IT9019884A1 - Derivati di tieno-triazolo-diazepine, un procedimento per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono - Google Patents
Derivati di tieno-triazolo-diazepine, un procedimento per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengonoInfo
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Description
in cui Y indica ossigeno oppure zolfo ed R indica diversi sostituenti, riguarda un procedimento di preparazione di detti composti e -composizioni terapeutiche che li contengono.
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda nuovi derivati di tieno-triazolo-diazepine che sono interessanti, in particolare, come sostanze anti-asmatiche, antiallergiche e come protettori gastro-intestinali.
La presente invenzione riguarda più in particolare derivati di tieno-triazolo-diazepine aventi la formula I:
in cui Y indica ossigeno oppure zolfo ed R indica
- un gruppo alchenile lineare inferiore avente fino a S atomi di carbonio, - un gruppo alchile lineare oppure ramificato avente fino a 20 atomi di carbonio oppure un gruppo ciclico avente fino a 6 atomi di carbonio, - un gruppo alchile lineare oppure ramificato aril-sostituito oppure eteroaril-sostituito avente fino a 5 atomi di carbonio,
- un gruppo fenile sostituito con uno o parecchi gruppi alchilici oppure
gruppi alcossilici inferiori aventi fino a 5 atomi di carbonio, un gruppo fenossile, un gruppi alchil-solfonile inferiore avente fino a 5 atomi di carbonio oppure atomi di fluoro o atomi di cloro oppure gruppi trifluorometilici, oppure
- un radicale biciclico condensato contenente un etero-atomo e
- un gruppo solfonile sostiutito con fenile oppure con etero-arile oppure con un gruppo biciclico condensato e
loro sali terapeuticamente accettabili.
La presente invenzione riguarda un procedimento di preparazione di detti composti che consiste nel fare reagire, sotto circolazione di azoto, un eccesso di un derivato di una tieno-triolo-diazepina avente la formula IL·
con l’opportuno derivato R-N-C-Y in cui R ed Y hanno il significato definito sopra, in un solvente aprotico e ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e circa 70T?. In generale, la reazione inizia a temperatura ambiente ma può essere necessario un periodo di tempo compreso tra mezz’ora e tre ore a 60-70C per completare la reazione.
Le tecniche precedenti nel settore della presente invenzione possono essere illustrate da! brevetto US 4621 083 (oppure E.P. 176 927) nel quale vengono -descritte tieno-triazolo-diazepine aventi attività PAF-antagonistica.
Da ultimo, la presente invenzione riguarda composizioni terapeutiche contenenti questi composti.
-Questi nuovi composti presentano un'attività PAF-antagonistica da dieci a mille volte superiore rispetto a quella di una delle diazepine descritte nel brevetto citato sopra e inoltre presentano un'efficacia più elevata.
Si può ottenere la sostanza di partenza mediante la seguente sequenza di reazioni (esempi di preparazione da I a X).
I - (2-cloro)benzoilmetil-cianuro
In una opportuno reattore posto sotto circolazione di azoto a -70% si sono colati 7 1 di THF anidro e 115,9 grammi (1,36 moli) di acido cianacetico preventivamente anidrificato. Quindi, si sono aggiunti goccia a goccia 1715 mi (2,74 moli) di soluzione 1,6 M di butil-litio in esano, lasciando salire la temperatura da -70°C a 0%. Si è quindi sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per un ora. Quindi, si è raffreddata ancora la miscela di reazione a -70 3⁄4 e si è aggiunta goccia a goccia una soluzione di 120 g (0,685 moli) di cioro-2 benzoil-cloruro in un litro di THF anidro. Dopo agitazione per un ora sempre a -70°C, si è lasciata salire la temperatura <Ja -70°C a 03⁄4 per un ora. Quindi, si sono aggiunti goccia a goccia 3 1 di soluzione di HC1 IN e, dopo agitazione per 5 minuti, si è estratta la miscela reagita con cloroformio. Si è lavata la fase organica con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 10%, quindi con soluzione di cloruro di sodio satura, la si è anidrificata, filtrata e si è evaporato il solvente ottenendo cosi’ 135 g di residuo. Si è effettuata la cristallizzazione aggiungendo di-isopropil-etere, si è filtrato il prodotto e lo si è lavato con esano ottenendo cosi' 97,2 g del composto del titolo (resa 79%).
II - 2-ammino-3-(2-cIorobenzoin-6-(etossicarbonil)- 4.5.6.7-tetraidro-pirido i3⁄4.4-b7 tiofene
In un matraccio di Erlenmeyer da 2 1 dotato di refrigerante si sono colati 85,5 g (0,501 moli) di N-carbetossi-4-piperidone, 90 g (0,501 moli) di <I), 19,3 g (0,600 moli) di fiori di zolfo e 44,4 g (0,501 moli) di morfolina, in 550 mi di metanolo. Si è posta sotto riflusso la miscela per un ora. Dopo evaporazione di 250 mi di solvente, il composto desiderato è precipitato, è stato filtrato, lavato con etanolo, quindi con dietiletere e essiccato ottenendo cosi' 155,4 g (85%) del composto del titolo.
Ili
2-bromoacetammido)-3-(2-clorobenzoiD-6-(etossi-carbonil)-4,5.6.7-tetraidrQ -Dirido /J.4-b7 tiofene
In un reattore da 5 1 dotato di opportuni mezzi e di imbusto separatore, si sono colati 2,5 1 di cloroformio e 146 g <0,400 moli) di (II). Quindi, si sono aggiunti goccia a goccia 87,7 grammi (0,43 moli) di bromo-acetilbromuro contenuti nell'imbuto separatore. Si è sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per un ora a temperatura ambiente, quindi la si è lavata con 300 mi di acqua ghiacciata, si è anidrificata la fase organica con solfato di magnesio anidro e la si è filtrata. Si è evaporato il cloroformio e si è trattato il residuo con etanolo. Si è filtrato il precipitato ottenuto lo si è lavato con etanolo, quindi con dietiletere e lo si è essiccato ottenendo cosi’ 184,6 g (95%) del composto del titolo.
IV
2-famminoacetamido)-3(2-clorobenzoin-6-fetossicarbonil)-4.S.6.7-tetraidropirido Z3.4-b7 tiofene
In un reattore da cinque litri dotato di un iniettore di gas si sono colati 174,8 g (0,36 moli) di (III) e 3 litri di THF. Si è raffreddata la sospensione a 03⁄4 e quindi si è aggiunta ammoniaca gassosa preventivamente anidrificata su idrossido di potassio. Si è effettuata raggiunta in 8 ore. (Si sono assorbiti 60 g di ammoniaca). Si è sottoposta ad agitazione la miscela durante la notte a 0°C, quindi si sono evaporati 2 litri di THF a pressione ridotta e si sono aggiunti 750 mi di etil-acetato. Dopo decantazione, si è lavata la fase organica una volta con 300 mi di una soluzione di cloruro di sodio al 10%, tre volte con 300 mi di acqua e la si è anidrificata con solfato di magnesio anidro. Dopo filtrazione, si è evaporato parzialmente il solvente usando un evaporatore ruotante. Si è lasciato a sè il precipitato durante la notte in frigorifero. Dopo filtrazione, si è lavato il precipitato con dietiletere e lo si è essiccato ottenendo cosi’ 119 g del composto del titolo. Si è concentrata la fase organica rimanente e la si è trattata con una miscela di 1,5 1 di dietil etere/THF (3/1 in volume) ottenendo cosi' 14,6 g del composto del titolo (resa totale 88%). V - 5-(2-clorofenil)-8-fetossicarboniP-6.7.8.9-tetraidro-3H-pirido /3⁄4'.3’:4.57 tieno /3.2-f7 1.4-diazeoin -2-one
In un reattore da due litri dotato di mezzi di agitazione, raffreddamento e riscaldamento e posto sotto circolazione di azoto si sono colati 126,6 g (0,3 moli) di (IV) e 800 mi di piridina. Si è posta sotto riflusso la miscela di reazione per 18 ore. Dopo avere controllato che tutta la sostanza di partenza è reagita, si è parzialmente evaporata la piridina usando un evaporatore ruotante a pressione ridotta.
Si è sciolto l'olio ottenuto (bruno scuro) con 1 litro di etanolo. Dopo raffreddamento in un bagno di ghiaccio si è ottenuto un precipitato che è stato filtrato, lavato con etanolo e con diisopropilossido ottenendo cosi’ 101,3 g (83,6%) del composto del titolo.
VI - 5-I2-clorofenin-8-fetossicarbonin-6.7.8.9-tetraidro-3H-pirido Z3⁄4'.3’:4.S7 tieno Z3⁄4.2-C71.4-diazepin-2 tione
In un reattore da tre litri dotato di mezzi opportuni, si sono colati 93 g (0,230 moli) di V e 1,75 1 di piridina. Dopo solubilizzazione si sono aggiunti 56,3 g <0,25 moli) di pentasolfuro di fosoforo e si è quindi sottoposta ad agitazione la miscela di reazione per 3 ore a 80-85°C. Quindi, si è evaporata la piridina e si è trattato il residuo ottenuto con acqua ghiacciata. Si è quindi estratta la miscela con cloruro di metilene, si è anidrificato l'estratto in cloruro di metilene con solfato di magnesio anidro, lo si è filtrato, evaporato e trattato con dietiletere. Quindi, si è filtrato il prodotto ottenuto e lo si è trattato con 700 mi di acetonitrile. Si è riscaldata la sospensione a 60% per 30 minuti e quindi la si è lasciata raffreddare.
Dopo filtrazione e lavaggio con acetonitrile, quindi con dietiletere, si è essiccato il residuo ottenendo 80,2 g (83%) del composto del titolo.
VII - 5-(2-clorofenin-8-(etossicarbonil)-2-idrazino 6.7.8,9-tetraidro 3H-pirido Z3⁄4'.3':4.S/ tieno /3⁄4.2-f7 1.4-diazepina.
Nri
NH.
In un reattore da due litri dotato di opportuni mezzi e di imbusto separatore, si sono colati 73,5 g (0,175 moli) di VI e 1 1 di metanolo. Quindi, si sono aggiunti a temperatura ambiente 26,6 mi (0,525 moli) di idrato di idrazina contenuto nell’imbusto separatore e si è sottoposta ad agitazione la miscela per 2 ore sempre a temperatura ambiente. Quindi, si è evaporato 1/7 del metanolo a 3Òfc e si è lasciato cristallizzare il residuo durante la notte nel refrigerante. Dopo filtrazione, lavaggio con dietiletere e essiccamento, si sono ottenuti 65,1 g del composto del titolo (resa 89%).
Vili
5-(2-ciorofenil)-8-(etossicarboniI)-2-acetammido-ammino-6.7.8.9-tetraidro-3H-pirido /^\3’:4.S7 tieno ^3.3-£7 1.4-diazepina
In un reattore tla 2 litri dotato di mezzi di raffreddamento e posto sotto circolazione di azoto, si sono colati 58,5 g (0,140 moli) di VII ed un 1 1 di tetraidrof urano. Quindi, si sono aggiunti 11 g (0,140 moli) di acetil-cloruro e 150 mi di tetraidrof urano. Si è effettuata raggiunta in 30 minuti a cfc. La soluzione è diventata rossa dopo agitazione per 45 minuti. Si è quindi evaporato il tetraidrof urano e sì è trattato il residuo ottenuto con acqua ghiacciata. Quindi, si sono aggiunti 17,5 g di bicarbonato di sodio e si è estratta la miscela con 1 1 di cloruro di metilene. Si è lavata la fase oijganica una volta con acqua e la si è anidrificata con solfato di magnesio anidro. Dopo filtrazione, si è evaporato il solvente, si è trattato il residuo ottenuto con dietiletere, lo si è filtrato e lo si è essiccato ottenendo cosi' 54,1 g (84%) del composto del titolo.
IX - 6-(2-clorofenil)-9-(etossicarbon»l)-7.8.9.10-tetraidro- 1 -metil-4H-PÌrido 43⁄4*.3*:4.s7 tieno .fl.2-f7 1.2.4-triazolo A3-a7 1.4-diazepina.
In un reattore da due litri dotato di opportuni mezzi e posto sotto circolazione
di azoto si sono colati 7S0 mi di acido acetico e 46,9 g (0,102 moli) di Vili. Si è riscaldata lentamente la soluzione (rossa) per un’ora alla temperatura di riflusso e si è mantenuto cosi’ il riflusso per 15 minuti. Si è quindi concentrata la soluzione (gialla) usando un evaporatore ruotante ad una temperatura del bagno non superiore a 35% e si è estratto l’acido acetico con 700 mi di toluene. Si è quindi trattato il residuo con dietiletere, lo si è filtrato, lo si è lavato con dietiletere e lo si è essiccato ottenendo cosi’ 42,8 g (95%) del composto del titolo.
X - 6-f2-clorofenin-7.8.9.10-tetraidro-l-metil 4H-pirido /4’.3’:4.5/ tieno /3.2-f? 1 -2.4-triazolo Z4.3-a,7 1,4-diazepina.
G
di miscela di acido bromidrico/acido acetico (30% di acido bromidrico in volume). Quindi, si sono aggiunti a porzioni 35,8 g (0,081 moli) di IX a 5% e si è quindi sottoposta ad agitazione la miscela a temperatura ambiente per cinque giorni (l’analisi CCM ha messo in evidenza tracce della sostanza di partenza). Quindi, si sono evaporati 250 mi di acido acetico e il composto è precipitato. Si sono quindi aggiunti 250 mi di dietiletere e si è sottoposta ad agitazione la miscela per 30 minuti. Si è filtrato il precipitato, lo si è lavato con dietiletere e lo si è versato in un matraccio da un litro nel quale si sono introdotti 500 mi di acqua ghiacciata. Si è regolato il pH a 9,5 aggiungendo una soluzione acquosa di idrossido di sodio al 40%. Si è mantenuta la temperatura della massa di reazione inferiore a 20t. Dopo estrazione con diclorometano, si è anidrificata la fase organica con solfato di magnesio anidro, la si è filtrata e si è evaporato parzialmente il diclorometano.
Quindi, si sono aggiunti sotto agitazione 120 mi di etilacetato. Dopo precipitazione, si sono aggiunti 160 mi di dietiletere e si lasciata cristallizzare la miscela durante la notte in frigorifero. Dopo filtrazione e lavaggio con dietiletere, si sono ottenuti 28,1 g del composto del titolo (resa 93,6%).
La presente invenzione verrà meglio compresa dalla descrizione degli esempi che seguono.
ESEMPIO 1
6-(2-clorofenil)-9-isopropiltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraìdro-l-metil 4H-pirido [V,y-A,5] tieno ^3⁄4, 2-f/ 1,2,4-triazolo /3⁄4,3 -3⁄47 1,4-diazepina Y = S R° -isopropil-In un reattore da 1 litro, sotto circolazione di azoto, si colano 650 mi di benzene puro, 26,85 g (172 millimoli) di 6-(2-clorofenil)-7,8,9,10-tetraidro-l-metil 4H-pirido Z4\3\:4,5/ tieno /3-2-Γ7 1,2,4-triazolo /3⁄4,3-a7 1,4-diazepina, quindi si aggiunge goccia a goccia una soluzione di 7,6 g (75 millimoli) di isopropilisotiocianato sciolti in 25 mi di benzene puro. Si effettua raggiunta in circa 15 minuti e la temperatura sale da 15 C a 25 C. Dopo avere sottoposta ad agitazione la miscela ottenuta per 3 ore a temperatura ambiente, la si riscalda a 60-70t, quindi la si pone sotto riflusso per 15 minuti. Dopo raffreddamento, filtrazione, lavaggio con benzene, lavaggio due volte con dietiletere, il composto viene essiccato, quindi viene sciolto in 250 mi di acetone e posto sotto riflusso per circa 15 minuti. Dopo raffreddamento, filtrazione, lavaggio due volte con acetone due volte con dietiletere, il composto viene separato e essiccato durante la notte a 601 a pressione ridotta. Si ottengono 34 g del composto del titolo (resa 91%). Punto di fusione 205-20^fc (Tottoli); polvere bianca.
Sì sono preparati i composti che seguono come descritto nell’esempio 1, ma partendo con l’opportuno carbammoil-derivato.
ESEMPIO 2 :
6-(2-clorofenil)-9-isopropilcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-raetil 4H-pirido ^4’,3’:4,57 tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo ^4,3-a/ 1,4-diazepina
Y = O R« isopropil-ESEMPIO 3 :
6-(2-clorofenil)-9-ter.butilcarbammoiI-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil 4H-pirido ^3⁄4’,3’:4,5/ tieno /3,2 -f} 1,2,4- triazolo /3⁄4,3-a7 1,4-diazepina
Y=0 R= ter.butil-ESEMPIO 4:
6-(2-clorofenil)-9-ter.butiItiocarbammoil-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil
4H-pirido £4’,3’:4,57 tieno ^5,2-j7 1,2,4-triazolo /4,3-a 7 1,4-diazepina Y=S R- ter.butil-ESEMPIO 5:
6-(2-clorofeflil)-9-esadeciltiocarbammoil-7,8,9, IO-tetraidro- 1 -metil
4H-pirido /3⁄4’,3’:4,5/ tieno /3,2-f ] 1,2,4-triazolo ^4, 3-a7 1,4-diazepina Y=S R= esadecil-ESEMPIO 6:
6-(2-clorofenil)-9-(4-metossi)fenilcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l -metil 4H-pirido ^4’,3’:4,57 tieno /3,2-^ 1,2,4-triazoIo ^3,3-g7 1,4-diazepina Y»0 R= (4-metossi)fenil-ESEMPIO 7:
6-(2-cloroFenil)-9-(4-metossi-feniltiocarbammoiI-7,8,0,10-tetraidro-l -metil 4H-pirido {A\V'Afy tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a 7 1,4-diazepina Y=S R= (4-metossi)fenil-ESEMPIO 8:
6-(2-clorofenil)-9-(3,4,5-trimetossi-fenilcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-m etil 4H-pirido Z4’,3,:4,57 tieno /3,2-F / 1,2,4-triazolo ^3⁄4,3-a 7 1,4-diazepina Y«*0 R= (3,4,5-trimetossi)fenil-ESEMPIO 9:
6-(2-cloroFenil)-9-(3,4,5-trimetossi-FeniItiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-lmetil 4H-pirido /4\3’:4,57 tieno 1,2,4-triazolo £4,3-a7 1,4-diazepina Y=S R= (3,4,5-trimetossi)Fenil-ESEMPIO 10:
6-(2-clorofenil)-9-(4-ter.butil)fenilcarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l -metil 4H-pirido ^4\3’:4,5/ tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a7 1,4-diazepina Y=0 R= (4-ter.butil)fenil-ESEMPIQ 11;
6-(2-clorofenil)-9-(4-ter.butil)feniltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l -metil 4H-pirido ^4’,3’:4,57 tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1 ,4-diazepina Y=S R- (4-ter.butil)fenil-ESEMPIO 12:
6-(2-clorofenil)-9-(2-trifluorometil)feniltiocarbainmoil-7,8,9,10-tetraidro-lmetil 4H-pirido ^4\3’:4,57 tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /?,3-a7 1 ,4-diazepina Y=S R« (2-trifluorometil)fenil-ESEMPIO 13;
6-(2-clorofenil)-9-(3-trifluorometil)feniItiocarbammoil-7,8,9,IO-tetraidro-l- | metil 4H-pirido £3⁄4’,3*:4,$7 tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo ^,3-g7 1,4-diazepina Y=S R- (3-trifluorometil)fenii-ESEMPIO 14:
6-(2-clorofenil)-9-(4-trifluorometiI)fenilcarbammoi-7,8,9,10-tetraidro-l -me til 4H-pirido ^4’,3’:4,57 tieno £3,2 -f/ 1,2,4-triazolo £4,3-a/ 1,4-diazepina Y=0 R= (4-trifluorometil)fenil-ESEMPIO 15:
6-(2-clorofenil)-9-(4-trifluorometil)feniltiocarbammoil-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil 4H-pirido £4',3’:4,57 tieno /3,2-ί/ 1 ,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina Y=S R= (4-trifluorometiI)fenil-ESEMPIO 16:
6-(2-clorofenil)-9-(4-fluoro)feniltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metiI 4H-pirido £4’,3’:4,57 tieno -ji 1,2,4-triazolo ^4,3-à7 1,4-diazepina Y=S R= (4-fluoro)fenil-ESEMPIQ 17:
6-(2-clorofenil)-9-(2,3-dicloro)fenilcarbammoil-7,8,9,l O-tetraidro- 1 -metil 4H-pirido £3⁄4\3’:4,57 tieno £3,2-f7 1,2,4-triazolo /3⁄4,3-a / 1,4-diazepina Y«*0 R= (2,3-dicloro)fenU-ESEMPIO 18:
6-(2-cIorofeniI)-9-(4-fenossi)fenilcarbammoil-7,8,9,lO-tetraidro-l-metiI 4H-pirido /4\3’:4,5/ tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina Y=0 R= (4-fenossi)fenil-ESEMPIO 19:
6-(2-clorofenil)-9-(£-metil)fenetiltiocarbaniinoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil 4H-pirido /4*,3*:4,5/ tieno /3,2-f / 1,2,4-triazolo /,4,3-a7 1,4-diazepina Y=S R= (*fc-metil)fenetil-ESEMPIO 20:
6-(2-clorofeniI)-9-<p-metil)fenetiltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil 4H-pirido /4*,3’:4,5/ tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-§7 1,4-diazepina Y<=S R= (p-metil)fenetil-ESEMPIO 21:
6-(2-clorofenil)-9-(4-metilsolfonil)feniltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-lmetil 4H-pirido</4\3’: 4,5/ tieno /5,2-fy 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina
Y=S R= (4-metilsofonil)fenil-ESEMPIO 22:
6-(2-clorofeniI)-9-(2,4-diter.butil)feniltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-m etil-4H-pirido /4\3*:4,57 tieno /3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina Y=S R= (2,4-diter;butil)fenil-ESEMPIO 23:
6+(2-cIorofenil)-9-benzilcarbanimoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil-4H-pirido Z54\3’:4,57 tieno /3,2-f / 1,2,4-triazolo /ji,3-a / 1,4-diazepina
Y=0 R= benzil-ESEMPIO 24:
6-(2-ctorofenil)-9-(2-furfuril-tiocarbammoil-7,8,9, 10-tetraidro- l-metiI-4H-pirido ^4\3’:4,57 tieno /3,2 -fj 1,2,4-triazolo ^4,3-a7 1,4-diazepina
Y=S R= (2-furfuril)-ESEMPIO 25:
6-(2-clorofenil)-9-(3-chinolil)tiocarbammoil-7,8,9,I0-tetraidro-l-metil-4H-pirido ^4\3’:4,57 tieno /3,2-f f 1,2,4-triazolo £4, 3-a/ 1,4-diazepina
Y=S R= (3-chinolil)-ESEMPIO 26:
6-(2-clorofenil)-9-cicIoesiltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil-4H-piri do £4’,3’:4,57 tieno /3,2-f / 1,2,4-triazolo /4,3-a / 1,4-diazepina
Y=S R= cicloesil-ESEMPIO 27:
6-(2-clorofenil)-9-cicloesilcarbammoil-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil-4H-pirido /3’,3’:4,57 tieno Z3,2-f/ 1,2,4-triazolo £4,3-a/ 1,4-diazepina
Y=0 R= cicloesil-ESEMPIO 28:
6-(2-clorofenil)-9-alliltiocarbammoil-7,8,9,10-tetraidro-l-metil-4H-pirido ^3⁄4’,3’:4,57 tieno 3,2-fj 1,2,4-triazolo £4,3-a/ 1,4-diazepina
Y=S R=allil-ESEMEIQ 29:
6-(2-clorofeniI)-9-(2,4-difluoro)feniIcarbammoil-7, 8, 9, 10-tetraidro- 1 -metil-4H-pirido ^4’,3*:4,5/ tieno ^3,2 -f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a/ 1,4-diazepina Y=0 R= (2,4-difluoro)fenil
ESEMPIO 30:
6-(2-clorofenil)-9-(fenilsolfonil)tiocarbammoil-7,8,9, 10-tetraidro- 1 -metil-4 H-pirido /4’,3’:4,57 tieno £3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-a7 1,4-diazepina Y=S R= fenilsolfonil-ESEMPIO 31;
6-(2-clorofenil)-9-(2-furilsolfoniI)tiocarbammoil-7,8,9, 10-tetraidro- 1-metil-4H-pirido ^4\3’:4,§7 tieno ^β,2-£7 1 ,2,4-triazoIo ^?,3-a7 1,4-diazepina Y= S R- 2-(furil)solfonil- J
ESEMPIO 32:
6-(2-clorofenil)-9-(2-tienilsolfnil)carbammoil-7, 8, 9, 10-tetraidro- l-raetil-4H -pirido ^4’,3’:4,57 tieno ^3,2 -X/ 1,2,4-triazolo £4,3-g7 1,4-diazepina Y=*0 R= 2-(tienil)solfonil-ESEMPIO 33;
6-(2-clorofenil)-9-(2-pirrolilsofonil)tiocarbammoil-7,8,9, 10-tetraidro- l-meti l-4H-pirido ^4’,3’:4,57 tieno ^3,2-f/ 1,2,4-triazolo /4,3-3⁄47 1,4-diazepina Y=S R= 2-(pirrolil)solfonil-ESEMPIO 34:
6-(2-clorofeniI)-9-(3 -piridilsolf onil)carbammoil-7 ,8 ,9; 10-tetraidro- 1 -metil-4 H-pirido /4*,3’:4,57 tieno /3,2-f^ 1,2,4-triazolo i3⁄4,3-3⁄47 1,4-diazepina Y-=0 R= 3-(piridil)solfonil-ESEMPIO 35:
6-(2-clorofenil)-9-(4-chinolilsolfonil)tiocarbammoil-7,8,9,l 0-tetraidro- 1 -me til-4H-pirido $’,3’:4,$7 tieno /3,2-f7 1,2,4-triazolo ^3,3-a 7 1,4-diazepina Y=S R= 4-(chinolil)solfonil-ESEMPIO 36:
6-(2-clorofenil)-9-(4-inorfoIinilsolfonil)carbammoil-7,8,9,IO-tetraìdro-]-met il-4H-pirido _/3⁄4’,3’:4,57 tieno Ó,2-t} 1,2,4-triazoIo ^,3-a7 1 ,4-diazepina Y=0 R= 4-(morfolinil)solfonil-TOSSICITA*
I composti della presente invenzione non sono tossici sul topo per via orale alla dose di 1 g/kg. Effettuando la somministrazione per via intraperitoneale sul topo, soltanto i composti degli esempi 10, 17, 18 e 33 hanno presentato un valore di DL SO compreso tra 0,4 e 1 g/kg e tutti gli altri erano non tojssici a 1 g/kg.
FARMACOLOGIA
Si sono effettuate diverse determinazioni farmacologiche su questi composti; esse sono riassunte nel modo seguente/
1) Inibizione di aggregazione di piastrine provocata da PAF
Si è effettuata questa sperimentazione secondo il metodo di R. KINLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M. PACK.HAM e F.MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98, 1980. Con questa prova, si sono usati conigli della Nuova Zelanda (conigli della Nuova Zelanda aventi un peso medio di 5 kg).
Si sono effettuate le determinazioni su un aggregometro Coultronics chrono-log a 57 C collegato con un registratore grafico; i risultati di queste determinazioni (in concentrazione molecolare) sono riporati nella tabella I sulla colonna centrale.
2) Inibizione del legame verso recettori di benzodiazepine
L’interesse della precedente sperimentazione dipende dai risultati ottenuti in questa sperimentazione: poiché il composto della presente invenzione ha una struttura simile a quella di una benzodiazepina, è importante verificare se la specifica attività di benzodiazepina non scompaia in corrispondenza della dose per la quale l’aggregazione delle piastrine è stata impedita.
Pertanto, si è effettuata questa perimentazione secondo il metodo di MOHLER H. e RICHARD J.G. agonist and antagonist benzodiazepine receptor intereaction in vitro, Nature, voi. 294, 763-765, 1981.
Si è effettuata questa sperimentazione su cervelli di ratto sottoposti ad incubazione per 1 ora e mezza a 4°C usando 1H-RO-15-1788 e ■^H-RO-5-4864 (NEN) come traccianti e usando RO- 15-4788 e RO-5-4864 come antagonisti di riferimento.
I risultati nella concentrazione molecolare sono riportati nella tabella I, sulla colonna di destra.
3) Azione sul broncospasmo provocata dal PAF
L’iniezione endovenosa di PAF in porcellini d’india anestetizzati provoca una broncocostrizione con una leucopenia e con una trombocitopenia secondo il metodo descritto in S.DESQUAND, C. TOUVAY, J. RANDON, V. LAGENTE, B. VILAIN, I. MARIDONNEAU -PARINI, A.ETIENNE, J.LEFORT, P. BRAQUET e B.VARGAFTIG. Interference of BN 52021 (Ginkolide B) with thè bronchopulmonary effectas fo PAF-acether in thè Guinea-pif. Eur. J. Pharmacol. J2Z : 83-95, 1986.
Porcellini d’india Hartley (400-450 g) (Charles River) anestetizzati con uretano (2 g/kg IP), vengono quindi sottoposti a tracheotomia e vengono sottoposti ad una respirazione forzata con una pompa di respirazione : 70-80 corse/minuto, 1 mi di aria/ 100 g per corsa. Si introduce un catetere nella vena iugulare per le iniezioni e si introduce un altro catetere nell’arteria carotide per prelievi di sangue. La resistenza iniziale viene mantenuta costante sotto una pressione di 10 cm di acqua secondo il metodo di Konzett e RÒssler e l’aria in eccesso viene misurata con un trasduttore per broncospasmo UGO BASILE insieme con un registratore GEMINI. Ai porcellini d’india si è effettuata un’iniezione del composto IV di pancuronio (Pavulon) per impedire la loro respirazione spontanea.
Si sono preparati il composto secondo la presente invenzione ed il composto di riferimento WEB 2086 (vedi il brevetto Boehringer citato sopra) sotto forma di una sospensione in acqua gommosa e si è effettuata la somministrazione per via orale 1 ora prima della stimolazione con il PAF. Si predispone la broncocostrizione mediante il calcolo della percentuale di broncocostrizione A x 100
in cui A indica una broncocostrizione indotta espressa in mm e B indica una broncocostrizione massima espressa in mm.
I risultati sono riportati nella tabella II.
PRESENTAZIONE-POSOLOGIA
In terapia umana, si somministrano i composti della presente invenzione preferibilmente per via orale. Tra le forme preferite di somministrazione sono comprese compresse, capsule di gelatina e simili. Una posologia usuale è compresa tra SO mg e 500 mg al giorno, a seconda dei casi.
Una dose unitaria preferita è 50 mg, associata con opportune sostanze-veicolo e opportuni additivi.
TABELLA I A
ESEMPI CI Recettori BDZ
50
11 3.28 IO’8 7 IO-6
!
2 1 2.35 IO-8 6.6 IO"5
3 1.71 IO'8 4.3 IO"7
4 8.82 IO'9 1.35 IO"7
5 2.97 IO'7 6.3 IO'5
6 1.27 IO'7 7.7 IO"5
7 3.01 IO"7 2 IO"6
8 1.15 IO'8 1.5 IO"6
9 3.87 IO"8 4.5 IO'6
10 8.8 IO"9 5.25 IO"6
11 9.44 IO"9 1.2 IO'6
12 1.71 IO"7 3.5 IO"6 TABELLA I C Γ**"
1 O
• ESEMPI Ή«
CI50- Recettori BOZ
25 1.82 IO"7
26 5.33 IO'8 4.1 IO"6 27 4.52 IO"8 2. IO"6 28 9.05 IO-9 1.4 IO'7 29 5.86 IO-8 2.2 IO'7 30 1.1 io-8 6.3 IO"7 31 8.15 IO"9 6.15 IO"7 32 6.66 IO"8 4.33 IO"6 33 2.05 IO"7 9.1 IO"6 34 1.0 IO'7 4. IO"5 35 3.4 IO-8 2.2 IO"6 36 6.10 IO'9 7.25 IO-6
TABELLA I B
ESEMPI <CI >Recettori BDZ
50
13 1.71 IO<-7 >6.25 IO<"6>
!
14<1 >1.5 IO<'7 >7.05 IO<'5>
15 2.2 IO<'7 >1.25 IO<"6>
16 6.4 IO<'8 >7. IO<'7>
17 5.5 IO<"8 >9.2 IO<'7>
18 3.3 IO<'8 >8.6 IO<"7>
19 4.25 IO<'8 >3.6 IO<"7>
20 6.17 IO<"9 >7.2 IO<'7>
21 2.4 IO<'8 >1.1 IO<-6>
22 3.66 IO<'7 >6.3 IO<'7>
23 6.68 IO<"8 >1.6 IO<'6>
24 4.8 IO<"8 >6.5 IO<'7 >TABELLA 2
ESEMPI Percentuale di broncocostrizione Percentuale di azione Controlli 79. 5.55 -WEB 2086 25.3 11.56 *** - 68.0
1 23.4 ± 10.50 ··· - 70.4
3 28.7 9.30 *** - 63.7
S 30.3 ± 8.80 ··· - 61.6
7 13 4.39 *** - 83.5
8 16.2 . 8.38 ··· - 79.5
10 26.7 11.0 ··· - 66.2
14 48.6 14.32 ** - 38.5
18 14.1 11.25 *** - 81.8
22 25.5 13.2 *** - 67.7
24 33.3 12.8 *·· - 57.9
30 37.2 14.95 *** - 52.9
33 22.4 9.8 *** - 71.7
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI I. Derivati di tieno-triazolo-diazepine aventi la formula:in cui Y indica ossigeno oppure zolfo ed R indica - un gruppo atchenile lineare inferiore avente fino a 5 atomi di carbonio, - un gruppo alchile lineare oppure ramificato avente fino a 20 atomi di carbonio oppure un gruppo ciclico avente fino a 6 atomi di carbonio, - un gruppo alchile lineare oppure ramificato arii -sostituito oppure eteroaril-sostituito avente fino a 5 atomi di carbonio, - un gruppo fenile sostituito con uno o parecchi gruppi alchilici oppure gruppi alcossilici oppure gruppi alcossilici inferiori avente fino a S atomi di carbonio, un gruppo fenossi, un gruppo alchil-soslfonile inferiore avente fino a 5 atomi di carbonio, oppure atomi di fluoro o atomi di cloro, oppure gruppi trifluorometilici, oppure - un radicale bociclico condensato contenente un etero-atomo e - un gruppo solfonile sostituito con fenile oppure con etero-arile oppure con un gruppo biciclico condensato e loro sali terapeuticamente accettabili.
- 2. Procedimento di preparazione di composti -delta rivendicazione 1 che -consiste nel fare reagire sotto circolazione di azoto un eccesso di un composto di una tieno-triazolo-diazepina avente la formula:sull’opportuno derivato R-N=C-Y, in cui R ed Y sono come definiti sopra, in un solvente aprotico e ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e circa 70 C.
- 3. Composizione terapeutica che contiene come ingrediente attivo una quantità sufficiente di almeno uno dei composti secondo la rivendicazione 1 associata con sostanze-veicolo adatte per la forma di somministrazione scelta.
- 4. Composizione terapeutica secondo la rivendicazione 3, per la somministrazione orale, contenente da 10 a 100 mg di sostanza attiva per dose unitaria.
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