di derivati di tieno-triazolo-diazepine | |
| CA2016550A1 (en) | Preparation process of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| JPH0686458B2 (ja) | 新規なチェノ‐トリアゾロ‐ジアゼピン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |