IT9020277A1 - Procedimento di preparazione di derivati di tieno-triazolo-diazepine - Google Patents
Procedimento di preparazione di derivati di tieno-triazolo-diazepineInfo
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TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento di preparazione di nuovi derivati di tieno-triazolo-diazepine che sono particolarmente interessanti come sostanze anti-ischemiche, anti-asmatiche anti-allergiche e come protettori gastro-intestinali. I composti della presente invenzione sono interessanti, più in particolare, nel trattamento dell'ischemia.
La presente invenzione riguarda, più in particolare, un procedimento di preparazione di derivati di tieno-triazolo-diazepine aventi la formula generale A
in cui Y rappresenta un atomo di ossigeno oppure un atomo di zolfo ed R rappresenta un gruppo alchile a catena lineare o a catena ramificata avente da 1 a 20 atomi di carbonio; un gruppo fenile, non sostituito oppure sostituito con un gruppo alchilico a catena lineare o a catena ramificata avente da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppo alcossi avente da I a 5 atomi di carbonio, un atomo di alogeno, un gruppo trifluoro metile oppure un gruppo fenossi eventualmente sostituito; oppure un anello del furano o del tiofene,
e loro sali terapeuticamente accettabili.
Secondo la presente invenzione, si possono preparare facilmente questi composti trattando il composto di una tieno-triazolo-diazepina avente la formula B
con una quantità stechiometrica di un derivato C avente la formula RSCH2COOH in cui R è come definito sopra, in un solvente aprotico, in presenza di un lieve eccesso stechiometrico di dicicloesilcarbodilmmide ad una temperatura compresa tra 0°C e 60 3⁄4,
quindi facendo reagire il composto ottenuto avente la formula
con tre fino a cinque equivalenti stechiometrici di idrato di idrazina, in un solvente pratico, ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e 50° C e, alla fine, cicilzzare, in un solvente pratico, il composto cosi' ottenuto avente la formula:
con uno fino a tre equivalenti stechiometrici di triortoacetato ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e la temperatura di riflusso della miscela di reazione ottenendo cosi' il derivato di una tieno-triazolo-diazepina avente la formula generale A in cui y è un atomo di ossigeno, e eventualmente effettuando uno stadio di reazione di solforazione (b → D'] che consiste nel fare reagire il derivato di una tieno-diazepina di formula D, su tre fino a cinque equivalenti stechiometrici di pentasolfuro di fosforo, in un solvente aprotico, ad una temperatura compresa tra 10°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, per ottenere la corrispondente tieno-triazolo-diazepina in cui Y indica un atomo di zolfo. La corrisponente sequenza di reazioni viene riassunta nel foglio 1 del disegno allegato.
Le . reazioni del procedimento di preparazione di una tieno-triazolo-diazepina della presente invenzione vengono effettuate preferibilmente in un mezzo anidro.
Le tecniche precedenti nel settore della presente invenzione possono essere illustrate dal brevetto US 4 621 083 (oppure E.P. 176 927) nel quale vengono descritte tieno-triazolo-diazepine aventi un'attività PAF-antagonistica.
Questi nuovi composti presentano un'attività PAF-antagonistica da 10 a 1000 volte superiore a quella di una delle diazepine descritte nel brevetto indicato sopra e presentano inoltre un'efficacia più elevata.
L'ottenimento di un composto di partenza B è descritto nella sequenza di esempi di preparazione che seguono (da I a VI) che viene riportata nel foglio 2 del disegno.
I - (2-cloro)benzoilmetil-cianuro
in un opportuno reattore posto sotto circolazione di azoto a -70°C si sono versati 7 I di THF nidro e II 5,9 g (1,36 moli) di acido cianacetico precedentemente anidrificato. Quindi si sono aggiunti goccia a goccia 1715 mi (2,74 moli) di soluzione 1,6 M di butillitio in esano, lasciando salire la temperatura da -70°C a 0%. Si è quindi sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per un'ora. -Quindi, si è raffreddata ancora la miscela di reazione a -70°C e si è aggiunta goccia a goccia una soluzione di 120 g (0,685 moli) di cloro-2 benzoil-cloruro in 1 I di THF anidro.
Dopo agitazione per un'ora sempre a -70°C, si è lasciata salire la temperatura da -70°C a dfc per un'ora. Quindi, si sono aggiunti goccia a goccia 3 1 di soluzione di HCI IN e dopo agitazione per pochi minuti, si è estratta la miscela di reazione con cloroformio. Si è lavata la fase organica con soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 10%, quindi con una soluzione satatura di cloruro di sodio, la si è anidrificata, filtrata e si è evaporato il solvente ottenendo cosi' 135 g di residuo. Si è effettuata la cristallizzazione aggiungendo dilsopropil-etere, si è filtrato il prodotto e lo si è lavato con esano ottenendo cosi' 97,2 g del composto del titolo (resa 79%).
II - 2-ammino-3-(2-clorobenzoil)-6-/etossicarbonill-4.5.6.7-tetraidro-DÌrido [3.4-a] liofene
In un matraccio di Erlenmeyer dotato di un refrigerante, si sono colati 85,5 g (0,501 moli) di N-carbetossi-4-piperidone, 90 g (0,501 moli) di (I), 19,3 g (0,600 moli) di fiori di zolfo e 44,4 g (0,501 moli) di morfolina, in 550 ml di metanolo. Sì è posta sotto riflusso la miscela per un'ora. Dopo evaporazione di 250 ml di solvente, il composto desiderato precipita, viene filtrato, lavato con metanolo, quindi con dietiletere e essiccato ottenendo cosi' 155,4 g (85%) del composto del titolo.
III -2-(bromoacetammido)-3-(2-clorobenzoil)-6-(etossicarbonil)-4.5.6.7-tetraidro -pirido [3.4-b] tiofene
In un reattore da cinque litri dotato di opportuni mezzi e di imbuto separatore si sono versati 2,5 l di cloroformio e 146 g (0,400 moli) di (II). Quindi, si. sono aggiunti goccia a goccia 87,7 g (0,43 moli) di bromoacetilbromuro contenuti nell'imbuto separatore.
Si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per un'ora a temperatura ambiente, quindi si è lavato con 300 ml di acqua ghiacciata, si è anidrificata la fase organica con solfato di magnesio anidro e la si è filtrata. Si è evaporato il cloroformio e si è trattato il residuo con etanolo. Si è filtrato il precipitato ottenuto, lo si è lavato con etanolo, quindi con dietiletere e lo si è essiccato ottenendo cosi' 184,6 g (95%) del composto del titolo.
IV
2-(amminoacetammido)-3-(2-clorobenzoil)-6-(etossicarbonil)-4.S.6.7-tetraidr o-pirido [3⁄4.4-b] tiofene
In un reattore da cinque litri dotato di un iniettore di gas si sono versati 174,8 g (0,36 moli) di (III) e 3 1 di THF. Si è raffreddata la sospensione a 0°C e quindi si è aggiunta ammoniaca gassosa precedentemente anidrificata su idrossido di potassio. Si è effettutata l'aggiunta in 8 ore. (Si sono aggiunti 60 g di ammoniaca). Si è sottoposta ad agitazione la miscela durante la notte a 0C, quindi si sono evaporati 2 1 di THF a pressione ridotta e si sono aggiunti 750 ml di etilacetato. Dopo decantazione, si è lavata la fase organica una volta con 300 ml di soluzione di cloruro di sodio al 10%, tre volte con 300 ml di acqua e si è anidrificato con solfato di magnesio anidro. Dopo filtrazione, si è evaporato il solvente parzialmente usando un rotavapor. Si è lasciato a sè il precipitato durante la notte in frigorifero.
Dopo filtrazione, si è lavato il precipitato con dietil -etere e lo si è essiccato ottenendo cosi' 119 g del composto del titolo.
Si è concentrata la fase organica rimanente e la si è trattata con una miscela di 1,5 1 di dietiletere/ THF (3/1 in volume) ottenendo cosi' 14,6 g del composto del titolo (resa totale 88%).
V - 5-(2-clorofenil)-8-(etossicarbonil)-6-7,8.9-tetraidro-3H-oirido [4',3':4·5] tieno 73.2-f] 1.4-diazepin -2-one
In un reattore da due litri dotato di mezzi di agitazione, di raffreddamento e di riscaldamento e posto sotto circolazione di azoto si sono versati 126,6 g (0,3 moli) di (IV) e 800 ml di piridina. Si è posta sotto riflusso la miscela di reazione per 18 ore.
Dopo avere controllato che tutta la sostanza di partenza abbia reagito, si è evaporata parzialmente la piridina usando un rotavapor a pressione ridotta. Si è sciolto l'olio ottenuto (bruno scuro) con 1 litro di etanolo.
Dopo raffreddamento in un bagno di ghiaccio, si è ottenuto un precipitato che è stato filtrato, lavato con etanolo e con dilsopropilossido e si sono ottenuti cosi' 101,3 g (83,6%) del composto del titolo.
VI - 5-(2-clorofenil)-6.7.8.9-tetraidro-3H-pirido [4',3':4.5] tieno [3.2-f] 1 -4-diazeoin-2-one
In un reattore dotato di mezzi di riscaldamento e posto sotto circolazione di azoto si sono versati 94,5 g (0,234 moli) di V, 152,1 g (2,34 moli) di idrossido di potassio in pastiglie (al 90%) e 900 ml di etilenglicolmonoetiletere. Si è riscaldata la miscela per un'ora alla temperatura di riflusso e si è mantenuto il riflusso per un'ora. Si è quindi aggiunta la soluzione a 1,2 kg di ghiaccio tritato e si è acidificato con acido cloridrico (d = 1,18) a pH 5,3. Quindi si è aggiunto carbonato di potassio per regolare il pH a 8,3. Si è quindi estratta la soluzione 3 volte con 500 ml di cloruro di metilene. Si è lavata la fase organica con 450 ml di una soluzione acquosa di cloruro di sodio al 10%, la si è anidrificata con solfato di magnesio anidro, la si è filtrata ed evaporata. Si è trattato il residuo ottenuto con dilsopropil-etere. Dopo lavaggio con dilsoproil etere e essiccamento, si sono ottenuti 55,9 g del composto del titolo (resa 72%).
Seconda sequenza di esempi di preparazione (da I a ΙI):
preparazione deiracido isopropiltio-acetico (derivato R-S-CH2CO2H in cui R - isopropile).
I Etil- isopropiltioacetato
In un reattore da 1 litro dotato di mezzi opportuni si sono versati 300 ml di metanolo e 25,4 g (0,333 moli) di isopropiltiolo.
Quindi, si sono aggiunti 57,3 g (0,333 moli) di etil-bromoacetato goccia a goccia a temperatura ambiente e si è sottoposta ad agitazione la miscela per quattro ore sempre a temperatura ambiente. Quindi, si sono aggiunti 135 mi di soluzione di idrossido di sodio 2,5N goccia a goccia fino a che il pH ha raggiunto un valore superiore a 7-7,5. Si è quindi sottoposta ad agitazione la miscela durante la notte e, quindi, si è evaporato il metanolo. Si è trattato il residuo con 100 ml di acqua e si è estratta la miscela ottenuta con 350 ml di dietiletere. Si è lavata la fase organica una volta con una soluzione di ossido di sodio al 5%, quindi tre volte con acqua e la si è anidrificata con solfato di magnesio anidro. Dopo filtrazione ed evaporazione in un rotavapor, si sono ottenuti 46 g del composto del titolo (resa 85%).
ΙI Acido isopropiltio-acetico
In un reattore da 2 litri dotato di mezzi opportuni si sono versati 40 g (0,246 moli) di etil-isopropiltioacetato e 380 ml di metanolo. Quindi, si è aggiunta goccia a goccia una soluzione di 20,7 g (0,369 moli) di idrossido di potassio in 380 ml di acqua. La temperatura è salita e è stata mantenuta per 3 ore a 35-38<*>0. Successivamente, il metanolo è stato evaporato e il residuo ottenuto è stato trattato con circa 500 ml di acqua ghiacciata. Si è quindi acidificata la solzuione a pH 3 aggiungendo una soluzione di acido cloridrico al 10%. Si è filtrato il precipitato, lo si è lavato con acqua fino a neutralità e lo si è essiccato. Si è cristallizzato il composto ottenuto con 200 ml di miscela di dilsopropilacetato/dilsoproiletere (4/6 in volume). Si è filtrata la soluzione a caldo e la sì è lasciata cristallizzare. Dopo filtrazione e lavaggio con dilsopropilossido, si sono ottenuti 26,7 g del compsoto del titolo (resa 80,5%). La presente invenzione verrà meglio compresa dalla descrizione degli esempi che seguono.
ESEMPIQ 1
6-(2-clorofenil)-9-(ìsopropil-tiometil-carbonil)-7,8,9.10-tetraidro-1 -metil-4 H-pirido [4',3':4,5] tieno 1,2,4-triazolo [4, 3-a] 1,4-diazepina Y = O; R = isopropile.
primo stadio B C -> D;
Preparazione di
5-(2-clorofenil)-8-(isoproil-tiometil-carbonil)-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,4-diazepin-2-one.
In un reattore da due litri dotato di mezzi opportuni si sono versati 49,8 g (0,150 moli) di 5-(2-clorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,4-diazepin-2-one e 250 ml di diclorometano. Si è raffreddata la sospensione a ifc, quindi si sono aggiunti contemporaneamente 34 g (1,65 moli) di carbodicicloesildimmide, 400 ml di diclorometano, 20,1 g (0,150 moli) di acido isopropiltioacetico e 400 ml di diclorometano mantenendo la temperatura a 10°C. Si è lasciata a sè la miscela per 0 m mlinuti in un bagno di ghiaccio, quindi la si è portata a temperatura ambiente e la si è riscaldata a 50° C per omogeneizzarla. Successivamente, si è sottoposta ad agitazione la miscela durante la notte a temperatura ambiente e si è evaporato il diclorometano.
Si è trattato il residuo ottenuto con 600 ml di Ν,Ν-dimetilf-ormammide. Quindi, si sono aggiunti 150 ml di acqua e si è sottoposta ad agitazione la miscela per due ore. Si è filtrata la bicìcloesilurea formata e si è lavata la soluzione con Ν,Ν-dimetilformammide. Si è parzialmente evaporata la Ν,Ν-dimetilformammide. Si è trattato il residuo ottenuto con acqua ghiacciata e si è formato un precipiato. Quindi, si sono aggiunte 0,150 moli di acido acetico e si è sottoposta ad agitazione la miscela.
Si è filtrato il precipitato, lo sì è lavato con soluzione acquosa di acido acetico al 10%, acqua e quindi con una soluzione acquosa di bicarbonato -di sodio al 10%, lo si è essiccato a pressione ridotta e quindi si è trattato il residuo con 600 ml di etilacetato bollente. Si è versata la soluzione e la si è lasciata a se per 3 ore in frigorifero. Dopo filtrazione, lavaggio con etil-acetato e quindi con dietil-etere e essiccamento, si sono ottenuti 45,7 g del composto del titolo (resa 68%).
Secondo stadio D -> E:
Preparazione della 5-(2-clorofenil)-8-(isopropil-tiometil carbonil)-2-idrazino-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,4-diazepina.
In un reattore da due litri dotato di mezzi opportuni e posto sotto circolazione di azoto, si sono versati 42,5 g (0,095 moli) di 5-(2-clorofenil)-8-(isopropil-tiometil-carbonil)-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,4-diazepin-2-one, 1 litro di metanolo e 19,06 g (0,726 moli) di idrato di idrazina. Si è lasciata a sè la sospensione per 90 minuti a temperatura ambiente (25°C). Si è dimostrata la presenza di sostanza di partenza mediante analisi CCM. Cosi', si è riscaldata la miscela a 40°C per 30 minuti e, quindi, la si è mantenuta a temperatura ambiente per un'ora per il completamento della reazione.
Si è filtrata la miscela e si sono ottenuti 36,4 g del composto del titolo dopo lavaggio con metanolo e con dietil-etere (resa 83%).
Terzo stadio E-^ A: Composto del titolo.
Preparazione di
6-(2-clorofenil)-9-(isopropil-tiometil-carbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4 H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina.
In un reattore da 1 litro dotato di mezzi di raffreddamento e posto sotto circolazione di azoto, si sono versati 32,4 g (0,070 moli) di 5-(2-clorofenil)-8-(isropropil-tiometil-tiocarbonil)-2-idrazino-6,7,8,9-tetrai dro-3H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f ] 1,4-diazepina, 600 ml di metanolo e 45 g (0,28 moli) di trietilortoacetato. Si è posta sotto riflusso la sospensione per 90 minuti: dopo 15 minuti di riflusso, si è ottenuta una soluzione e si è formato un precipitato dopo 45 minuti di riflusso. Tutta la sostanza di partenza aveva reagito. Si è quindi raffreddata la miscela e si è filtrato il precipiato, lo si è lavato con metanolo, quindi con dietil-etere. Dopo essiccamento a temperatura ambiente e, quindi, a 110 C durante la notte a pressione ridotta, si sono ottenuti 30,3 g del composto del titolo (resa 89%). ESEMPIO 2
6-(2-clorofenil)-9-(isopropiltiometil-tiocarbonil)-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4, 3-a] 1,4-diazepina Y = S; R = isopropile.
primo stadio A B
Preparazione di
5-(2-clorofenil)-8-(isopropil-tiometil-carbonil)-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirido [4',3':4,5] tieno 1,4-diazepin-2-one.
Questa reazione è descrìtta dettagliatamente nell'esempio 1.
(Primo stadio).
Secondo stadio D -><■ >D':
Preparazione del 5-(2-clorofenil)-8-(isopropil tiometil tiocarbinil)-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1 ,4-diazepin-2-tione.
In un reattore da cinque litri dotato di mezzi opportuni e posto sotto circolazione di azoto, si sono versati 40,3 g (0,090 moli) di 5-(2-clorofenil)-8-(isopropit tiometil carbonil)-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,4-diazepin2-one e 1,25 l di 1 ,2-dimetossi etano. Si è riscaldata la sospensione a 60°C, quindi si sono aggiunti 87,1 g (0,392 moli) di pentasolfuro di fosforo e 65,4 g (0,785 moli) di bicarbonato di sodio. Si è effettuata raggiunta in 15 minuti. Quindi, si è mantenuta la temperatura a 70° C per 90 minuti. Poiché l'analisi CCM ha messo in evidenza tracce di prodotti intermedi, si è posta sotto riflusso la miscela per 30 minuti per il completamento della reazione. La miscela è stata -quindi raffreddata a 15°C e si sono aggiunti 2,5 1 di acqua ghiacciata. Si è quindi colata la miscela in un bicchiere da laboratorio da 5 litri nel quale si è aggiunta itaa soluzione di bicarbonato di sodio 0,4 M per raggiungere pH 8. Si è sottoposta ad agitazione la miscela per 30 minuti, si è filtrato il precipiato, lo si è lavato con acqua, con etanolo, quindi con dietil-etere e lo si è trattato con 1 1 di diclorometano. Si è filtrata una sostanza insolubile. Quindi, si è lavata la miscela con 300 ml di diclorometano e si è evaporato il diclorometano. Si è trattato il residuo ottenuto con acetonitrile e quindi lo si è lasciato a sè durante la notte in un frigorifero. Dopo filtrazione, lavaggio con acetonitrile, quindi con dietil-etere ed essiccamento, si sono ottenuti 28,1 g del composto del titolo (resa 65%).
Terzo stadio D'-> E:
Preparazione di 5-(2-clorofenil)-8-(isopropil-tiometil tiocarbonil)-2-idrazino-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1 ,4-diazepina.
In un reattore da due litri dotato di mezzi opportuni e posto sotto circolazione di azoto, si sono versati 19,7 g -(0,41 moli) di 5-(2-clorofenil)-8-(isopropil-tiometil-tiocarbonil)-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirid o [4',3':4,5] tieno 1,4-diazepin-2-tione. 500 ml di metanolo e 8,22 g (0,162 moli) di idrato di idrazina. Si è lasciata a sè la sospensione per 90 minuti a temperatura ambiente (25°C). Si è dimostrata la presenza di sostanza di partenza mediante analisi CCM. Cosi' sì è riscaldata la miscela a 40°C per 30 minuti e, quindi, la si è mantenuta a temperatura ambiente per un'ora per il completamento della reazione. Si è filtrata la miscela e si sono ottenuti 16,4 g del composto del titolo dopo lavaggio con metanolo e con dietiletere (resa 84%).
Quarto stadio E -> A:
Preparazione di
6-(2-clorofenil)-9-(isopropil-tiometil-tiocarbonil)-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil -4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina. In un reattore da 1 litro dotato di mezzi di raffreddamento e posto sotto circolazione di azoto, si sono versati 12 g (0,025 moli) di 5-(2-clorofenil)-8-(isopropil-tiometil-tiocarbonil)-2-idrazino-6,7,8,9-tetraid ro-3H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,4-diazepina, 250 ml di metanolo e 16,1 g (0,100 moli) di trietilortoacetato.
Si è posta sotto riflusso la sospensione per 90 minuti: dopo 15 minuti di riflusso si è ottenuta una soluzione e si è formato un precipitato dopo 45 minuti di riflusso. Tutta la sostanza di partenza aveva reagito. Si è quindi raffreddata la miscela, si è filtrato il precipiato, lo si è lavato con metanolo, quindi con dietil-etere. Dopo essiccamento a temperatura ambiente quindi a 110°C durante la notte a pressione ridotta, si sono ottenuti 11,1 g del composto del titolo (resa 88%).
Si sono preparati i composti che seguono, come -descritto nell'esempio 1 in cui Y - 0 e come descritto nell'esempio 2 in cui Y - S, ma partendo dall'opportuno derivato R-S-CH CO H.
ESEMPIO 3
6-(2-clorofenil)-9-(t.butiltiometil-carbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4, 3-a] 1,4-diazepina.
Y = O; R = t.btuile.
ESEMPIO 4
6-(2-clorofenil)-9-(t.butiltiom etil-tiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H -pirido [4',3':4,5] tieno 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y = S; R =t.butile.
ESEMPIO 5
6-(2-clorofenil)-9-(esadeciltiometil-carbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil[4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3 -a] 1,4-diazepina
Y =O; R= esadecile.
ESEMPIO 6
6-(2-clorofenil)-9-(esadeciltiometil-tiocarbonil)7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina Y = S; R = esadecile.
ESEMPIO 7
6-(2-clorofenil)-9-(fenil-tiometil-carbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y = O; R = fenile.
ESEMPIO 8
6-(2-clorofenil)-9-(fenil-tiometil-tiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H -pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f ] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y = S; R = fenile.
ESEMPIO 9
6-(2-clorofenil)-9-(4-metossifeniltimetil-carbonil)-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil -4H-pirido [4',3':4,5] tineo [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina Y » O; R = 4-metossifenile.
ESEMPIO 10
6-(2-clorofenil)+c-(4-metossifeniltiometil-tiocarbonil)-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina Y = S; R = 4-metossifenile.
ESEMPIO 11
6-(2-clorofenil)-9-(3,4-dimetossifeniltiometilcarbonil)-7,8,9, 10-tetraidro- 1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina Y = O; R = 3,4-dimetossifenile.
ESEMPIO 12
6-(2-clorofenil)-9-(3,4-dimetossifeniltiometil-tiocarbonil)-7, 8, 9, 10-tetraidro -1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1 ,4-diazepina
Y - S; R =3,4-dimetossifenile.
ESEMPIO 13
6-(2-clorofenil)-9-(3,4,5-trimetossifeniltiometil-carbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3.2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y = O; R= 3,4,5-trimetossifenile.
ESEMPIO 14
6+{2-clorofenil)-9-(3,4,5-trimetossifeniltiometil-tiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [3,3-a] 1,4-diazepina
Y =S; R- 3,4,5-trimetossifenile.
ESEMPIO 15
6-(2-clorofenil)-9-(2,3,4-trimetossifeniltionietil-carbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3, 2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y - O; R= 2,3,4-trimetossifenile.
ESEMPIO 16
6-(2-clorofenil)-9-(2,3,4-trimetossifeniltiometiltiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4, 3-a] 1,4-diazepina
Y =S; R =2,3,4-trimetossifenile.
ESEMPIO 17
6-(2-clorofenil)-9-(4-t.butilfenìltiometil-carbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil -4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina Y = O; R=4-t.butilfenile.
ESEMPIO 18
6-(2-clorofenil)-9-(4-t.butilfeniltiometil-tiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y =S; R =4-t.butilfenile.
ESEMPIO 19
6-(2-clorofenil)-9-(2-trifluorometilfeniltiometilcarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1 ,4-diazepina
Y = O; R = 2-triflurometilfenile.
ESEMPIO 20
2-(2-clorofenil)-9-(2-trifluorometilfeniltiometiltiocarbonil)- 7 ,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido {4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a ] 1,4-diazepina
Y = S; R= 2-trifluorometilfenile.
ESEMPIO 21
6-(2-clorofenil)-9-(3-trifiuorometilfeniltiometilcarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y =0; R= 3-trifluorometilfenile.
ESEMPIO 22
6-(2-clorofenil)-9-(3-trifluorometilfeniltiometiltiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y =S; R=3-trìfluorometilfenile.
ESEMPIO 23
6-(2-clorofenil)-9-(4-trifluorometilfeniltiometilcarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1 ,4-diazepina
Y = O; R-4-trifluorometilfenile.
ESEMPIO 24
6-(2-clorofenil)-9-(4-trifluorometilfeniltiometi tliocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido tieno [3,2-f ] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y = S; R- 4-trifluorometilfenile.
ESEMPIO 25
6-(2-clorofenil)-9-(4-fluorofeniltiometil-carbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil -4H-pirido [4',3':4,5] tiene [3,2-f ] 1 ,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina Y = O; R= 4-fluorofenile.
JEgEMPIQ 2Q
6-(2-clorofenil)-9-(4-fluorofeniltiometiltiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1 ,4-diazepina
Y = S; R= 4-fluorofenile.
ESEMPIO 27
6-(2-clorofenil)-9-(2,3-diclorofeniltiometilcarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1 -metil-4H-pìrido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-3⁄47 1,4-diazepina
Y = O; R=2,3-diclorofenile.
ESEMPIO 28
6-(2-clorofenil)-9-(2,3-diclorofeniltiometil-tiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1 -metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f ] 1,2,4-triazolo [4.3-a] 1 ,4-diazepina
Y - S; R- 2,3-diclorofenile.
ESEMPIO 29
6-(2-clorofenil)-9-(4-fenossifeniltiometil-carbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1 -metil-4H-pirodo [4',3\4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo /4,3-a7 1 ,4-diazepina
Y = O; R = 4-fenossifenile.
ESEMPIO 30
6-(2-clorofenil)-9-(4-fenossifeniltiometil-tiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tiene [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina Y = S; R= 4-fenossifenile.
ESEMPIO 31
6-(2-clorofenil)-9-(2-furil-tiometil-carbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3 -a] 1,4-diazepina
Y = O; R= 2-furile.
ESEMPIO 32
6-(2-clorofenil)-9-(2-furil-tiometil-tiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil -4H-pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3 -a] 1,4-diazepina Y = S; R =2-furile.
ESEMPIO 33
6-{2-clorofenil)-9-(2-tienil-tiometil-carbonil)-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil-4H -pirido [4',3':4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina
Y - O; R= 2-tienile.
ESEMPIO 34
6-(2-clorofenil)-9-(2-tienil-tiometil-tiocarbonil)-7,8,9,10-tetraidro-1-metil-4H-pirido [4<,>,3<,>:4,5] tieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepina Y = S; R= 2-tienile.
TOSSICITÀ'
I composti della presente invenzione non sono tossici sul topo per via orale alla dose di lg/kg, per via intraperitoneale (IP) oppure per vie.
FARMACOLOGIA
Su questi composti si sono effettuate diverse determinazioni farmacologiche; dette determinazioni vengono riassunte come segue:
1)lnibizione dell'aggregazione delle piastrine provocata da PAF
Si è effettuata questa sperimentazione secondo il metodo di R. Kinlough, Rathbone, J.P. Cazenave, M. Packham e F. Mustard; Lab. Invest. 48, 98, 1980. In questa prova, si sono usati conigli della Nuova Zelanda (conigli maschi della Nuova Zelanda aventi un peso medio di 5 kg).
Si sono effettuate le determinazioni su un aggregometro chrono-log Coultronics, a 57C, collegato con un registratore grafico; i risultati di queste determinazioni (espressi in concentrazione molare) sono riportati nella tabella I nella colonna centrale.
2) Inibizione del legame verso recettori di benzodiazepine
L'interesse della precedente sperimentazione dipende dai risultati ottenuti in questa sperimentazione: poiché un composto della presente invenzione ha una struttura simile a quella di una benzodiazepina, è importante verificare se l'attività specifica di una benzodiazepina non sì manifesti alla dose in corrispondenza della quale un'aggregazione delle piastrine verebbe inibita. Pertanto, si è effettuata questa sperimentazione secondo il metodo di Mohler H. e Richard J.G. Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interactions in vitro. Nature Voi. 294, 763-765, 1981.
Si è effettuata questa sperimentazione su cervelli di ratti sottoposti ad incubazione un'ora e 30 minuti a 4 ° C usando <3>H-RO-15-1788 e <3>H-RO-5-4864 (NEN) come traccianti e usando RO- 15-4788 e RO-5-4864 come antagonisti di riferimento.
I risultati, espressi in concentrazione molare, vengono riportati nella tabella I, in corrispondenza della colonna di destra.
3) Ischemia globale su gerbilli
Per questa prova, si sono anestetizzati gerbilli maschi con Brietal alle dosi di 35 mg/kg I.P4 successivamente, si sono bloccate entrambe le carotidi per 10 minuti, quindi si sono sbloccate. Agli animali trattati sono stati somministrati, per ciascun animale, 10 mg/kg dei composti di uno degli esempi.
Dopo una settimana, si sono uccisi gli animali, si sono prelevati entrambi gli ippocampi, si sono pesati e congelati a -80 C.
Dopo triturazione con 1 ml di TRIS-HCl pH 7,4 per 30 secondi, si sono sottoposte ad incubazione porzioni da 50 pi ciascuna di questo preparato in ciascun 1 ml di tampone TRIS-HCl contenente <3>H-PK 11195 a 2nM (90 Ci/millimoli, NENE, Germania) per un'ora a 25 C.
Per ciascun preparato, si sono effettuate 3 determinazioni. Le densità di 3 siti omega (marcati con il marcante specifico H-PK 11195) sono espresse in f-moli di PK 11195/mg di tessuti freschi e vengono trasformate in percentuali di protezione in confronto al controllo.
I risultati di questa sperimentazione sono riportati nella tabella Π che segue. PRESENTAZIONE - POSOLOGIA
In terapia umana, i composti della presente invenzione vengono somministrati preferibilmente per via orale. Tra le forme di somministrazione preferite sono comprese compresse, capsule di gelatina e simili. La posologia usuale è compresa tra 50 mg e 500 mg al giorno a seconda dei casi.
L'unità di dosaggio preferita è 50 mg associata con opportune sostanze-veicolo e con opportune sostanze attive. Essi possono venire somministrati per via iniettabile. La posologia usuale è compresa tra 5 mg e 00 mg al giorno a seconda dei casi. Le dosi unitarie sono comprese tra 1 e 20 g.
TABELLA I A
ELLA I Β
TABELLA I C
TABELLA II A
TABELLA II B
Claims (2)
- RIVENDICAZIONI 1 Procedimento di preparazione dei derivati di tieno-triazoio-diazepine aventi ia formula Ain cui Y rappresenta un atomo di ossigeno oppure un atomo di zolfo e R rappresenta un gruppo alchile a catena lineare oppure a catena ramificata avente da 1 a 20 atomi di carbonio; un gruppo fenile, non sostituito oppure sostituito con un gruppo alchile a catena lineare o a catena ramificata avente da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppo alcossi avente da 1 a 5 atomi di carbonio un atomo di alogeno, un gruppo trifluorometile oppure un gruppo fenossi eventualmente sostituto; oppure un anello del furano o del tiofene, che consiste nel fare reagire il composto di una tieno-triazolo-diazepina avente la formula Bcon una quantità stechiometrica di un derivato C avente la formula RSCH2COOH in cui R è come definito sopra, in un solvente aprotico, in presenza di un lieve eccesso stechiometrico di dicicloesilcarbodilmmide ad una temperatura compresa tra 0 C e 60 C, quindi fare reagire il composto ottenuto avente la formulain cui R ha il significato definito sopra, con tre fino a cinque equivalenti stechiometrici di idrato di idrazina, in un solvente protico, ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e 50 C e, alla fine, ciclizzare in un solvente protico il composto cosi' ottenuto avente la formula:con uno fino a tre equivalenti stechiometrici di triorto-acetato, ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e la temperatura di riflusso della miscela di reazione per ottenere il derivato di una tieno-triazolo-diazepina avente la formula generale A in cui Y è un atomo di ossigeno e, eventualmente, effettuare uno stadio di reazione di solforazione [D -> D] ' , che consiste nel fare reagire il derivato di una tieno-diazepina avente la formula D, su tre fino a cinque equivalenti stechiometrici di pentasolfuro di fosforo, in un solvente aprotico, ad una temperatura compresa tra 10<*>C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, per ottenere la corrispondente tieno-triazolo-diazepina in cui Y indica un atomo di zolfo.
- 2. Procedimento dl preparazione deila rivendicazione 1, nel quale si effettuano gli stadi di reazione, preferibilmente, in un mezzo anidrificato ed anidro.
Priority Applications (1)
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| IT9020277A0 IT9020277A0 (it) | 1990-05-11 |
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